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Le rapport

Rapport coût-efficacité du
célécoxib et du
technologique rofécoxib dans le
traitement de
numéro 23 février 2002 l’ostéoarthrite et de
l’arthrite rhumatoïde
Adresser toute demande de publications à :

OCCETS
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Citer le présent document comme suit : M aetzel A, Krahn M , Naglie G. Le rapport coût-
efficacité du célécoxib et du rofécoxib dans le traitement de l’ostéoarthrite et de l’arthrite
rhumatoïde. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la
o
santé; 2002. Rapport technologique n 23.

La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que
l’OCCETS soit dûment mentionné.

Dépôt légal - 2002


Bibliothèque nationale du Canada
ISBN 1-894620-51-8 (version imprimée)
ISBN 1-894620-52-6 (version électronique)

Numéro de la convention de poste-publications : 40026386


Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé

Le rapport coût-efficacité du célécoxib et du rofécoxib


dans le traitement de l’ostéoarthrite et de
l’arthrite rhumatoïde

1,3
Andreas Maetzel, M.D., M. Sc., Ph. D.
2,3
Murray Krahn, M.D., M. Sc.
2,3
Gary Naglie, M.D.

février 2002

1. Arthritis & Autoimmunity Research Centre, University Health Network, Toronto (Ontario)
2. Départ ement de médecine, Université de Toronto et University Health Network, Toronto (Ontario)
3. Programme d’épidémiologie clinique et de recherche en santé, Université de Toronto.
EXAMINATEURS
Les personnes mentionnées ci-dessous ont eu l’amabilité d’offrir leurs observations sur le
présent rapport.

Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS


r
M . Doug Coyle D David Persaud
Chercheur principal Professeur adjoint
Unité d’épidémiologie clinique École d’administration des services de santé
Institut M oses et Rose Loeb Université Dalhousie
pour la recherche médicale Halifax (Nouvelle-Écosse)
Hôpital Civic d’Ottawa
Ottawa (Ontario)

Examinateurs externes
Dre Catherine Dubé, M .D., M . Sc., F.R.C.P.C. me
M Betsy M iller
Professeure adjointe Directrice, Économie de la santé
Département de gastroentérologie Pharmacia and Upjohn
Université d’Ottawa M ississauga (Ontario)
Hôpital Civic d’Ottawa
Ottawa (Ontario)
r
D Steve M arion M . M ichael M arentette
Professeur agrégé M erck Frosst Canada Inc.
Université de la Colombie-Britannique Kirkland (Québec)
Vancouver (Colombie-Britannique)
re
D Janet E. Pope
Professeure agrégée
The University of Western Ontario
Service de rhumatologie, Département de
médecine
St. Joseph's Health Centre
London (Ontario)

Le présent rapport est un examen d’articles, d’études, de documents et d’autres renseignements


publiés (sous l’appellation « documentation source » ) auxquels l’OCCETS a pu avoir accès.
L’OCCETS ne peut donner l’assurance, ni être tenu responsable, de l’exactitude du contenu de
la documentation source sur laquelle se fonde le rapport; l’OCCETS décline également toute
responsabilité quant à la qualité, la propriété, l’inexactitude ou le bien-fondé des énoncés,
renseignements ou conclusions qui figurent dans la documentation source.
L’OCCETS assume la pleine responsabilité quant à la forme et au contenu définitifs du présent
rapport. Les énoncés et conclusions qui y apparaissent reflètent l’opinion de l’OCCETS, et non
pas celle des membres de ses conseils ou des examinateurs.

i
Remerciements
Des remerciements sont adressés à Bruce Brady et M ichel Boucher (OCCETS) pour leurs
conseils et observations professionnelles lors des phases préliminaires de la rédaction du présent
rapport.

Divulgation des conflits d’intérêts


Les travaux dont rend compte le présent rapport ont bénéficié d’une subvention sans restrictions
accordée au Arthritis and Autoimmunity Research Centre du University Health Network
(Toronto) par l’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé
(OCCETS). Aucun des auteurs n’est en position de conflits d’intérêts en raison d’ententes
contractuelles actuelles ou antérieures avec le fabricant des produits à l’étude. Les auteurs ont
exercé un contrôle indépendant sur le choix des méthodes et jouissent du plein droit de
r
publication de l’analyse, quelle que soit la nature des résultats. La participation du D Andreas
M aetzel est appuyée en partie par une bourse d’études supérieures remise par l’Institut canadien
de recherche en santé (anciennement le Conseil de recherches médicales du Canada). Le
r re
D M aetzel collabore également avec la D Claire Bombardier, qui agit à titre d’experte-conseil
auprès de M erck & Co. en tant que présidente du comité directeur de l’étude VIGOR. Le
r
D Naglie préside le Comité d’appréciation des médicaments et des thérapeutiques du ministère
de la Santé de l’Ontario.

ii
POINTS SAILLANTS
Aspects connus
• À propos des AINS
− Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) représentent l’une des modalités
fondamentales du traitement de l’arthrite rhumatoïde (AR) ainsi qu’une option
thérapeutique utile dans l’ostéoarthrite (OA).
− Toutefois, les AINS causent dans certains cas des effets indésirables gastrointestinaux
et parfois des ulcères gastriques ou duodénaux.
− Une nouvelle génération d’AINS, qui inhibent de façon sélective la cyclo-oxygénase
de type 2 (COX-2), les coxibs, provoqueraient moins d’effets indésirables touchant
l’appareil gastrointestinal supérieur que les autres AINS.
• À propos du rofécoxib (Vioxx®) et du célécoxib (Célébrex®)
− Les deux médicaments sont autorisés dans le traitement aigu et chronique de l’OA au
Canada. Au moment du présent examen, seul le célécoxib est autorisé dans le
traitement de l’AR.
− Leur effet analgésique est comparable à celui d’autres AINS.
− La possibilité que le célécoxib et le rofécoxib accroissent le risque d’incidents
cardiovasculaires par rapport aux AINS comparateurs suscite des préoccupations.

Objectif de l’évaluation
Déterminer le rapport coût-efficacité du :
1. célécoxib par comparaison aux AINS « traditionnels » que sont le diclofénac et
l’ibuprofène,
2. rofécoxib par rapport à un AINS « traditionnel », soit le naproxen,
dans le traitement de l’OA et de l’AR chez des malades qui ne sont pas traités par l’aspirine à
faible dose en prévention de la maladie cardiovasculaire. Les constatations reposent sur les
résultats cliniques observés dans les essais cliniques CLA SS et VIGOR.

Nouveaux renseignements mis en évidence par la présente évaluation


• M alades à risque moyen
− À l’évidence, le rofécoxib et le célécoxib ne constituent pas des options
thérapeutiques rentables chez les malades à risque moyen de subir des effets
indésirables gastrointestinaux (GI) supérieurs, ni dans une population composée,
selon des proportions types, de malades à risque élevé et de malades à risque modéré.
Un malade à risque moyen est celui qui n’a pas éprouvé de troubles GI supérieurs,
définis comme étant soit (i) un incident compliqué antérieur au système
gastrointestinal supérieur (perforation, obstruction ou saignement GI notable) ou (ii)
un ulcère clinique symptomatique antérieur, confirmé par endoscopie.
− Les deux médicaments deviennent rentables en l’absence d’autres facteurs de risque
lorsque les malades sont âgés de plus de 76 ans en ce qui concerne le rofécoxib, et de
plus de 81 ans en ce qui a trait au célécoxib.

iii
• M alades à risque élevé
− Le rofécoxib et le célécoxib constituent des options thérapeutiques rentables chez les
malades ayant des antécédents démontrés d’incidents du tractus gastrointestinal
supérieur (conformément à la définition mentionnée plus haut).
− Toutefois, ces médicaments ne conservent pas leur caractère de rentabilité par rapport
aux traitements médicamenteux combinant un AINS traditionnel et un inhibiteur de la
pompe à protons (IPP), dans l’éventualité de la disponibilité d’un IPP à prix modique,
le seuil de ce prix variant selon les médicaments particuliers faisant l’objet de la
comparaison.

iv
RÉSUMÉ
Le sujet : Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent l’une des modalités
thérapeutiques fondamentales de la prise en charge des maladies inflammatoires
musculosquelettiques comme l’arthrite rhumatoïde (AR). Ils représentent également une option
thérapeutique utile dans le traitement de l’ostéoarthrite (OA), en cas d’inefficacité de
l’acétaminophène ou des interventions non pharmacologiques. Les effets indésirables
gastrointestinaux (GI) seraient attribuables, selon toute hypothèse, à l’inhibition de la cyclo-
oxygénase 1 (COX-1), alors que les effets bénéfiques découleraient de l’inhibition de la cyclo-
oxygénase 2 (COX-2). Le rofécoxib et le célécoxib, AINS de synthèse, sont dotés d’une capacité
d’inhibition sélective de la COX 2, tout en épargnant la COX-1, d’où la possibilité de prévenir la
survenue d’effets GI indésirables. Tandis que l’absence d’affinité à l’égard de la COX-1 se
traduit par la diminution des effets GI indésirables, l’inhibition de la COX-2 explique les effets
thérapeutiques analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques, comme elle occasionnerait
également une augmentation des incidents cardiovasculaires (CV) thrombotiques par l’inhibition
de la prostacycline. L’efficacité clinique de ces deux médicaments est semblable à celle des
AINS classiques, alors que leur profil d’innocuité GI serait plus avantageux; à souligner,
toutefois, les préoccupations soulevées par le nombre accru d’incidents CV.

Objectif : Le but de la présente évaluation consiste à déterminer le rapport coût-efficacité à long


terme du célécoxib, par rapport au diclofénac et à l’ibuprofène, et du rofécoxib en comparaison
avec le naproxen, dans le traitement de l’OA ou de l’AR chez des malades qui ne sont pas traités
par l’aspirine à faible dose en prévention de la maladie cardiovasculaire. Des analyses sont
effectuées dans deux populations distinctes, à savoir les malades à risque moyen de subir un
incident à l’appareil GI supérieur et les malades à risque élevé en raison de leurs antécédents de
troubles du système GI supérieur, définis comme étant soit (a) un incident clinique à l’appareil
GI supérieur (un ulcère symptomatique), confirmé par endoscopie, ou (b) un trouble compliqué
du système GI supérieur (perforation, obstruction ou saignement gastrointestinal d’importance).

Méthode analytique : Dans le modèle analytique décisionnel construit pour les besoins de la
présente évaluation, les incidents de nature GI et CV représentent des conséquences de
l’utilisation des AINS. Le modèle, fondé sur la technique d’estimation de M arkov, établit des
prévisions sur une période de cinq ans à partir des résultats des essais cliniques. Les principaux
incidents en question sont 1) les troubles cliniques de l’appareil GI supérieur, 2) les incidents
compliqués au système GI supérieur (à l’exclusion de l’ulcère symptomatique) et 3) l’infarctus
du myocarde (IM ) non mortel. L’estimation principale du taux d’incidents et l’efficacité pratique
relative des coxibs quant à la réduction de ces incidents reposent sur des données tirées de deux
essais cliniques de grande envergure, dont les résultats ont été présentés à la Federal Drug
®
Administration (FDA) aux États-Unis. Il s’agit de l’étude Vioxx Gastrointestinal Outcomes
Research (VIGOR) et de l’étude Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS). Dans
l’étude VIGOR, le rofécoxib est utilisé dans le traitement de l’AR, bien que son emploi dans
cette indication ne soit pas autorisé par Santé Canada. Nous avons obtenu les autres estimations
®
de probabilité par une recherche documentaire exhaustive dans M EDLINE , suivie du
dépouillement de la bibliographie des articles pertinents recensés. C’est par une étude distincte
auprès de 60 personnes, choisies au hasard dans le grand public, que nous avons obtenu
l’estimation de l’indice d’utilité associé aux divers états arthritiques compliqués par des incidents

v
à l’appareil GI, selon la méthode du pari standard. L’estimation des coûts est tirée de bases de
données provinciales.

Le rapport coût-efficacité incrémental (RCEI), défini comme étant le coût additionnel de la


stratégie COX-2 divisé par ses avantages cliniques supplémentaires, est calculé en dollars de
1999 dans la perspective du ministère de la Santé de l’Ontario. La détermination du coût des
coxibs est effectuée selon les doses utilisées dans le traitement de l’AR et de l’OA dans les essais
en question : (i) célécoxib 100 – 200 mg deux fois par jour est comparé au diclofénac 50 mg trois
fois par jour et à l’ibuprofène 800 mg trois fois par jour, et (ii) rofécoxib 25 mg une fois par jour
est comparé au naproxen 500 mg deux fois par jour. Parmi les autres hypothèses formulées,
mentionnons : 1) les malades considérés comme étant à risque élevé d’éprouver une récurrence
de saignement GI sont traités par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP); 2) les effets
bénéfiques relatifs des IPP sont les mêmes chez les malades traités par un coxib et chez les
malades traités par un AINS ordinaire; 3) on suppose que le coût quotidien du rofécoxib dans le
traitement de l’AR est celui du médicament à la dose de 25 mg par jour, puisqu’il n’y a pas de
posologie officiellement approuvée dans cette indication. Nous avons mis à l’épreuve la solidité
des résultats sur le rapport coût-efficacité en regard de modifications de certaines variables,
comme nous avons évalué l’effet d’un facteur de risque supplémentaire.

Résultats : En ce qui concerne les malades à risque modéré, le scénario de référence veut que
le RCEI soit de plus de 200 000 $ par année de vie pondérée par la qualité (QALY) gagnée dans
la comparaison du rofécoxib contre le naproxen et dans celle du célécoxib contre l’ibuprofène.
Le diclofénac se révèle plus efficace à un coût moindre que le célécoxib chez les malades à
risque modéré. Dans cette population, le RCEI est toujours d’au moins 86 000 $ par QALY
gagnée, quel que soit le coxib en question, dans toutes les analyses de sensibilité. Quant aux
malades à risque élevé, le scénario de référence indique que les coxibs sont plus efficaces à un
coût moindre dans la comparaison du rofécoxib contre le naproxen + IPP et dans celle du
célécoxib contre l’ibuprofène + IPP. Dans cette population, le RCEI du diclofénac est de
255 000 $ par QALY gagnée par rapport au célécoxib. Une analyse de sensibilité met en relief
que le RCEI s’abaisse en deçà de 50 000 $ par QALY gagnée lorsque ces malades sont traités
par un AINS ordinaire combiné à un IPP à prix modique (< 1,90 $ par jour) plutôt que par un
coxib, le seuil du prix de l’IPP variant selon les médicaments particuliers faisant l’objet de la
comparaison. L’analyse selon les groupes d’âge met en évidence que le RCEI du rofécoxib et du
célécoxib tombe sous la barre des 50 000 $ par QALY gagnée chez les malades âgés
respectivement de plus de 76 ans et de plus de 81 ans, sans d’autres facteurs de risque.

Conclusion : Les constatations s’appuient sur les résultats cliniques (notamment les incidents à
l’appareil gastrointestinal supérieur et l’infarctus du myocarde) rapportés dans les essais
cliniques CLASS et VIGOR, et ne s’appliquent qu’aux malades souffrant d’OA ou d’AR qui ne
sont pas traités par l’aspirine à faible dose. D’après l’analyse, le rofécoxib et le célécoxib :
(i) ne sont pas des options thérapeutiques rentables chez les malades à risque modéré de
subir des troubles du système gastrointestinal supérieur (ulcère symptomatique ou
incident compliqué à l’appareil GI supérieur), ni dans une population composée, dans
des proportions types, de malades à risque modéré et de malades à risque élevé;

vi
(ii) constituent des options rentables chez les malades considérés comme étant à risque
élevé d’éprouver des troubles gastrointestinaux en raison de leurs antécédents
d’incidents à l’appareil GI supérieur;
(iii) deviennent de moins en moins rentables chez les malades à risque élevé au fur et à
mesure que le taux de prescription d’IPP dans cette population augmente, au risque de
perdre leur avantage de rentabilité si le prix de l’IPP est bas, ce seuil de prix variant
selon les médicaments particuliers faisant l’objet de la comparaison;
(iv) représentent des options thérapeutiques rentables chez des malades âgés de plus de
76 ans, en ce qui concerne le rofécoxib, et de plus de 81 ans, en ce qui a trait au
célécoxib, en l’absence de facteurs de risque supplémentaires.

