ANEMIAS

Prof.ª Fabíola Traina Data: 08/04/17

CASO CLÍNICO 1

Dados da história

— História aguda (20 dias) com sinais de:

- Plaquetopenia: petéquias, equimoses, epistaxe e gengivorragia;

- Anemia: fraqueza generalizada, cansaço e falta de ar aos esforços cotidianos, palidez

mucosa-cutânea acentuada;

— Hemograma:
— Anemia normocítica (VCM normal) e normocrômica (HCM normal), hipoproliferativa
(reticulócitos baixos) + Plaquetopenia + Neutropenia.

Hematopoese normal
— Célula-tronco hematológica diferencia-se em um progenitor mieloide e em um progenitor
linfoide;
— O progenitor mieloide dá origem aos eritrócitos, às plaquetas e também aos
polimorfonucleares (neutrófilos, basófilos e eosinófilos);

— O progenitor linfoide dá origem aos linfócitos B, T e células NK.

Eritropoese normal

— Três fases importantes:

- Fase de diferenciação: anemias que ocorrem nessa fase geralmente devem-se a

doenças medulares e, normalmente, outras séries também estão acometidas;

- Fase de proliferação: anemias que ocorrem nessa fase são as anemias

megaloblásticas (falta vitamina B12 e/ou ácido fólico para síntese de DNA para proliferação
das células sanguíneas);

- Fase de hemoglobinização.

Alterações do progenitor pluripotente

— Adquiridas:

- Anemia aplástica;

- Leucemias agudas;

- Síndromes mielodisplásicas;

- Infiltração medular;

- Quimioterapia/radioterapia;
— Hereditária:

- Anemia de Fanconi;

- Anemia aplástica.

Hipóteses diagnósticas para o caso

— Anemia aplástica (adquirida ou hereditária): paciente não tem blastos e está numa faixa
etária (15 anos) de maior incidência de anemia aplástica;

— Leucemia aguda: menos provável sem blastos no sangue periférico.

OBS: Síndromes mielodisplásicas ocorrem mais comumente em idosos. O paciente não tem
dados na história que sugiram infiltração medular.

Investigação diagnóstica

Anemia aplástica

— Mielograma;

— Biópsia de medula óssea;

— Imunofenotipagem para CD55 e CD59 (diagnóstico diferencial com HPN, hemoglobinúria

paroxística noturna);

— DEB teste ou teste de sensibilidade ao diepoxibutano (diagnóstico diferencial entre anemia

aplástica adquirida e hereditária). É feito com leucócitos em cultura, em que se pesquisa
quebras cromossômicas durante a metáfase. DEB teste + sugere anemia de Fanconi (forma de
anemia aplástica hereditária, na qual há um maior risco de transição para leucemia mieloide
aguda);

— Cariótipo (diagnóstico diferencial entre anemia aplástica e Síndrome mielodisplásicas).

Leucemia aguda

— Mielograma;

— Imunfenotipagem da medula óssea (diagnóstico e classificação);

— Cariótipo (classificação e estratificação de risco).

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

— Células com deficiência de CD55 e CD59;

— Duas formas de apresentação clínica: anemia hemolítica intravascular ou em conjunto com

aplasia medular;

— Portanto, se o paciente tiver anemia aplástica, é obrigatório pesquisar a presença de clones

HPN (a presença ou ausência pode alterar o tratamento).

Anemia aplástica
Fisiopatologia

— A anemia aplástica deve-se a um mecanismo imunomediado, decorrente de autoanticorpos

ou induzido por vírus e medicamentos ou devido a um mecanismo de toxicidade direta sobre o
progenitor hematológico (ex: radiação ionizante).

