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Supplément à Neurone 2017; Vol 22 (N° 7)

Nouvelles pistes de recherche


en psychopharmacologie dans
le domaine de la schizophrénie
A. De Nayer, A. Masson, B. Delatte, M. Desseilles, L. Mallet, O. Pirson,
M.-A. Domken, B. Gillain, E. Stillemans, J. Detraux
DIV1721F
Sommaire

1. Introduction 6

2. Cibles thérapeutiques non dopaminergiques de la schizophrénie 6

2.1. Cible glutamatergique 6

2.2. Cible cannabinoïque 8

2.3. Cible sérotoninergique 8

2.4. Cible acétylcholinergique 8

2.5. Cible GABAergique 8

2.6. Clble histaminergique 8

2.7. Inflammation 9

3. Résultats d’études des molécules explorant les pistes non dopaminergiques 9

3.1. Cible glutamatergique 9

3.1.1. Récepteurs ionotropiques du glutamate 9

3.1.1.1. Agonistes du site de liaison de la glycine 9

3.1.1.2. Inhibiteurs de la recapture de la glycine 9

3.1.1.3. Inhibiteurs de l’oxydase d’acide aminé D 10

3.1.1.4. AMPA-kines 10

3.1.1.5. Antagonistes du récepteur NMDA 10

3.1.1.6. Nitroprussiate de sodium 10

3.1.2. Récepteurs métabotropiques du glutamate 10

3.1.2.1. Agonistes des récepteurs mGLU2/3 et mGLU1/5 pré-synaptiques 10

3.2. Cible cannabinoïque 11

3.2.1. Cannabidiol 11

3.2.2. Inhibiteurs de la recapture de l’anandamide 11

3.3. Cible sérotoninergique 11

3.3.1. Agonistes inverses des récepteurs 5-HT2A 11

3.3.2. Agonistes des récepteurs 5-HT2C 12

3.3.3. Antagonistes des récepteurs 5-HT3 12

3.3.4. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine + antagonistes des récepteurs D2 12


et des récepteurs 5-HT2A

3.4. Cible acétylcholinergique 12

3.4.1. Agonistes nicotiniques 12

3.4.1.1. Encénicline (EVP-6124 ou MT-4666) 12

3.4.1.2. 3-(2,4-dimethoxybenzylidene) anabaséine (DMXB-A ou GTS-21) 12

3.4.1.3. Bradanicline (TC-5619) 12

3.4.1.4. ABT-126 et AQW051 13

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Sommaire

3.4.2. Agonistes muscariniques 13

3.4.2.1. N-desméthylclozapine 13

3.4.2.2. Xanoméline 13

3.4.3. Modulateurs allostériques positifs (MAP) des récepteurs nicotiniques et muscariniques 13


de l’acétylcholine

3.4.4. Inhibiteurs d’acétylcholinestérase 13

3.5. Cible GABAergique 13

3.5.1. Benzodiazépines 13

3.5.2. BL-1020 et MK-0777 13

3.6. Cible histaminergique 14

3.7. Inflammation 14

3.7.1. Rétrovirus endogènes humains (HERVs) 14

3.7.2. Vitamines 14

3.7.3. Acides gras oméga-3 14

3.7.4. Médicaments anti-inflammatoires 15

4. NbN: Une nouvelle nomenclature basée sur les neurosciences 15

5. Discussion 15

5.1. Des données contradictoires? 15

5.2. L’analogie avec le modèle historique de la tuberculose 16

5.3. Structure et mode de transmission des récepteurs ionotropes et métabotropes 16

5.4. Structure et transmission des cibles cholinergiques, muscariniques, GABA et noradrénergiques 16

5.4.1. Récepteurs de l’acétylcholine (AChR) 16

5.4.2. Récepteurs métabotropes (muscariniques) 16

5.4.3. Récepteurs GABAα et récepteurs adrénergiques 16

5.4.4. Récepteurs de la noradrénaline et de l’adrénaline 16

5.5. L’hypothèse d’une synthèse unitariste 16

5.6. Contradiction des résultats, une fatalité? 17

5.7. Autres voies d’approche 17

5.8. Possibilité d’une approche préventive 17

6. Conclusion 17

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1. Introduction Les nouvelles molécules commercialisées selon les définitions adoptées, environ 20 à
sont rares. La plupart des études de déve- 30% des patients atteints de schizophrénie,
Soixante-cinq ans après la découverte du loppement des nouvelles molécules dans tous épisodes confondus, montrent peu
premier neuroleptique l’approche phar- le domaine de la schizophrénie visent ou pas de réponse aux traitements anti‑
macologique visant à la régulation dopa- à la mise au point de traitements possé- psychotiques, et jusqu’à 30% supplémen-
minergique tient toujours le haut du pavé. dant le même type de mécanisme d’action taires témoignent d’une réponse partielle
Les nombreuses tentatives de la quitter se que ceux qui sont sur le marché (la neuro- (16-18). Bien que devenus pierre angulaire
sont soldées par autant d’échecs. Est-ce à modulation dopaminergique et éven- du traitement de la schizophrénie, des AP
dire que nous avons d’emblée découvert la tuellement sérotoninergique), ou tentent plus efficaces et/ou mieux tolérés sont dès
seule et unique voie d’approche? d’optimiser l’utilisation des molécules lors aujourd’hui nécessaires (13, 19, 20).
Le développement de molécules neuro‑ existantes par l’apport de nouvelles formes
pharmacologiques efficaces requiert une galéniques, visant à l’amélioration de la Les antipsychotiques aujourd’hui dispo-
compréhension des mécanismes d’ac- balance bénéfice/risque. Ainsi, récem- nibles n’atteignent pas l’ensemble des
tion ainsi que de leurs cibles. Or rappe- ment, on a approuvé le palmitate de pali- objectifs qui leur sont assignés dans la
lons-nous que la chlorpromazine, premier péridone, offrant un tout nouveau schéma prise en charge de la schizophrénie. Ils
neuroleptique, née de l’observation cli- posologique quadriannuel, le brexpi- se limitent à un traitement symptoma-
nique, fut ainsi tranférée de la salle d’opé- prazole (un agoniste partiel des récepteurs tique partiel, n’ayant que peu d’effets
ration aux asiles psychiatriques, tandis que de dopamine D2, comme l’aripiprazole), sur les symptômes négatifs, dépressifs
l’isoniazide rejoignit notre pratique à partir et la cariprazine (un agoniste partiel des et cognitifs. Cette carence appelle le
du sanatorium. Ces découvertes sommes récepteurs de dopamine D2 et D3, avec souhait de pouvoir bénéficier de nou-
toutes intuitives, parcourant le chemin une forte préférence pour les récepteurs veaux traitements antipsychotiques.
depuis la clinique, ont déclenché ensuite D3) (1-5). Cependant, il existe également
le processus de la recherche fondamentale. des études de molécules explorant de nou- L’hypothèse neurobiologique de la schizo‑
L’action convaincante des psychotropes a velles pistes basées sur des mécanismes phrénie s’est essentiellement focalisée
ensuite permis d’échafauder les modèles d’action distincts et/ou à cible thérapeu- sur un dysfonctionnement dopaminer-
neuropsychopharmacologiques des patho- tique spécifique (4). Au cours des dernières gique (13). Reposant sur une hyperactivité
logies. À partir de ceux-ci nous tentons années, nous avons en effet vécu l’introduc- des neurones dopaminergiques mésolim-
désormais de trouver de nouvelles voies tion de nombreuses nouvelles molécules biques (associée aux symptômes positifs)
d’approche en adoptant une démarche psychotropes. Le présent article fera une et une hypoactivité des neurones dopa-
inverse. Ceci n’étant qu’un premier pas. courte revue de ces molécules. À l’instar du minergiques mésocorticaux (associée aux
On peut en effet ensuite envisager de ten- projet Research Domain Criteria (RDoC), se symptômes négatifs, affectifs et cogni-
ter de raisonner en maladie de système fondant sur les connaissances neuroscienti- tifs), elle n’apporte cependant qu’une
selon que les différents systèmes noradré- fiques actuelles pour les relier à la clinique, explication partielle de l’étiopathogénie
nergiques, sérotoninergiques, dopami- nous tenterons dans cet article, à partir de de la schizophrénie (3, 4, 20). La schizo-
nergiques se voient stimulés ou inhibés. résultats des recherches psychopharmaco- phrénie n’est pas exclusivement due à un
Citons de façon exemplative la maladie logiques, de réfléchir sur les causes neu- dysfonctionnement primaire du système
de Parkinson. Le nom n’évoque rien si ce ropharmacologiques des symptômes de la dopaminergique. Diverses substances
n’est le mérite de celui qui l’a découverte schizophrénie. Nous prendrons comme pharmacologiques modulatrices d’autres
(James Parkinson). On pourrait aisément point de départ les molécules, dont la plu- récepteurs que les récepteurs dopaminer-
proposer une autre dénomination telle part sont encore au stade de la recherche giques peuvent entraîner des symptômes
que «hypofonctionnement dopaminer- clinique (i.c. phase II/III). schizophréniformes à la fois chez l’hu-
gique cortical» ou «atteinte du locus niger» main et chez l’animal. Ces découvertes ont
(substantia nigra) si l’on tient à préciser Certaines recherches actuelles dans permis l’éclosion de nouvelles hypothèses
l’origine neuro-anatomique. Tout comme la prise en charge de la schizophrénie physiopathologiques.
on désigne l’infarctus du myocarde pour visent à ne plus se centrer exclusive-
évoquer la nécrose musculaire cardiaque. ment sur les systèmes de neurotransmis- 2.1. Cible glutamatergique
Ainsi, l’étiquette reflète le contenu, l’éti- sion dopaminergique, mais investiguent
quette éclaire directement la boîte à outils. différentes voies moléculaires. Un hypofonctionnement du système gluta-
À un autre niveau, celui de la psycho‑ matergique a été suggéré dans la schizo‑
pharmacologie, la nomenclature NbN phrénie (3, 18, 21-28). De nombreuses
représente une tentative du même ordre. 2. Cibles thérapeutiques observations cliniques montrant l’appa-
Les nouveaux modèles non dopaminer- non dopaminergiques rition d’un syndrome schizophrenia like
giques ciblant d’autres neurotransmetteurs de la schizophrénie suite à l’usage de la phencyclidine (aussi
nous permettent de mesurer la portée des connue sous le nom de angel dust) ou de la
nouvelles évolutions. Les antipsychotiques (AP) se sont avé- ketamine (Special K, Ket, Vitamin K, Kit-Kat)
rés significativement plus efficaces que le (29), antagonistes des récepteurs au gluta-
Afin de développer de nouvelles molé- placebo sur les symptômes positifs de la mate de type acide N-méthyl-D-aspartate
cules plus efficaces, notre compré- schizophrénie, comme l’attestent de nom- (NMDA) (18, 22, 23, 30, 31), ont permis
hension des mécanismes d’action breuses études et plusieurs revues systéma- de mettre en évidence le rôle majeur d’un
des antipsychotiques, des régions tiques et méta-analyses (6-8). L’efficacité dysfonctionnement du système glutama-
du cerveau et des récepteurs ciblés des AP dans le contrôle des symptômes tergique dans la schizophrénie (13, 31,
par ces médicaments devrait être déficitaires (négatifs, dépressifs et cognitifs) 32). Contrairement à d’autres substances
améliorée. de la schizophrénie est cependant modé- comme les amphétamines (les amphéta-
rée et moins probante (3, 9-15). De plus, mines peuvent diminuer les symptômes

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négatifs de la schizophrénie) (33, 34), la Figure 1: Voies glutamatergiques impliquées dans la schizophrénie.
ketamine, synthétisée pour la première fois
en 1962 et utilisée comme anesthésique
«dissociatif» (18) en médecine humaine et
vétérinaire, possède la particularité d’in-
duire des symptômes positifs (délires et
hallucinations) et négatifs (retrait social).
Par ailleurs, la kétamine peut également
entraîner des altérations cognitives telles
que des troubles de l’attention, ainsi que
des perturbations de la mémoire (18, 35).
De plus, l’hypothèse glutamatergique était
argumentée par la supériorité d’efficacité
de la clozapine, qui pourrait être imputée
à l’effet sur les récepteurs glutamatergiques
NMDA (23).
Certains chercheurs (e.g. Javitt) estiment
que le système glutamatergique semble
pouvoir entrainer des symptômes schizo-
phréniques en l’absence de sollicitation
du système dopaminergique. Cependant,
il semble que les AP, plus particulièrement
les antipsychotiques de seconde généra- Figure 2a: Modulation du système dopaminergique par le glutamate (situation normale).
tion (ASG), soient à même de corriger les
anomalies comportementales induites par
les antagonistes NMDA (6). Action directe Action indirecte

La capacité de la ketamine et de la GLU GLU


phencyclidine à induire chez le volon-
taire sain des symptômes rappelant
ceux observés dans la schizophrénie
a alimenté abondamment l’hypothèse
glutamatergique.