Il convient de noter que, à l’heure actuelle, le rofécoxib n’est pas autorisé dans le traitement de
l’AR au Canada. D’autre part, l’incertitude règne quant au choix de la méthode appropriée de
détermination des cotes d’utilité attribuées à divers états de santé à court terme.

vii
TABLE DES MATIÈRES
POINTS S AILLANTS .................................................................................................................iii

RÉS UMÉ.........................................................................................................................................v

1 INTRODUCTION....................................................................................................................1
1.1 Renseignements généraux sur la maladie ......................................................................1
1.2 Description des médicaments.........................................................................................1
1.2.1 Classification thérapeutique ................................................................................2
1.2.2 Indications approuvées........................................................................................2
1.2.3 Indications faisant l’objet de l’évaluation économique.......................................2
1.3 Objectif...........................................................................................................................3

2 MÉTHODES.............................................................................................................................4
2.1 Type d’analyses..............................................................................................................4
2.2 Analyses coût-efficacité et coût-utilité ..........................................................................4
2.2.1 Population cible...................................................................................................4
2.2.2 Stratégies comparatives .......................................................................................4
2.2.3 Structure du modèle analytique décisionnel........................................................4
2.2.4 Différences entre les AINS courants et les coxibs dans la modélisation ............6
2.2.5 Scénarios de comparaison entre les AINS courants et les coxibs .......................6
2.2.6 Définition de l’efficacité pratique dans la modélisation .....................................6
2.2.7 Calcul des QALY dans la modélisation ..............................................................7
2.2.8 Hypothèses de la modélisation ............................................................................7
2.3 Auditoire cible..............................................................................................................10
2.4 Perspective...................................................................................................................10
2.5 Traitements comparateurs............................................................................................10
2.6 Horizon analytique.......................................................................................................11
2.7 Critères d’évaluation ....................................................................................................11
2.7.1 Efficacité pratique et estimations de probabilité................................................11
2.7.2 Estimation des indices d’utilité .........................................................................16
2.8 Détermination et valorisation des coûts .......................................................................24
2.8.1 Coût de la prise en charge des événements cliniques ........................................25
2.8.2 Coût des médicaments.......................................................................................27
2.9 Analyses de sensibilité.................................................................................................27

viii
3 RÉS ULTATS ..........................................................................................................................29
3.1 Comparaisons fondées sur les données des essais cliniques : population
à risque moyen .............................................................................................................29
3.1.1 Population à risque élevé...................................................................................29
3.2 Résultats des analyses de sensibilité............................................................................31

4 DIS CUSS ION .........................................................................................................................37

5 CONCLUS ION.......................................................................................................................40

6 RÉFÉRENCES .......................................................................................................................41

ix
1 INTRODUCTION
1.1 Renseignements généraux sur la maladie
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont prescrits de façon répandue dans le traitement
de diverses affections comme la dysménorrhée, la douleur aiguë, la lombalgie, l’arthrite
rhumatoïde (AR) ou l’ostéoarthrite (OA). Dans les troubles musculosquelettiques inflammatoires,
il est souvent nécessaire de recourir aux AINS en raison de l’effet limité des autres analgésiques
(p. ex., l’acétaminophène) et des effets indésirables intolérables des corticostéroïdes. Les AINS
sont habituellement prescrits durant de longues périodes dans le traitement de l’AR, comme ils
sont proposés dans des lignes directrices thérapeutiques en tant qu’options utiles dans le traitement
1,2
de l’OA .

L’emploi des AINS est restreint, de façon générale, par le risque d’incidents, rares mais graves,
3
au système gastrointestinal (GI) supérieur . Des études endoscopiques démontrent la présence
4
d’un ulcère gastrique ou duodénal chez environ 21 % des utilisateurs d’AINS courants . Nombre
de ces ulcères demeurent à un stade infraclinique, et seuls 15 % d’entre eux évoluent vers
l’incident clinique (symptomatique) à l’appareil GI supérieur5, mais environ la moitié de ces
incidents cliniques s’accompagnent d’un saignement actif pour devenir alors des incidents
définis comme étant compliqués. Chez les utilisateurs d’AINS, le risque de subir un incident
6
clinique au système GI supérieur est près de quatre fois plus élevé que chez les non-utilisateurs .

1.2 Description des médicaments


Sur le plan moléculaire, les AINS inhiberaient l’activité de deux isoformes de l’enzyme cyclo-
7
oxygénase (COX) . La cyclo-oxygénase 1 (COX-1), exprimée dans la plupart des cellules, est
chargée de la production des prostaglandines, qui jouent un rôle de protection de la muqueuse
gastrointestinale et de régulation de la circulation sanguine rénale. Dans les plaquettes, la COX-1
intervient dans la production de la thromboxane A2, médiatrice de la vasoconstriction et de
l’activation et de l’agrégation plaquettaires. De son côté, la COX-2, enzyme adaptative, exerce
son activité au rein et au cerveau, comme elle intervient dans le processus inflammatoire en
jouant un rôle dans la production de prostaglandines et de prostacycline, un vasodilatateur et un
inhibiteur de l’agrégation plaquettaire.

Donc, l’inhibition de la COX-1 bouleverse le mécanisme de défense de la muqueuse gastrique et


favorise l’apparition de lésions GI. Elle provoque également l’inhibition de l’agrégation
plaquettaire. D’autre part, l’inhibition de la COX-2 est à l’origine des effets thérapeutiques
analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques, mais elle pourrait également occasionner des
incidents cardiovasculaires thrombotiques en inhibant la prostacycline.

Vu que la plupart des AINS, mis au point après l’arrivée de l’acide acétylsalicylique ou aspirine,
inhibent les deux isoformes de l’enzyme, ils produisent à la fois des effets désirables et des effets
indésirables. Certains des AINS d’apparition récente, comme le nabumétone ou le méloxicam,
occasionneraient moins d’effets indésirables que les AINS courants, tels le naproxen ou
l’indométhacine. Selon toute vraisemblance, plus l’AINS épargne la COX-1, moins il serait
8
susceptible de causer des effets nocifs pour la muqueuse gastrique . Les AINS les plus sélectifs à
l’égard de la COX-2 sont le rofécoxib et le célécoxib, qui, grâce à leur mécanisme d’action,

1
devraient être les moins nocifs pour le système GI9. Ces deux médicaments n’interagiraient
7,9
qu’avec une seule des deux isoformes de la cyclo-oxygénase . Leur effet analgésique est
10,11
comparable à celui des AINS habituels , alors que le risque de causer un trouble de l’appareil
12-14
GI supérieur est légèrement réduit . À noter cependant que cette réduction des incidents au
système GI supérieur n’est pas constatée par rapport à tous les AINS courants, et qu’elle est
13
contestable chez des personnes sous traitement par l’aspirine à faible dose . En outre, on
soupçonne que l’inhibition de la prostacycline est à l’origine de l’augmentation des incidents
cardiovasculaires (CV) thrombotiques, une hypothèse fondée sur des données probantes
15
physiologiques et cliniques .

1.2.1 Classification thérapeutique


Le rofécoxib et le célécoxib sont des anti-inflammatoires analgésiques, appelés également anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’activité anti-inflammatoire, analgésique et
antipyrétique est démontrée chez l’animal.

1.2.2 Indications approuvées


La Federal Drug Administration (FDA) aux États-Unis et la Direction de la protection de la santé
de Santé Canada ont autorisé l’emploi du célécoxib et du rofécoxib dans le traitement aigu et
chronique des signes et symptômes de l’OA chez l’adulte. Au Canada, l’utilisation du célécoxib
est également autorisée dans le traitement des signes et symptômes de l’AR, tandis que l’usage
du rofécoxib est autorisé dans le soulagement de la douleur chez l’adulte et le traitement de la
dysménorrhée primaire.

En Ontario, la prescription de rofécoxib ou de célécoxib est admissible au remboursement s’il


s’agit du traitement de l’OA en cas d’échec thérapeutique d’un essai approprié d’acétaminophène
(p. ex., acétaminophène à la dose de 1 000 mg quatre fois par jour pendant plusieurs semaines)
chez un malade caractérisé par : 1) des antécédents démontrés d’une complication grave d’un
ulcère (soit une perforation ou un saignement GI, ou un ulcère clinique) ou 2) l’absence de
réponse ou l’intolérance à l’égard d’au moins trois AINS de la liste des médicaments assurés. De
plus, le célécoxib peut être remboursé s’il est prescrit dans le traitement de l’AR à un malade
dans la même situation que celle décrite ci-dessus, sans l’obligation d’un essai avec
l’acétaminophène.

1.2.3 Indications faisant l’objet de l’évaluation économique


La présente évaluation économique englobe les indications prises en considération dans deux
essais cliniques de grande envergure, à savoir l’étude Celecoxib Long-Term Arthritis Safety
Study (CLASS) et l’étude Vioxx® Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR), dont les
données détaillées ont été présentées à la FDA.

En bref, l’essai CLASS compte 7 968 personnes atteintes d’AR (28 %) ou d’OA (72 %),
réparties de façon aléatoire dans trois groupes, l’un traité par le célécoxib à la dose de 400 mg
deux fois par jour (n=3 987), un autre par le diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour
13
(n=1 996) et un dernier par l’ibuprofène à la posologie de 800 mg trois fois par jour (n=1 985) .
Au terme de l’étude, les participants sont au nombre de 3 409, et la durée du traitement est d’au
moins neuf mois : 1 779 (45 %) sous célécoxib, 939 (47 %) sous diclofénac et 691 (35 %) sous

2
ibuprofène. Parmi les participants, 1,5 % ont des antécédents de saignement GI, alors que 8,2 %
ont un passé d’incident au système GI supérieur (ulcère). L’efficacité du célécoxib est
comparable à celle du diclofénac et de l’ibuprofène (aux doses utilisées dans l’essai) dans le
traitement des signes et symptômes de l’OA et de l’AR, selon l’évaluation de la douleur
arthritique par le malade d’après une échelle analogue visuelle allant de 0 mm (pas de douleur) à
100 mm (la douleur la plus intense), de l’évaluation globale de l’arthrite par le malade d’après
une échelle allant de 1 (très bien) à 5 (très mauvaise) et selon le questionnaire d’évaluation de la
santé (HAQ).

L’étude VIGOR rassemble 8 076 personnes souffrant d’AR certaine qui ne sont pas traitées par
l’aspirine à faible dose. Les participants sont répartis de façon aléatoire dans deux groupes, celui
du rofécoxib à la dose de 50 mg une fois par jour (n=4 047) et celui du naproxen à raison de
14
500 mg deux fois par jour (n=4 029) . Parmi ceux-ci, 2,6 % ont des antécédents de saignement
GI, alors que 8 % ont un passé d’ulcère. Le nombre d’abandons prématurés pour cause d’effets
indésirables (EI), imputables à un AINS, touchant les systèmes rénal ou hépatique, ou en rapport
avec la tension artérielle ou l’œdème, est plus élevé (de façon statistiquement significative dans
certains cas) dans le groupe du rofécoxib. Ce groupe présente également un plus grand nombre
d’EI reliés à l’insuffisance cardiaque congestive. Par contre, on ne constate pas d’écart
d’efficacité entre les médicaments d’après les paramètres mesurés par le malade et le chercheur
dans l’évaluation globale de la maladie, à l’aide d’une échelle Likert allant de 0 à 4 et du
questionnaire HAQ modifié comprenant 8 questions sur une échelle de 0 à 3, ou selon le nombre
d’interruptions pour motif d’inefficacité.

M ême si ces essais cliniques examinant l’innocuité des coxibs les font intervenir à des doses
deux fois plus élevées que les doses recommandées, la présente analyse ne prend en
considération que les doses préconisées dans le traitement de l’OA ou de l’AR. Par conséquent,
l’analyse porte sur la comparaison entre le célécoxib (100-200 mg deux fois par jour) et le
diclofénac (75 mg deux fois par jour) ou l’ibuprofène (800 mg trois fois par jour) dans l’OA ou
l’AR, et sur la comparaison entre le rofécoxib (25 mg une fois par jour) et le naproxen (500 mg
deux fois par jour) dans l’AR. Dans toutes ces comparaisons, les malades ne nécessitent pas de
traitement par l’aspirine à faible dose.

1.3 Objectif
L’objectif de la présente évaluation consiste à déterminer les rapports coût-efficacité et coût-
utilité du célécoxib en comparaison avec le diclofénac et l’ibuprofène, et du rofécoxib en
comparaison avec le naproxen dans le traitement de l’OA ou de l’AR chez des malades qui ne
prennent pas d’aspirine à faible dose. Des analyses sont effectuées dans deux populations
distinctes, à savoir les malades à risque modéré de subir des troubles gastrointestinaux et les
malades à risque élevé en raison de leurs antécédents de troubles du système GI supérieur,
définis comme étant soit (a) un incident clinique au système GI supérieur (un ulcère
symptomatique), confirmé par endoscopie, soit (b) un incident compliqué au système GI
supérieur (perforation, obstruction ou saignement GI d’importance).

3
2 MÉTHODES
2.1 Type d’analyses
La présente évaluation pharmacoéconomique des coxibs comporte une analyse coût-efficacité et
une analyse coût-utilité, Dans la modélisation, l’efficacité pratique s’exprime par le changement
du type et de la fréquence des effets indésirables GI découlant de la prise des coxibs par rapport
aux effets indésirables (EI) reliés à la prise d’AINS habituels. Quant à l’utilité, elle prend la
forme d’années de vie pondérées par la qualité (QALY), déterminées en regard des incidents GI
pertinents par des représentants du grand public dans un sondage distinct sur les cotes d’utilité.
L’évaluation se déroule dans un cadre analytique décisionnel dont l’horizon temporel est de
cinq ans.

2.2 Analyses coût-efficacité et coût-utilité


L’analyse coût-efficacité des coxibs est fondée sur l’application d’un modèle analytique
décisionnel exhaustif des incidents GI pertinents, susceptibles de se produire à la suite de
l’utilisation d’AINS dans le traitement de l’OA ou de l’AR. La structure du modèle décisionnel,
le déroulement des événements, les hypothèses sous-jacentes et la méthode analytique sont
décrits dans les paragraphes qui suivent.

2.2.1 Population cible


La population cible est composée de personnes souffrant d’AR ou d’OA, qui ne nécessitent pas
d’aspirine à faible dose et dont le risque de subir un trouble GI diffère selon certains facteurs
comme l’âge, les antécédents d’incidents GI, l’emploi de corticostéroïdes ou la détérioration de
l’état de santé.

2.2.2 Stratégies comparatives


Deux stratégies sont comparées dans le traitement de chacune des maladies. La stratégie 1
consiste en l’emploi d’AINS courants et la stratégie 2 en l’utilisation de coxibs.

2.2.3 Structure du modèle analytique décisionnel


Selon le modèle de M arkov16 construit pour les besoins de l’évaluation, les cycles durent trois
mois, période durant laquelle le malade peut éprouver des troubles GI ou cardiovasculaires (CV)
(voir la figure 1). Les incidents GI sont catégorisés comme suit : les symptômes de dyspepsie
(d’une intensité telle que la consultation médicale s’impose, qu’elle soit suivie ou non d’une
ordonnance d’antiacides); l’incident clinique à l’appareil GI supérieur (ulcère symptomatique);
l’incident compliqué à l’appareil GI supérieur (ulcère symptomatique accompagné de
saignement). Certains incidents compliqués au système GI supérieur peuvent nécessiter une
hospitalisation, voire une intervention chirurgicale, tandis que d’autres pourront être traités en
milieu ambulatoire. Dans la modélisation, le saignement récurrent est simulé dans un cycle
distinct, car le malade ayant des antécédents de saignement GI est à risque élevé de récurrence,
dont la prise en charge est identique à celle du premier épisode. Dans le modèle, quelques
malades ayant éprouvé un saignement se verront prescrire un AINS de nouveau, associé cette
fois à un IPP, mais la majorité d’entre eux seront traités par des analgésiques autres que des

4
AINS. Tous les malades aux prises avec un deuxième épisode de saignement cessent la prise
d’AINS pour passer à d’autres analgésiques. Les taux exacts d’infarctus du myocarde (IM ),
constatés dans les groupes sous coxibs des essais cliniques CLASS et VIGOR, sont intégrés à la
modélisation, de même que l’estimation de la hausse du taux de mortalité par suite d’un IM .
Dans chacun des cycles, les malades sont assujettis au taux de mortalité par âge.

Une fois le traitement instauré, les incidents que subit un malade déterminent l’état markovien
subséquent. Les personnes à risque moyen, exemptes de troubles cliniques à l’appareil GI
supérieur dans un cycle, demeurent porteuses d’un risque moyen dans le cycle suivant. Les
personnes qui éprouvent un incident clinique (sans complication) au système GI supérieur sont
considérées à risque élevé et se voient prescrire un IPP, même si leur AINS est un coxib, tandis
que les personnes aux prises avec un incident compliqué à l’appareil GI supérieur sont
regroupées sous l’étiquette de l’état « post saignement » et que leur traitement médicamenteux
est modifié pour se composer « d’analgésiques non AINS et d’un IPP », à moins qu’on ne leur
prescrive à nouveau un AINS, mais associé dès lors à un IPP. Dans la modélisation, les
personnes qui subissent un IM poursuivent leur traitement par le même AINS et commencent à
prendre de l’aspirine à faible dose; dans ces cas, aucun avantage de protection gastrique n’est
attribué aux coxibs.

Figure 1 : Arbre décisionnel des analyses coût-efficacité et coût-utilité

M orta li té sel on l’âge


Trai te ment et sa igne me nt GI
chirurgi cal
Trai te ment En vie [2]
hospit al ier M orta li té sel on l’âge
Inc ident
Trai te ment et sa igne me nt GI
compli qué GI
médic al
Ri sque moye n supé rieur En vie
[1] [2]
Inc ident cl inique
Ri sque él evé GI supé rieur Trai te ment
[1] ambulat oire
[2]
Ri sque él evé + IPP Ulcè re symptomat ique
[1] [2]
Ana lgési ques Dyspepsi e : Ant ia cide
[1] Inc ident GI cons ul tat ion [2]

Ana lgési ques + IPP [2]


[1] Pas d’a nt ia cide
[1]
IM non mort el
Ri sque moye n – post IM Pas [3]
[1*]
d’i nc ident GI
Ri sque él evé – post IM [2]
[1*] Pas d’IM (tous si post
IM)
Strat égie 1 : Ri sque él evé + IPP – post IM M orta li té sel on l’âge
AINS courant [1*] M orta li té sel on l’âge
et sa igne me nt GI [2]
Ana lgési ques –post IM En vie
[1*] Trai te ment chi rurgi ca l
En vie
Ana lgési ques + IPP – post IM [2]
[1*] Ré curre nc e
M orta li té sel on l’âge
et sa igne me nt GI M orta li té sel on l’âge
Trai te ment mé dica l et post IM
Coura nt oucoxib ? En vie
Post sa igne me nt [2] [3] En vie

Décè s Ré essa i d’un AINS


[2]
Strat égie 2 :
AINS coxib Pas de réc urrence
[M ême struct ure que ci -dessus, sa uf que le s
coxibs dimi nuent le s i nc idents cl iniques ou Conti nuer anal gésiques
[2]
compli qués au systè me GI supé rieur et l e
nombre de pat ie nt s ayant recours à un
anti ac ide.]

