Respuesta inmune frente a microorganismos.

Cuando hablamos de respuesta inmune lo primero que se nos viene a la cabeza es la

respuesta inmune innata la cual se activa a las primeras horas de la infección y está
compuesta por células fagocíticas, dendríticas, componentes humorales del complemento
y células natural killer. Es la primera línea de defensa contra algún microrganismo que
invada nuestro cuerpo, sin embargo sólo sirve para controlar la infección y da tiempo para
la respuesta adaptativa que empieza a las 12 horas de la infección y está dada por los
linfocitos B y T con sus distintos mecanismos efectores.
Cuando un microorganismo ataca, empiezan los primeros mecanismos efectores para
controlar la respuesta como el complemento y la función de los macrófagos. El
complemento es una cascada de proteínas que tienen como función la destrucción y
opsonización del patógeno para que sea fagocitado, recuerden que las células fagocíticas
tienen receptores contra el complemento. Y básicamente la acción del complemento que
opsoniza los patógenos son las C3 derivados de la cascada, otra función es la inflamación
a través de la quimiotaxis de las células fagocíticas con otros componentes como son el
C3a y el C5a que también se producen en la cascada. Como estamos hablando de innata,
¿por qué vía se tendría que activar para que sea llamada respuesta innata? Es la vía de las
lectinas, se activa por vía alternativa y lectinas, por clásica no ya que todavía no se han
creado los anticuerpos.

Por otro lado están las células fagocíticas, estas células tienen distintos receptores contra
microorganismos, los más comunes son los TLR, de estos hay 11 tipos los cuales
reconocen estructuras conservadas del macrófago como son los polisacáridos. Aparte de
la fagocitosis tienen como función secretar quimiocinas y citoquinas que sirven para el
procesamiento y presentación de Ag y sabemos que están en todos los tejidos del
organismo por eso son importantes en las primeras horas de la infección.
Posteriormente viene la inflamación donde se producen sustancias para la vasodilatación y
que el flujo sanguíneo aumente a la zona de la infección, el aumento de la permeabilidad
donde muchas proteínas del plasma salen al espacio tisular, entre ellas proteínas del
complemento y la extravasación de neutrófilos y fagocitos, y por otro lado la coagulación
sanguínea total que es para controlar la infección a una zona específica del organismo.
Otra célula importante son las células dendríticas, porque aparte de tener muchos
receptores que reconocen Ag del microoganismo, permiten la presentación de Ag (ya que
es una célula presentadora profesional) y a través de las citoquinas que secrete, permite
que se monte una respuesta celular mediada por los linfocitos T, que van a ser específicos
para cada microoganismo. En el caso de las bacterias o virus cuando las reconocen
mediante TLR específicos, en caso de bacterias sería TLR 4 y 5 y en el caso de virus es
TLR 3, 7 y 9 que están dentro de la célula, mientras que los de bacterias están en la
membrana. Cuando los reconocen producen por un lado IL-12 y por otro lado presenta el
Ag a un linfocito T virgen CD4+ que va a polarizar o diferenciar a un linfocito Th1, recuerden
que tenemos diferentes subpoblaciones de linfocitos T helper, Th1, Th2 y Th17. La
característica del linfocito Th1 es la liberación de INF γ que permite la activación de
macrófagos para que fagociten más fácilmente al microorganismo.
Tenemos también un subgrupo que activan el mismo proceso por un receptor específico,
para los hongos es dectina 1 que tras la secreción de IL-6 e IL-23 se lo presenta a linfocito
T virgen y que polarice a un linfocito Th17 involucrado en la inflamación por IL-16. Si fuese
por un parásito, lo reconoce un TLR 2 o 1, se secreta IL-10 y un linfocito T CD4+ polariza a
un Th2 helper, es importante por las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13, la IL-4 permite el cambio
de isotipo de Ig, el paso de Ig M a Ig E, la Ig E opsoniza el parásito y a la vez la IL-5 activa
a los eosinófilos los cuales llegan a la infección y van a unirse ya que tienen receptores
contra fracción Fc de la Ig E, se unen al parásito que opsonizaron y va a secretar su
contenido granular, la proteína básica mayor es la más eficiente para la lisis del parásito.
Va a permitir que se genera una población de linfocitos T CD4+. El proceso de Th1 genera
linfocitos T foliculares, permite mediante INF γ que produzcan Ac los linfocitos T. El Th2
mediante IL-4 cambia isotipo a Ig E para que se una a parásito y los eosinófilos lisen, y los
mastocitos, en el control de la infección frente a parásito, el Th17 este participa en la
inflamación mediante neutrófilos, a grandes rasgos.
Para que el Th1 se produzca, debe ser activado por células intracelulares, parásitos
protozoos o virus, en el caso del Th2 los parásitos y el Th17 las bacterias intracelulares y
hongos activan respuestas. Tenemos que las células dendríticas presentan el Ag a los
linfocitos T CD8+, con esto, esos linfocitos CD8+ van a transformarse en citotóxicos, los
principales estímulos son los virus o mediante presentación cruzada, esta presentación
sucede cuando se fagocita una célula ya infectada, los presenta a los CD8+ y estos
proliferan y se transforman en citotóxicos.
En la transformación requieren de CD4+, va a permitir la transformación por 2 formas, en
paralelo a la presentación de Ag las células dendríticas presentan a CD8+ y el CD4+ secreta
citoquinas para que polarice a citotóxicos o antes de la presentación de Ag el linfocito
cooperador estimula la célula dendrítica para que cuando se presente el Ag sea estimulado
con la misma célula dendrítica para que polarice a citotóxicos. Este tipo de respuesta se da
en el control de infecciones virales, disminuyendo las células infectadas.
La función de los citotóxicos es matar las células infectadas mediante el proceso de
secreción de contenido granular que contiene perforina, la cual forma poros en la célula y
la granzima que entra por ese poro y degrada el ADN e induce apoptosis, el receptor Fas
que está en CD8+ y el Fas de las células infectadas inducen la apoptosis.