Cinq voies glutamatergiques seraient


impliquées dans la schizophrénie: (1) la GABA
voie cortex préfrontal-tronc cérébral, (2)
la voie cortex préfrontal-striatum, (3) la DA
voie cortex préfrontal-thalamus, (4) la
voie thalamus-cortex et (5) la voie cortex
DA = Dopamine; GLU = glutamate; GABA = acide γ-aminobutyrique; + = action excitatrice; - = action inhibitrice.
préfrontal-cortex préfrontal (Figure 1).

La première voie inhibe la voie dopaminer-


gique mésolimbique en activant les inter-
neurones GABAergiques. En cas d’une Figure 2b: Modulation du système dopaminergique par le glutamate (situation anormale).
hypofonction des récepteurs NMDA, les
interneurones GABAergiques dans la voie
cortex préfrontal-tronc cérébral n’inhibent Action directe Action indirecte
plus de façon tonique la voie dopaminer-
gique mésolimbique, s’en suit une hyper‑ GLU GLU
activité, entraînant les symptômes positifs
Symptômes Symptômes
(Figures 2a et 2b). De même, l’hypofonc- négatifs et cognitifs positifs
tionnement des récepteurs NMDA ne per-
met plus l’excitation de type tonique sur
les neurones dopaminergiques mésocor-
ticaux. Ce mécanisme permet d’expliquer
Hypoactivité Hyperactivité
l’hypothèse d’hypoactivité dopaminer- dopaminergique dopaminergique
gique mésocorticale, ainsi que les symp- mésocorticale GABA mésolimbique
tômes négatifs et cognitifs (20, 36, 37).
Dans ce dernier cas, les récepteurs vont DA
réguler la voie dopaminergique mésocor-
ticale en se projetant directement sur
DA = Dopamine; GLU = glutamate; GABA = acide γ-aminobutyrique; + = action excitatrice; - = action inhibitrice.
ces neurones dopaminergiques (36, 37)
(Figures 2a et 2b).

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2.2. Cible cannabinoïque des symptômes négatifs et cognitifs, donc provoquer (chez les sujets sains) ou aggra-
finalement assez peu sur les symptômes ver (chez les patients atteints de schizo-
Un nombre croissant de données établit positifs. De plus, tandis que dans la schizo‑ phrénie) des symptômes psychotiques et
un lien entre système endocannabinoïde phrénie les hallucinations sont beau- cognitifs. Ainsi, la scopolamine, un antago-
et schizophrénie (38). Le cannabis peut coup plus souvent acoustico-verbales, niste non spécifique des mAChR, peut être
induire, chez des sujets sains, des effets qui les drogues hallucinogènes, au contraire, à l’origine de divers symptômes psycho‑
s’apparentent à ceux du monde de la psy- entraînent des hallucinations de nature tiques et cognitifs.
chose en général, et de la schizophrénie en principalement visuelle (45, 46). Dans la
particulier. Des études démontrent que le mesure ou les hallucinogènes semblent Parmi les cinq sous-types de mAChR (M1-
cannabis peut provoquer, chez les consom- entraîner des hallucinations de nature prin- M5), les récepteurs M1 et M4 semblent
mateurs chroniques, des symptômes posi- cipalement visuelle, il a été avancé que être les plus clairement impliqués dans les
tifs et négatifs, détériorer la mémoire et les hallucinations visuelles puissent être troubles cognitifs de la schizophrénie. Des
les fonctions exécutives et porte atteinte à davantage liées à des mécanismes séro- études anatomopathologiques post-mortem
la vigilance attentionnelle, trois fonctions toninergiques, tandis que les hallucina- chez des patients atteints de schizophré-
cognitives altérées chez le patient atteint tions acoustico-verbales seraient de nature nie ont trouvé une moindre densité et donc
de schizophrénie (18, 19, 39-41). dopaminergique. De plus, il existe aussi une moindre expression des mAChR M1 et
des hallucinations visuelles, surtout obser- M4 dans les régions associées à des pro-
Le principal constituant psychoactif du vées dans les formes débutantes de schizo‑ cessus cognitifs, comme le lobe frontal et
cannabis, le delta-9-tétrahydrocannabinol phrénie (18, 46), ce qui pourrait laisser l’hippocampe (10, 11, 51-53).
(THC), est un agoniste partiel du récep- suggérer des anomalies sérotoninergiques
teur CB1, le principal récepteur des can- plus importantes au cours de ces phases. 2.5. Cible GABAergique
nabinoïdes (18, 39, 41, 42). Les récepteurs
CB1 se trouvent en grande quantité dans 2.4. Cible acétylcholinergique L’acide gamma-amino-butyrique (GABA)
le cerveau et sont les voies responsables est le neurotransmetteur inhibiteur le plus
des effets psychoactifs du THC. Le canna- Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcho- abondant dans le cerveau (54, 55). Il existe
bidiol (CBD), autre cannabinoïde présent line (nAChR) sont fortement exprimés dans trois types de récepteurs GABA (le récep-
dans le cannabis, ne provoque pas d’ef- des structures cérébrales (particulièrement teur GABAA étant le type «prédominant»,
fet psychotrope (43) suite à son manque dans l’hippocampe et le cortex frontal) GABAB et GABAC).
d’affinité avec les récepteurs CB1 (et CB2) impliquées dans des fonctions cognitives
(44). De plus, le CBD atténue au contraire complexes, telles que l’attention, l’appren- Des déficits du GABA ont été impliqués
les modifications de la perception induites tissage et la mémoire (4, 47). La forme la dans la schizophrénie (56-59). À partir
par le THC. Alors que le THC de canna- plus abondante dans le système nerveux de certains résultats d’études post-mortem,
bis peut induire des expériences psycho- central est le récepteur α-4 β-2, suivie du retrouvant une diminution de la densité
tiques transitoires, des études relèvent récepteur α-7 (28, 37, 47). Diverses obser- des récepteurs de type GABAA dans le cor-
que le CBD possède des effets antipsycho- vations ont attribué un rôle particulier au tex préfrontal de patients atteints de schizo‑
tiques et anxiolytiques chez les personnes récepteur nicotinique α-7 dans la physiopa- phrénie, ainsi qu’une réduction de la
atteintes de schizophrénie. En outre, le thologie de la schizophrénie (4, 28, 47-49): concentration du GABA et du GAD67
CBD a entravé la psychose expérimentale - localisation du locus de susceptibilité (l’enzyme régulateur de la synthèse du
humaine et est efficace dans les rapports pour l’anomalie de filtrage de l’onde GABA à partir de l’acide glutaminique)
de cas ouverts et des études cliniques chez P50 sur le chromosome 15q13-q14 (54, 60), l’hypothèse d’un hypofonctionne-
les patients atteints de schizophrénie avec dans une région contenant le gène ment GABAergique dans la schizophrénie
un remarquable profil d’innocuité (19, 43). codant pour la sous-unité α-7 du fut avancée (59). Récemment, l’évaluation
récepteur nicotinique à l’acétylcho- in vivo de ces déficits, particulièrement
Le CBD s’avère efficace pour arrêter line (CHRNA7); dans la population schizophrène naïve de
la plupart des effets du THC. Il semble - la découverte d’une expression anor- tout traitement antipsychotique, a confirmé
posséder un profil pharmacologique male des nAChR chez les patients cette hypothèse (57).
similaire à celui des antipsychotiques atteints de schizophrénie;
de seconde génération (43, 44), associé - la nicotine, un agoniste de faible L’hypofonctionnement GABAergique entraîne
cependant à moins d’effets secondaires potentiel pour ces récepteurs, pos- un déficit dans l’inhibition de la transmission
que les antipsychotiques. sède des effets positifs sur les déficits dopaminergique mésolimbique (entraînant
cognitifs. les symptômes positifs). De plus, une réduc-
2.3. Cible sérotoninergique Des agonistes plus puissants que la nico- tion de la concentration du GABA exercerait
tine pourraient alors avoir leur place dans un rôle dans les troubles cognitifs fréquem-
L’identification de la sérotonine en tant que le traitement de la schizophrénie, notam- ment observés dans la schizophrénie (57). Il
neurotransmetteur en 1948 a été suivie ment pour les symptômes cognitifs. s’avérerait donc intéressant de développer
rapidement par l’hypothèse selon laquelle des molécules à action GABAergique spéci-
la sérotonine serait impliquée dans la Depuis la découverte du rôle important fique (60).
genèse de la schizophrénie (45) du fait des récepteurs nicotiniques α-7 dans la
que les hallucinogènes, comme le lysergic schizophrénie, ces derniers sont deve- 2.6. Cible histaminergique
acid diéthylamide (LSD) et la psilocybine, nus une cible d’intérêt thérapeutique.
sont des agonistes des récepteurs sérotoni- L’histamine exerce ses effets centraux en
nergiques, en particulier des récepteurs de Il a été également prouvé qu’une acti- activant principalement quatre classes de
type 5-HT2A (18, 46). Cependant, la séro- vité insuffisante de récepteurs muscari- récepteurs histaminergiques (H1, H2, H3,
tonine agit principalement sur l’expression niques de l’acétylcholine (mAChR) pouvait et H4). Ces récepteurs histaminergiques