Les sous-arbres répétitifs [1] et [2] ne sont représentés qu’une fois.


IPP : inhibiteur de la pompe à protons; IM : infarctus du myocarde; GI : gastrointestinal.
* : Les malades en période post IM suivront la voie du sous-arbre 1 sans subir un autre IM.

5
2.2.4 Différences entre les AINS courants et les coxibs dans la
modélisation
M algré la similitude des stades cliniques et des événements des voies critiques relatives à la prise
de coxibs et à la prise d’AINS, la modélisation simule tout de même des aspects divergents entre
ces voies. Il est démontré que les coxibs sont moins nocifs pour la muqueuse gastrique, d’où la
13
réduction notable des incidents cliniques et compliqués à l’appareil GI supérieur . De plus, les
14
malades sous traitement par un coxib ont beaucoup moins recours à un antiacide . Par
conséquent, la probabilité d’un « incident clinique au système GI supérieur » et d’un « incident
compliqué au système GI supérieur » dans le modèle, ainsi que la probabilité de la coprescription
d’un antiacide aux malades éprouvant de la dyspepsie, sont moindres dans le groupe traité par les
coxibs. Les taux de réduction relative correspondent à ceux constatés dans les essais cliniques de
phase IV sur le célécoxib et le rofécoxib concernant ces événements. Il s’ensuit que, dans la
modélisation, les malades sous traitement par les coxibs se dirigent en moins grand nombre vers
l’hospitalisation et la chirurgie, subissent moins d’incidents compliqués récurrents au système GI
supérieur et se voient moins prescrire un antiacide que les malades traités par des AINS courants.
C’est pourquoi également les coûts des soins de santé sont réduits dans ce groupe de malades.

2.2.5 Scénarios de comparaison entre les AINS courants et les coxibs


Les scénarios ci-dessous permettront de déterminer les rapports coût-efficacité et coût-utilité des
coxibs :

1) Scénario dans la population à risque moyen : selon ce scénario, les malades, tous à risque
moyen, sont répartis entre la stratégie 1, soit l’utilisation d’un AINS courant, et la stratégie 2,
soit l’emploi d’un coxib.
2) Scénario dans la population à risque élevé : selon ce scénario, les malades, tous à risque
élevé, sont répartis entre la stratégie 1, soit l’utilisation d’un AINS courant associé à un IPP,
la stratégie 2, à savoir l’utilisation d’un coxib seul, et la stratégie 3, soit l’emploi d’un coxib
combiné à un IPP.

2.2.6 Définition de l’efficacité pratique dans la modélisation


Les notions restreintes de « l’incident compliqué à l’appareil GI supérieur » et de « l’incident
clinique à l’appareil GI supérieur », qui englobe « l’ulcère symptomatique » et « l’incident
compliqué à l’appareil GI supérieur », représentent des événements cliniques pour les besoins de
l’analyse coût-efficacité. Dans chaque cycle, quelques malades subiront ces incidents, lesquels
seront compilés durant la période de cinq ans de la modélisation. Puis le nombre total
d’événements dans les deux groupes sera comparé dans l’analyse coût-efficacité.

Dans la documentation, la définition des incidents au système GI supérieur varie grandement et


incorpore souvent la nécessité de l’hospitalisation. Pour les besoins de la présente analyse, nous
adoptons la définition des incidents au système GI supérieur utilisée dans les essais cliniques
13,14,17,18
récents de phase IV sur le célécoxib et le rofécoxib . Dans l’étude VIGOR, les issues GI
sont évaluées par un comité d’experts d’après un mécanisme de dissimulation de certaines
données, qui a classé la perforation, l’obstruction ou le saignement gastrointestinal d’importance
dans la catégorie des « incidents compliqués au système GI supérieur », et tous les incidents

6
compliqués, y compris l’ulcère symptomatique, dans la catégorie des « incidents cliniques au
système GI supérieur ». Dans l’essai CLASS où un comité a classé selon un mécanisme à l’insu
les événements GI, les définitions de l’incident clinique et de l’incident compliqué sont les
mêmes.

2.2.7 Calcul des QALY dans la modélisation


Une cote d’utilité a été attribuée aux issues suivantes :
1 Décès
2 En vie, pas d’incident GI
3 En vie, présence de dyspepsie
4 En vie, présence d’un ulcère symptomatique nécessitant une endoscopie
5 En vie, survenue d’un incident compliqué au système GI supérieur nécessitant un
traitement médical
6 En vie, survenue d’un incident compliqué au système GI supérieur nécessitant un
traitement chirurgical
7 En vie, survenue d’un IM suivi de coronopathie

L’indice d’utilité de ces états de santé a été déterminé par des représentants du grand public en
vue de la présente analyse coût-utilité. Dans le cadre de cette analyse, la durée de chacun de ces
états de santé dans le cycle de trois mois est redressée par l’indice d’utilité de l’état de santé en
question afin d’établir les années de vie pondérées par la qualité (QALY) de l’horizon analytique
de cinq ans. Par exemple, si à chacun des cycles correspond un état de parfaite santé, le quart de
l’année (la durée d’un cycle) vaut 0,25 (1 divisé par 4) et ainsi le temps qu’une personne en
parfaite santé passe dans la modélisation vaut 5 QALY, soit 20 x 0,25 QALY. Toutefois, comme
les états de santé modélisés ont une valeur inférieure à celle accordée à la parfaite santé, c’est-à-
dire que chacun des cycles vaut moins de 0,25, la somme de la valeur de QALY de tous les
cycles de l’horizon de cinq ans sera inférieure à 5 QALY.

2.2.8 Hypothèses de la modélisation


a) Hypothèse 1 : La fréquence des incidents GI supérieurs en l’absence d’AINS
Nous supposons que le taux d’incidents au système GI supérieur chez les malades traités par un
analgésique plutôt que par un AINS correspond au taux constaté chez les malades traités par un
coxib dans les essais cliniques d’envergure. Cette hypothèse est soutenue par la constatation de
taux identiques d’incidents cliniques à l’appareil GI supérieur dans les groupes sous coxib et
12
sous placebo dans une méta-analyse d’essais cliniques comparatifs (placebo) sur des coxibs .
Également plausibles sont les renseignements à ce sujet concernant les groupes sous placebo des
vastes essais cliniques sur la prévention cardiovasculaire. Toutefois, les participants de ces essais
cliniques sont manifestement caractérisés par une comorbidité CV élevée, et la définition des
issues GI supérieures n’est pas la même que celle utilisée dans les essais cliniques sur les
19
coxibs .
Incidence : Cette hypothèse pourrait avoir comme effet de réduire le RCEI des coxibs (effet
favorable), mais seulement si le taux d’incidents dans les groupes sous placebo est inférieur à
celui des groupes traités par un coxib. À ce jour, les faits scientifiques démontrent que ces taux
sont du même ordre. Donc, l’effet de cette hypothèse serait neutre.

7
b) Hypothèse 2 : L’efficacité pratique des IPP
Nous supposons que la combinaison d’un IPP et d’un AINS, que celui-ci soit un AINS courant
ou un coxib, amène une réduction constante du risque relatif d’événements au système GI
supérieur. Comme il n’existe pas de comparaison directe entre des coxibs et des coxibs associés
à un IPP, nous ne disposons pas de données sur l’efficacité des IPP chez des personnes sous
traitement par un coxib.
Incidence : Le RCEI des coxibs serait légèrement plus élevé que celui des AINS dans
l’éventualité où la réduction du risque relatif attribuable à l’IPP est moindre dans la combinaison
avec un coxib que dans la combinaison avec un AINS habituel.

c) Hypothèse 3 : Le taux de mortalité par suite du traitement médical ou chirurgical


d’un incident à l’appareil GI supérieur
Les incidents compliqués à l’appareil GI supérieur chez les utilisateurs de longue date d’AINS
sont rares, et même les études comptant un grand nombre de participants ne sont pas
suffisamment vastes pour estimer avec exactitude les taux de mortalité et de récurrence par suite
d’incidents compliqués. Sont disponibles des renseignements sur la mortalité au sein de cohortes
très nombreuses, comptant en règle générale des malades hospitalisés pour cause de saignement
GI supérieur, souvent en rapport avec un ulcère gastrique ou duodénal. Il n’existe pas de faits
scientifiques démontrant que le taux de mortalité des malades ayant subi un traitement
chirurgical est différent de celui des malades ayant subi un traitement médical. On suppose donc
que le taux de mortalité est le même dans ces deux groupes de malades, et qu’il correspond au
taux observé chez des personnes aux prises avec un saignement GI supérieur.
Incidence : Cette hypothèse n’a pas d’incidence notable sur les événements en aval dans la
modélisation et n’introduit pas de biais dans la comparaison entre un coxib et un AINS courant.
N’importe quelle réduction supplémentaire des incidents compliqués au système GI supérieur
découlant de l’utilisation d’un coxib réduira la mortalité dans la même mesure.

d) Hypothèse 4 : Un autre essai par un AINS à la suite d’un incident compliqué au


système GI supérieur
Aucun renseignement n’est disponible pour estimer le nombre de patients éprouvant un incident
compliqué au système GI supérieur qui tentent un autre essai avec un AINS. Par conséquent,
nous nous en sommes remis à l’opinion d’experts pour déterminer ce nombre. Le scénario de
référence présume que les médecins prescriront de nouveau un AINS dans ~ 5 % des cas. Les
analyses de sensibilité examinent l’incidence de la variation de ce paramètre.
Incidence : Plus le nombre de patients se soumettant à un autre essai par un AINS est bas, plus
l’hypothèse fait pencher le RCEI en faveur des AINS courants, parce que ces patients sont ceux
qui risquent de subir un autre épisode de saignement..

e) Hypothèse 5 : La constance du taux d’incidents GI cliniques et compliqués


Comme la plupart des études, plus particulièrement les essais cliniques, sont d’une durée limitée,
il est impossible de savoir si le taux de survenue des incidents cliniques ou compliqués à
l’appareil GI supérieur est constant ou diminue au fil du temps. On peut imaginer que le taux
décroît avec le temps du fait que l’on présume que les utilisateurs de longue durée d’AINS
manifestent une tolérance à l’égard des effets indésirables GI causés par les AINS. À souligner,
toutefois, que la documentation est muette à ce sujet et c’est pourquoi nous adoptons une attitude
prudente et supposons que le taux d’incidents GI supérieurs est constant.
Incidence : Cette hypothèse réduit le RCEI (effet favorable) des coxibs.

8
f) Hypothèse 6 : La perte de l’effet gastroprotecteur des coxibs en présence d’aspirine
Nous présumons que les coxibs ne procurent pas d’avantages sur le plan GI aux personnes qui
subissent un IM dans la modélisation et sont traitées ensuite par l’aspirine à faible dose. Il est
trop tôt en ce moment pour conclure, d’après les données sur le petit sous-groupe d’utilisateurs
d’aspirine de l’étude CLASS qui confirment l’absence d’effets bénéfiques, que l’emploi
d’aspirine supprime complètement la protection GI imputable aux coxibs.
Incidence : Simuler, dans la modélisation, un avantage GI chez les utilisateurs d’aspirine
n’améliorerait le RCEI des coxibs que dans une mesure minime compte tenu du petit nombre de
personnes qui subissent un IM dans la modélisation.

g) Hypothèse 7 : La toxicité GI des coxibs à faible dose


M ême si la dose des coxibs dans les essais cliniques de référence est de deux à quatre fois plus
élevée que la dose recommandée, nous supposons que la nocivité GI des coxibs utilisés à une
dose plus faible, soit celle préconisée dans le traitement de l’OA ou de l’AR, est la même. Cette
hypothèse est confirmée par le fait que la réduction relative des événements GI constatée dans
12
des études examinant le rofécoxib à une dose plus faible est la même . De plus, le taux
d’incidents GI dans les groupes du placebo de quatre vastes essais cliniques sur la prévention
cardiovasculaire est semblable, parfois supérieur, au taux observé dans les groupes du rofécoxib
19
et du célécoxib des essais VIGOR et CLASS . L’efficacité pratique relative des coxibs pourrait
donc être à sa limite maximale lorsque la réduction du risque relatif varie de 50 % à 60 %.
Incidence : Dans l’éventualité où la nocivité GI diminue à une dose réduite, le RCEI des coxibs
s’améliore (effet favorable).

h) Hypothèse 8 : L’utilisation continue d’AINS


Nous supposons que l’usage d’un AINS est ininterrompu dans les deux groupes, en l’absence de
complications, pendant toute la période de cinq ans. Aucun essai clinique n’évalue l’innocuité GI
des AINS en administration intermittente ou « au besoin », ce qui est fréquemment le cas dans
l’OA. Intégrer l’usage intermittent à la modélisation nécessiterait de l’information
supplémentaire, comme de savoir si les personnes traitées par un coxib en administration
intermittente s’en portent mieux sur le plan clinique.
Incidence : En l’absence de données faisant ressortir que l’emploi intermittent des coxibs est
avantageux, les RCEI sont les mêmes, que l’administration soit intermittente ou continue, étant
donné que tant le numérateur que le dénominateur du RCEI diminueraient dans la même mesure
relative.

i) Hypothèse 9 : L’horizon analytique de cinq ans


M ême si les essais cliniques ne couvrent qu’un an, nous avons opté pour un horizon analytique
de cinq ans afin de prendre en considération les conséquences cumulatives à long terme sur les
systèmes cardiovasculaire et gastrointestinal.

j) Hypothèse 10 : La prise en com pte des mêmes taux d’événements


L’évaluation est fondée sur les mêmes taux d’incidents GI et CV que ceux mentionnés dans les
études VIGOR et CLASS, sans égard à leur portée statistique.

9
2.3 Auditoire cible
Les résultats de l’étude sauront être utiles aux ministères de la Santé provinciaux et territoriaux
dans l’évaluation des coxibs préalable à leur sélection ou à leur rejet de la liste des médicaments
assurés par le régime d’assurance-médicaments. De la même manière, des tiers payeurs comme
des compagnies d’assurance privées pourront appuyer leur décision de couvrir ou non les coxibs
sur ces résultats.

2.4 Perspective
La présente analyse s’inscrit dans la perspective d’un tiers payeur, plus précisément le ministère
de la Santé de l’Ontario. Les cotes d’utilité, cependant, ont été estimées par des représentants
informés du grand public et non par des personnes atteintes d’arthrite, tel qu’il est préconisé dans
20
une analyse de la politique de la santé . L’analyse pourrait presque s’inscrire dans une
perspective sociale, car l’estimation des cotes d’utilité tient compte en partie des coûts indirects.

2.5 Traitements comparateurs


Les comparaisons de traitements médicamenteux sont celles qui sont évaluées dans les essais
13 14
cliniques sur le célécoxib et sur le rofécoxib . Dans la présente évaluation, les coxibs sont
utilisés à la posologie, plus faible, recommandée dans le traitement de l’OA ou de l’AR. Par
conséquent, le rofécoxib (25 mg une fois par jour) est comparé au naproxen (500 mg deux fois
par jour), tandis que le célécoxib (100 à 200 mg deux fois par jour), selon la proportion de
personnes souffrant soit d’OA (72 % à la dose de 100 mg deux fois par jour), soit d’AR (28 % à
la dose de 200 mg deux fois par jour), est comparé au diclofénac (75 mg deux fois par jour) ou à
l’ibuprofène (800 mg trois fois par jour).

Les médicaments comparateurs de la classe des AINS courants représentent une vaste partie
(> 70 %) de cette classe (voir le tableau 1). Selon les renseignements de la base de données
« CompuScript » d’IM S HEALTH, le naproxen, le diclofénac et l’ibuprofène comptent pour plus
de 70 % des ordonnances d’AINS habituels.

10
Tableau 1 : Estimation du nombre d’ ordonnances d’AINS courants, d’ Arthrotec et de coxibs à l’ échelle du pays, et de leur
proportion respective en 1999 et durant la période de 12 mois se terminant en septembre 2000*
Période de 12 mois se
1999
terminant en sep. 2000
Nbre d’ordonnances % Nbre d’ordonnances %
AINS courants
Naproxen 2 460 317 37,2 2 012 015 37,7
Diclof énac 1 154 268 17,5 943 144 17,7
Ibuprof ène 1 118 583 16,9 1 048 262 19,6
Indométhacine 635 256 9,6 551 485 10,3
Nabumétone 288 417 4,4 147 807 2,8
Étodolac 197 319 3,0 97 551 1,8
Acide tiaprofénique 178 113 2,7 130 489 2,4
Tous les autres 580 382 8,8 411 483 7,7
Diclofénac / Misoprostol 1 342 231 -- 1 068 871 --
Coxibs
Célécoxib 1 846 130 96,8 3 830 557 69,8
Rof écoxib 60 450 3,2 1 656 394 30,2
*Source : base de données Compuscript d’ IMS Health

L’échantillon de CompuScript est tiré d’un groupe de plus de 4 700 pharmacies, qui représente
environ les deux tiers de toutes les pharmacies d’officine au Canada. L’échantillon, stratifié
selon la province, le type de pharmacies (membres d’une chaîne ou indépendantes) et la taille de
l’établissement (petit ou grand), comprend plus de 2 000 établissements et est représentatif de ce
type d’établissements au Canada. IM S procède chaque mois à la collecte des dossiers par voie
électronique. Les données subissent d’abord une série d’épreuves de vérification de la qualité,
puis elles sont projetées à la grandeur de chaque province et les nombres totaux provinciaux sont
additionnés pour obtenir une estimation à l’échelle du pays.