En la respuesta celular tenemos respuestas inmunes humorales frente a patógenos, los

linfocitos T timo independientes son los B1 y los de zona marginal, los linfocitos T foliculares
montan la respuesta timo independiente, por un lado los B que están en ganglio linfático
reconocen el Ag proteico que llega en vaso linfático, el linfocito T CD4+ reconoce el
presentado por la célula dendrítica, al reconocer ambos el Ag se juntan fuera del folículo,
provoca que proliferen el B con otro linfocito T cooperador y pasen a ser células plasmáticas
de vida media corta, los que proliferaron vuelven al folículo y siguen proliferando, aquí
ocurre el cambio de isotipo y la hipermutación somática donde son capaces de reconocer
el epítopo y reconocer eficientemente el Ag, y generar células plasmáticas y de memoria.
 Esta proliferación inicial de linfocito B ocurre en
zona oscura, y el cambio de isotipo y
diferenciación a célula plasmática y de memoria
ocurre en la zona clara, los linfocitos T foliculares
estimulan el cambio. Ejerce función a nivel
periférico, el cambio de isotipo es importante
porque existen distintos Ac con diferentes
funciones, es importante la Ig E contra parásitos
y va a depender del estímulo en la respuesta
innata y la generación de linfocito T helper
cooperador, el cambio de isotipo depende de él.
Los microorganismos que producen enfermedad
son bacterias, virus, hongos y parásitos, estos
tienen diferentes mecanismos de respuesta,
algunos pueden evadir la respuesta inmune,
muchos de ellos pueden establecer infecciones,
la respuesta del organismo en muchos casos
provoca lesión tisular y enfermedad.
Hipersensibilidad 4 y formación de granuloma
son algunas de ellas