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sont impliqués dans la régulation des entre le niveau d’activité des cellules comprises (15, 22, 30). En agissant sur ces
cycles éveil-sommeil, ainsi que des pro- microgliales et la sévérité de la pathologie co-agonistes, on peut obtenir une stimula-
cessus cognitifs (la vigilance, la mémoire, chez ces individus (67). Une autre étude tion NMDA.
l’apprentissage). récente révélait que l’inflammation obser-
vée chez des patients atteints de schizo‑ Généralement, on peut lire dans la litté-
Certaines études ont rapporté une augmen- phrénie (n = 369) est associée à des déficits rature scientifique que les molécules qui
tation du télé-méthylhistamine, métabolite cognitifs plus prononcés. Chez 28,2% des agissent sur le site de liaison de la glycine
de histamine, dans le liquide cérébro- patients (n = 104), le taux de la protéine peuvent améliorer les symptômes négatifs
spinal de patients atteints de schizophré- C réactive (un marqueur d’inflammation et cognitifs de la schizophrénie lorsqu’ils
nie, en comparaison avec les sujets sains détectable par prise de sang) indiquait la sont administrés en adjuvant du traitement
(61, 62). Étant donné que le système his- présence d’une inflammation chronique. Le antipsychotique (37). Cependant, à ce jour
taminergique est un système majeur de quotient intellectuel et le niveau de pensée les preuves disponibles restent encore trop
la cognition, son activation est pressentie abstraite (OR ajusté = 0,56, 95% CI 0,35- limitées pour pouvoir tirer des conclusions
comme une thérapeutique potentielle des 0,90, p = 0,014), la mémoire (p = 0,026) définitives. Des recherches supplémen-
déficits cognitifs de la schizophrénie (62). et la flexibilité mentale (p = 0,044) de taires sont donc nécessaires afin de déter-
Plus spécifiquement, le récepteur histami- ces patients étaient inférieurs à ceux des miner leur rôle exact dans le traitement de
nergique H3 semble jouer un rôle dans la patients sans inflammation (68). La mise la schizophrénie. Bien que les études réa-
schizophrénie. Des antagonistes ou ago- en évidence d’un lien entre inflammation lisées avec ces molécules ne montrent pas
nistes inverses du récepteur H3 pourraient chronique et déficit cognitif dans la schizo‑ d’effet de la D-cyclosérine (un analogue de
donc avoir un effet bénéfique sur les symp- phrénie ouvre de nouvelles pistes théra- la D-sérine et un agoniste partiel du récep-
tômes cognitifs et négatifs de la schizo- peutiques pour améliorer la cognition des teur de la glycine) versus placebo dans
phrénie (62). schizophrènes. Reste à clarifier si l’inflam- la schizophrénie (20, 69, 70), la glycine
mation observée est une des causes ou une et la D-sérine semblent être efficaces sur
Le système histaminergique est un conséquence de la maladie. les symptômes cognitifs et négatifs de la
système majeur de la cognition et les schizophrénie lorsqu’elles sont associées
antagonistes ou agonistes inverses H3 3. Résultats d’études des molécules aux AP. Une méta-analyse de 26 études
sont pressentis comme thérapeutique explorant les pistes (N = 800) (71) a montré une efficacité de la
potentielle des déficits cognitifs de la non dopaminergiques glycine et de la D-sérine sur les symptômes
psychose schizophrénique. dépressifs, supérieure à l’efficacité sur les
3.1. Cible glutamatergique symptômes négatifs puis sur les symptômes
2.7. Inflammation positifs. La D-sérine, possédant une per-
Il existe deux principales catégories de méabilité au niveau cérébral plus élevée,
Les liens entre l’inflammation et les mala- récepteurs glutamatergiques: les récep- semble l’agent le plus prometteur (13), son
dies mentales telles que dépression, teurs ionotropiques du glutamate [qui agonisme NMDA plus complet, nécessitant
trouble bipolaire ou schizophrénie émer- regroupent les récepteurs AMPA (acide de fait de plus faibles doses. L’efficacité de
gent dès les années 1990. Une théorie de amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole cette molécule est également testée en
schizophrénie (i.c., le modèle de cytokine) propionique), NMDA et kainate] et les monothérapie chez des patients résistants.
postule des troubles des cytokines et des récepteurs métabotropiques du glutamate
médiateurs inflammatoires, pouvant prove- (mGluRs), qui sont des récepteurs couplés La modulation de la transmission glu-
nir en partie d’une exposition infectieuse. aux protéines G. Ces derniers sont classés tamatergique via une augmentation
Les cytokines sont l’un des éléments les en trois groupes différents: les récepteurs des concentrations de glycine ou de
plus importants du système immunitaire du groupe I (mGluR 1 et 5), du groupe II D-sérine dans la fente synaptique peut
qui orchestrent la réponse aux agressions (mGluR 2 et 3) et du groupe III (mGluR 4,6, contribuer à potentialiser la fonction
infectieuses (63). 7 et 8) (36). Le tableau 1 laisse entrevoir les du récepteur NMDA et à améliorer les
candidats médicaments ciblant les récep- symptômes négatifs et cognitifs de la
Diverses études, ainsi qu’une méta-analyse teurs non dopaminergiques en développe- schizophrénie.
récente, ont mis en évidence une concen- ment clinique.
tration excessive des cytokines pro-inflam- 3.1.1.2. Inhibiteurs de la recapture
matoires (IL-6, interleukine-6 et le TNFα, 3.1.1. R
 écepteurs ionotropiques de la glycine
Tumor Necrosis Factor α) et anti-inflam- du glutamate Les inhibiteurs de la recapture de la gly-
matoires (sIL-2R, le récepteur soluble de cine, visant à l’augmentation des concen-
l’interleukine-2 et l’IL-1RA, l’antagoniste 3.1.1.1. Agonistes du site de liaison trations de glycine dans la fente synaptique,
du récepteur de l’interleukine-1) dans le de la glycine ont également été tentés (24, 30, 72).
sang des patients atteints de schizophrénie Étant donné qu’un hypofonctionnement du La sarcosine a montré une efficacité en trai-
aiguë, en comparaison avec les sujets sains système NMDA a pu être mis en évidence tement adjuvant des AP sur les symptômes
(64-66). Une étude récente, utilisant le PET chez les patients atteints de schizophrénie, positifs, négatifs, cognitifs et généraux
(Tomographie par Émission de Positons)- des molécules susceptibles de stimuler ce chez les patients atteints de schizophrénie
scan, a trouvé pour la première fois que système pourraient être bénéfiques chez (aiguë ou chronique) (73-76). Une étude
les cellules microgliales, protégeant le cer- ces patients (15, 30). L’activation du récep- en phase III serait en cours pour les symp-
veau contre des agents pathogènes, sont teur NMDA du glutamate nécessite la pré- tômes négatifs.
plus actives dans le cerveau de patients sence du glutamate, ainsi que de glycine
schizophrènes ou présentant des risques ou de D-sérine, co-agonistes endogènes En 2014, Roche a annoncé des résultats
élevés de schizophrénie. Les résultats ont du récepteur NMDA (13), dont l’origine et décevants pour la bitopertine (RG1678)
également montré qu’il y a une corrélation la contribution respectives demeurent mal dans la schizophrénie. Deux études de

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phase III (FlashLyte et DayLyte) visaient à peut être encore plus efficace sur le fonc- patients présentant un premier épisode
évaluer l’efficacité de la bitopertine pour tionnement cognitif des patients atteints de psychotique.
le traitement des symptômes négatifs pré- schizophrénie (26).
dominants persistants de la schizophrénie 3.1.1.6. Nitroprussiate de sodium
chez l’adulte. Les critères d’évaluation pri- 3.1.1.4. AMPA-kines Appartenant à l’arsenal thérapeutique du
maires (= le score factoriel des symptômes Les AMPA-kines sont une classe de composés cardiologue et particulièrement efficace
négatifs sur l’échelle d’évaluation des connus pour augmenter la capacité d’atten- dans la prise en charge de la crise aiguë
symptômes positifs et négatifs de la PANSS) tion et de vigilance et pour faciliter l’appren- hypertensive, le nitroprussiate de sodium
n’ont pas été atteints. Plus spécifiquement, tissage et la mémoire (82). Elles tirent leur est un vasodilateur agissant sur le méta-
l’adjonction de la bitopertine au traite- nom des récepteurs AMPA (acide amino- bolisme de la production d’oxyde nitrique
ment antipsychotique n’a pas réduit de 3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique) et de la guanosine monophosphate cycli-
façon significative les symptômes négatifs glutamatergiques avec lesquels elles inter‑ que (engagée, entre autres, au cours des
(y compris le repli social et le manque de agissent fortement. Comme les récepteurs phénomènes de neuroplasticité), modi-
motivation) à 24 semaines par rapport au NMDA les récepteurs AMPA sont des récep- fiant de cette manière l’hypofonctionne-
placebo (77-79). En 2014, une autre étude teurs ionotropes activés par le glutamate. ment NMDA (21, 95, 96). Ce vasodilateur
de phase III pour les symptômes négatifs Cependant, leurs activations ne nécessitent pourrait également modifier les systèmes
(SunLyte) et deux autres études de phase III pas la présence d’un co-agoniste. dopaminergiques. Hallak et al. ont éva-
(TwiLyte et MoonLyte), évaluant la bitoper- Le CX516 a été en cours d’étude comme lué l’efficacité du nitroprussiate de sodium
tine pour le traitement de symptômes de traitement adjuvant des déficits cogni- au cours d’épisodes psychotiques aigus
la schizophrénie contrôlés de façon sous- tifs dans la schizophrénie. Les résultats de chez 20 patients atteints de schizophré-
optimale, ont été arrêtées (80). NightLyte est ces études sont contradictoires. Bien que nie dans les 5 premières années de leur
la seule étude en phase III encore en cours. l’administration conjointe de CX-516 et maladie. Les 10 patients du groupe trai-
de clozapine avait un effet supérieur sur tement recevaient 0,5μg/kg/min de nitro-
3.1.1.3. Inhibiteurs de l’oxydase la mémoire et l’attention en comparaison prussiate de sodium en intraveineux durant
d’acide aminé D avec la clozapine seule (83), une autre 4 heures, alors que les patients du groupe
Les découvertes portant sur la dégrada- étude (82) n’a pas démontré une effica- placebo recevaient du sérum glucose à 5%
tion de la D-sérine par la D-aminoacide- cité de CX-516 sur les déficits cognitifs, ni durant le même laps de temps. L’efficacité
oxydase (DAAO) ont conduit à la mise au en combinaison avec la clozapine, ni avec du traitement est apparue statistiquement
point de divers inhibiteurs de l’oxydase l’olanzapine ou la rispéridone. Cependant, significative dès la deuxième heure de trai-
des acides aminés D, qui pourraient être d’autres AMPA-kines plus puissantes sont tement, pour la BPRS-18 et la sous-échelle
des médicaments potentiels pour le trai- en cours d’évaluation en monothérapie et négative de la PANSS, et s’est maintenue
tement de la schizophrénie (24, 26, 27). en traitement adjuvant (25, 37). durant toute la durée de l’étude, jusqu’à la
Cependant, les inhibiteurs de la DAAO se quatrième semaine (97). Ces résultats ont
trouvent encore dans une phase de mise au 3.1.1.5. Antagonistes du récepteur NMDA été confirmés chez des patients réfractaires
point très précoce (21, 27). La mémantine est un antagoniste non com- (98, 99) et des patients présentant des défi-
pétitif avec faible affinité du récepteur cits cognitifs (100). Cependant, récem-
Le benzoate de sodium (essentiellement NMDA, utilisée dans le traitement symp- ment, une étude randomisée, contrôlée en
utilisé comme conservateur alimentaire) tomatique de la maladie d’Alzheimer à double aveugle n’a trouvé aucun effet du
(24) est un inhibiteur de la DAAO récem- un stade modéré à sévère (37, 84-88). nitroprussiate de sodium, ni sur les symp-
ment testé dans certaines études rando- L’utilisation des antagonistes du récep- tômes psychotiques, ni sur la mémoire
misées en double aveugle, contrôlées par teur NMDA, comme la mémantine, paraît spatiale chez des patients relativement
placebo (26, 81). Lane et al. ont évalué paradoxale, alors qu’un hypofonctionne- chroniques (101).
régulièrement l’efficacité, notamment par ment des récepteurs NMDA pourrait jouer
les scores à l’échelle PANSS, et l’innocuité un rôle important dans la physiopatholo- 3.1.2. R
 écepteurs métabotropiques
du benzoate de sodium (1g/jour) chez gie de la schizophrénie. Cependant, la du glutamate
52 patients atteints de schizophrénie chro- mémantine est un open-channel blocker
nique, déjà stabilisés avec des AP depuis et elle est voltage-dépendante: elle bloque, 3.1.2.1. Agonistes des récepteurs mGLU2/3
au moins 3 mois. Les auteurs ont constaté avec une cinétique rapide, le canal ionique et mGLU1/5 pré-synaptiques
que ce traitement adjuvant entraîne une seulement quand il est ouvert. Ces carac- Une autre piste explore les agonistes des
amélioration de 21% au score total de téristiques préservent donc la fonction phy- récepteurs mGLU2/3 et mGLU1/5 pré-
l’échelle PANSS et des effets importants siologique des récepteurs NMDA (86, 89). synaptiques, auto-récepteurs inhibiteurs
sur certaines sous-échelles (évaluation des de la libération du glutamate. Les ago-
symptômes négatifs, évaluation du fonc- Bien qu’une méta-analyse de 4 études nistes mGlu2/3 (LY2140023, LY354740,
tionnement global, échelle de qualité de randomisées et contrôlées (N = 226) (71) LY379268 et MSG0028) diminuent le gluta-
la vie, impression clinique globale). Cette a montré une efficacité de la mémantine mate dans la fente synaptique et parviennent
amélioration est également sensible dans sur les symptômes dépressifs et cognitifs à bloquer les comportements induits par le
les subtests de neurocognition (comme (90, 91), les résultats des études indivi- phencyclidine chez les animaux, de façon
la vitesse de traitement de l’information duelles (84, 86-89, 92-94) restent contra- comparable à la clozapine (102).
et l’apprentissage visuel). La tolérance du dictoires et le nombre de sujets inclus Globalement, les études chez l’humain n’ont
produit s’est révélée bonne, sans effets dans ces études limité. L’association de pas montré d’effet des récepteurs mGLU2/3
secondaires marqués (81). Lin et al. ont la mémantine à la galatamine peut don- pré-synaptiques sur les symptômes posi-
démontré que la combinaison de benzoate ner de meilleurs résultats sur les fonc- tifs et négatifs et le développement de ces
de sodium (1g/jour) avec l’inhibiteur de la tions cognitives (85). En ce moment, une molécules a été arrêté en phase III. Diverses
recapture de la glycine sarcosine (2g/jour) étude de phase III est en cours chez des études cliniques de phase II/III (103-105)