2.6 Horizon analytique


La comparaison est simulée sur une période de cinq ans dans le cadre d’un modèle markovien
dont les cycles sont d’une durée de trois mois.

2.7 Critères d’évaluation


2.7.1 Efficacité pratique et estimations de probabilité
Les principales estimations du taux d’événements et l’efficacité pratique relative des coxibs
quant à la réduction de ces événements sont calculées à partir des données des études VIGOR et
CLASS, présentées au Arthritis Advisory Panel de la Federal Drug Administration17,18. Nous
utilisons les taux mentionnés dans ces essais, sans égard à leur portée statistique. Nous avons
obtenu les autres estimations de probabilité par une recherche documentaire exhaustive dans
®
M EDLINE , (jusqu’à décembre 2000), suivie du dépouillement de la bibliographie des articles
pertinents recensés. Nous n’avons retenu que les estimations provenant d’études comptant des
personnes sous traitement de longue durée par des AINS, pour cause d’OA ou d’AR de
préférence. L’estimation fondamentale est tirée de l’étude offrant les données probantes les plus
concluantes. L’intervalle de confiance (95 %) ou des données estimatives provenant d’autres

11
études viennent appuyer la gamme plausible des limites inférieure et supérieure de chacune des
variables soumises aux analyses de sensibilité. Les taux et probabilités sont tous convertis, selon
une méthode appropriée, pour être applicables à une période de trois mois.

a) Probabilité des incidents cliniques et compliqués GI supérieurs et de l’infarctus du


m yocarde
En ce qui concerne le rofécoxib et le naproxen, les taux de probabilité sont précisément ceux
mentionnés chez les participants atteints d’AR de l’étude VIGOR (voir le tableau 2). Dans cette
étude, le recrutement n’a porté que sur des personnes souffrant d’AR, tandis que les personnes
traitées par l’aspirine, des antiplaquettaires ou des anticoagulants pour cause de maladie CV ont
été sciemment exclues. L’étude rapporte un taux de 4,5 incidents cliniques à l’appareil GI
supérieur (y compris les complications) par 100 personnes-années dans le groupe du naproxen.
Dans celui du rofécoxib, le taux d’incidents cliniques ou compliqués GI supérieurs, est de 2,1 par
100 personnes-années. Dans les groupes du naproxen et du rofécoxib, le taux d’incidents
compliqués au système GI supérieur est respectivement de 1,4 et de 0,6 par 100 personnes-
années. Par conséquent, la réduction relative des incidents cliniques et compliqués GI supérieurs,
attribuable au rofécoxib est respectivement de 53,7 % et de 56,9 %.

Tableau 2 : Fréquence des incidents cliniques et compliqués au système GI supérieur et de l’ infarctus du myocarde chez les
participants des études VIGOR et CLASS17,18
VIGOR CLASS
Rofécoxib Naproxen Célécoxib Diclofénac Ibuprofène
Nombre total de patients-années 2 697 2 694 1 804 841 874
Incidents cliniques GI supérieurs
Nombre 56 121 22 10 29
Taux / 100 patients-années 2,08 4,49 1,16 1,19 3,20
RRR coxib contre AINS courant -- 53,7 %* -- 2,5 % 63,8 %*
Incidents compliqués GI supérieurs
Nombre 16 37 9 4 11
Taux / 100 patients-années 0,59 1,37 0,44 0,48 1,14
RRR coxib contre AINS courant -- 56,9 %* -- 8,3 % 61,4 %*
IM
Nombre 20 4 6 2 2
Taux / 100 patients-années 0,74 0,15 0,33 0,24 0,23
RRR coxib contre AINS courant -- 4,93 %* -- 1,39 % 1,44 %
RRR : réduction du risque relatif; RR : risque relatif; GI : gastrointestinal; IM : infarctus du myocarde.
* : p<0,05

Les taux d’incidents cliniques à l’appareil GI supérieur dans les groupes de l’ibuprofène, du
célécoxib et du diclofénac de l’étude CLASS sont légèrement inférieurs, soit respectivement de
3,2, de 1,2 et de 1,2 par 100 personnes-années. Quant au taux d’incidents compliqués au système
GI supérieur dans ces mêmes groupes, il est respectivement de 1,1, de 0,5 et de 0,4 par
100 personnes-années. La réduction du risque relatif d’incidents cliniques et compliqués GI
supérieurs, imputable au célécoxib dans la comparaison avec l’ibuprofène est respectivement de
63,8 % et de 61,4 %, alors que l’on ne constate pas d’écart de taux d’incidents entre le célécoxib
et le diclofénac (voir le tableau 2). Le fait que les taux observés dans l’essai CLASS sont

12
inférieurs aux taux constatés dans l’essai VIGOR peut tenir aux caractéristiques différentes des
populations à l’étude. L’étude CLASS a recruté des participants souffrant d’OA (72 %) ou d’AR
(28 %) et parmi eux, ~ 40 % sont atteints d’une maladie CV et ~22 % prennent de l’aspirine,
tandis que l’essai VIGOR a accordé la préférence aux personnes atteintes d’AR traitées par des
corticostéroïdes (56 %).

b) Probabilité de dyspepsie nécessitant une consultation médicale


Les données sur la probabilité d’apparition de symptômes de dyspepsie nécessitant une
consultation médicale ne sont disponibles que dans une étude (voir le tableau 3). Jones et ses
21
collègues étudient le cas de patients, sous traitement par un AINS durant au moins neuf des
douze mois précédents, par l’examen des dossiers de huit cabinets en milieu rural au Royaume-
Uni. À l’aide d’un questionnaire validé, les auteurs interrogent les patients sur l’apparition de
symptômes dyspeptiques au cours de l’année écoulée et sur la mesure dans laquelle ces
symptômes les ont incités à consulter un médecin. Le taux de réponse au questionnaire est de
89 %; parmi les répondants, 185 (39,2 %) des 472 personnes d’un sous-groupe de cabinets
déclarent avoir consulté un médecin à propos de ces symptômes. La transposition de ces données
sur une période de trois mois se traduit par un taux de probabilité de 10,7 % (IC de 95 % : 7,7 %
- 13,7 %) de consultations reliées à la dyspepsie.

Tableau 3 : P robabilités cliniques estimatives intégrées au modèle analytique décisionnel


Valeur du scénario de Source de
Év énement
référence (gamme) référence
Dyspepsie nécessitant une consultation (par 3 mois) 10,7 (7,7 – 13,8) 21
RRR : incidents cliniques et compliqués GI supérieurs par
40,0 (37,5 – 42,5) 5
l’IPP
RRR : d’utilisation d’antiacides imputable au coxib 22,8 (19,3 – 26,1) 14
Hospitalisation par suite d’incident compliqué GI supérieur 62,7 (51,1 – 74,3) 5,14
Traitement chirurgical à la suite de l’hospitalisation 8,5 (4,0 – 35,7) 22-24
Mortalité par suite d’un saignement GI initial 4,3 (1,9 – 5,13) 25, 26
Récurrence du saignement 11,5 (10,1 – 12,8) 25, 26
Chirurgie par suite d’un deuxième saignement GI 71,1 (62,1 – 80,2) 27
Mortalité par suite d’un deuxième saignement GI 38,7 (12,4 – 44,8) 25, 27
% tentant un autre essai avec AINS après saignement GI 5,0 (0,0 – 100,0) --
Augmentation du RR en raison d’un incident antérieur
2,6 (2,0 – 5,9) 14
GI supérieur
Mortalité par suite d’un IM non mortel (%) 3,5 28
Cote d’utilité de l’IM 0 --
29
Cote d’utilité de la coronopathie 0,97 (0,875 – 1,0)

IPP : inhibiteur de la pompe à protons; GI : gastrointestinal; RRR : réduction du risque relatif; RR : risque relatif.

c) Prescription d’un antiacide en cas de dyspepsie


La documentation est avare de renseignements sur le recours aux antiacides par les utilisateurs
d’AINS. Une étude canadienne comptant des utilisateurs d’AINS âgés de plus de 65 ans,
bénéficiaires du régime d’assurance-maladie du Québec, révèle que 22,7 % de ces personnes ont
30
recours à des agents gastroprotecteurs, dont des antiacides, au cours de la période de deux ans .
L’étude n’offre pas d’information sur la durée de chaque ordonnance. Advenant que les patients

13
n’aient tous reçu qu’une seule ordonnance pour un traitement de moins de trois mois, la
proportion des utilisateurs d’AINS ayant recours à un antiacide ou à un autre gastroprotecteur
durant une période de trois mois serait d’environ 3,2 % (IC de 95 % : 2,6 % – 3,7 %). Par contre,
dans l’éventualité où tous ces patients reçoivent une deuxième ordonnance au cours de la période
de deux ans, la probabilité moyenne sur une période de trois mois serait alors de 6,2 % (IC de
95 % : 5,4 % – 7,0 %).

Dans l’étude VIGOR, l’utilisation d’antiacides, à l’exclusion du misoprostol ou d’un IPP, est
autorisée et consignée. C’est ainsi que 11,2 % (453 personnes sur 4 047, soit 16,85 par
100 personnes-années) des patients randomisés dans le groupe du rofécoxib ont recours à un
antiacide contre 14,5 % (584 personnes sur 4 029, c’est-à-dire 21,78 par 100 personnes-années)
dans le groupe du naproxen. La réduction du risque relatif de 22,8 % est statistiquement
significative (p < 0,001). Pour les besoins de la conversion des pourcentages observés en taux
puis en probabilité applicable à une période de trois mois, on suppose qu’aucun patient ne reçoit
plus d’une ordonnance ou ne recourt à un antiacide pour plus de trois mois. On obtient alors une
probabilité de 5,3 % (IC de 95 % : 4,59 % – 6,01 %) sur une période de trois mois. Cette
probabilité est légèrement supérieure à celle observée dans l’étude québécoise, selon l’hypothèse
d’une seule ordonnance, tandis qu’elle est légèrement inférieure si elle est fondée sur l’hypothèse
de l’ordonnance répétitive. Nous avons convenu d’utiliser les données de l’étude VIGOR,
puisqu’elles ont été collectées de façon prospective et qu’elles se situent entre les limites
supérieure et inférieure des valeurs de l’étude québécoise (voir le tableau 3).

d) Efficacité pratique des inhibiteurs de la pom pe à protons


Il n’y a pas d’études sur les issues GI examinant l’efficacité pratique des IPP. M algré cela, il est
démontré que le misoprostol réduit de 40,0 % (IC de 95 % : 37,5 % – 42,5 %) les incidents à
5
l’appareil GI supérieur . Dans la modélisation, la simulation de l’efficacité pratique des IPP
repose sur les données probantes disponibles concernant le misoprostol, d’où la possibilité de
sous-estimer les effets bénéfiques réels des IPP, parce que des études endoscopiques démontrent
que l’oméprazole amène une meilleure cicatrisation des ulcères causés par des AINS que le
31
misoprostol (voir le tableau 3).

e) Facteurs de risque accru d’incidents au système GI supérieur


Selon toute évidence, de nombreux facteurs contribuent à accroître le risque de survenue
d’incidents à l’appareil GI supérieur. Au nombre des principaux, mentionnons les antécédents
d’incident clinique ou compliqué au système GI supérieur, l’âge, l’emploi de corticostéroïdes ou
3,6,32,33
d’anticoagulants oraux, et la comorbidité cardiovasculaire et générale . Très peu d’études
prospectives examinent le rapport entre ces facteurs et l’importance de leur contribution
respective à l’accroissement du risque d’incidents GI supérieurs. Celles qui le font constatent ou
6
bien que certains des facteurs pris isolément annulent leurs effets respectifs , ou que le risque
relatif élevé observé dans la comparaison unidimensionnelle se transforme en faible risque
33
absolu, quand l’estimation est tirée de la comparaison multivariable .

On estime que le facteur de risque prédominant, les antécédents d’incident clinique à l’appareil
6
GI supérieur, augmente le risque d’incidents futurs d’un facteur de 5,9 . Dans l’étude CLASS, ce
risque n’est toutefois que de 2,6, par suite de l’ajustement en fonction des antécédents
d’intolérance aux AINS, de l’état de santé global, des antécédents de maladie cardiovasculaire et
18
d’utilisation d’aspirine . Étant donné la nature prospective de l’essai CLASS, nous avons

14
convenu d’utiliser l’estimation de cette étude en tant qu’estimation de référence et d’incorporer
l’autre estimation dans un intervalle de confiance en vue de l’analyse de sensibilité (voir le
tableau 3).

L’âge occupe la deuxième place en importance sur la liste des facteurs de risque, mais le risque
particulier de fourchettes d’âge précises n’est pas analysé dans l’étude VIGOR, ni dans l’étude
CLASS. Qui plus est, dans les deux cas, la population à l’étude est composée de personnes âgées.
Une récente méta-analyse précise que le risque que présentent divers groupes d’âge, par rapport au
groupe de référence des 25-49 ans, est de 1,8 (50-59 ans), de 2,4 (60-69 ans), de 4,5 (70-79 ans) et
6
de 9,2 (80 ans ou plus) . Une droite de régression relie les valeurs logarithmiques du risque afin de
déterminer une fonction du risque d’après l’âge : [risque = exp(-2,18 + 0,05*âge)]. D’après cette
fonction, le risque s’accroît d’environ 5 % par an. Cette estimation est légèrement supérieure à celle
établie par Singh et collab. selon lesquels le risque augmente de 4 % par année d’âge. Nous évaluons
l’effet de l’âge dans des analyses secondaires.

f) Hospitalisation et chirurgie
Une seule source, c’est-à-dire un essai clinique comparatif et à répartition aléatoire examinant,
durant six mois, le misoprostol par rapport au placebo chez plus de 8 000 personnes atteintes
d’AR, indique la proportion des participants, aux prises avec un trouble compliqué du système
5
GI supérieur, qui nécessitent un traitement en milieu hospitalier . Dans cette étude, le nombre de
personnes hospitalisées pour y subir le traitement en question est semblable dans les groupes du
misoprostol et du placebo. La proportion des personnes hospitalisées parmi les patients
éprouvant un trouble compliqué de l’appareil GI supérieur au sein de toute la population à
l’étude est de 62,7 % (IC de 95 % : 51,1 % - 74,3 %) (voir le tableau 3).

Nous avons estimé la proportion de patients qui subissent une intervention chirurgicale en raison
d’un trouble GI grave d’après des études examinant des cohortes de personnes hospitalisées pour
5,22,23,27,34-38
cause de saignement GI . Dans ces études, l’estimation de cette proportion va de
3,3 % à 35,7 %. L’estimation de référence est tirée d’une étude prospective sur des personnes
22
d’Atlanta admises à l’hôpital pour motif de saignement à l’appareil GI supérieur . Nous avons
choisi cette étude parce que les chercheurs présentent des résultats concernant 218 personnes
sous traitement par un AINS dont l’ulcère confirmé est à l’origine du saignement GI supérieur.
Les chercheurs constatent que la proportion de ces personnes qui subissent une intervention
chirurgicale est de 8,5 % (IC de 95 % : 4,8 % - 12,2 %). La limite inférieure de cette estimation
provient d’une étude comptant 1 026 participants répartis aux États-Unis, en Suède et en
Hongrie, hospitalisées à l’occasion d’un premier épisode de saignement d’importance au système
23
GI supérieur causé par un ulcère gastrique ou duodénal . Dans cette étude, 7 personnes parmi
les 177 patients sous traitement par un AINS subissent une chirurgie (3,95 %; IC de 95 % :
1,1 % - 6,8 %). Quant à la limite supérieure de l’estimation, elle est tirée de l’étude
5,24
MUCOSA , dans laquelle 14 (35,7 %) des 42 personnes hospitalisées subissent une
intervention chirurgicale (IC de 95 % : 21,2 % - 50,2 %) (voir le tableau 3).

g) Mortalité par suite d’un prem ier saignement, probabilité de récurrence, et chirurgie et
m ortalité à la suite d’un deuxième saignement
Dans la même veine que les estimations de la probabilité de chirurgie, plusieurs séries de cas
renferment des estimations du taux de mortalité de patients hospitalisés à la suite d’un
saignement GI grave22,25-27,35-39. Il a fallu, toutefois, repérer des études qui distinguent les patients

15
aux prises avec un premier épisode de saignement de ceux qui n’en sont plus à l’épisode initial.
25-27
Trois études présentent des renseignements détaillés sur les estimations voulues . L’étude de
25
Katschinski et collab. offre les données de référence sur les probabilités de mortalité par suite
d’un premier saignement, de récurrence et de mortalité par suite d’un autre épisode de
saignement, puisqu’elle établit une estimation dans ces trois cas. Les auteurs étudient un groupe
nombreux de 2 217 personnes admises au Nottingham University and City Hospital pour cause
d’hématémèse et de méléna (quel que soit le siège de l’hémorragie) de janvier 1980 à avril 1986.
Dans cette population, 4,3 % (IC de 95 % : 3,4 % - 5,1 %) décèdent des suites d’un premier
saignement; 11,5 % (IC de 95 % : 10,1 % – 12,8 %) traversent un deuxième épisode de
saignement; et 38,7 % (IC de 95 % : 32,6 % – 44,8 %) meurent des suites du second saignement.
Nous utilisons des données sur la mortalité qui concernent tous les participants, vu qu’aucune
différence n’est constatée entre les utilisateurs d’AINS et les non-utilisateurs.