Bacterias
Extracelular: stahpylococcus, salmonella, streptococcus, escherichia coli.
Respuesta innata: complemento vía de las lectinas, fagocitosis, inflamación.
Adaptativa humoral: linfocitos B, Ac producen opsonización, fagocitosis y activación del
complemento.
Adaptativa celular: linfocito T helper, Th1 INF γ y Th17 en inflamación. Cuando se activa el
macrófago aumentan las especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico, aumenta capacidad
bactericida.
Intracelular: tenemos obligadas como rickettsia y chlamydia trachomatis (sólo viven en
células) y facultativas como mycobacterium tuberculosis y listeria monocytogenes (pueden
vivir en ambos medios, pueden escapar del endosoma y vivir en el citoplasma de la célula
que infectan).
Innata: fagocitosis, restan eficiencia porque algunas pueden salirse del endosoma antes
que se fusione con el lisosoma, entran en juego las Natural Killer por la IL-12 secretada por
macrófago y secretan INF γ, mejora los macrófagos y actividad bactericida.
Adaptativa: dada por linfocito Th1, INF γ, linfocito T citotóxico lisan células y producen INF
γ, puede ocurrir la hipersensibilidad 4 el cual es un mecanismo inverso, se producen
linfocitos Th1, la infección por las bacterias persiste ya que pueden vivir en el citoplasma,
como el estímulo es constante se genera una sobre activación de Th1 y forman los
granulomas, estas estructuras se forman en tejidos infectados dado por fibroblastos que lo
rodean y macrófagos activos, producen daño en el tejido, en vez de beneficiar, los
perjudican, ocurre en tuberculosis, evade el endosoma, el estímulo persistente forma el
granuloma.

Hongos
Tenemos hongos oportunistas que por lo general no son patógenos, pero en casos de
inmunodeficiencia como VIH o con inmunosupresores pueden llegar a serlo, patógenos y
dermatofitos que principalmente afectan a la piel, pueden vivir en el extracelular o en los
fagocitos.
Innata: PMN, macrófagos, NK, complemento, similar a bacterias.
Adaptativa: Ac, complemento, citotoxicidad dependiente de Ac. Se produce linfocito Th1,
activación de citotóxicos polarizan a Th17 y se pueden formar los granulomas que
restringen crecimiento.
Virus
Están compuestos de material genético, ADN, ARN, proteínas y envoltura, viven dentro de
célula y necesitan de receptores para ingresar a ella, el VIH ingresa a linfocitos T CD4+ por
la glicoproteína 120. Van a estar dentro de la célula.
Innata: producción de INF tipo 1 está dado por las células que se infectan α y β, la función
es de inhibir la replicación viral y activar NK y macrófagos. La NK produce INF γ, y destruye
células infectadas, las reconoce porque la células infectadas tienen disminución en el MHC
clase I. INF 1 produce la inhibición principalmente a través de unión al receptor de la célula
que inhibe la síntesis de proteínas virales, degradación del ARN, inhibición de la expresión
de genes de ensamblaje del microorganismo.
Adaptativa: generan Ac para neutralizar virus y opsoniza para fagocitar, complemento, el
más importante es linfocito T citotóxico permite eliminar el reservorio del virus porque lisa
las células infectadas.

Evasión de la RI: es la variación

génica por el rinovirus, el resfriado
común, la variación hay en el
ambiente 110 cepas del rinovirus, por
esto nos resfriamos todos losa años,
nunca tendremos defensa contra
todas las cepas del rinovirus, varían
su estructura antigénica.

Parásitos
Protozoos unicelulares
Helmintos Nemátodos
Platelmintos Tremátodos
Cestótodos
Va a ser distinta para los 2 tipos.
Protozoos
Innata: fagocitosis y activación del complemento.
Adaptativa: activa Th1 y linfocitos T citotóxicos.
Helmintos
Innata: Th2 generan citoquinas que controlan la muerte de este, eosinófilos, está la proteína
básica mayor que es eficiente en lisis, complemento y PMN, macrófagos para controla la
infección. Es poco efectiva.
Adaptativa: Th2 produce IL-5, IL-4 y IL-13, esta última sirve como secreción intestinal y
digestiva, induce la eliminación de parásitos por el aparato digestivo.

Inmunidad neonatal, caso especial

Los recién nacidos no pueden montar respuestas inmunes eficaces, los primeros meses
usan la inmunidad pasiva hasta que maduren. El traspaso de Ig desde la madre hacia el
recién nacido, se traspasan por placenta, participa un receptor importante llamado receptor
neonatal para Fc (FcRn). De la Ig G hacia circulación fetal, también se pasa por la leche
materna, Ig A e Ig G donde la Ig A llega a través del receptor poli-Ig a través de las células
epiteliales. Esta transferencia es importante porque pueden neutralizar patógenos del
lactante y por otro lado pueden también ser transportadas hasta la circulación por el
receptor neonatal de Fc. A los 3 meses empiezan a generar una respuesta más eficaz, dura
hasta que dure la lactancia. Cuando son intolerantes a la leche de la madre, se resfrían
más, aunque esto depende de cada niño, hay algunos que no reciben leche y no se
enferman nunca y otras que reciben pero se enferman.