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visant à déterminer l’efficacité du poma- ont montré une nette amélioration de la recherches futures passerait donc par la
glumetad methionil (LY2140023) en mono- jeune femme, équivalente à celle observée synthèse d’un composé similaire au CBD
thérapie et comme traitement adjuvant de avec l’halopéridol (44, 109). Lors d’une possédant les mêmes pouvoirs thérapeu-
certaines formes de psychose n’avaient pas étude de Zuardi et al. (110), 3 patients tiques et la même tolérabilité, mais doté
atteint les objectifs visés (i.c., améliorer les atteints de schizophrénie résistante ont d’un spectre d’action plus large et d’un
symptômes négatifs). Cependant, les don- été traités avec le CBD (jusqu’à 1.280mg/ dosage plus aisément définissable (44).
nées réanalysées de ces études par Kinon jour) pendant 30 jours. L’amélioration due
et al. (106) suggèrent que le pomaglume- au CBD a été modérée chez 1 patient mais Diverses études défendent l’idée d’une
tad pourrait produire une réaction statis- très légère chez les 2 autres. Plus récem- future option thérapeutique du canna-
tiquement significative chez les sujets au ment, lors d’une étude clinique avec bidiol dans la psychose en général et
début de leur maladie (≤ 3 ans) ou auprès 42 patients atteints de schizophrénie aiguë, dans la schizophrénie en particulier.
des patients déjà exposés à d’autres médi- le CBD a montré un pouvoir thérapeutique
caments antipsychotiques. Les futures tout à fait comparable avec celui de l’ami- 3.2.2. Inhibiteurs de la recapture
études d’efficacité peuvent identifier des sulpride. Leweke et al. (111) ont montré de l’anandamide
sous-groupes de populations des patients, que le CBD réduit de manière significa-
motivées avant tout par l’espoir de dévelop- tive les symptômes psychopathologiques. La communauté scientifique espérait que
per des traitements permettant d’améliorer La moitié des patients a reçu par voie orale le rimonabant (SR161716A), un anta-
l’évolution de la schizophrénie (106). Enfin, 800mg de CBD quotidiennement, pen- goniste CB1, agisse comme antipsycho-
les études sur les agonistes des récepteurs dant 4 semaines. L’autre moitié a pris, en tique, en dépit de son absence d’affinité
métabotropiques du glutamate (mGLURs) double aveugle, le traitement standard, pour les récepteurs dopaminergiques D2.
de type 1 et 5 (mGLU1/5) (3) sont actuelle- l’amisulpride (800mg/jour). Les deux trai- Pourtant, en étude clinique de phase II, le
ment en cours. tements conduisaient à une amélioration rimonabant ne s’est pas révélé supérieur
clinique certaine, mais le CBD présentait au placebo dans le traitement des symp-
L’amélioration de la neurotransmis- moins d’effets secondaires (prise de poids, tômes positifs et négatifs de la schizophré-
sion NMDA est considérée comme une hyperprolactinemie, symptômes extrapyra- nie (115). L’échec clinique du rimonabant
possible innovation thérapeutique. midaux). De plus, pendant le traitement à ne met pas fin à l’espoir du développe-
À ce jour, diverses études dans cette base de CBD, il a été observé une augmen- ment d’une médication antipsychotique
voie ont montré une efficacité cer- tation des niveaux d’anandamide dans le agissant sur le système des cannabinoïdes.
taine, mais limitée, sur les symptômes sang, l’anandamide étant un des deux prin- Il existe en effet d’autres moyens d’inter-
positifs et négatifs, ainsi que dans la cipaux endocannabinoïdes produits par le vention sur ce système, autres que le blo-
cognition. corps humain (112). Plus spécifiquement, le cage des récepteurs CB1. Après l’échec
CBD a un effet suppressif sur l’enzyme FAAH clinique du rimonabant, la recherche se
3.2. Cible cannabinoïque (hydrolase d’amide d’acide gras) qui est res- tournait vers les inhibiteurs de la recapture
3.2.1. Cannabidiol ponsable de la décomposition et de la des- de l’anandamide, le cannabinoïde endo-
truction de l’anandamide (43). Les résultats gène le mieux connu, et de l’arachido-
Lorsque le cannabis contient une teneur de cette étude suggèrent donc que la désacti- noylglycérole (2-AG) enzyme. Se servant
élevée en CBD, il est associé à des degrés vation de l’inhibition de l’anandamide pour- du modèle animal de la schizophrénie,
beaucoup plus faibles de symptômes rait contribuer aux effets antipsychotiques du Matricon et al. (116) ont démontré que la
positifs (délires et hallucinations), ce qui CBD, ce qui ouvre de larges perspectives, substance URB597, qui inhibe la dégra-
indique un rôle possible antipsychotique surtout en ce qui concerne le traitement de la dation de l’anandamide, atténue le retrait
du CBD (19). Cela suggère que les souches schizophrénie (111). Le CBD interagit avec social induit par la phencyclidine.
de cannabis contenant du CBD, en plus d’autres récepteurs (le récepteur de séroto-
du THC, peuvent avoir un effet protec- nine 5-HT1A et les récepteurs ionotropiques 3.3. Cible sérotoninergique
teur contre les symptômes de type psy- activés par des molécules de la famille des 3.3.1. Agonistes inverses* des récepteurs
chotique induits par le THC seul. De plus, V – vanilloïdes, TRPV-1) et pourrait de cette 5-HT2A
les études montreraient que les effets du façon renforcer potentiellement ses effets
CBD limiteraient les effets du THC sur la antipsychotiques (43). La pimavansérine est un agoniste inverse
cognition (19). Deux études de Morgan et du récepteur 5-HT2A. Elle est dénuée d’ef-
al. ont démontré que les hallucinations et Malgré le fait que le CBD se montre pro- fet dopaminergique, ce qui suggère qu’elle
délires étaient moins fréquents chez les uti- metteur comme traitement, ses méca- pourrait ne pas provoquer d’effets indési-
lisateurs réguliers de cannabis, par rapport nismes d’action sont loin d’être totalement rables liés à l’antagonisme des récepteurs
aux patients avec du THC seul. De plus, clarifiés (113). De plus, l’évidence pour dopaminergiques D2 (3, 117). Lors d’une
une difference a été retrouvée pour le fac- l’efficacité du CBD dans la prise en charge étude de phase II, la pimavansérine a été
teur anhédonie avec des scores significa- de la schizophrénie reste limitée (114), et testée en combinaison avec d’autres anti‑
tivement (p = 0,035) plus faibles pour le l’élaboration des protocoles d’administra- psychotiques (l’halopéridol et la rispé-
groupe THC et CBD par rapport au groupe tion standard est complexe. Une des dif- ridone). La coprescription de la pimavansé-
THC seul (107, 108). Cinq études seule- ficultés majeures rencontrées réside dans rine avec ces médicaments réduit les effets
ment ont été publiées dans lesquelles des le dosage correct du CBD. La biodispo- secondaires (la prise de poids et l’hyper‑
patients psychotiques ont été traités avec nibilité est très variable d’une personne à prolactinémie de la rispéridone et les
le CBD (19). Le premier cas clinique de l’autre. En outre, si on se réfère aux études symptômes extrapyramidaux de l’halopé-
schizophrénie traité avec le CBD (jusqu’à menées chez les animaux, le dosage théra- ridol). Elle a permis aux patients sous ris-
1.500mg/jour, pendant 26 jours) a été celui peutique présente une fenêtre très étroite: péridone (mais non sous halopéridol) de
d’une jeune femme de 19 ans. Les scores un dosage spécifique cas par cas serait diminuer la dose de cet antipsychotique
de la BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) quasi requis. Une perspective pour les (2mg de rispéridone au lieu de 6mg) (118).