L’estimation des limites inférieure et supérieure de la gamme provient de deux autres études.
27
L’étude de Branicki et ses collègues compte 701 personnes de Hong Kong hospitalisées pour cause
d’hémorragie provoquée par un ulcère peptique, tandis que l’étude de Zimmerman et ses
26
collaborateurs porte sur 321 Israéliens admis à l’hôpital en raison d’une hémorragie importante
au système GI supérieur (incluant des varices). La seule valeur disponible quant à la proportion
des personnes aux prises avec un resaignement qui subissent une intervention chirurgicale
27
est indiquée par Branicki et ses collègues . Dans cette population, 14,3 % (IC de 95 % :
11,7 % – 16,9 %) des personnes sont aux prises avec un saignement ultérieur et, parmi celles-ci,
1,1 % (IC de 95 % : 62,1 % – 80,1 %) nécessitent une intervention chirurgicale (voir le tableau 3).

h) Mortalité dans la population en général et m ortalité à la suite d’un IM non m ortel


Le modèle tient compte des taux de mortalité annuels chez la femme et chez l’homme, à compter
de l’âge de 50 ans, pour simuler le pourcentage de décès de cause naturelle en fonction de
40
l’âge . D’après le taux de survie après 10 ans des participants de l’étude Framingham Heart qui
ont subi un IM à onde Q, il est établi que la surmortalité par suite d’un IM est de 3,5 décès par
100 personnes-années28.

i) Indice d’utilité de l’IM et de la coronopathie subséquente


Chez les survivants d’un IM , on présume que la cote d’utilité de leur état de santé dans la période
de trois mois qui suit l’incident est de 0. Par la suite, la coronopathie chronique découlant de
l’IM se voit attribuer une cote d’utilité de 0,97, suivant la cote médiane établie pour l’angine
stable chronique d’intensité modérée (de classe II selon la classification de la Société canadienne
29
de cardiologie), comme l’indique l’étude de Nease fondée sur la méthode du pari standard (voir
le tableau 3.3). L’analyse de sensibilité examine l’incidence des cotes de 0,875 (valeur médiane
attribuée à l’angine stable chronique grave de classe III / IV) et de 1,00.

2.7.2 Estimation des indices d’utilité


a) Introduction
Conformément aux recommandations en matière de politique de la santé20, la présente analyse
s’en remet à des indices d’utilité, déterminés par le grand public, pour valoriser les états de santé
modélisés. C’est par un sondage que nous avons obtenu les indices d’utilité d’après une échelle
de cotation et la technique du pari standard, attribués aux états de santé à brève et à longue
échéance représentés dans le modèle.

16
b) Méthode
Structure de l’étude
L’étude prend la forme d’une enquête ponctuelle auprès de résidants, sélectionnés au hasard, de
Sudbury (Ontario), petite ville dont les habitants sont principalement d’origine française ou
anglaise. Nous procédons à l’évaluation de l’utilité selon deux méthodes.

S’agissant de l’analyse de référence, nous utilisons la méthode des QALY traditionnelle. Les
cotes d’utilité des états de santé à brève et à longue échéance sont déterminées selon les
méthodes du pari standard et de l’échelle de cotation. Les indices d’utilité attribués aux issues à
court et à long terme selon une échelle de 0 à 1 sont utilisés en tant que coefficients de
pondération de la durée de chaque état de santé en vue d’estimer l’espérance de vie pondérée par
la qualité.

Nous avons également recours à une autre méthode, soit celle de l’évolution des états de santé,
afin d’estimer les indices d’utilité pour les besoins de l’analyse de sensibilité. Certains
chercheurs prétendent que la méthode des QALY traditionnelle peut conduire à la sous-
41
estimation de la gravité des événements à court terme . Par exemple, supposons que l’on soit
immobilisé dans une chaise de dentiste pendant six heures. La pénalité maximale permise selon
la technique des QALY est de six heures, ou une cote d’utilité de zéro pour le temps passé dans
cet état de santé. Toutefois, on ne peut soutenir que cela rende compte des véritables préférences.
Nombre de personnes échangeraient volontiers six heures de leur vie pour éviter la douleur
provoquée par une intervention dentaire. Cette constatation générale a incité Gafni et ses
collègues à élaborer la notion des équivalents d’années en bonne santé (HYE) comme méthode
de rechange au modèle des QALY. Bien que, de façon générale, nous convenions que le modèle
des QALY est tout à fait approprié dans la plupart des cas, nous sommes d’avis que, dans le cas
qui nous occupe, ses lacunes peuvent modifier de façon qualitative les résultats de la présente
analyse. Dans celle-ci, le principal problème posé par la valorisation consiste à déterminer la
technique d’estimation judicieuse de la portée du saignement gastrointestinal. Dans notre étude
préliminaire des indices d’utilité, nous tenons compte d’une autre méthode de valorisation des
issues à brève échéance.

En règle générale, les modèles décisionnels décrivant des résultats cliniques décomposent un
problème décisionnel en un ensemble de voies évolutives des états santé (une séquence
d’événements survenant dans l’horizon temporel de la modélisation) et un ensemble d’issues
cliniques. On attribue une valeur (indice d’utilité, années de vie pondérées par la qualité,
espérance de vie, etc.) à chacune des issues cliniques. La valeur escomptée de chaque stratégie
modélisée s’obtient en pondérant chaque issue clinique par la probabilité relative à sa voie
évolutive et en additionnant les valeurs le long de toutes les voies possibles. L’hypothèse qui
sous-tend cette méthode veut que la valeur d’une issue clinique soit indépendante de la voie qui
mène à cette issue. Des chercheurs, notamment ceux qui adoptent la technique des HYE, éludent
la difficulté que pose l’hypothèse en estimant de façon distincte la valeur de chacune des voies
évolutives des états de santé. Pour citer les lignes directrices actuelles de l’OCCETS, « [l]e fait
de mesurer les préférences en fonction d’une évolution d’états de santé a du mérite et est
42
effectivement supérieur sur le plan théorique à l’approche traditionnelle des QALY . » Par
contre, cette approche est d’application ardue lorsque les voies évolutives sont nombreuses,
comme c’est le cas dans un arbre décisionnel complexe ou d’un arbre illustrant des processus

17
markoviens. La technique, décrite ci-dessous, est une version modifiée du principe de l’évolution
des états de santé de la méthode des HYE, appliquée à un modèle markovien fondé sur les
années de vie pondérées par la qualité.

La méthode consiste en la procédure suivante :


i) Prendre en considération un sous-ensemble précis de voies évolutives, mais pas toutes
les voies représentées dans le modèle.
ii) Tenir compte de voies évolutives qui englobent et de voies qui excluent des issues
cliniques principales à court terme (où le saignement gastrointestinal est présent).
iii) Estimer les indices d’utilité globaux (sur une échelle de 0 à 1) de ces voies évolutives.
iv) Calculer les QALY escomptées de chaque évolution d’états de santé en multipliant
l’indice d’utilité global par l’espérance de vie.
v) Estimer les QALY des issues à court terme en calculant l’écart de QALY entre les
voies évolutives qui englobent ces issues et les voies qui les excluent.
vi) Utiliser ces QALY estimatives pour valoriser les issues à brève échéance dans le
modèle markovien.

À souligner que cette technique n’échafaude pas d’hypothèses quant aux limites inhérentes aux
QALY estimatives à court terme, et permet de fait que ces QALY soient négatives. À noter
également que cette approche est supérieure sous l’angle théorique, car elle ne valorise pas de
façon distincte les états de santé à brève et à longue échéance, mais offre plutôt une estimation
réaliste d’états de santé à court terme dans l’optique de l’évolution complète de l’état de santé
que connaissent les patients. M algré cela, elle doit être vue comme étant de nature préliminaire
puisqu’elle n’a pas été validée et qu’elle ne comprend pas d’estimation de l’évolution de l’état de
santé relatif à toutes les issues cliniques représentées dans le modèle.

Sélection des participants


La sélection des participants s’est effectuée d’après un échantillon aléatoire de numéros de
téléphone résidentiels apparaissant dans l’annuaire, acquis d’Infodirect, un service de Bell
Canada. Infodirect offre un échantillon à jour de numéros de téléphone tiré des combinaisons
comportant l’indicatif régional du lieu à l’étude. La base de sondage correspond à peu près à la
plus récente publication de l’annuaire téléphonique, dont la dernière mise à jour est du 4 avril
2000. Les ménages ont été choisis selon l’ordre aléatoire dans la liste transmise par Infodirect.
Vu que le nombre de ménages ne disposant pas du téléphone, ou ayant un numéro ne figurant pas
dans l’annuaire, est assez faible (<20 %), on a jugé que l’échantillon était assez représentatif de
tous les ménages de l’endroit choisi.

On a communiqué avec les ménages inscrits sur la liste à des moments prévus (avant-midi,
après-midi et soirée) jusqu’à ce que 60 d’entre eux acceptent de participer au sondage. On a tenté
à au moins cinq reprises d’entrer en contact avec les non-répondants. Un seul message a été dicté
s’il y avait un répondeur. À la communication initiale, on a décrit le but de l’étude et énuméré les
participants potentiels. On a offert 25 $ à chaque participant à titre de rétribution.

18
Recrutement des participants
À la première entrevue téléphonique, l’adjoint à la recherche a décrit l’objectif de l’étude et a
fixé un rendez-vous chez la personne en question après avoir établi son désir de participer. Au
moment de l’entrevue en personne, on a demandé au participant d’accorder son consentement
écrit. Puis, celui-ci a rempli un questionnaire portant sur ses caractéristiques démographiques
avant de remplir le questionnaire au sujet de l’utilité des états de santé. L’étude a retenu toutes
les personnes, âgées de 18 ans ou plus, s’exprimant couramment en anglais, qui n’éprouvaient
pas de déficit cognitif.

Méthode - Technique des QALY traditionnelle


Toutes les entrevues se sont déroulées selon un scénario uniforme. On a enseigné aux
participants les rudiments de l’évaluation à l’aide de l’échelle de cotation et de la méthode du
pari standard en leur demandant d’accomplir des tâches particulières à l’aide d’un baromètre de
sensibilité et d’accessoires de pari standard. Les participants devaient d’abord classer, puis coter,
dans un contexte temporel de trois mois, les états de santé mentionnés ci-après par rapport à « la
parfaite santé » (le mieux = 100) et au pire état de santé à court terme, à savoir « l’incident
compliqué à l’appareil GI supérieur nécessitant un traitement chirurgical » (le pire = 0) : 1) la
dyspepsie; 2) le trouble GI symptomatique confirmé par endoscopie mais pas d’ulcère; 3)
l’ulcère symptomatique; 4) l’incident compliqué au système GI supérieur nécessitant un
traitement médical (voir la figure 4).

Nous supposons que le pire état de santé à brève échéance est doté d’un indice d’utilité de zéro
en raison de la difficulté que pose la prise en compte du décès comme point de repère dans
l’examen d’états de santé à court terme. En effet, les participants peuvent difficilement imaginer
ou concevoir que la mort est réellement un état de santé à court terme. De courtes descriptions
d’environ 250 mots donnent une idée de ce que représente la vie des arthritiques (voir la
figure 2) et la présence d’un ulcère qui provoque un saignement, qu’il y ait une intervention
chirurgicale subséquente ou non (voir la figure 3).

Figure 2 : Scénario décrivant les répercussions de l’arthrite


Vi vre avec l’arthrite

L’arthrite se mani fest e sous de nombreuses formes , quoique l’ostéoarthrite et l’arthrite rhumatoïde en soient les
formes les plus fréquentes. Les articul ations les plus couramment touchées sont celles des mains et des pieds, bien
que la maladie puisse frapper également les grosses articulations.
Bien des formes d’arthrite connaissent une évolution chronique, c’est-à-dire qu’elles persistent toute la vie.
L’arthrite a des répercussions sur votre corps et votre mode de vie. La douleur et la restriction du mouvement
rendent di fficile l’exécution des tâches les plus simples. Sortir du lit, s’habiller, fai re sa toilette, marcher ou ouvrir la
porte deviennent des entreprises colossales. La douleur omniprésent e peut provoquer du stress et de la fatigue. Puis
cette douleur, ce stress et cette fatigue occasionnent de la colère et la dépression. Les rapports entre les personnes
souffrant d’arthrite et leur famille et amis en souffrent éventuellement.
Toutes les formes d’arthrite sont douloureuses et cette douleur est soit intermittente, soit omniprésente. Elle peut être
grave et permanente. Pour les arthritiques, la douleur doit être vue comme un signal d’alarme, les prévenant qu’ils
doivent adopter les mesures nécessai res pour la soulager. La douleur nécessite un traitement et ce traitement varie
selon le type d’arthrite. Il peut s’agir de médicaments, de repos , d’exercices physiques enseignés par un thérapeute,
de conseils au sujet de la protection des articulations et de l’application de chaleur ou de froid.

19
Figure 3 : Scénario décrivant la souffrance provoquée par un ulcère hémorragique nécessitant une intervention
chirurgicale
Ulcère hémorragi que - Hospitalisation - Chirurgie

Une nuit, des nausées insoutenables et une douleur vive à l’estomac vous réveillent. Peu après, vous vomissez et
apercevez du sang dans les vomissures . Vous vous sentez faible et étourdi . Une ambul ance vous transporte à la salle
des urgences de l’hôpital.
Les médecins de l’urgence recommandent une procédure appelée endos copie afin de confirmer la présence d’un
ulcère. On vous emmène dans une salle spécial e, qui a l’air d’une salle d’opération, pour le déroulement de cette
procédure. Vous devez vous étendre sur le dos pendant 20 minutes. À votre bras , on pose un papillon de perfusion
intraveineuse. Par cette voie, on vous administre un médicament qui vous rend somnolent tout en vous gardant
éveillé. On vous vaporise une solution dans le fond de la bouche et dans la gorge pour engourdir les sensations. Puis,
vous devez avaler un long tube noir d’un demi-pouce de diamètre. Cela produit une sensation désagréable mais pas
douloureuse. En 20 minutes, la procédure est terminée.
Par la suite, vous êtes somnolent et vous avez mal à la gorge. Le médecin précise que vous souffrez d’un ulcère
gastrique hémorragique qui a creusé un trou dans la paroi de l’estomac. La chirurgie s’avère nécessai re pour réparer
ce trou. Cette fois , on vous amène en salle d’opération. À votre réveil, vous êtes à l’unité des soins intensifs. Pour
soulager la douleur intense à l’abdomen que vous ressentez, on vous administre de la morphine en injection aux
quatre heures. Un tube va de votre nez à votre estomac, et à chaque bras , il y a une tubulure d’administration
intraveineuse. Vous ne pouvez ni boire ni manger. Par un masque couvrant la bouche et le nez, on vous administre
également de l’oxygène. Vous devez rester alité. Vous demeurez dans cet état pendant quatre jours.
Le cinquième jour, on enlève le tube de votre nez, et vous pouvez boire de l’eau ou d’autres liquides clairs. De jour
en jour, vous gagnez en force et la douleur s’atténue. On vous transfère de l’unité des soins intensifs à une chambre
ordinaire. Cette chambre est plus confort able et tranquille que l’unité des soins intensifs. Dans les jours suivants,
vous pouvez recommencer à manger normalement et à marcher, et on vous enlève l’une des tubulures
d’administration intraveineuse.
e
Le 10 jour, vous obtenez votre congé de l’hôpital; vous vous sentez faible et fatigué.

Puis, tous les états de santé sont présentés de façon schématique. Ainsi, l’ulcère hémorragique
nécessitant l’hospitalisation à des fins de chirurgie est décrit comme suit :
• Faiblesse soudaine accompagnée de vomissement sanguinolent salle d’urgence
• Ulcère gastrique confirmé par endoscopie
• Chirurgie d’urgence séjour hospitalier de 10 jours
• Instauration du traitement médicamenteux antiulcéreux
• Arrêt des médicaments contre l’arthrite aggravation de l’arthrite
• Bouffées vasomotrices et diarrhée occasionnelle après un repas copieux en raison de
la chirurgie.

Dans le cadre de l’entrevue du pari standard (PS), on demande aux participants de choisir l’un
des états de santé à court terme en tant qu’issue certaine dans les trois prochains mois ou de
parier entre le pire état de santé (« incident compliqué à l’appareil GI supérieur nécessitant une
chirurgie ») et le meilleur état de santé (« l’arthrite seule ») en tant qu’issue possible. La
probabilité attribuée à ces issues fluctue systématiquement d’une probabilité de 0 % pour
« l’arthrite seule » et de 100 % quant à « l’incident compliqué au système GI supérieur
nécessitant une chirurgie » dans le scénario de la pire éventualité, et d’une probabilité de 100 %
pour « l’arthrite seule » et de 0 % quant à « l’incident compliqué à l’appareil GI supérieur

20
nécessitant une chirurgie » dans le scénario du meilleur des cas. La probabilité du meilleur état
de santé à laquelle les participants ne savent plus s’ils préfèrent l’état de santé certain (soit l’un
des états mentionnés plus haut) ou le pari est alors consigné à titre d’indice d’utilité PS de l’état
de santé certain choisi par les participants.

Figure 4 : Illustration des étapes 1 et 2 de la procédure de pari standard.