Classificação

— Severa:

- Celularidade da medula óssea < 25% (ou < 50% se menos de 30% da medula óssea for
células hematopoéticas) + pelo menos 2 dos seguintes:

- Neutrófilos < 500 no sangue periférico;

- Plaquetas < 20.000 no sangue periférico;

- Reticulócitos < 20.000 no sangue periférico;

— Muito severa:

- Preenche os critérios acima, mas com neutrófilos < 200 no sangue periférico;

— Não severa:

- Medula óssea hipocelular, mas com os achados de sangue periférico sem preencher
os critérios para anemia aplástica (Hb < 10; leucócitos < 1500; plaquetas < 20.000).

Tratamento

— Transplante alogênico de medula óssea: é o tratamento de escolha para pacientes jovens,

com maior probabilidade de cura (sobrevida de 80-90%); entretanto, a taxa de sobrevida cai
com o aumento da idade do paciente;
— Imunossupressores: ciclosporina + anticorpo anti-linfócitos (ATG ou globulina anti-
timocitária, produzida em cavalos ou em coelhos). Considerar esse tratamento como primeira
opção para pacientes > 40 anos. A sobrevida com esse tratamento gira em torno de 80%.

OBS: Para pacientes jovens, o transplante é primeira escolha se a anemia aplástica for severa;
se for moderada ou leve, inicia-se o tratamento com imunossupressores.

Filgrastima (G-CSF) não aumenta sobrevida. Foi indicada no caso clínico a critério médico, pois
é uma medicação que aumenta neutrófilos, mas não altera a história natural da doença.

Os guidelines indicam uso de ciclosporina por 1 ano, mas, na prática, estende-se a ciclosporina
por mais tempo, pelos seus benefícios.

CASO CLÍNICO 2

Dados da história

— Paciente com fraqueza aos médios esforços há 3 meses (anemia?);

— Pneumonia há um ano (infecção?);

— Há 2 meses, extração dentária com hemorragia local (plaquetopenia?);

— Vegetariana restrita há 8 anos;

— Hemograma:

- Neutropenia (1800/µL) + anemia macrocítica (Hb = 8,4 g/dL; VCM = 102 fL) e
normocrômica, hipoproliferativa (reticulócitos baixos) + plaquetopenia (70.000);

— Dosagem de B12: baixa.

OBS: Além da macrocitose, na deficiência de B12 (ou de ácido fólico) pode haver o
aparecimento de uma célula típica no sangue periférica, que só ocorre nessas situações: o
pleocariócito (neutrófilo plurisegmentado, com mais de 5 lobos).

— Mielograma:

- Hipercelularidade com transformação megaloblástica (progenitor mieloide com

núcleo imaturo, bastante segmentado);

- Pleocariócitos;

- Metamielócitos gigantes (poderiam ser bastonetes gigantes).

OBS: O mielograma não é obrigatório para o diagnóstico, principalmente se for possível a

realização da dosagem de vitamina B12.

Anemia megaloblástica

Vitamina B12 ou Cobalamina

— Está presente apenas em alimentos de origem animal;

— Numa dieta normal, a oferta diária é em torno de 7-30 µg, sendo que apenas 1-2 µg
satisfazem as necessidades mínimas;

— Logo, é possível constituir um estoque de 2-3 mg que, caso o indivíduo deixe de ingerir
alimentos de origem animal, dura cerca de 2-4 anos (tempo necessário para começar a
manifestar os achados de deficiência dessa vitamina);

— Absorção de vitamina B12:

- Vitamina B12 liga-se ao fator intrínseco no estômago, na presença de suco gástrico;

- O complexo FI+B12 segue pelo jejuno e é absorvido no íleo terminal, onde enzimas
clivam o complexo e absorvem a vitamina B12;

- Logo, várias doenças podem reduzir a absorção dessa vitamina: vegetarianismo

estrito, gastrite atrófica (altera pH + anticorpos anti-fator intrínseco), gastrectomia,
crescimento bacteriano excessivo no jejuno, ressecção intestinal etc;

— Função da vitamina B12: participa da síntese de DNA. Logo, locais em que mais há
proliferação celular, manifestarão alterações com a deficiência dessa vitamina (ou do ácido
fólico): língua careca, queda de cabelo, anemia megaloblástica, degeneração do cordão
póstero-lateral da medula (essas alterações neurológicas só ocorrem na deficiência de B12 e
não de ácido fólico – algumas reações só participa a B12, como na conversão de metilmalonil-
CoA em succinil-CoA).
Identificação da causa de deficiência de B12

— Biópsia gástrica: gastrite atrófica (pode ser induzida por H. pylori ou pode ser autoimune);

— Doenças autoimunes associadas: vitiligo, hipotireoidismo.