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3.3.2. Agonistes des récepteurs 5-HT2C 5-HT2A que pour les récepteurs dopami- des patients atteints de schizophrénie
nergiques D2), un agoniste partiel pre- (143, 144) ont démontré des effets clini-
Une activité insuffisante du récepteur séro- synaptique et un antagoniste post-synap- quement et statistiquement significatifs
toninergique 5-HT2C pourrait jouer un tique des récepteurs dopaminergiques de l’encénicline sur la cognition globale,
rôle dans les troubles psychotiques. De D2 avec une sélectivité mésolimbique et les symptômes négatifs et le fonctionne-
plus, l’antagonisme des récepteurs 5-HT2C mésocorticale, et un modulateur gluta- ment global. Les effets secondaires les
contribue à la prise de poids fréquemment matergique. Cette approche dopaminer- plus généralement enregistrés étaient des
observée avec l’olanzapine et la clozapine gique, sérotoninergique et glutamatergique maux de tête, nausées et nasopharyngites
(3, 8, 119). Shen et al., dans une étude de permet d’espérer de bons résultats sur (144). Cette molécule est actuellement en
phase II, ont démontré que la vabicasérine les symptômes positifs et négatifs, ainsi phase III (49, 125). Selon une revue récente
(200mg/jour), un agoniste des récepteurs que sur les troubles cognitifs. En outre, (3) l’encénicline est le premier candidat-
de la sérotonine 5-HT2C, possède des un mécanisme d’inhibition de la recap- médicament pour le traitement des symp-
propriétés antipsychotiques et est efficace ture de la sérotonine peut induire un effet tômes cognitifs. Cependant, après la mise
pour le traitement des symptômes négatifs antidépresseur. Enfin, cet antipsychotique en évidence des effets secondaires gastro-
(120-122). Cependant, la phase II d’une entraîne moins d’effets secondaires méta- intestinaux graves chez des patients atteints
autre étude chez des patients atteints de boliques (prise de poids, insuline, glucose, de la maladie d’Alzheimer, le FDA a décidé
schizophrénie dans laquelle la vabicasé- triglycérides, cholestérol total, LDL choles- de placer une de ces études en phase III sur
rine n’était pas plus efficace que le placebo térol, prolactine) ou extrapyramidaux que «hold» (3).
a été suspendue (3). la rispéridone (137-142).
3.4.1.2. 3-(2,4-dimethoxybenzylidene)
3.3.3. Antagonistes des récepteurs 5-HT3 Bien que la lumatépérone a franchi la pre- anabaséine (DMXB-A ou GTS-21)
mière des deux étapes de phase III dans le La DMXB-A ou GTS-21 est un dérivé de
L’ondansétron et le granisétron sont des cadre du traitement de la schizophrénie, l’anabaséine, une molécule détectée dans
antagonistes des récepteurs sérotoniner- Intra-Cellular Therapies a annoncé en sep- la némertine (un ver du Pacifique), déve-
giques 5-HT3, utilisés traditionnellement tembre 2016 des résultats décevants pour loppée pour le traitement des troubles de
dans le contrôle des nausées et des vomis- cette molécule dans la prise en charge de la la cognition dans la maladie d’Alzheimer
sements post-opératoires ou induits par les schizophrénie. Lors de la deuxième étude et la schizophrénie. Bien qu’une étude de
chimiothérapies anticancéreuses. Le tro- de phase III (étude 302), évaluant la luma- phase I (145) chez 12 patients atteints de
pisétron (ICS 205-930) a une action équi- tépérone pour le traitement des symptômes schizophrénie a montré une action posi-
valente mais est également un antagoniste de la schizophrénie aiguë chez l’adulte, le tive de la DMXB-A sur les troubles cogni-
des récepteurs nicotiniques α-7 (4, 21, 47, critère d’évaluation primaire (= le score tifs (et ce à la dose de 75mg, le double
123-126). total sur l’échelle d’évaluation des symp- dose de 150mg n’a pas démontré d’effets
Diverses études ont démontré qu’en trai- tômes positifs et négatifs ou PANSS) n’a supérieurs), par rapport au placebo, dans
tement adjuvant, le tropisétron et l’ondan- pas été atteint. Cependant, le taux de une étude clinique plus large (n = 31) et
sétron peuvent améliorer les altérations du réponse au placebo dans cette étude était plus longue (4 semaines) de phase II (146),
filtrage sensoriel auditif P50 et (certains) plus élevé, en comparaison avec les autres les tests sur la cognition n’ont pas démon-
déficits neurocognitifs (123, 127-136) chez études de phase II et III. Dans la première tré d’effets significatifs de la drogue aux
les patients atteints de schizophrénie. Le étude de phase III (Study 301, 6 semaines, 2 dosages, par rapport au placebo (28).
granisétron possède une durée d’action plus n = 696), la lumatépérone 60mg/jour s’avé- Une réanalyse de ces résultats (pour cor-
longue, ainsi qu’un profil d’effets secon- rait plus efficace que le placebo sur les riger les effets d’apprentissage) révélait que
daires plus favorable que les autres anta- symptômes positifs, négatifs et dépressifs la molécule possède un effet significatif
gonistes des récepteurs sérotoninergiques et plus efficace sur les symptômes négatifs dans certains domaines seulement (atten-
5-HT3. En association avec la rispéridone, par rapport à la rispéridone 4mg/jour. La tion, vigilance et mémorisation de travaux)
le granisétron semble être efficace pour tolérance du traitement aux deux doses (60 (49). Cependant, les résultats de la SANS
réduire des symptômes négatifs chez des et 120mg/jour) était bonne, avec notam- (Assessment of Negative Symptoms) ont
patients atteints de schizophrénie stables, ment des effets indésirables comparables montré des effets significatifs sur les symp-
par rapport au placebo (136). Cependant, au placebo à la dose de 60mg/jour (mais tômes négatifs. Tregellas et al. ont constaté
comme déjà mentionné ci-dessus, l’anta- avec plus de somnolence en comparaison que la DMXB-A (75 et 150mg b.i.d.) peut
gonisme spécifique des récepteurs séroto- avec la dose de 120mg/jour). Une autre modifier l’activité du réseau cérébral du
ninergiques ne semble pas suffisant pour étude en phase III serait en cours pour les mode par défaut (un ensemble de régions
entraîner un effet antipsychotique. symptômes négatifs. cérébrales interconnectées, comprenant le
lobe temporal médial, le lobe préfrontal
3.3.4. Inhibiteurs de la recapture de 3.4. Cible acétylcholinergique médial, le cortex cingulaire postérieur, le
la sérotonine + antagonistes des 3.4.1. Agonistes nicotiniques cunéus/précunéus, et le lobe pariétal infé-
récepteurs D2 et des récepteurs rieur) chez les patients atteints de schizo-
5-HT2A 3.4.1.1. E ncénicline (EVP-6124 phrénie (147). D’autres études sont encore
ou MT-4666) en cours (125).
La lumatépérone (ITI-007, ITI-722) pré- L’encénicline (EVP-6124 ou MT-4666) est
sente un profil pharmacologique particulier un agoniste sélectif du récepteur nicoti- 3.4.1.3. Bradanicline (TC-5619)
et différent de tous les autres antipsycho- nique à l’acétylcholine α-7, en dévelop- La bradanicline (TC-5619) est un agoniste
tiques disponibles. Cette molécule est un pement pour augmenter la transmission avec une haute affinité pour le récepteur
antagoniste puissant des récepteurs séroto- cholinergique et améliorer les fonctions α-7. Lieberman et al., dans une étude ran-
ninergiques 5-HT2A (elle possède une affi- cognitives (3). Diverses études en phase domisée de phase II de 12 semaines chez
nité 60 fois plus grande pour les récepteurs I et II chez des patients sains (143) et des patients atteints de schizophrénie, ont

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démontré statistiquement la supériorité importants chez les patients atteints d’une JNJ-39393406, il n’améliorait pas significa-
significative de TC-5619, par rapport au maladie d’Alzheimer (9, 11, 52). Selon cer- tivement les déficits P50 chez les patients
placebo, sur les fonctions exécutives et la tains auteurs (9) des études plus larges chez atteints de schizophrénie (154). Une étude
mémoire de travail (mais pas sur les autres les patients atteints de schizophrénie sont de phase I avec L’AVL-3288 est encore
domaines de cognition) chez les utilisa- nécessaires pour mieux délimiter la nature en cours (4). Entretemps, divers nou-
teurs de tabac, ainsi que sur les symptômes et le degré d’amélioration des symptômes veaux MAP des nAChR (NS-1738, PNU-
négatifs (148). Cependant, récemment, négatifs et cognitifs, mais aussi pour déter- 120596, A-867744 et JNJ-1930942) et
une autre étude de phase II, plus large et miner la tolérance à ce type de medica- des mAChR (BQCA, PQCA, VU-0467154,
de plus longue durée (24 semaines), n’a ment pour ces patients. Récemment, une VU-1052100) sont développés (9, 28,
montré aucun effet du TC-5619 sur les étude de phase I a démontré que la xano- 155-161).
symptômes cognitifs, ni sur les symptômes méline en combinaison avec le chlorure
négatifs (149). de trospium, un antagoniste des mAChR, 3.4.4. Inhibiteurs d’acétylcholinestérase
pourrait réduire les effets indésirables cho-
3.4.1.4. ABT-126 et AQW051 linergiques de 46% (52). En 2017, on va Certaines études ont utilisé des inhibiteurs
D’autres pistes de molécules visent à trai- initier une étude de phase II afin de tes- d’acétylcholinestérase, l’enzyme respon-
ter les problèmes de cognition et symp- ter cette combinaison chez les patients sable de la dégradation du neurotransmet-
tômes négatifs. Quatre études en phase II atteints de schizophrénie, ainsi qu’au- teur acétylcholine, dans le but d’améliorer
avec l’ABT-126, se fixant comme but l’amé- près des patients atteints d’une maladie les fonctions cognitives dans la schizo-
lioration du fonctionnement cognitif chez d’Alzheimer. phrénie. La galantamine, un médicament
les patients atteints de schizophrénie, ont indiqué dans le traitement de la maladie
été effectuées (4). Récemment, les premiers Les résultats positifs de diverses études d’Alzheimer, est un inhibiteur d’acétylcho-
résultats ont été publiés. Après 24 semaines, suggèrent que les actions sur les récep- linestérase ainsi qu’un modulateur allo‑
le traitement en adjuvant de l’ABT-126 ne teurs muscariniques peuvent avoir leur stérique des nAChR. Théoriquement, cette
semblait pas avoir un effet statistiquement place dans les approches thérapeu- deuxième action doit amplifier les actions de
significatif, ni sur la cognition, ni sur les tiques de la schizophrénie. la galantamine comme inhibiteur d’acétyl-
symptômes négatifs (150, 151). À ce jour, cholinestérase (37, 162-166). Cependant,
les résultats des études en phase II concer- 3.4.3. M
 odulateurs allostériques positifs les résultats demeurent contradictoires
nant l’AQW-051 n’ont pas été publiés. (MAP) des récepteurs nicotiniques lorsque la galantamine est employée
et muscariniques de l’acétylcholine comme traitement des déficits cognitifs
Des données précliniques et cliniques dans la schizophrénie. Bien que diverses
suggèrent que les agonistes de la sous- Les agonistes des nAChR α-7 provoquent études révélaient des résultats significatifs
unité α-7 des récepteurs nicotiniques une désensibilisation trop rapide du récep- (165, 167-169), d’autres études ne mon-
peuvent améliorer les fonctions cogni- teur. Le fait que les sites orthostériques traient pas d’effet du traitement (163, 164,
tives et les symptômes négatifs (49, 125). des cinq sous-types des récepteurs mus- 166). L’efficacité de la galantamine dans
cariniques sont très homogènes pose éga- le traitement des déficits cognitifs dans la
3.4.2. Agonistes muscariniques lement un problème. Les modulateurs schizophrénie reste donc à clarifier.
allostériques (MAP) pourraient s’avérer être
Les mAChR ont une action directe dans les une solution pharmacologique potentielle 3.5. Cible GABAergique
processus cognitifs, mais également indi- de ces deux problèmes. Les modulateurs 3.5.1. Benzodiazépines
recte par la régulation de la transmission allostériques des récepteurs nicotiniques
dopaminergique ou glutamatergique. ou muscariniques de l’acétylcholine ne Les benzodiazépines ont une affinité pour
se fixent pas directement au récepteur de les récepteurs GABAA et agissent comme
3.4.2.1. N-desméthylclozapine l’acétylcholine, mais agissent sur un autre des agonistes complets sur ces récepteurs.
La N-desméthylclozapine, le métabo- site de ce récepteur en modifiant la sensi- Par rapport aux antipsychotiques, les ben-
lite de la clozapine, exerce un effet ago- bilité du récepteur vis-à-vis de l’acétylcho- zodiazépines sont toutefois inefficaces
niste sur le récepteur M1, capable de line. Les modulateurs allostériques peuvent contre les symptômes psychotiques. De
potentialiser le fonctionnement du récep- être positifs ou négatifs. Ils sont dits posi- plus, l’ajout d’une benzodiazépine à l’anti-
teur glutamatergique NMDA hippocam- tifs lorsqu’ils potentialisent l’effet des ago- psychotique n’augmenterait pas l’efficacité
pique (11). Cependant, on a découvert que nistes sur les récepteurs (donc augmentent antipsychotique dans la prise en charge
la N-desméthylclozapine agit comme un l’affinité du récepteur pour l’acétylcholine) des psychoses schizophréniques, selon
antagoniste du récepteur M1 dans le cor- et négatifs s’ils produisent l’effet inverse une méta-analyse récente (170).
tex humain (152). (donc diminuent l’affinité du récepteur
pour l’acétylcholine) (4, 9, 10, 28, 47, 3.5.2. BL-1020 et MK-0777
3.4.2.2. Xanoméline 125). Sachant que les patients atteints de
Bien qu’une étude de phase II a démon- schizophrénie ont tendance à beaucoup Le BL-1020 a été conçu pour agir simulta-
tré que la xanoméline, un agoniste M1 non fumer, les MAP ont aussi l’avantage d’être nément sur l’hyperactivité dopaminergique
sélectif qui se lie également aux récep- sans interaction avec la nicotine au niveau et l’hypoactivité GABAergique. Les résul-
teurs 5-HT1A et 5-HT2A, exerce des effets des récepteurs et ils maximisent de cette tats d’une étude de phase II de 6 semaines
antipsychotiques sur les symptômes posi- manière leur potentiel thérapeutique (28). montrent que le BL-1020 20-30mg a des
tifs et cognitifs (10, 11, 52, 153), aucune effets procognitifs significatifs, comparé au
autre étude clinique avec la xanoméline Bien qu’on ait trouvé des résultats positifs placebo et à la rispéridone 2-8mg (171).
n’a été effectuée chez les patients atteints sur la cognition, ainsi qu’une amélioration Bien que Lewis et al. (172) ont trouvé que
de schizophrénie, en raison de la surve- des déficits du filtrage sensoriel dans des l’agoniste sélectif des récepteurs GABAA
nue d’effets indésirables gastrointestinaux modèles animaux avec le MAP du nAChR α2/α3 MK-0777 a demontré une efficacité