Stage 1: short-term gamble over 3 months: Étape 1 : pari à court terme sur une période de 3 mois
Gamble between: Pari entre :
Uncertain: Incertain :
Certain: short term health state: Certain : état de santé à court terme
Best (arthritis alone) or: Le mieux (arthrite seule) ou
Worst (complicated UGI event & surgery): Le pire (incident compliqué au système GI supérieur
et chirurgie)
Stage 2: lifetime gamble: Étape 2 : pari sur toute la vie
Certain : 1) arthritis only: Certain : 1) arthrite seule
2) complicated UGI & surgery followed by arthritis: incident compliqué GI supérieur, et
chirurgie, suivis d’arthrite
Best (full health) or: Le mieux (pleine santé) ou
Worst (immediate death): Le pire (décès immédiat)

La seule issue à long terme représentée dans le modèle (« l’arthrite ») est également cotée en
vertu de l’échelle de cotation et de la méthode du pari standard. De nouveau, cette dernière
propose un choix entre une issue certaine (« l’arthrite modérée » pendant le reste de la vie) et un
pari (« le décès immédiat » ou « la pleine santé ») (voir la figure 4).

Méthode - Technique de l’évolution des états de santé


On procède à un autre pari, comme l’illustre la figure 4. Ce pari consiste en l’évaluation d’une
issue à long terme (« l’arthrite ») au cours de laquelle la pire éventualité à brève échéance

21
(« l’incident compliqué à l’appareil GI supérieur nécessitant un traitement chirurgical ») survient
également.

Analyse - Technique des QALY traditionnelle


En regard de chaque indice d’utilité de l’échelle de cotation et du pari standard, nous avons
compilé les données statistiques descriptives. L’indice définitif des états de santé à court terme a
été calculé en ré-échelonnant les indices d’utilité de l’échelle d’origine (« l’arthrite » au pire état
de santé à court terme) à l’échelle finale (« pleine santé » à « décès immédiat »). Par conséquent,
les indices d’utilité à cour terme définitifs concernant les états représentés dans le modèle vont
de 0 (« incident compliqué au système GI supérieur nécessitant un traitement chirurgical » ) à
0,668 (« l’arthrite seule », méthode du pari standard).

Comme il est d’usage dans une analyse coût-efficacité, le temps passé par chacun des patients
dans l’un des états de santé du modèle est multiplié par la cote d’utilité de l’état de santé en
question. Par exemple, une année de vie dans un état de santé dont l’indice d’utilité est de 0,5 ne
vaudrait que 0,5 QALY. Trois mois dans le pire état de santé à court terme (indice d’utilité = 0)
équivaudrait à 0 QALY.

Analyse - Technique de l’évolution des états de santé


La valeur de l’utilité de l’évolution du pire état de santé à brève échéance (« incident compliqué
à l’appareil GI supérieur nécessitant un traitement chirurgical ») suivi de l’arthrite a été obtenue
par les méthodes du pari standard et de l’échelle de cotation (voir la figure 5). Les cotes d’utilité
des voies évolutives d’autres issues à court terme ont été calculées en transformant l’échelle
d’utilité à brève échéance (B) en échelle de longue durée (L) de l’évolution des états de santé,
comme l’illustre la figure 5.

Figure 5 : Inférence de l’indice d’utilité à vie des états de santé à brève échéance suivis de l’arthrite, à partir de
l’indice d’utilité des états de santé à court terme obtenu par les méthodes de l’échelle de cotation et du
pari standard

À brè ve échéanc e À longue éché an ce


100 = P arfaite santé 100 = P arfaite santé
Dyspepsi e (B1)

E ndosc opie, pa s d’ulcère (B2) Arthrite (L1)


Saignement, traitement
médical suivi d’a rthrit e
E ndosc opie, ulcère (B3) (L 2)

Saignement, traitement
médical (B4)
0 = Ulc ère hé morragique, chir urgie 0 = Dé cès imméd iat

Ainsi, l’indice d’utilité de la voie évolutive de « la dyspepsie suivie d’arthrite », u(L[B1]), serait
calculé comme suit :

22
u(L[B1]) = u (L2) + u (B1) × [u (L1) − u (L2)]
Exemple : u(L[dyspepsie] = 0,648 + 0,734 × (0,688 – 0,648) = 0,677

Les QALY des voies évolutives L[B1]…L[B4] ont été calculées en multipliant l’indice d’utilité
de la voie par l’espérance de vie. Enfin, nous avons estimé la valeur des QALY des issues à
brève échéance en calculant l’écart de valeur de QALY entre la voie évolutive ne comportant pas
d’événement indésirable à brève échéance et la voie où survient un événement indésirable à
brève échéance (p. ex., u(L1)*LE-U(L[B1])*LE). Afin de représenter cette estimation de QALY
dans le modèle, nous avons calculé la cote d’utilité d’une période de trois mois (la durée des
cycles du modèle) qui produit une estimation de QALY de trois mois correspondant à l’écart de
QALY de chaque voie évolutive (p. ex., u(L1)*LE-U(L[B1])*LE) pour pondérer la durée de
l’état de santé à court terme.

Calcul de la taille de l’échantillon


En règle générale, les experts préconisent un échantillon de 30 à 60 personnes pour déterminer
des indices d’utilité selon la méthode du pari standard. Notre objectif était de recruter environ
60 personnes afin d’être en mesure d’éliminer une partie du bruit expérimental habituellement
présent dans la détermination des cotes d’utilité par le pari standard.

c) Résultats
Les participants, dont l’âge moyen est de 51,3 ans (écart-type : 15,9), sont au nombre de 60. Le
plus jeune est âgé de 19 ans, le plus vieux de 85 ans. La majorité d’entre eux sont des femmes
(n=46 [76,7 %]) et 27 (45,0 %) affirment souffrir d’arthrite conformément au diagnostic d’un
professionnel de la santé. Chez les arthritiques, 3 (11,1 %) décrivent la douleur arthritique au
cours du mois précédent comme étant grave, 12 (44,4 %) la qualifie de modérée, 7 (25,9 %) de
légère, 4 (14,8 %) de minime et 1 (3,7 %) d’absente.
e
Le niveau d’instruction varie, 3 (5,0 %) se prévalent d’une 8 année ou moins, 6 (10,0 %) font
e
état d’un niveau plus élevé que la 8 année mais n’ont pas de diplôme d’études secondaires, 11
(18,3 %) détiennent ce diplôme, 25 (41,7 %) ont suivi de 1 à 4 ans d’études collégiales ou
universitaires, 10 (16,7 %) ont obtenu un diplôme universitaire et 5 (8,3 %) se disent titulaires
d’un diplôme d’études professionnelles ou supérieures. Le tiers des participants occupent un
emploi à temps plein (n=20 [33,3 %]), alors qu’un autre tiers est à la retraite (n=19 [31,7 %]).
Les autres participants sont des personnes au foyer (n=5 [8,3 %]), exercent des activités
professionnelles à temps partiel (n=7 [11,7 %]), n’ont pas d’emploi (n=2 [3,3 %]), poursuivent
des études (n=3 [5,0 %]) ou sont en congé pour motif d’incapacité (4 [6,7 %]). Enfin, le revenu
du ménage diffère considérablement puisqu’il est supérieur à 80 000 $ dans 11 cas (18,3 %),
qu’il va de 60 000 $ à 80 000 $ dans 10 cas (16,7 %), de 40 000 $ à 60 000 $ dans 6 cas

23
(10,0 %), de 20 000 $ à 40 000 $ dans 9 cas (15,0 %), de 12 000 $ à 20 000 $ dans 4 cas (6,7 %)
et de 6 000 $ à 12 000 $ dans 3 cas (5,0 %). Dix-sept participants (28,3 %) refusent de révéler le
revenu annuel de leur ménage.

Les valeurs d’utilité des états de santé gastrointestinaux déterminées selon les méthodes de
l’échelle de cotation et du pari standard sur une période de trois mois sont distribuées de façon
relativement uniforme entre la valeur 1 (parfaite santé) et la valeur 0 (ulcère hémorragique
nécessitant une chirurgie) (voir le tableau 4).

Tableau 4 : Valeurs du pari standard (P S) attribuées à des états arthritiques hypothétiques à court terme et à vie par
60 représentants du grand public et estimation des QALY calculées selon les méthodes traditionnelles
et de l’ évolution de l’ état de santé
Q ALY selon l’évolution
Indice d’utilité PS Q ALY traditionnelle
de l’état de santé
3 mois* À vie* Estimation (IC de 95 %) Estimation (IC de 95 %)
Parf aite santé s.o. 1 0,25 s. o. 0,250 s. o.
Arthrite 1 0,688 (0,207) 0,172 0,159, 0,185 0,172 0,159, 0,185
Arthrite et dyspepsie 0,734 (0,204) 0,677 0,126 0,108, 0,145 0,006 -0,053, 0,066
Arthrite et ulcère présumé 0,669 (0,214) 0,675 0,115 0,098, 0,134 -0,034 -0,105, 0,037
Arthrite et ulcère conf irmé 0,555 (0,208) 0,670 0,095 0,080, 0,112 -0,105 -0,195, -0,014

Arthrite et incident 0,454 (0,260) 0,666 0,078 0,062, 0,096 -0,168 -0,276, -0,060
compliqué, médical GI
supérieur
Arthrite et incident 0 0,648 (0,251) 0 s. o. -0,455 -0,637, -0,263
compliqué, chirurgical GI
supérieur
Décès immédiat s. o. 0 0 s. o. 0 s. o.
*Les valeurs correspondent à des moyennes (écart-type). **Les valeurs en italique proviennent d’ un calcul indirect.

Comme prévu, les indices d’utilité PS sont supérieurs à ceux obtenus par l’échelle de cotation.
43
La valeur de l’utilité de l’arthrite est inférieure à celle mentionnée dans l’étude Beaver Dam
(0,815 pour l’arthrite). En moyenne, les participants étaient prêts à parier au vu de la probabilité
de décès de 31,2 % afin d’écarter la possibilité de souffrir d’arthrite pendant le reste de leur vie
(voir le tableau 4). L’estimation des QALY selon les méthodes traditionnelles et de l’évolution
des états de santé concernant chaque période de trois mois est présentée également. La méthode
de l’évolution des états de santé accorde beaucoup plus de poids aux effets indésirables à court
terme du traitement.

2.8 Détermination et valorisation des coûts


Le cas échéant, tous les coûts sont déterminés dans la perspective du ministère de la Santé de
l’Ontario et conformément aux recommandations présentées dans National List of Provincial
44
Costs for Health Care: Canada 1997/8 .

24
2.8.1 Coût de la prise en charge des événements cliniques
Les incidents gastrointestinaux nécessitant un traitement hospitalier sont d’abord classés en
fonction de leur code dans la neuvième version de la Classification internationale des maladies,
modifications cliniques (CIM 9-M C). Le coût relatif à ces codes provient de la base de données
de l’ Ontario Case Costing Project (OCCP), qui renferme des coûts estimatifs transmis par cinq
45
grands hôpitaux de l’Ontario . Ces hôpitaux qui versent des données au OCCP ont convenu
d’utiliser un algorithme de codage défini selon les groupes de maladies analogues (GMA) établis
d’après les codes de la CIM 9-M C, redressé en fonction de la comorbidité selon le mécanisme de
46
l’Institut canadien d’information sur la santé , et d’allouer les coûts en fonction d’équations
d’allocation simultanées. Les hôpitaux font l’objet d’une vérification à intervalles réguliers. Le
tableau 5 présente le coût de la prise en charge des événements cliniques du modèle analytique
décisionnel.

Les données utilisables les plus récentes sont celles de l’exercice 1994-1995, actualisées
conformément à l’augmentation de la partie des coûts de santé de l’indice des prix à la
consommation (IPC) au Canada, qui, selon toute estimation, serait de 7,8 % de 1994 à 1999.

Nous avons également estimé le coût de l’hospitalisation à l’aide des coefficients de pondération
du volume des ressources (PVR) des GMA publiés par l’Institut canadien d’information sur la
santé en regard de trois groupes d’âge (0 –17, 18 – 69, 70+) et de quatre niveaux de complexité.
47
Le Ontario Joint Policy and Planning Committee a indiqué les coefficients de PVR .

Le coefficient moyen de PVR de chaque GM A est multiplié par le nombre de cas de ce GM A en


47
Ontario . Le GMA 255 (procédures œsophagiennes, gastriques et duodénales moins étendues)
est utilisé en ce qui concerne « l’incident compliqué à l’appareil GI supérieur – traitement
chirurgical », ce qui produit un coefficient de PVR de 2,65 en ce qui a trait aux patients âgés de
18 ou plus, à tous les niveaux de complexité. Nous avons combiné les GMA 281 (hémorragie
GI) et 285 (ulcère compliqué) en ce qui concerne « l’incident compliqué à l’appareil GI
supérieur – traitement médical », d’où le coefficient de PVR de 1,06. Les coefficients de PVR
44
sont multipliés par le coût publié par cas pondéré en Ontario, soit 2 755 $ en 1997-1998 , qui
devient 2 817 $ une fois actualisé en fonction de la hausse de 2,27 % de la partie des coûts de
santé de l’IPC de 1998 à 1999. À partir des données originales de plus de 100 grands hôpitaux de
l’Ontario, nous avons calculé le coût par cas pondéré et obtenu 2 838 $.

25
Tableau 5 : Coût de la prise en charge des événements cliniques du modèl e analytique décisionnel
Éléments de la prise en charge Source / Code* Coût unitaire Fréquence Coût
Incident compliqué GI supérieur – traitement ch irurgical
Hospitalisati on (GMA) s. o. 7 470,11 $ 1 7 470,11 $
Urgentologue C003 48,90 $ 1 48,90 $
Gastroentérologue A135 106,95 $ 1 106,95 $
Endoscopie Z400 116,75 $ 1 116,75 $
Coagulation E701 30,65 $ 1 30,65 $
Biopsie E702 14,10 $ 1 14,10 $
Consultation hospitalièr e / j our C132 17,35 $ 3 52,05 $
Total : 7 839,51 $
Incident compliqué GI supérieur – traitement m édical
Hospitalisati on (GMA) s. o. 2 987,81 $ 1 2 987,81 $
Urgentologue C003 48,90 $ 1 48,90 $
Gastroentérologue A135 106,95 $ 1 106,95 $
Endoscopie Z400 116,75 $ 1 116,75 $
Biopsie E702 14,10 $ 1 14,10 $
Consultation hospitalièr e / j our C132 17,35 $ 3 52,05 $
Total : 3 326,56 $
Incident compliqué GI supérieur – traitement ambulatoire
Coût des s oins ambulatoires Santé Al berta 233,00 $ 1 233,00 $
Gastroentérologue A135 106,95 $ 1 106,95 $
Endoscopie Z400 116,75 $ 1 116,75 $
Coagulation E701 30,65 $ 1 30,65 $
Biopsie E702 14,10 $ 1 14,10 $
Total : 501,45 $
Ulcère symptomatique – traitem ent ambulatoire
Coût des s oins ambulatoires Santé Al berta 233,00 $ 1 233,00 $
Gastroentérologue A135 106,95 $ 1 106,95 $
Endoscopie Z400 116,75 $ 1 116,75 $
Biopsie E702 14,10 $ 1 14,10 $
Total : 470,80 $
Consultation médicale pour cau se d e d yspepsie
Médecin de famille A007 26,00 $ 1 26,00 $
Épreuves hématologiques L418/417/399/3-7 5,69 $ 1 5,69 $
Total : 31,69 $
Coût de la prise en ch arge d e l’IM - Total : 13 556 $
Prise en charg e des patients ayant déjà subi un IM -
(par 3 mois) Total : 485 $
*Codes de services médicaux selon le barème d’honoraires de l’ Ontario

Les coûts des soins ambulatoires sont tirés du Annual Report of Ambulatory Care Costing
Results de 1999 de l’Alberta. Nous utilisons le coût moyen de l’investigation diagnostique
gastrointestinale générale dans le groupe d’âge > 45 ans. Tous les coûts des services médicaux
imputés au ministère de la Santé sont établis de façon distincte en examinant les dossiers de
facturation relatifs aux diagnostics en question d’un gastroentérologue exerçant en hôpital. Nous
avons consigné le code de chaque élément de facturation et relevé le coût de ces éléments, à
48
l’exception de la composante technique, dans le barème des honoraires de 1999 de l’Ontario .
Le coût de la consultation pour motif de dyspepsie, dont le coût des services d’un médecin de
famille et le coût des analyses de laboratoire, revient à 31,69 $. Le coût de l’incident coronarien
aigu provient de l’évaluation publiée des coûts déterminés chez 1 259 Canadiens participant à

26
l’essai clinique Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary
49
Events (ESSENCE) . Le coût annuel moyen concernant les patients atteints de coronopathie
chronique est établi par des médecins réunis en groupes de discussion afin d’évaluer trois
scénarios types de coronopathie chronique50.

2.8.2 Coût des médicaments


Le célécoxib (Célébrex®) et le rofécoxib (Vioxx®) sont les deux AINS qui inhibent de façon
sélective la COX-2 dont la commercialisation a été autorisée au Canada. Le coût quotidien du
traitement par ces médicaments est le même à la posologie préconisée dans l’OA, à savoir 1,25 $
par jour (sans tenir compte de la marge bénéficiaire et des honoraires de pharmacien); par contre,
®
le coût quotidien de Célébrex , à la dose nécessaire dans le traitement de l’AR, est de 2,50 $,
®
tandis que, dans cette indication, le coût quotidien de Vioxx est toujours de 1,25 $. Étant donné
que l’emploi du rofécoxib dans le traitement de l’AR n’est pas autorisé actuellement par Santé
Canada, nous présumons que son coût quotidien dans cette indication est celui correspondant au
double de la dose utilisée dans l’OA; la détermination de ce coût n’est donc pas en rapport avec
une posologie officiellement reconnue.