Diagnóstico diferencial de outras anemias macrocíticas (VCM > 100 fL)

— Deficiência de ácido fólico;

— Doenças medulares (síndrome mielodisplásica, anemia aplástica adquirida) – na dúvida, faz-

se o mielograma, principalmente se houver citopenias de outras séries além da vermelha;

— Hipotireoidismo;

— Hepatopatia;

— Álcool;

— Aumento de reticulócitos;

— Uso de medicamentos (hidroxiureia, antirretrovirais).

Ácido fólico

— Presente em alimentos de origem vegetal. Numa dieta normal, a oferta diária é em torno de
200-250 µg, sendo que apenas 10-150 µg são necessários;

— Isso permite criar um estoque de 10-12 mg, que dura 4 meses;

— Motivos para deficiência:

- Baixa ingestão: desnutrição; alcoolismo;

- Baixa absorção: doença celíaca (intestino delgado);

- Aumento da demanda: gravidez; anemias hemolíticas hereditárias.

Tratamento da deficiência de vitamina B12

— Esquema clássico, com tratamento IM:

- 1 ampola/dia de citoneurin (1000 UI são suficientes, embora normalmente se

encontre apenas de 5000 UI – não tem problema, pois o excesso não é absorvido) por 1
semana;

- Depois, 1 ampola/semana, por 7 semanas;

- Depois, 1 ampola/mês;

— Apesar do esquema acima ser clássico, a reposição pode ser feita por via oral (1000 µg/dia
nos primeiros 4 meses). Problema da via oral: garantir que o paciente receba a dose correta,
pelo risco de má aderência;

— Além disso, tentar identificar e tratar a causa da deficiência (se possível);

— Manter a reposição em: vegetarianos estritos, gastrectomizados e pacientes com anemia

perniciosa (pacientes em que a causa da deficiência é irreversível).
Monitoramento da resposta com a reposição de vitamina B12

— Pico de reticulócitos em 7-10 dias;

— Aumento de Hb de 2-3 g/dL a cada 15 dias;

— Leucócitos e plaquetas normalizam em 7-10 dias.

CASO CLÍNICO 3

Dados da história

— Homem, 18 anos, com 4 dias de história: febre, dor ventilatório-dependente em hemitórax

D, com tosse seca e dispneia de repouso;

— Artralgia e edema em cotovelo D há 5 dias;

— Antecedentes de 15 pneumonias desde o 7-8 anos de idade, artralgia migratória, olhos

amarelos esporadicamente;

— Hemograma:

- Anemia (Hb = 6,4 g/dL) microcítica (VCM = 69 fL) e hipocrômica (HCM = 23 pg) +
leucocitose (14.500), com neutrofilia + aumento de reticulócitos (5,6%) + plaquetas normais;

- Achados do esfregaço: hipocromia e microcitose; numerosos drepanócitos (hemácias

falcizadas); hemácias em alvo (aparecem quando há problema na formação de Hb);
eritroblastos: 3/100 GB;
— Outros exames: aumento da bilirrubina indireta (indica hemólise); ferritina, ferro sérico e
TIBC normais.
OBS: Drepanócitos no sangue periférico indicam a presença de HbS (alteração qualitativa da
Hb).