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modérée contre les symptômes cogni- pathogènes via une très haute affinité pour supplémentation en vitamine D au cours
tifs de la schizophrénie, Buchanan et al. les récepteurs CD14 et le toll-like récep- de la première année de vie réduit le risque
(54) n’ont pas confirmé ces résultats. Plus teur 4 (TLR4). Différentes études ont aussi de schizophrénie. Une étude finlandaise
récemment, il a été montré que la sous- montré un effet potentiel de HERV-W Env de cohorte (n = 9.000) démontre l’intérêt
unité α5 des récepteurs GABAA jouerait un sur le développement et le fonctionnement d’une supplémentation journalière en vita-
rôle clé dans la modulation de la cognition. neuronal, via la dérégulation de neuroré- mine D d’au moins 2.000UI durant la pre-
La sous-unité α5 des récepteurs GABAA est cepteurs (NMDA/DRD3) ou de facteurs mière année chez les garçons. Elle procure
principalement exprimée dans les régions neurotrophiques comme le BDNF (139, une réduction de 77% (RR = 0,23, 95%
limbiques, particulièrement l’hippocampe, 175, 176). IC: 0,06-0,95) du risque de schizophrénie,
et le cortex préfrontal (60). Des recherches L’utilisation d’anticorps spécifiques neutra- en comparaison avec les membres de la
visant l’obtention de molécules agissant lisant la production de la HERV-W Env est cohorte ayant reçu moins de 2.000UI (186).
spécifiquement sur les récepteurs GABAA donc une cible thérapeutique innovante Une étude de Dealberto n’a pas trouvé d’ef-
contenant les sous-unités α5 sont en cours. pour la schizophrénie. L’existence d’anti- fet d’une supplémentation journalière en
corps neutralisant cette toxine endogène, vitamine D de 1.000UI sur les «symptômes
3.6. Cible histaminergique dont une IgG4 humanisée, actuellement psychiatriques» chez des patients atteints
développée en phase II d’études cliniques d’une psychose aiguë (187).
Les antagonistes des récepteurs H3 pour- pour d’autres pathologies neuro-inflamma-
raient avoir un effet bénéfique sur les toires (177, 178), suggère que des études Un élément nutritif essentiel, l’acide
aspects cognitifs par une amélioration, précliniques sont nécessaires pour étayer folique, est exigé pour la synthèse de l’ADN
soit indirectement au niveau de la vigi- des stratégies de traitement spécifiques et des neurotransmetteurs et joue un rôle
lance, à savoir un éveil prolongé et un EEG analogues (179). dans le contrôle de l’expression du gène.
amélioré (qui se traduit par une suppres- Le transport de folate au système nerveux
sion des ondes lentes et une augmentation 3.7.2. Vitamines central empêche l’accumulation d’homo-
des rythmes rapides); soit directement au cystéine et délivre des unités de carbone
niveau de processus cognitifs spécifiques La vitamine D exerce un rôle fondamen- pour des réactions de méthyl-transfert et la
(par exemple, apprentissage et mémoire) tal dans le développement et le fonction- synthèse des purines. La guanosine dérivée
en augmentant la transmission dopaminer- nement du système nerveux central, mais de la tétrahydrobioptérine agit comme co-
gique, norépinéphrique ou cholinergique, également sur le système immunitaire facteur commun pour les enzymes produi-
également sous le contrôle des récepteurs (180). Des travaux récents suggèrent l’im- sant la dopamine, la sérotonine et l’oxyde
H3 (61, 173, 174). Bien que certains résul- plication de perturbations de la vitamine D nitrique. Une étude américaine réalisée
tats précliniques ont montré l’importance dans un grand nombre de troubles psy- sur 140 patients atteints de schizophré-
de l’activation du système histaminergique chiatriques majeurs, y compris la schizo- nie, âgés de 18 à 68 ans, a montré qu’une
dans le traitement des déficits cognitifs phrénie et le trouble bipolaire (21, 139, supplémentation en acide folique, à raison
rencontrés dans la schizophrénie, diverses 181-183) (les patients atteints de schizo- de 2mg par jour, et en vitamine B12 per-
études cliniques de phase II (61, 173, 174) phrénie ont également tendance à avoir mettait une diminution sensible des symp-
n’avaient pas atteint les objectifs visés (i.c., une carence en vitamine B, C et E). tômes liés à la schizophrénie. Selon ces
améliorer les symptômes cognitifs). recherches, il a été constaté, après quatre
Une méta-analyse des études observation- mois de consommation d’acide folique et
3.7. Inflammation nelles (183) tend à démontrer que 65,3% de vitamine B12, «une amélioration signifi-
3.7.1. R
 étrovirus endogènes humains (95%IC: 46,4%-84,2%) des patients cative des symptômes négatifs» de la schizo‑
(HERVs) atteints de schizophrénie étaient défici- phrénie, comparativement au groupe de
taires en vitamine D tout en possédant des patients sous placebo. Mais l’étude précise
La voie des rétrovirus endogènes humains niveaux de vitamine D significativement que, s’agissant des folates, cet effet béné-
(HERVs) constitue un mécanisme pos- plus bas que les témoins: la différence fique n’est observé que chez les patients
sible d’exploration étiopathogénique des s’élevait en moyenne à 5,91ng/ml (95%IC: porteurs de mutations spécifiques du gène
troubles psychotiques majeurs et une voie -10,68, -1,14). De plus, les personnes défi- FOLH1 (188).
thérapeutique nouvelle. citaires en vitamine D étaient 2,16 fois
(95%IC: 1,32, 3,56) plus souvent atteintes 3.7.3. Acides gras oméga-3
Les HERVs sont des composants du génome de schizophrénie que celles qui possé-
humain qui représentent environ 8% de daient des taux suffisants. Ce déficit semble Les acides gras oméga-3 sont des acides
l’ADN (Acide DésoxyriboNucléique) chro- être fortement associé avec les symptômes gras polyinsaturés, contribuant au déve-
mosomique (139, 175). Depuis plus d’une négatifs et dépressifs (184, 185). Plusieurs loppement du cerveau tout en possédant
décennie, des études successives ont mon- hypothèses ont été avancées pour expli- des propriétés anti-inflammatoires (189).
tré qu’une famille spécifique de HERVs, quer cette association: la tendance des Ils interagissent avec les systèmes dopa-
HERV-W, a été associée à la schizophré- patients atteints de schizophrénie à passer minérgiques et sérotoninergiques (190).
nie (175). L’activation des HERVs, à l’occa- moins de temps à l’extérieur, la consom- Diverses études ont démontré la dimi-
sion d’infections par des parasites ou des mation de médicaments antipsychotiques nution des concentrations en acides gras
virus (p. ex. le virus influenza ou le parasite pourrait interagir avec la production de oméga-3 dans les membranes des érythro-
Toxoplasma gondii), déclenche une cas- vitamine D dans la peau et, enfin, chez le cytes et neurones des patients atteints de
cade pro-inflammatoire et neurotoxique. rat, un déficit en vitamine D pendant schizophrénie (21, 189).
Une fois activée, l’expression HERV-W la gestation affecte le métabolisme de
peut être à l’origine de la production d’une la dopamine dans le cerveau fœtal en Bien que certaines études suggèraient
protéine d’enveloppe (HERV-W Env) aux développement. que la prise d’un supplément alimentaire
propriétés pro-inflammatoires et cyto‑ Certaines études ont trouvé que la à base d’acides gras oméga-3 pourrait