Tableau 6 : Coût des médi caments, tel qu’il figure sur la liste des médicaments couverts par le Programme de
médicaments gratuits de l’Ontario, sans tenir compte de la marge bénéfici aire de 10 % et des
51
honoraires de pharmaciens .

Posologie quotidienne Coût


Ibuprof ène 800 mg tid 0,22 $
Naproxen 500 mg bid 0,42 $
Diclof énac 75 mg bid 1,14 $
Célécoxib 100 / 200 / 400 mg bid 1,25 $ / 2,50 $ / 5,00 $
Rof écoxib 12,5 / 25 / 50 mg qd 1,25 $ / 1,25 $ / 2,50 $
Acétaminophène 1000 mg qid 0,37 $
Cimétidine 400 mg bid 0,27 $
Pantoprazole 40 mg qd 1,90 $
tid : trois fois par jour; bid : deux fois par jour; qd : une fois par jour; qid : quatre fois par jour.

Tous les coûts de médicament sont multipliés par un facteur de 1,1 afin de refléter la marge
bénéficiaire de 10 % autorisée en vertu du Programme de médicaments gratuits de l’Ontario51.
En outre, des honoraires de pharmaciens de 6,47 $ sont ajoutés au coût de chaque ordonnance
individuelle dans la période de trois mois.

2.9 Analyses de sensibilité


Nous effectuons des analyses de sensibilité simples en ce qui concerne la comparaison entre le
rofécoxib et le naproxen chez les patients à risque moyen. Dans ces analyses, chacune des
estimations de probabilité fluctue le long de sa gamme afin d’examiner la solidité des rapports
coût-efficacité et coût-utilité. Quant à la population à risque élevé, les analyses de sensibilité
simples examinent l’incidence de la variation du prix de l’inhibiteur de la pompe à protons (IPP)
et du risque relatif d’incidents au système GI supérieur en présence d’antécédents d’incidents GI

27
supérieurs cliniques. Nous calculons également les rapports coût-efficacité et coût-utilité des
deux coxibs en tenant compte du prix des médicaments correspondant aux doses utilisées dans
les essais cliniques. Nous étudions l’effet de l’âge et d’un facteur de risque supplémentaire dans
la comparaison entre le rofécoxib et le naproxen dans la population à risque moyen, et dans la
comparaison entre le célécoxib et l’ibuprofène. Enfin, une analyse de sensibilité évalue
l’incidence possible de QALY négatives dans la comparaison entre le rofécoxib et le naproxen.

28
3 RÉSULTATS
3.1 Comparaisons fondées sur les données des essais cliniques :
population à risque moyen
S’agissant de la population à risque moyen, le rofécoxib entraîne des coûts supplémentaires par
rapport au naproxen (3 173 $ contre 1 576 $), mais amène une diminution de 13 % des incidents
GI cliniques et de 4,3 % des incidents GI compliqués en termes absolus. Le coût marginal de
chaque QALY gagnée est élevé, soit de 271 188 $ (voir le tableau 7 à la page suivante).

L’analyse des données de l’essai CLASS produit des résultats semblables. L’utilisation du
célécoxib se traduit par une augmentation des coûts par comparaison avec le diclofénac et
l’ibuprofène (3 371 $ contre 2 503 $ et 1 141 $), tout en étant associée à une réduction du risque
absolu d’incidents GI. M ais la réduction des incidents GI, attribuable au célécoxib, n’est que
minime par comparaison avec le diclofénac. À noter également que les incidents
cardiovasculaires sont légèrement plus fréquents dans le groupe du célécoxib, quoique cette
fréquence accrue n’ait pas de portée statistique. Par conséquent, aucune des deux stratégies les
plus efficaces (célécoxib et diclofénac) n’est avantageuse du point de vue économique par
rapport à la stratégie la meilleure marché (ibuprofène). Le rapport coût-efficacité incrémental
(RCEI) du diclofénac, par opposition à celui de l’ibuprofène, est désavantageux (> 100 000 $ /
QALY), tandis que celui du célécoxib est encore moins attrayant que celui du diclofénac
(stratégie dominante), en raison de sa nocivité cardiovasculaire malgré son efficacité du même
ordre.

3.1.1 Population à risque élevé


Chez les malades ayant des antécédents d’incident clinique au système GI supérieur, le rofécoxib
seul est à la fois plus efficace et moins dispendieux que le naproxen combiné à un IPP (voir le
tableau 7). Associer un IPP au rofécoxib n’est pas avantageux sur le plan économique par rapport
à l’emploi du rofécoxib seul, au vu du rapport coût-utilité élevé de 281 244 $ par QALY gagnée
(voir le tableau 7). De même, le célécoxib seul est moins dispendieux et plus efficace que
l’ibuprofène. L’utilisation du célécoxib seul représente la stratégie la plus avantageuse du point
de vue économique, puisque les stratégies légèrement plus efficaces (célécoxib + IPP, diclofénac
+ IPP) sont économiquement désavantageuses.

29
Tableau 7 : Rapports coût-efficacité et coût-utilité de référence (en $ CAN) quant à la comparaison sur une période de 5 ans entre 1) le rofécoxib et le naproxen dans le traitement
de l’ arthrite rhumatoïde et entre 2) le célécoxib et le diclofénac ou l’ibuprofène dans le traitement de l’ostéoarthrite (72 % des patients) ou de l’ arthrite rhumatoïde
(28 % des patients)
Coût/
Incidents Incidents Coût/incident
Années de incident Coût/QALY Coût/année de
Coût* cliniques GI compliqués Q ALY* clinique GI
vie* compliqué GI gagnée vie gagnée
supérieurs GI supérieurs supérieur
supérieur
Population à risque moyen
VIGOR
Naproxen (500 mg bid) 1 576 $ 25,10 % 7,70 % 2,894 4,358 -- -- -- --
Rof écoxib (25 mg qd) 3 173 $ 12,10 % 3,39 % 2,900 4,361 12 287 $ 37 060 $ 271 188 $ 455 071 $
CLASS
Ibuprof ène (800 mg tid) 1 141 $ 17,80 % 6,36 % 2,899 4,360 -- -- -- --
Diclof énac (75 mg bid) 2 503 $ 6,64 % 2,68 % 2,910 4,365 12 204 $ 36 989 $ 119 395 $ 236 510 $
Célécoxib (100/200 mg bid) 3 371 $ 6,50 % 2,48 % 2,909 4,365 633 431 $ 440 508 $ prédominance du diclofénac**
Célécoxib (100/200 mg bid) c. -- -- -- -- -- 19 735 $ 57 477 $ 212 593 $ 402 545 $
ibuprof ène

Population à risque élevé


VIGOR
Rof écoxib (25 mg qd) 4 090 $ 26,50 % 7,45 % 2,885 4,354 -- -- -- --
Naproxen (500 mg bid) + IPP 4 766 $ 36,80 % 11,31 % 2,882 4,352 prédominance du rofécoxib**
Rof écoxib (25 mg qd) + IPP 6 486 $ 18,20 % 5,13 % 2,894 4,359 28 870 $ 103 284 $ 281 244 $ 567 820 $
CLASS
Célécoxib (100/200 mg bid) 4 327 $ 14,60 % 5,54 % 2,900 4,360 -- -- -- --
Ibuprof ène (800 mg tid) + IPP 4 414 $ 26,60 % 9,49 % 2,889 4,354 prédominance du célécoxib**
Diclof énac (75 mg bid) + IPP 5 881 $ 10,18 % 4,11 % 2,906 4,363 35 149 $ 108 389 $ 254 803 $ 487 241 $
Célécoxib (100/200 mg bid) + IPP 6 746 $ 9,93 % 3,81 % 2,906 4,363 346 120 $ 292 331 $ prédominance du diclofénac**

Les stratégies sont présentées selon l’ ordre croissant des coûts. La stratégie la plus dispendieuse est comparée à la stratégie non prédominante la meilleure marché.
GI : gastrointestinal; QALY : année de vie pondérée par la qualité; IPP : inhibiteur de la pompe à protons (lansoprazole); bid : deux fois par jour; qd : une fois par jour; tid : trois
fois par jour.
* Taux d’ actualisation de 5 % appliqué aux QALY et aux années de vie futures.
** C.-à-d., qu’il s’ agit d’une stratégie plus dispendieuse et moins efficace que l’ autre.
3.2 Résultats des analyses de sensibilité
La plupart des analyses de sensibilité simples portant sur la comparaison entre le rofécoxib et le
naproxen chez les personnes à risque modéré souffrant d’AR ne mettent en évidence qu’une
incidence relativement faible sur les rapports coût-efficacité (voir le tableau 8). Le RCEI du
rofécoxib chez les malades à risque moyen atteints d’AR varie en fonction de la réduction du
risque relatif d’incidents cliniques et d’incidents compliqués à l’appareil GI supérieur, mais ne
penche toujours pas vers la rentabilité. L’analyse de sensibilité examinant l’incidence de la
variation de l’indice d’utilité attribué à la coronopathie indique que la prise en compte de la cote
d’utilité de la coronopathie de catégorie III fait grimper le rapport coût-efficacité du rofécoxib à
651 033 $. Par contre, le fait de présumer qu’il n’y a pas d’écart de taux d’IM entre le rofécoxib
et le naproxen abaisse le RCEI à 86 054 $ par QALY gagnée. La fluctuation des mêmes
variables dans la comparaison entre le célécoxib et l’ibuprofène ne donne pas lieu à des écarts si
considérables (voir le tableau 8). Quoiqu’il en soit, toutes les autres analyses de sensibilité
révèlent que le célécoxib n’est pas rentable, en toute vraisemblance, dans la population à risque
moyen.

Les analyses de sensibilité axées sur la population à risque élevé font ressortir que les RCEI
varient selon le prix de l’IPP et le nombre de patients traités par le rofécoxib combiné à un IPP.
Plus précisément, la prescription de rofécoxib à des personnes à risque élevé souffrant d’AR est
plus dispendieuse que le traitement par le naproxen associé à un IPP si le coût quotidien de celui-
ci (avant la prise en compte de la marge bénéficiaire et des honoraires de pharmacien) est
inférieur à 1,35 $, alors qu’elle se maintiendrait au seuil de rentabilité de 50 000 $ par QALY
gagnée pourvu que le prix de l’IPP soit supérieur à 1,20 $. D’autre part, l’emploi du rofécoxib
serait également plus dispendieux que l’utilisation du naproxen si plus de 28 % des arthritiques
se voient prescrire un IPP en association avec le rofécoxib. De même, le célécoxib combiné à un
IPP se traduit par des économies comparé à l’ibuprofène quand le prix quotidien de l’IPP est de
1,83 $, et ce traitement combiné se maintient au seuil de rentabilité minimale ( 50 000 $ /
QALY) tant que le coût de l’IPP n’est pas inférieur à 1,38 $ par jour. Le diclofénac devient plus
rentable (50 000 $ / QALY) que le célécoxib lorsque le prix quotidien de l’IPP est de moins de
0,90 $, et il amène des économies quand ce coût est inférieur à 0,65 $ (voir la figure 6). De plus,
les RCEI seraient plus élevés si les analyses prenaient en considération le coût des coxibs en
fonction de la posologie utilisée dans les essais cliniques (voir le tableau 8).

31
Figure 6 : Analyses de sensibilité examinant l’incidence du prix de l’inhibiteur de la pompe à protons (IPP ) dans les trois
comparaisons chez la population à risque élevé. Les rapports coût-efficacité du rofécoxib par comparaison avec le
naproxen sont calculés d’ après les données de l’ essai VIGOR, alors que ceux du célécoxib par rapport à l’ibuprofène
et au diclofénac sont fondés sur les données de l’ essai CLASS.

Coût par QALY Analyse de sensibilité de la variation du coût quotidien de l’IPP


gagnée ($CAN)
dans la population à risque élevé
5 00 0 00 $

Rofécoxib contre naproxen + IPP


4 00 0 00 $

3 00 0 00 $ D iclofénac + IP P contre célécoxib

2 00 0 00 $ Célécoxib contre ibuprofène + IPP

1 00 0 00 $

0 $
0 ,1 0 ,3 0 ,5 0 ,7 0 ,9 1 ,1 1 ,3 1 ,5 1 ,7 1 ,9
Lansoprazole (coût quotidien)

32
Tableau 8 : Analyses de sensibilité sur les variables estimatives du modèle dans la comparaison entre le rofécoxib et le naproxen
Coût par QALY gagnée *
Variables modifiées Limite inférieure Limite supérieure
Population à r isque mo yen : rofécoxib 25 mg qd c. naproxen 500 mg bid
RRR incidents cliniques au s ystème GI supérieur (36,0 % - 67,0 %) 536 852 $ 188 538 $
RRR incidents c ompliqués au s ystème GI supérieur (22,0 % - 76,0 %) 560 091 $ 212 400 $
Hospitalisati on pour caus e d’incident c ompliqué GI s upérieur (51,1 % - 74,3 %) 292 606 $ 251 864 $
Chirurgie par suite de l’hos pitalisati on (4,0 % - 35,7 %) 275 522 $ 245 632 $
Mortalité par suite du saignement initial (1,9 % - 5,3 %) 315 289 $ 258 272 $
RRR incidents à l’appareil GI supérieur par s uite de l’emploi d’ un IPP (37,5 % - 42,5 %) 267 341 $ 274 536 $
Taux d’ actualisation (0 % et 3 %) 267 431 $ 269 507 $
Risque relatif si antéc édents de saignement au s ystème GI s upérieur (2,0 – 5,9) 292 547 $ 194 694 $
Tous les c oûts d’utilisation des ressources ± 25 % 278 024 $ 262 993 $
Coût quotidien du lansoprazole (moi ns marge et honoraires) (0,10 $ - 2,00 $) 289 475 $ 269 854 $
Pourcentage subiss ant un incident GI s upérieur et reprenant un AINS (0 – 100) 272 561 $ 241 323 $
QALY de l’arthrite (0,159 – 0,185) 330 986 $ 229 259 $
QALY de la dyspepsie (0,108 – 0,145) 285 365 $ 257 118 $
QALY de l’ulcère s ymptomatique (0,080 – 0,112) 226 397 $ 348 503 $
QALY de l’incident compliqué au s ystème GI supérieur + trait. médic al (0,062 – 0,096) 256 026 $ 289 811 $
Indice d’utilité de la c oronopathi e (0,875 - 1) 651 033 $ 231 292 $
Mêmes taux d’IM 86 054 $
Population à r isque mo yen : céléco xib 100/200 mg b id c. ibuprofène 800 mg tid
Indice d’utilité de la c oronopathi e (0,875 - 1) 226 276 $ 209 410 $
Mêmes taux d’IM 181 802 $
Population à r isque élevé : rofécoxib 25 mg qd c. napro xen 500 mg bid + IPP
Prix de l’IPP (0,10 $ - 2,00 $) 438 161 $ prédominanc e **
Risque relatif si antéc édents de saignement au s ystème GI s upérieur (2,0 – 5,9) prédominanc e ** prédominanc e **
Population à r isque élevé : célécoxib 100/200 mg bid c. ibuprofène 800 mg tid +
IPP
Prix de l’IPP (0,10 $ - 2,00 $) 193 259 $ prédominanc e **
Risque relatif si antéc édents de saignement au s ystème GI s upérieur (2,0 – 5,9) prédominanc e ** prédominanc e **
Population à r isque élevé : célécoxib 100/200 mg bid c. diclofénac 75 mg bid + IPP
prédominanc e du
Prix de l’IPP (0,10 $ - 2,00 $) 283 633 $
diclofénac***
Risque relatif si antéc édents de saignement au s ystème GI s upérieur (2,0 – 5,9) prédominanc e ** prédominanc e **
Les co xibs à la posologie des essais cliniques dans la population à r isque mo yen
Risque moyen : rofécoxib 50 mg qd c. naproxen 500 mg bi d 638 240 $
Risque élevé : rofécoxib 50 mg qd c. naproxen 500 mg bid + IPP 420 112 $
Risque moyen : céléc oxib 400 mg bid c. ibuprofène 800 mg tid 774 929 $
Risque élevé : cél écoxib 400 mg bid c . ibuprofène 800 mg tid + IPP 526 236 $
Risque élevé : cél écoxib 400 mg bid c . diclofénac 75 mg bid + IPP prédominanc e du diclofénac
RRR : réduction du risque relatif; IPP : inhibiteur de la pompe à protons; GI : gastrointestinal; IM : infarctus du myocarde;
QALY : année de vie pondérée par la qualité; qd : une fois par jour; bid : deux fois par jour; tid : trois fois par jour.
*Un taux d’ actualisation annuelle de 5 % s’ applique aux QALY futures.
**Le coxib est moins dispendieux et plus efficace que l’AINS courant.
***Le diclofénac prédomine lorsque le prix est de 0,10 $; si ce prix grimpe à 2,00 $, le RCEI passe à 283 633 $.

33
Une analyse de sensibilité portant sur la population à risque moyen examine l’influence de l’âge
et d’un facteur de risque potentiel supplémentaire (voir les figures 7 et 8). Les résultats
démontrent que le rofécoxib devient rentable par rapport au naproxen, c’est-à-dire en deçà des
seuils de 100 000 $ et de 50 000 $ par QALY gagnée, chez des patients âgés respectivement de
plus de 68 ans et de plus de 76 ans. La présence d’un facteur de risque supplémentaire, qui
accroît le risque global d’un facteur de deux, réduit les seuils d’âge respectifs à 54 ans et à 62 ans
(voir la figure 7).