Anemia falciforme

— Ocorre por mutação de ponto no gene β (códon 6) da globina β, levando à alteração de um

glutamato (GAG) por uma valina (GTG);

— Hb A no adulto: 2 cadeias α + 2 cadeias β (lembrando que 1 hemácia tem 640 milhões de

moléculas de Hb);

— Para ser anemia falciforme mesmo, o indivíduo deve ser homozigoto para a HbS (βSβS).

Genótipo X Fenótipo

— HbAS (ββS) = traço falciforme (indivíduo assintomático, com hemograma normal) –

diagnóstico feito apenas com a eletroforese de proteínas;

— HbSS (βSβS) = anemia falciforme – classicamente é uma anemia normo/noromo;

— HbSC (βSβC) / HbSβ+ (βSβ+) / HbSβ0 (βSβ0): doença falciforme (sintomas similares aos da
anemia falciforme) – anemia com hipo/micro e com hemácias em alvo.
OBS: Doença falciforme: uma globina HbS e outra com alteração qualitativa (HbC) ou
quantitativa (Hβ+ ou Hβ0, como da talassemia).

Eletroforese de hemoglobina

— Confirma o diagnóstico da doença falciforme:

- Confirma presença de HbS;

- Identifica presença de HbC;

- Quantifica HbA, HbS e HbA2;

— Elevação de HbA2 = mutação de β talassemia associada;

— Elevação de HbA2 + presença de pouca quantidade de HbA (5%) = β+;

— Elevação de HbA2 + ausência de HbA = β0.

OBS: Métodos para executar a eletroforese de Hb: eletroforese de Hb em pH ácido ou alcalino

ou cromatografia líquida de alta performance.

OBS: Como explicar um paciente com anemia falciforme (confirmada pela eletroforese de
hemoglobina), com anemia hipo/micro, sem deficiência de ferro: ele pode ter associado com a
anemia falciforme um traço α-talassêmico (crs 16). Para se detectar esse traço, é necessário
um teste molecular (PCR).

Hipóteses diagnósticas para o caso

— Doença falciforme, com hemoglobinopatia HbSβ ou HbSβ0;

— Anemia falciforme com traço α-talassêmico.

Fisiopatologia da anemia/doença falciforme

— HbS é solúvel quando o sangue está oxigenado, mas forma polímeros quando o sangue está
desoxigenado;
— Tais polímeros levam à alteração estrutural das hemácias, que ficam falcizadas. Logo, as
hemácias alternam entre normais e falcizadas (dependendo da oxigenação do sangue), até que
se rompem, gerando uma anemia hemolítica;

— Hemácias falcizadas perdem a capacidade de deformidade das hemácias normais, gerando

vaso-oclusão, principalmente na microcirculação.

OBS: O aumento de GMPc estimula aumento de plaquetas e proliferação de leucócitos.

— Logo, as manifestações clínicas da anemia/doença falciforme decorrem da hemólise e/ou da

vaso-oclusão.
Tratamento

— Suporte geral:

- Suplementação com ácido fólico;

- Vacinação;

- Controle das complicações;

— Orientação do paciente;

— Tratamento e suporte para as complicações agudas;

— Transfusão de concentrado de hemácias:

- Elevação da hemoglobina;

- Redução de HbS (alvo é < 30% de HbS, com Hb ≥ 10g/dL);

— HIdroxiureia (para reduzir as complicações vaso-oclusivas e aumentar os níveis de Hb).

Efeitos da hidroxiureia na anemia/doença falciforme

— Aumento da HbF (reduzindo HbS);

— Leva à redução da hemólise e aumento de NO biodisponível;

— Redução de leucócitos;

— Redução da adesão de células vermelhas e leucócitos;

— Redução da ativação endotelial;

— Redução da ativação plaquetária;

— Redução da inflamação: reduz TNF-α, GM-CSF e M-CSF, e aumenta IL-10;

— Aumento da hemoglobina e redução da lesão endotelial e vaso-oclusão.

OBS: A hidroxiureia é de uso ambulatorial e está indicado para pacientes com fenômenos vaso-
oclusivos recorrentes.