Vacunas
El objetivo de las vacunas, por un lado, es administrar un componente que no cause
enfermedad pero sí una respuesta inmune, queremos que al administrar un microorganismo
muerto o atenuado o algún componente no cause la enfermedad pero si generen Ig
potentes que neutralicen al patógeno, que permanezcan en títulos razonables y que sean
de vida media larga. También que generen linfocitos B de memoria, se requiere de la
activación de linfocitos T.
Tipos de vacunas
1. Vivo o atenuado: microoganismo que no es patogénico, no produce la enfermedad pero
produce respuesta inmune, crece transitoriamente permite una exposición prolongada a Ag
lo que produce respuesta celular y humoral, se necesita sólo una dosis de esta vacuna. El
ejemplo clásico es contra la tuberculosis, se usa una bacteria llamada así en diapo, fue
atenuada en medios extremos como la bilis, en este medio se adapta, y cuando se inyecta
en un humano la bacteria no es capaz de crecer. También se usan temperatura bajas a la
corporal. La desventaja es que pueden volverse patógenas o virulentas, otra forma de
atenuar es mediante ingeniería genética donde se le elimina los genes que producen la
virulencia.
2. Muertos o desactivados: la desactivación se hace con calor o con productos químicos
como formaldehído, no son patogénicos pero sí se requieren refuerzos de esta vacuna,
para una respuesta inmune buena, con linfocitos de memoria. No tienen capacidad de
replicación es decir no se vuelve virulenta.
3. Subunidad: se usan macromoléculas de algún microoganismo que produce la
enfermedad, como exotoxina, en el caso del tétano para la vacuna, se usan polisacáridos
capsulares o proteínas de superficie o Ag proteínicos por tecnología de recombinación,
desventaja de este tipo que no activan respuesta inmune de linfocitos T helper. No la activa
porque el polisacárido es timo independiente, como solución se crearon vacunas
conjugadas con el Ag polisacárido y se le une una proteína y genera una respuesta
dependiente, es importante porque la dependiente genera las células plasmáticas de vida
media larga y células de memoria.
4. Vector recombinante: a bacterias atenuadas se le introducen genes de virulencia, se le
introduce al individuo, este microoganismo produce el Ag clave, el objetivo es parecido al
de subunidad, no se introduce una proteína como tal si no que se introduce un
microoganismo con un gen de ese Ag y en el organismo genera ese factor virulento. Al usar
este microoganismo no es virulento porque le faltan los genes de virulencia, pueden activar
inmunidad humoral y celular, no se ocupa en el programa de vacunación de Chile.
5. ADN: se produce un plásmido de ADN que codifica para una proteína antigénica y se
introduce en el músculo del receptor y es el receptor el que produce el Ag virulento del
patógeno que queremos generar inmunidad, el Ag va íntegramente se produce respuesta
celular y humoral y además es expresado prolongadamente, produce células de memoria
y células plasmáticas, no es tan masificado y tampoco está en el programa de vacunación.
Composición
1. Ag inmunizante puede ser bacteria atenuada o una subunidad de esta.
2. Líquido de suspensión que puede ser agua destilada, solución salina, suero fisiológico.
3. Preservante para inhibir el crecimiento bacteriano, uno de los componentes es el
mercurio, para que no sean contaminadas con microrganismos, es más probable que se
contaminen porque se pinchan constantemente los frascos para el medicamento. También
se usa timerosal y 2- fenoxitanol.
4. Compuestos adyuvantes que aumentan la respuesta inmunitaria.
 Respuesta inmune y trasplantes
Existen distintos tipos de trasplantes, la forma más común es el alogénico donde se recibe
un órgano o tejido de un individuo que no comparte la misma estructura genética, donde
puede haber una reacción de rechazo del sistema inmune. Los mecanismos que ocurren
para este rechazo en el trasplante tiene que haber un reconocimiento del aloantígeno
directo o indirecto y las células que participan son los linfocitos T. Después de que se
reconocen tienen que haber una activación de linfocitos aloreactivos que van a llevar a la
muerte del órgano trasplantado.
El reconocimiento directo tiene que
ver con que el linfocito T del receptor
reconoce directamente una molécula
MHC I alogénica de una célula
dendrítica que está alojada en el
tejido trasplantado y activa un
linfocito T citotóxico.
En el indirecto, la célula dendrítica
del receptor va a entrar a la
circulación del órgano y va a ingerir
una MHC II alogénica y la va a
presentar a un linfocito T helper del
receptor, están involucradas las
células dendríticas del receptor.
Ocurre la activación en los linfonodos, en el directo las células dendríticas del injerto van a
ingresar a la circulación del organismo y van hacia los órganos linfoides secundarios,
cuando es propia la célula dendrítica se introduce en la circulación y vuelve a los linfonodos.
En el reconocimiento directo, cuando se produce un linfocito T CD8+ va a viajar hasta el
órgano trasplantado y va a producir la lisis del órgano, si es indirecto, las células T van al
órgano y activan a los macrófagos y ellos dañan el injerto. Hay mecanismos de rechazo
frente a un injerto, los linfocitos B también tienen función en mecanismos de rechazo por la
producción de anticuerpos.