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s’avérer être positive sur les symptômes le traitement symptomatique d’affections affichent ainsi clairement leur volonté de
positifs et négatifs de la schizophrénie, rhumatismales) (198), ainsi que d’autres jeter un lien entre dénomination des molé-
différentes revues récentes (189, 191- médicaments anti-inflammatoires en tant cules et leurs modes d’action.
194) infirment ces résultats. Une révision que traitement adjuvant chez les patients
de la revue Cochrane (8 études de 6 à 16 atteints de schizophrénie. Une méta- La «NbN» se base non plus sur des indications
semaines, incluant 517 patients) examinait analyse de Sommer et al. (199), colligeant tel qu’actuellement (e.g., antidépresseurs,
les études contrôlées randomisées portant les données de 26 études randomisées en AP, anxiolytiques, hypnotiques, stabilisa-
sur l’utilisation d’oméga-3 en adjuvant ou double aveugle, contrôlées versus placebo, teurs de l’humeur, stimulants), mais sur
en monothérapie dans la schizophrénie ou fournit des preuves significatives que cer- l’effet pharmacologique (208). Prenant
le trouble schizo-affectif. La majorité des tains anti-inflammatoires sont susceptibles l’exemple de la quétiapine: par son action
études comparaient deux types d’acides d’améliorer les symptômes de patients sur le récepteur D2, la quétiapine amé-
gras oméga-3, l’acide eicosapentaénoïque atteints de schizophrénie. En particulier, liore les symptômes de la schizophrénie.
(EPA) et l’acide docosahexaénoïque l’aspirine, l’estrogène (chez les femmes) Tout en exercant une action sur les récep-
(DHA), à un placebo chez des patients et l’antioxydant commun N-acétylcystéine teurs sérotoninergiques 5-HT2C et 5-HT1A
atteints de schizophrénie stables. Si cer- font montre de résultats prometteurs. et l’inhibition de la recapture de la nora-
taines études mentionnaient une certaine D’autres médicaments anti-inflammatoires, drénaline il en resort un effet thymorégula-
amélioration du fonctionnement géné- y compris le célécoxib, la minocycline teur et antidépresseur. Ainsi, l’appellation
ral et de l’état mental, celle-ci n’atteignait (antibiotique à propriété anti-inflamma- ASG – classification actuelle de la quétia-
pas un niveau statistiquement significatif. toire et neuroprotective), le davunetide pine – n’alloue pas la possibilité de présu-
De plus, à la fin de l’étude la plus longue (NAP, AL-108) (peptide dérivé de protéine mer de ses effets pharmacologiques. En fait
(4 mois), aucune différence entre les deux dépendant de l’activité neuroprotectrice) le terme «ASG» ne traduirait qu’insuffisam-
groupes n’était observée. L’utilisation (200) et les acides gras n’ont montré aucun ment la clinique inhérente à la molécule.
d’acides gras polyinsaturés oméga-3 dans effet significatif (199). Bien que la piste des Selon le Dr Zohar, responsable du projet
la schizophrénie reste donc expérimentale anti-inflammatoires semble prometteuse, international de nomenclature, «dire à un
et les résultats limités soulignent la néces- l’amélioration des symptômes détectée patient qu’on le traite avec un ASG, c’est
sité de mener des études plus longues et au sein de ces études reste minime, telle du marketing, pas de la science» (208,
plus larges (195). Cependant, selon une que revue dans une autre méta-analyse sur 210).
étude de suivi, publiée en 2015 dans la l’efficacité des médications AINS, admi-
revue scientifique Nature Communications nistrées en tant qu’agents adjuvants au trai- Cette nouvelle nomenclature téléchar-
(190, 196, 197), une supplémentation en tement antipsychotique (201). De plus, geable gratuitement sous forme d’applica-
oméga-3 pourrait réduire sensiblement le bien que les résultats positifs démontrés tion sur Google Play et Mac Apple Store
risque de développer une schizophrénie avec l’acide acétylsalicylique sont statisti- (206, 208) est automatiquement mise à
chez des jeunes à risque. Dans cette étude, quement significatifs (202, 203), certains jour deux fois par an (en mai et septembre)
les chercheurs ont donné des compléments auteurs (204, 205) font toutefois remarquer pour implémenter les nouvelles molécules
alimentaires à base d’oméga-3 (i.c, 700mg qu’ils n’atteignent pas un degré clinique- issues de la recherche ainsi que leurs clas-
de l’EPA et 480mg de DHA par jour) pen- ment décelable. sifications et leurs utilisations**. Chaque
dant 12 semaines à un groupe de 41 per- psychotrope est défini selon les axes sui-
sonnes âgées de 13 à 25 ans, considérées 4. NbN: Une nouvelle nomenclature vants: le nom, la cible pharmacologique, le
comme ayant un haut risque de dévelop- basée sur les neurosciences mode d’action, les indications approuvées,
per des psychoses. Après un suivi de plus l’efficacité et les effets secondaires, la ter-
de 6,7 ans et en les comparant à un groupe Une psychiatrie capable un jour d’an- minologie ancienne (afin d’établir le lien
témoin de 40 jeunes du même âge et pré- nexer le point où les avancées en patho- entre les deux), et le mécanisme neurobio-
sentant les mêmes risques, mais qui avaient physiologie et en neuropharmacologie logique (206, 208, 210).
reçu un placebo, les chercheurs ont mon- contribueraient à la découverte de nou-
tré que seulement 9,8% (4/41) des jeunes velles molécules effectives tirerait avantage 5. Discussion
du premier groupe avaient développé une à recourir à une nomenclature plus expli-
schizophrénie au cours des sept années cite basée sur l’effet pharmacologique des 5.1. Des données contradictoires?
suivantes, contre 40% (16/40) de ceux du molécules.
deuxième groupe. La maladie est de sur- La diminution de la transmission glutama-
croît apparue globalement plus tôt dans En 2014, des neuropharmacologues tergique pourrait être responsable d’une
le groupe placebo (p = 0,002) qui a éga- européens (ECNP, European College of partie des signes cliniques observés chez
lement présenté un plus grand nombre Neuro‑psychopharmacology), américains les patients atteints de schizophrénie. Les
d’autres pathologies mentales au cours de (ACNP, American College of Neuropsycho‑ molécules modulant ce système pourraient
la période étudiée (82,9% ou 29/35 versus pharmacology), asiatiques (AsCNP, Asian contribuer à l’amélioration de leur symp-
52,9% ou 18/34, p = 0,008). College of Neuropsychopharmacology) et de tomatologie en adjuvant du traitement
toutes nationalités (CINP, International College antipsychotique anti-dopaminergique clas-
3.7.4. Médicaments anti-inflammatoires of Neuropsychopharmacology; IUPHAR, sique. L’on compte en effet de nombreux
International Union of Pharmacology) ont candidats médicaments en développement
De l’hypothèse inflammatoire de la schizo‑ rendu public une nouvelle nomenclature clinique ciblant les récepteurs NMDA glu-
phrénie découlent l’utilisation et l’étude des psychotropes, dite «NbN» (Neuroscience tamatergiques. Dans le cadre du système
de certains anti-inflammatoires non sté- based Nomenclature) (206-208). Selon eux, cannabinoïde, le CBD se montre éton-
roïdiens (AINS), tel l’acide acétylsalicy- la nomenclature actuelle ne reflète pas la cli- namment prometteur, si l’on considère
lique, communément appelé «aspirine», et nique contemporaine, ni la connaissance l’effet inducteur psychotique que pos-
le célécoxib (utilisé essentiellement dans scientifique (207, 209, 210). Tandis qu’ils sède le THC moléculairement fort proche.

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Le CBD requiert cependant la synthèse des acides aminés essentiels générées neuronales est de type 3α, 2β; dans les
d’un composé similaire, d’un usage poso- sous contrôle génétique. Elles sont consti- jonctions neuro-musculaires, il est de type
logique plus aisé. Autre voie d’approche tutives de chaînes de transmission com- 2α, β, γ, δ ou 2α, β, γ, ε. Les sous-unités
prometteuse: l’inhibition de la dégradation plexes. À titre exemplatif, examinons la α représentent le site de liaison des molé-
de l’anandamide. Enfin, la neuromodula- complexité de la transmission de la cas- cules d’ACh.
tion du système sérotoninergique contrôle cade post-synaptique relative aux cibles
principalement l’expression des symp- évoquées dans notre article: les récepteurs 5.4.2. R
 écepteurs métabotropes
tômes négatifs et cognitifs, peu les symp- ionotropes et métabotropes. (muscariniques)
tômes positifs.
5.3. Structure et mode de transmission des Il existe au moins 5 sous-types de récep-
Assistons-nous à un éparpillement des récepteurs ionotropes et métabotropes teurs muscariniques notés M1 à M5, loca-
données? Ne peut-on pas tenter de rassem- lisés sur toutes les cellules effectrices
bler ces diverses pièces d’un puzzle qui Les récepteurs ionotropes sont consti- stimulées par les neurones postganglion-
implique aussi la cible acétylcholinergique tués le plus souvent de 5 sous-unités pro- naires du système nerveux parasympa-
GABAergique, la cible histaminergique et téiques distinctes, tandis que les récepteurs thique, ainsi que celles stimulées par les
des facteurs inflammatoires? Autant d’élé- métabotropes consistent en une seule pro- neurones cholinergiques postganglion-
ments qui apparaissent comme disparates, téine transmembranaire. La liaison du neu- naires du système nerveux sympathique.
fort éloignés d’une théorie dopaminer- rotransmetteur sur le récepteur entraîne
gique uniciste. l’activation de la protéine G, c’est-à-dire la 5.4.3. R
 écepteurs GABAα et récepteurs
liaison du GTP à la sous-unité α au niveau adrénergiques
5.2. L’analogie avec le modèle historique du domaine intracellulaire des récepteurs
de la tuberculose métabotropes. La protéine G activée se Les récepteurs GABAα sont des penta-
dissocie alors du récepteur: la sous-unité mères formés de la combinaison de 5 types
Avançons prudemment qu’au fil des a-GTP ou le complexe β-γ vont pouvoir agir de sous-unités protéiques. La diversité des
connaissances actuelles, il est trop tôt directement sur les «effecteurs». Ceux-ci sous-unités explique la diversité des récep-
encore pour tirer une conclusion définitive. sont soit des canaux ioniques directement teurs GABAα.
Référons-nous, par exemple, à l’histoire de sensibles aux protéines G, soit d’autres
la tuberculose. Elle aussi, à l’instar de la protéines effectrices, qui vont à leur tour 5.4.4. R
 écepteurs de la noradrénaline et
schizophrénie, revêtait des formes cliniques modifier directement ou indirectement la de l’adrénaline
bien différentes: la tuberculose miliaire, conductance des canaux ioniques. Ces pro-
pulmonaire ostéo-articulaire, digestive, téines effectrices sont souvent des enzymes Les récepteurs adrénergiques sont princi-
ganglionnaire uro-genitale, cutanée, et comme l’adényl cyclase, les phospoli- palement de deux types: récepteurs alpha
méningée. Selon les localisations du foyer pases… à l’origine d’étapes métaboliques (α) et récepteurs bêta (β). Ces deux types
infectieux, elles étaient perçues comme intermédiaires responsables de toute une sont ensuite divisés en sous-types β1, β2,
des pathologies cliniquement distinctes. variété de réponses post-synaptiques. Les α1, α2… en fonction de l’effet exclusif de
molécules synthétisées par ces enzymes certaines substances chimiques.
En 1839, Schönlein rassemble en une des- sont appelées seconds messagers. Les La fixation du neurotransmetteur, la nora-
cription unifiée les manifestations cli- seconds messagers peuvent activer d’autres drénaline, sur le récepteur β active une
niques disparates de la maladie. Robert enzymes, capables elles-mêmes de régu- protéine G qui, à son tour, active une proté-
Koch met ensuite en évidence le bacille ler le fonctionnement des canaux ioniques ine effectrice, une enzyme intracellulaire,
tuberculeux, à l’origine d’une seule et et modifier le métabolisme cellulaire. Les l’adényl cyclase. L’adényl cyclase cata-
même pathologie. Ainsi, les différentes protéines G peuvent ainsi modifier les pro- lyse la réaction chimique qui transforme
formes cliniques de la schizophrénie pour- priétés des canaux ioniques directement l’ATP en adénosine monophosphate cycli-
raient-elles connaître une source unique? ou indirectement par activation de diverses que (AMPc), qui diffuse librement dans le
L’analogie pourrait même se voir dévelop- voies intracellulaires. Celles-ci utilisent les cytosol. L’AMPc est ici le second messager
pée jusqu’au contexte de pauvreté aussi seconds messagers qui exercent la modula- de la transmission synaptique. L’AMPc sti-
bien invoqué dans l’étiopathogénie de la tion finale sur les canaux. Cette complexité mule une autre enzyme, la protéine kinase.
schizophrénie que celle de la tubercu- se retrouve également au niveau récepto- Celle-ci catalyse une réaction de phospho-
lose. Quant au mode de prise en charge, il riel. Illustrons nos propos par quelques- rylation, qui se traduit par le transfert de
reflète l’époque d’un même placement des unes des différentes cibles évoquées dans groupements phosphates (PO3) de l’ATP
patients en asile, lieu d’éloignement et de l’article: la cible cholinergique, muscari- jusqu’à des sites spécifiques situés sur des
soins à l’image du sanatorium. À ceci près nique et noradrénergique. protéines particulières, les phosphoproté-
qu’à l’heure actuelle, les sanatoriums sont ines. La phosphorylation peut modifier la
bel et bien démantelés depuis des lustres 5.4. Structure et transmission des cibles forme d’une protéine, et donc sa fonction.
tandis que nos asiles existent toujours dans cholinergiques, muscariniques,
nos réseaux de soin! GABA et noradrénergiques 5.5. L’hypothèse d’une synthèse unitariste
5.4.1. Récepteurs de l’acétylcholine (ACh)
Fermons cette parenthèse historique pour Chaque modification protéique lors de
considérer la vraisemblance de la pré- Les récepteurs nicotiniques sont de gros chaque étape de la transmission peut
somption suivante: chaque forme de la complexes protéiques constitués de constituer l’origine de la résultante: la
pathologie schizophrénique dépend d’une 5 sous-unités. Les différents types de récep- pathologie. Chaque dysfonction dans la
dysfonction située à plusieurs niveaux de teurs se distinguent les uns des autres par chaîne de transmission se traduira par
la transmission cellulaire. Chacune des le type d’assemblage des sous-unités. un résultat identique, indépendamment du
protéines dépend elle-même de séquences L’assemblage dans les synapses neuro- maillon de la chaîne perturbé. Il en résulte