Figure 7 : Analyse de sensibilité examinant l’incidence de l’âge et d’un facteur de risque potentiel supplémentai re
accroissant le risque relatif (RR) d’un fact eur de 1,5 ou de 2 par rapport au niveau de référence chez les
patients à risque moyen souffrant d’AR. Les RCEI du rofécoxib en comparaison avec le naproxen sont
calculés d’après les données de l’étude VIGOR.

Coût par QALY Étude VIGOR : rofécoxib c. naproxen dans le traitement de l’AR
gagnée ($CAN)
500 000 $
Pas de facteur de risque suppl.émentaire

400 000 $

300 000 $

RR = 1,5
200 000 $
RR = 2

100 000 $

0 $
45 50 55 60 65 70 75 80 85

Âge (ans)

L’analyse centrée sur l’âge en l’absence d’un facteur de risque supplémentaire dans la
comparaison entre le célécoxib et l’ibuprofène dans le traitement de l’AR ou de l’OA indique
que les RCEI sont de 100 000 $ et de 50 000 $ par QALY gagnée aux seuils d’âge respectifs de
70 ans et de 81 ans. La même analyse qui tient compte cette fois d’un facteur de risque
supplémentaire accroissant le risque d’un facteur de deux révèle que le seuil d’âge est alors
respectivement de 56 ans et de 67 ans (voir la figure 8).

34
Figure 8 : Analyse de sensibilité examinant l’incidence de l’âge et d’un facteur de risque potentiel supplémentai re
accroissant le risque relatif (RR) d’un fact eur de 1,5 ou de 2 par rapport au niveau de référence chez les
patients à risque moyen souffrant d’OA ou d’AR. Les RCEI du célécoxib comparé à l’ibuprofène sont
calculés d’après les données de l’étude CLASS.

Coût par QALY Étude CLASS : célécoxib c. ibuprofène dans le traitement de


gagnée ($CAN) l’OA ou de l’AR
500 000 $

Pas de facteur de risque supplémentaire


400 000 $

300 000 $

RR = 1,5
200 000 $
RR = 2

100 000 $

0$
45 50 55 60 65 70 75 80 85
Âge (ans)

Effet de la technique de l’évolution des états de santé pour estimer l’indice d’utilité des
événements à brève échéance
Lorsque les valeurs attribuées aux événements à court terme, estimées selon la technique de
l’évolution des états de santé, sont incorporées dans le modèle, les résultats analytiques ne sont
plus les mêmes. En fait, les rapports coût-utilité s’améliorent dans tous les scénarios (voir le
tableau 9). Dans la population à faible risque, l’application de cette méthode abaisse les rapports
coût-utilité des coxibs, quoique le diclofénac prédomine par rapport au célécoxib. Les résultats
de l’analyse varient quelque peu, semble-t-il, en fonction des valeurs attribuées aux événements
à brève échéance.

35
Tableau 9 : Rapports coût-utilité découlant de la prise en compte de QALY négatives
Coût QALY Coût/QALY gagnée
Population à risque moyen
VIGOR
Naproxen (500 mg bid) 1 576 $ 2,625
Rof écoxib (25 mg qd) 3 173 $ 2,654 54 890 $
CLASS
Ibuprof ène (800 mg tid) 1 141 $ 2,643
Ibuprof ène et diclof énac 1 864 $ 2,904 - 6 535 $
Diclof énac (75 mg bid) 2 503 $ 2,674 43 738 $
Célécoxib (100/200 mg bid) 3 371 $ 2,673
Population à risque élevé
VIGOR
Rof écoxib (25 mg qd) 4 090 $ 2,614
Naproxen (500 mg bid) + IPP 4 766 $ 2,592
Rof écoxib (25 mg qd) + IPP 6 486 $ 2,637 103 732 $
CLASS
Célécoxib (100/200 mg bid) 4 327 $ 2,650
Ibuprof ène (800 mg tid) + IPP 4 414 $ 2,617
Diclof énac (75 mg bid) + IPP 5 881 $ 2,663 111 827 $
Célécoxib (100/200 mg bid) + IPP 6 746 $ 2,663
Ibuprof ène et diclof énac 5 249 $ 2,886
Les stratégies sont présentées selon l’ ordre croissant des coûts. La stratégie la plus dispendieuse est comparée à la stratégie non
prédominante la meilleur marché.
QALY : année de vie pondérée par la qualité; IPP : inhibiteur de la pompe à protons (lansoprazole); bid : deux fois par jour; qd :
une fois par jour; tid : trois fois par jour.
*Un taux d’ actualisation annuelle de 5 % s’ applique aux QALY et années de vie futures.
**C’ est-à-dire qu’ il s’ agit d’ une stratégie plus dispendieuse et moins efficace que l’ autre.

36
4 DISCUSSION
Les résultats de la présente analyse démontrent que les coûts par année de vie pondérée par la
qualité (QALY) gagnée de la prescription de célécoxib ou de rofécoxib à des personnes qui n’ont
jamais éprouvé d’incident clinique au système GI supérieur et qui ne sont pas traitées par
l’aspirine à faible dose dépassent largement le seuil limite de 100 000 $. D’autre part, dans la
population à risque élevé, tant le célécoxib que le rofécoxib s’avèrent les stratégies les plus
avantageuses sur le plan économique. L’analyse en fonction de l’âge, qui suppose que le RCEI
se maintient au seuil de 50 000 $ par QALY gagnée, révèle que le rofécoxib ou le célécoxib
seraient rentables chez les patients âgés respectivement de plus de 76 ans et de plus de 81 ans, en
l’absence de facteurs de risque supplémentaires.

Les constatations des analyses coût-efficacité et coût-utilité sont directement influencées par les
taux d’incidents cliniques et d’incidents compliqués à l’appareil GI supérieur, à savoir les taux
dont il est fait mention dans deux essais cliniques d’importance sur le célécoxib et le
13,14
rofécoxib . Les taux signalés dans l’étude VIGOR sont plus élevés que ceux observés dans
l’étude CLASS, ce qui peut s’expliquer par le fait que la première étude ne compte que des
patients atteints d’AR, alors que la seconde comprend 72 % de participants qui souffrent d’OA.
L’essai CLASS ne relève pas d’écart de taux d’incidents GI entre le groupe atteint d’OA et celui
52
souffrant d’AR , contrairement à certains faits donnant à penser que les incidents GI sont plus
33
fréquents chez les arthritiques . À souligner, toutefois, que l’on n’a jamais observé des
personnes atteintes d’OA et d’autres souffrant d’AR, soumises au même régime thérapeutique,
dans le cadre d’une étude prospective, d’où la possibilité que la disparité du taux entre les deux
maladies soit entièrement due à l’AINS et à sa posologie. Étant donné que le coût des deux
médicaments à la dose utilisée dans le traitement de l’OA est du même ordre et que la réduction
du risque absolu d’incidents GI est semblable dans les essais CLA SS et VIGOR, nous sommes
d’avis que les résultats qualitatifs obtenus dans la présente analyse (avantageux du point de vue
économique dans la population à risque élevé, mais non dans la population à risque modéré)
s’appliquent sans doute tant au célécoxib qu’au rofécoxib dans le traitement de l’OA. Nous
sommes convaincus également que les résultats qualitatifs de la présente analyse s’appliquent au
traitement de l’AR, quoique le célécoxib puisse être un peu moins avantageux à la dose élevée
(200 mg deux fois par jour) préconisée dans l’AR (dont le coût, en Ontario, est deux fois plus
élevé que celui du rofécoxib à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour).

Il convient de mentionner deux nouveaux essais cliniques de grande envergure, l’un sur le
célécoxib, l’autre sur le rofécoxib, dont le compte rendu a été publié récemment sous forme de
53
résumé. Il s’agit de l’étude SUCCESS-1 , essai clinique multinational, à répartition aléatoire et
comparatif, comptant 13 274 personnes atteintes d’ostéoarthrite, qui évalue pendant 12 semaines
le célécoxib à la dose de 100 ou 200 mg par jour par comparaison avec le naproxen à raison de
1 000 mg par jour ou le diclofénac à la dose de 100 mg par jour. Les chercheurs rapportent que
l’incidence des incidents compliqués au système GI supérieur par 100 personnes-années est de
0,8 dans le groupe de l’AINS et de 0,1 dans le groupe du célécoxib, et que l’incidence des
incidents cliniques au système GI supérieur est de 2,1 dans le groupe de l’AINS et de 1,0 dans le
groupe du célécoxib. Tous les taux d’incidents sont inférieurs à ceux mentionnés dans l’étude
CLASS, et si l’on en tenait compte ici, les rapports coût-efficacité du célécoxib seraient plus
54
élevés. Le second est l’essai ADVANTAGE auquel participent 5 597 personnes souffrant
d’OA, réparties de façon aléatoire dans deux groupes où l’intervention dure trois mois, celui du
37
naproxen à la dose de 1 000 mg par jour et celui du rofécoxib à raison de 25 mg par jour. L’étude
s’appuie sur l’hypothèse voulant que la fréquence de l’interruption prématurée pour cause
d’effets indésirables GI sera plus faible dans le groupe du rofécoxib que dans l’autre. À noter,
cependant, que les auteurs n’indiquent pas les taux d’incidents cliniques et d’incidents
compliqués à l’appareil GI supérieur. Les données de ces deux vastes études, publiées que sous
forme de résumé, ne réfutent pas les constatations de la présente analyse coût-efficacité, mais
vont plutôt dans le même sens.

Par contre, nous sommes moins assurés en ce qui concerne l’extrapolation du taux d’incidents à
l’appareil GI supérieur constaté dans les populations à l’étude à des fourchettes d’âge
particulières. Les études VIGOR et CLASS ne recèlent pas d’estimation précise du rapport entre
l’âge et les taux d’incidents GI supérieurs. C’est pourquoi les conclusions quant aux seuils d’âge
précis doivent être interprétées avec circonspection. De même, l’application des résultats aux
personnes traitées par l’aspirine est incertaine. Notre analyse de référence suppose que l’effet
gastroprotecteur des coxibs ne tient plus en présence d’aspirine, parce que celle-ci accroît le
risque de saignement et que les incidents cliniques à l’appareil GI supérieur notés dans l’étude
CLASS ne diffèrent pas d’un groupe à un autre, mais sont en réalité à peine plus nombreux chez
les utilisateurs d’aspirine traités par le célécoxib que chez les utilisateurs d’aspirine sous
17
traitement par l’ibuprofène ou le diclofénac . Encore là, cette conclusion est teintée
d’incertitude, puisqu’elle est fondée sur les résultats de l’analyse d’un petit sous-groupe de
l’étude CLASS.

Par ailleurs, la présente analyse écarte, de façon intentionnelle, la prise en compte d’effets
indésirables autres que l’IM et les incidents au système GI supérieur. À vrai dire, on rapporte que
le célécoxib et le rofécoxib sont associés à des taux plus élevés d’effets indésirables
apparemment graves, comme on signale en outre que l’emploi du rofécoxib donne lieu à un taux
d’abandon plus élevé pour cause d’effets indésirables imputables à un AINS. Toutefois, les
incidents à l’appareil GI supérieur et les IM (étude VIGOR seulement) sont classés selon leur
portée clinique, ce qui n’est pas le cas des autres effets indésirables, de sorte que ces derniers
n’ont pu être intégrés à la présente analyse.

D’autre part, le fait de mesurer les QALY relatives à des états de santé à brève échéance selon
les méthodes traditionnelles ne fait pas l’unanimité, car ces méthodes rejettent la possibilité
d’attribuer des valeurs inférieures à zéro à la période en question. Lorsque nous avons utilisé une
autre méthode pour obtenir les indices d’utilité des états à court terme, nous avons obtenu des
indices négatifs. Le remplacement des QALY de référence des périodes brèves par ces QALY
négatives aurait produit des rapports coût-efficacité plus favorables. Comme cette méthode n’est
pas d’usage couramment admis, les résultats doivent être considérés comme étant de nature
préliminaire. Il est nécessaire de poursuivre la recherche empirique à ce sujet afin de préciser la
meilleure méthode de valorisation des états de santé à court terme, étant donné l’incidence
importante de cet aspect dans l’établissement du rapport coût-efficacité des nouveaux produits
pharmaceutiques.

Notre estimation des coûts n’est pas fondée sur la mesure de ces coûts, mais provient plutôt de
bases de données provinciales et nationale selon les dernières recommandations publiées.
L’analyse de sensibilité prend en considération un certain degré d’inexactitude potentielle en

38
examinant l’incidence d’une argumentation et d’une diminution de 25 % des coûts; les résultats
indiquent que ces variations n’ont qu’un effet minime sur les rapports coût-efficacité et coût-
utilité. Cette insensibilité relative du modèle à la variation des coûts s’explique par le fait que les
taux de probabilité des événements très dispendieux sont très bas et par l’efficacité pratique
réduite des coxibs quant à la réduction des consultations médicales pour motif de dyspepsie.

Afin de déterminer la rentabilité des coxibs dans la perspective de payeurs publics ou de


décideurs au Canada, nous utilisons les points de repère suivants, établis officieusement d’après
des décisions antérieures de remboursement de technologies de la santé : (i) option
« vraisemblablement rentable » si le RCEI est inférieur à 50 000 $ par QALY gagnée; (ii) option
« à la limite de la rentabilité » si le RCEI varie de 50 000 $ à 100 000 $ par QALY gagnée; (iii)
option « vraisemblablement pas rentable » quand le RCEI est supérieur à 100 000 $ par QALY
gagnée. Nous préconisons la circonspection dans l’utilisation de ces points de référence, qui ne
sont pas des seuils stricts, mais correspondent plutôt, de façon générale, à l’attitude courante des
décideurs canadiens. En outre, ces derniers tiennent souvent compte d’autres facteurs, comme
l’optimisme que suscitent les résultats cliniques, quand vient le temps d’envisager le
remboursement d’une technologie de la santé.

Dans la population à risque élevé, le rapport coût-efficacité du célécoxib et du rofécoxib varie


selon le coût de l’IPP combiné à l’AINS courant. L’analyse révèle que l’emploi d’un AINS
ordinaire couplé à un IPP chez des patients à risque élevé peut être rentable (< 50 000 $ / QALY)
si la version générique de l’IPP est disponible à un prix moindre que celui dont tient compte le
scénario de référence (1,90 $). Une modification relativement légère du coût de l’IPP peut avoir
une incidence marquée sur le rapport coût-efficacité, particulièrement en ce qui concerne la
comparaison entre le diclofénac et le célécoxib, compte tenu de l’écart minime de QALY
gagnées entre ces deux médicaments et du prix élevé de l’IPP par rapport au prix de l’AINS
courant. Encore là, la prudence est de mise dans l’interprétation de cette constatation issue de la
modélisation de l’efficacité pratique des IPP lorsqu’ils sont associés à des AINS ordinaires et
non d’essais cliniques réels les comparant directement à des coxibs.

Les résultats présentés ici sont comparables à ceux obtenus dans d’autres analyses coût-
efficacité. Une analyse antérieure comparant des AINS courants, combinés pour certains au
misoprostol, indique que celui-ci est rentable dans la population à risque élevé, mais ne l’est pas
24
chez les patients à faible risque . Les résultats de cette analyse sont du même ordre que les
nôtres, vu que les deux évaluations économiques s’appuient sur les événements cliniques au
système GI supérieur notés dans des essais cliniques randomisés et comparatifs de grande
envergure. La plupart des autres évaluations économiques comparant des AINS courants à
d’autres AINS ordinaires couplés à des agents gastroprotecteurs surestiment habituellement la
rentabilité parce qu’elles s’appuient sur l’extrapolation des résultats endoscopiques plutôt que sur
des événements GI de portée clinique. D’ailleurs, c’est ce qui se serait produit dans le cadre de la
présente analyse si elle avait tenu compte de la constatation endoscopique positive de l’effet
gastroprotecteur dans la population traitée par un coxib.

39
5 CONCLUSION
Les constatations s’appuient sur les résultats cliniques (dont les incidents au système
gastrointestinal supérieur et l’infarctus du myocarde) observés dans les essais cliniques CLA SS
et VIGOR, et ne s’appliquent qu’à des personnes, atteintes d’OA ou d’AR, qui ne sont pas
traitées par l’aspirine à faible dose. La présente analyse fait ressortir que le rofécoxib et le
célécoxib :
(i) ne représentent pas des options thérapeutiques rentables chez des personnes à risque
modéré de subir un incident à l’appareil gastrointestinal supérieur (ulcère
symptomatique ou incident compliqué au système GI supérieur) ou dans une
population composée, dans des proportions types, de patients à risque modéré et de
patients à risque élevé;
(ii) constituent des options thérapeutiques rentables chez les personnes considérées à
risque élevé de subir des effets gastrointestinaux nocifs en raison de leurs antécédents
d’incidents au système gastrointestinal supérieur;
(iii) voient leur rentabilité diminuer chez les patients à risque élevé au fur et à mesure que
la coprescription d’IPP augmente; ils pourraient même perdre leur avantage
économique si le prix de l’IPP diminue; le seuil de ce coût varie selon les traitements
médicamenteux particuliers faisant l’objet de la comparaison;
(iv) atteignent la rentabilité chez des personnes sans facteurs de risque supplémentaires
âgées de plus de 76 ans en ce qui concerne le rofécoxib et de plus de 81 ans quant au
célécoxib.

Soulignons que l’usage du rofécoxib dans le traitement de l’AR n’est pas autorisé à l’heure
actuelle au Canada. Enfin, l’incertitude règne quant au choix de la méthode appropriée pour
calculer les cotes d’utilité d’états de santé à court terme.

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