Rechazo hiperagudo, tiene que ver con la existencia de Ac antes de recibir el trasplante,
esos Ac pueden ser Ig M del sistema ABO, esto ya no ocurre porque es un requisito
fundamental que sean compatibles en el sistema ABO. El receptor universal no tiene Ac
formados contra nadie que sería el grupo AB, ni contra A ni contra B. Lo que sí puede ocurrir
es que tengan Ac Ig G preformados con anterioridad, que hayan sido adquiridos por
transfusiones, trasplantes o embarazos múltiples donde hay traspaso de glóbulos rojos del
recién nacido hacia la madre, al momento del nacimiento la madre se sensibiliza contra los
Ag del hijo, de hecho eso ocurre en la reacción hemolítica del recién nacido, cuando la
mama es Rh(-) y el feto es Rh(+), en el momento del parto la madre va a recibir los glóbulos
rojos Rh(+) se va a sensibilizar, en el primer embarazo no va a pasar nada y va a tener esos
Ac en la circulación, en el caso de tener otro embarazo y este feto vuelve a ser Rh(+), los
Ac traspasan la placenta y destruyen al feto. En el rechazo hiperagudo a los pocos minutos
u horas de realizado el trasplante se activa el complemento, hay daño endotelial,
inflamación y trombosis en el vaso sanguíneo del injerto del donante
Rechazo agudo, células principales en el rechazo son CD8+ y CD4+, las lesiones son injuria
vascular y del parénquima. Ocurre en la primera semana del trasplante, el blanco son las
células endoteliales. Las células CD8+ producen la muerte directa endoteliales y las CD4+
permiten la activación de células CPA como macrófagos que atacan el parénquima.