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que plusieurs cibles peuvent être à l’ori- animalière peut évoquer par exemple espoirs, inscrivant ainsi la schizophrénie
gine de la schizophrénie et qu’une cor- des hallucinations auditives? La spéci- sous forme d’un trouble neurodéveloppe-
rection enzymatique spécifique est donc fité humaine de l’organe cerveau en tant mental. Cette perspective bouleverserait à
possible, tout comme la correction du qu’objet de recherche condamne celle-ci à la fois nos connaissances et notre clinique;
résultat final de production de la chaîne, bien des approximations. elle constituerait un véritable changement
p. ex. l’hyperdopaminergie. de paradigme.
Au-delà de l’attitude prudentielle à adop-
Les perpectives pharmacologiques sont ter vis-à-vis de la lecture de ces résultats 6. Conclusion
nombreuses et porteuses d’espoir et parmi de recherche, retenons que toutes ces nou-
celles-ci, la plus prometteuse, véritable velles voies d’approche ne remplacent pas La recherche actuelle explore plusieurs
magic bullet qui court-circuite la cascade la voie dopaminergique mais s’inscrivent mécanismes neurophysiologiques, parfois
post-synaptique, les micro-ARN: régula- en complément de celle-ci. proches ou annexes de la neuromodula-
teurs traductionnels capables d’extinction tion dopaminergique, parfois fort éloignés;
de l’expression d’un gène. 5.7. Autres voies d’approche songeons aux mécanismes inflammatoires
évoqués. Ce constat permet de conforter
Ajoutons enfin les traitements épigéné- Qu’en est-il des oméga-3? Leur action sur l’existence clinique de plusieurs sous-types
tiques, les «épimédicaments». Deux prin- les propriétés des membranes cellulaires de la maladie schizophrénique et de méca-
cipales familles de molécules ont été pourrait expliquer leur contribution, tout nismes adjacents qui nécessitent une acti-
développées jusqu’ici: comme la théorie inflammatoire trouverait vation ou une inhibition concomitante des
- celle des agents qui inhibent la méthy- sa source dans une modification de leur voies dopaminergiques. Constatons que la
lation de l’ADN (inhibiteurs des ADN perméabilité. plupart des pistes évoquées se situent en
méthyltransférases ou DNMTi); Au travers des études rapportées, une connexion plus ou moins directe de ces
- celle des agents qui ciblent la modi- constante: seuls les symptômes positifs et voies dopaminergiques. De plus, la plupart
fication des histones (inhibiteurs des négatifs se voient améliorer, aucune obten- des résultats thérapeutiques obtenus au
déacétylases d’histone ou HDACi), tion d’amélioration sur le plan cogni- moyen des différentes molécules étudiées
déjà prometteurs en cancérologie tif. Faut-il s’en étonner? À nos yeux non, autres que celles à action dopaminergique
qui logiquement devraient également l’absence de résultats positifs cognitifs directe sont pour la plupart issues en ajout
s’avérer utiles en psychiatrie dans n’est guère déroutante. Ne devrait-on pas des antagonistes dopaminergiques. La voie
les pathologies génétiquement liées, les considérer comme conséquences des dopaminergique n’est donc pas détrô-
comme la schizophrénie. symptômes positifs et négatifs? Un patient née par des avatars mais complémentée.
constamment perturbé par des perceptions Ces résultats confirment à l’évidence que
5.6. C
 ontradiction des résultats, hallucinatoires n’est plus à même d’en- la symptomatologie riche et protéiforme
une fatalité? granger les connaissances. Les troubles de la pathologie ne peut résulter que de
cognitifs en schizophrénie découlent de dysfonctionnements de mécanismes bio-
Certes, l’ensemble de ces résultats sont cette grande difficuté d’apprentissage, ils logiques tout aussi complexes, exigeant
souvent infirmés par d’autres études. Faut-il se situeraient en aval et non en amont du à leur tour une approche thérapeutique
s’en étonner? Non, voyons pourquoi. point initial de la pathologie. Seule une pharmacologique plurifonctionnelle qui
En recherche psychopharmacologique psy- vue de la schizophrénie, la considérant ne l’est pas moins.
chiatrique, les écueils méthodologiques comme une pathologie globale atteignant
sont nombreux: difficultés à sélectionner l’ensemble des sous-secteurs de l’en-
des patients alors que le diagnostic peut céphale sous forme d’atteintes neuronales
s’avérer encore incertain lors de la phase de base multi-répliquées et omni-répan-
initiale, or seule celle-ci alloue la possibi- dues, expliquerait des troubles cognitifs
lité d’obtention de réponses nettement plus présents dès les premiers signes d’atteintes.
affirmées, tandis que pour des patients en Dans l’état actuel de nos connaissances,
seconde ou troisième rechute les réponses cela ne semble pas être le cas. De plus, les
sont le plus souvent partielles voire miti- voies dopaminergiques ne sont pas le relais
gées. Or rares sont les études décrivant le des fonctions cognitives, sauf si l’on prend
type de phase au sein de leurs cohortes. en compte l’aspect motivationnel éventuel
Autre biais majeur, un grand nombre de cli- préalable à l’acquisition de données. Enfin,
niciens ont tendance à inclure des patients à l’exception de la rilatine, encore que par
résistants au diagnostic validé dans l’espoir le seul biais de l’amélioration de l’atten-
d’enfin trouver une issue thérapeutique tion, aucune médication n’est suceptible
favorable pour leur patients. jusqu’ici d’améliorer la cognition du sujet
normal. Pourquoi en serait-il autrement
Mais déjà, dès avant les études cliniques, pour le sujet atteint de schizophrénie?
rappelons que les nouvelles molécules se
testent sur des modèles animaux; or les 5.8. Possibilité d’une approche préventive
rats ne souffrent pas de schizophrénie! Les
tests en laboratoire sélectionnent les aptitu- Last but not least… Mieux encore que le
des des animaux confrontés à des épreuves curatif, l’approche préventive… Prévenir * Un agoniste inverse inhibe, en comparaison avec un antagoniste,
types, censées mimer certains compor- vaut mieux que guérir. Dans ce cadre, la fonction du récepteur même en l’absence de l’agoniste naturel,
tements pathologiques tels l’épuisement la vitamine D durant la gestation et en en ce cas la sérotonine.
ou le retrait, cependant quelle attitude post-partum permet de nourrir certains ** http://nbnomenclature.org/faq

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Suppl. Neurone • Vol 22 • N° 7 • 2017
Tableau 1: Candidats médicaments ciblant les récepteurs non dopaminergiques en développement clinique (13, 15, 32, 36, 38, 49, 77, 211-219).
CIBLE MOLÉCULAIRE MÉCANISME SYMPTÔMES CIBLES
Cible glutamatergique
Agonistes glycinergiques Activation du site de liaison de la glycine du récepteur NMDA Symptômes négatifs et cognitifs

Inhibiteurs de la recapture de la glycine Augmentation des taux de glycine au niveau des synapses par Symptômes négatifs et cognitifs
blocage des transporteurs de glycine de Type 1 (Glyt 1)
Inhibiteurs de l’oxydase d’acide aminé D Inhibition de la dégradation de la D-sérine par la Symptômes négatifs et cognitifs
D-aminoacide-oxydase
AMPA-kines Activation des récepteurs AMPA glutamatergiques Symptômes cognitifs
Antagonistes du récepteur NMDA Inhibition sélective des récepteurs NMDA Symptômes cognitifs
Vasodilateur de la famille des dérivés nitrés Activation du métabolisme d’oxyde nitrique et de la guanosine Symptômes positifs, négatifs et cognitifs
monophosphate cyclique
Agonistes des mGluR de Type 2/3 et de Type 1/5 Inhibition de la libération pré-synaptique de neurotransmetteur Symptômes négatifs et cognitifs
glutamaterique en agissant sur les mGluR pré-synaptiques
Cible cannabinoïque
Cannabinoïde Faible affinité pour les récepteurs CB1 (et CB2), désactivation Symptômes cognitifs, positifs et négatifs
de l’inhibition de l’anandamide
CB1 antagonist Inhibition des récepteurs CB1 Symptômes cognitifs
Inhibiteurs de la recapture de l’anandamide Inhibition de la dégradation de l’anandamide Symptômes de schizophrénie
Cible sérotoninergique
Agonistes inverses des récepteurs 5-HT2A Inhibition des récepteurs 5-HT2A même en l’absence de Augmenter l’intensité et la vitesse des
la sérotonine effets antipsychotiques et diminuer les
effets secondaires liés à l’antagonisme des
récepteurs dopaminergiques
Agonistes des récepteurs 5-HT2C Activation du récepteur 5-HT2C Symptômes négatifs
Antagonistes des récepteurs 5-HT3 Inhibition des récepteurs 5-HT3 Symptômes négatifs et cognitifs

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine + Inhibition des récepteurs 5-HT2A, agoniste partiel pré- Symptômes positifs, cognitifs, négatifs et
antagonistes des récepteurs D2 et des récepteurs synaptique et antagoniste post-synaptique des récepteurs D2, dépressifs
5-HT2A modulateur glutamatergique
Cible acétylcholinergique
Agonistes nicotiniques Activation sélective des récepteurs nicotiniques à Symptômes cognitifs
l’acétylcholine α7

Modulateurs allostériques positifs (MAP) des Activation d’autres sites du récepteur de l’acétylcholine Symptômes cognitifs
nAChR

Agonistes muscariniques et modulateurs Activation d’autres sites du récepteur de l’acétylcholine Symptômes positifs et cognitifs
allostériques positifs (MAP) des mAChR M1
ou M4

Inhibiteurs d’acétylcholinestérase Inhibition de l’enzyme responsable de la dégradation du Symptômes cognitifs


neurotransmetteur acétylcholine
Cible GABAergique
Agonistes des récepteurs GABAergiques Activation des récepteurs GABAergiques Symptômes positifs et cognitifs

Cible histaminergique
Antagonistes des récepteurs H3 Activation des récepteurs H3 Symptômes cognitifs
Traitement adjuvant aux antipsychotiques

Inflammation
L’utilisation d’anti-inflammatoires et de vitamines Symptômes de schizophrénie

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Suppl. Neurone • Vol 22 • N° 7 • 2017
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Suppl. Neurone • Vol 22 • N° 7 • 2017
The work of the Belgian Discussion
Board on AntiPsychotic Treatment is
performed in scientific collaboration
with the Janssen Academy.