Rechazo crónico, involucradas las células T CD4+ que generan hipersensibilidad retardada
especializada, es fundamental la activación de macrófagos, en este tipo de rechazo van a
secretar algunos factores de crecimiento de células musculares lisas de los vasos
sanguíneos y provocan el engrosamiento de estos y ateroesclerosis acelerada, ocurre entre
los 6 y 12 meses del trasplante Es una reacción infamatoria vascular crónica con
proliferación de células musculares lisas en la íntima y obstrucción vascular.
Estrategias para evitar rechazo
Estrategias por un lado es que tiene que haber un trasplante con la similitud HLA lo mejor
posible y administrar una terapia con inmunosupresores, para el rechazo hiperagudo tiene
que haber una compatibilidad ABO entre donante y receptor. Para pesquisar si hay Ac
preformados lo que se hace es una prueba “cross match” en contra de Ag del donante, se
usa el suero del receptor con células del donantes más complemento. Si tiene Ac
preformado induce la lisis de células del donante, y no se hace el trasplante.
Otra estrategia es la similitud posible en los HLA, en los Ag HLA I tenemos 3 locus y en la
clase II también, existe un alopolimorfismo entre las HLA, es importante hacer la tipificación
HLA para que sean lo más idénticos posibles, en la HLA I tenemos 209 locus del gen A,
414 del B, 101 del C. En la HLA de clase II hay 112 del gen A, 66 de B y 265 de C. Por eso
es difícil encontrar donantes, por el gran polimorfismo de HLA. La tipificación se hace por
biología molecular donde se usa la PCR, también por microlinfotixicidad de Ac, se usa suero
con especificidad conocida contra HLA I o II, se enfrenta con las células a tipificar y con
complemento.
Otra es mediante una técnicas celular con una célula Ag HLA conocida la cual va a
enfrentarse con células del donante, si el linfocito T prolifera, el HLA del donante es diferente
de la célula ya conocida, a pesar de existir todas estas técnicas la más usada es la técnica
del PCR.
La otra estrategia es la inmunosupresión donde se usan distintos fármacos, se bloquea la
activación de células inmunes, se usan corticoides que median la síntesis de proteínas de
macrófagos. Otro trasplante es del de medula ósea en el cual se transfunden células
madres del donante, se requiere una inmunosupresión intensa previa para eliminar todas
las células inmunes del receptor para que puedan resistir las células del donante, se usa
en enfermedades hematológicas como la anemia aplásica y leucemia, tiene la desventaja
que puede generar una enfermedad grave la cual se llama injerto versus huésped donde el
injerto que estamos trasplantando va a dañar el organismo. Puede ser aguda o crónica, la
aguda es la más grave por presentación clínica.

Inmunomoduladores
Son agentes que pueden provocar supresión de RI y pueden producir estimulación de RI,
existen diferentes tipos de Inmunomoduladores.
1. Anti proliferativos, tenemos 3 grupos, alquilantes el más clásico es la ciclofosfamida, en
altas dosis se usa en tratamiento de cáncer y en bajas dosis como supresor y
antinflamatorio, su mecanismo es que se une covalentemente al ADN, tiene acción en
células con altas tasas de división celular. Los inhibidores del metabolismo de las purinas,
el metrotexato para tratar enfermedades autoinmune e inflamatorias y la azatriopina en
autoinmunes para prevención del rechazo de trasplantes. Los nuevos inhibidores de la
biosíntesis de nucleótidos, mizobirina y ácido micofenólico que se usan en rechazo de
trasplantes.
2. Antagonistas de inmunofilinas, estas son proteínas que tienen como función catalizar la
trasformación entre cis y trans entre las proteínas. Son conocidas porque son receptores
de fármacos como ciclosporina A y FK506, estos fármacos se unen a receptores dentro de
células, la ciclosporina A se una CPN y la FK506 el FKBP, estos 2 inhiben el gen de IL-2
que participa en la proliferación de linfocitos cuando se están desarrollando. La rapamicina
se une el mismo receptor del FK506, el mecanismo de este inhibe el mTOR y detiene el
ciclo celular inhibiendo el paso de la fase G1 a S. No disminuye la síntesis de citoquinas.
3. Corticoides, se unen a receptores intraplasmáticos, regulan la transcripción de genes de
macrófago y neutrófilos, producción de NO y otras moléculas de infamación, la prednisona
y la metilprednisona son los más usados.
4. Agentes biológicos, son Ac anti linfocitos para evitar rechazos, se usa Ig intravenosa
puede ser utilizada para tratamiento de inmunodeficiencia primaria como inmuno
estimulador, en altas dosis puede ser usada como inhibidor de RI. Las Ig tienen un
mecanismo de retroalimentación negativa donde puede usarse como inhibidor de RI. Ac
monoclonales anti CD3+ para inhibir los linfocitos T.
5. Citoquinas, a través de ADN recombinante tenemos INF tipo 1, INF IL-2 en cáncer
metastásico y casos de SIDA.
6. Médula ósea, reemplazar células defectuosas.
7. Las células autólogas modificadas para tratamiento de cáncer como las células LAK
(células asesinas activadas por linfoquinas) estas son linfocitos NK activados por IL-2 y se
vuelven a introducir al individuo para que reconozcan el tumor.
8. Inmuno estimuladores sintéticos, usados en inmunodeficiencias transitorias como las
infecciones virales.