REVUE GENERALE M6d Mal Infect.

1995 ; 25, 888-95

La dengue : une maladie virale en pleine expansion*

D. HOBER**, G. ROULIN**, V. D E U B E L * * * et E WATTRE**

RESUME Les virus de la dengue au nombre de 4 s6rotypes sont des arbovirus transmis ~ l'homme par des
moustiques du genre Aedes. Le virus est prdsent dans toute la zone intertropicale y compris en
Polyn6sie fran~aise et concerne 2 milliards d'individus. La dengue se prdsente dans sa forme classique comme un
syndrome f6brile et algique mais depuis 1953 des formes graves hdmorragiques et des formes avec syndrome de
choc sont apparues en Asie du Sud-Est pour s'dtendre ~t toute l'aire de r6partition de l'infection. Nous prdsentons
l'6pid6miologie, la clinique, le diagnostic et les hypotheses concernant la physiopathologie de la maladie. Le
virus, le vecteur et l'h6te pourraient jouer un r61e dans la survenue d'6pid6mies de dengue grave. Les manifestations
cliniques de ces formes peuvent d6pendre de m6canismes immunopathologiques comme le laissent supposer la th6o-
rie des anticorps facilitants et les d6couvertes chez les patients de l'activation du compldment et de la production de
cytokines tels clue le tumor necrosis factor (x et l'interfdron 7. En France mdtropolitaine, la dengue est une pathologie
des voyages, mais la survenue d'dpid6mies hors de la zone intertropicale met en 6vidence la menace que constitue
cette infection qui est ~ la porte de l'Europe.

Mots-cl~s : Dengue classique - Dengue h6morragique - Dengue avec choc - Epid6miologie - Diagnostic -
Immunopathologie.

La dengue est une arbovirose s6vissant en r6gion inter-
tropicale, entre le 30e degr6 de latitude n o r d et le
40e degr6 de latitude sud, zone ota est concentr6e plus
de la moiti6 de la population mondiale. Quelques 2 mil-
liards de p e r s o n n e s v i v e n t dans des r6gions oh la
dengue est end6mique; la maladie affecte chaque ann6e
cent millions d'individus avec une mortalit6 non n6gli-
geable chez les enfants. Environ 250 000 cas de dengue
h 6 m o r r a g i q u e sont d6clar6s a n n u e l l e m e n t mais ces
chiffres sont probablement sous-estim6s (1, 2, 3). Les
formes import6es et les formes graves ne cessent de
s'accroitre, t6moins de la propagation intense de cette
pathologie et de la raise en circulation simultan6e des
diff6rents s6rotypes viraux (4). L a dengue constitue
actuellement l'une des maladies tropicales les plus 6ten-
dues - sinon la plus r6pandue - et un probl~me de sant6
publique majeur.
HISTORIQUE
C'est ?~ la fin du 18e si6cle que les premieres 6pidd-
mies de dengue ont 6t6 rapportdes, d'abord au Caire en
1779 puis ?aPhiladelphie en 1780. Ce furent ensuite les
Am6riques, l'Europe du sud (Ath~nes), l'Asie, l'Aus-
tralie, les Carai"oes, les ~les du Pacifique et de 1' Oc6an
Indien, qui f u r e n t le si~ge d ' 6 p i d d m i e s aux 19e et
20e si~cles (3, 5, 6). Le mot "dengue" vient du langage
africain swahili KI D E N G U A P E P O d6crivant les
crampes douloureuses caract6risant la maladie. Affu-
bl6e de n o m s divers ( " p a n t o m i m a " en espagnol,
"breakbone fever" aux Amdriques, "dengoso" au Por-
tugal, ou encore " d e n g u e r o " en Espagne ou " d a n d y
fever" en Angleterre), la maladie est inscrite sous le
nom que nous lui connaissons actuellement ~t la nomen-
clature du Royal College des m6decins de Londres en
1869 (7). La maladie se ddfinit alors c o m m e un syn-
drome f6brile b6nin avec exanth~me, arthralgies, myal-
gies, dont l'6volution est favorable et qui sdvit dans les
r6gions tropicales et m6diterran6ennes. Parfois des
manifestations h6morragiques ?~type de p6t6chies, 6pis-
taxis, gingivorragies, mdnorragies 6maillent l'6volution
de la maladie. La notion de b6nignit6 de la dengue 6tait
telle que, pour les m6decins de l'6poque, l'amalgame
6tait souvent fait avec les autres exanth~mes f6briles
* Requ le 9.12.94. Acceptation d6finitive le 10.4.95.
** Laboratoire de Virologie, Bat IRFPPS, CHRU, place de Verdun -
F-59037 Lille Cedex.
*** Unit6 des arbovirus et des virus des fi6vres hdmorragiques,
Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux - F-75724 Paris Cedex 15.

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b6nins. La dengue, au m~me titre que la.grippe ou les
diarrh6es, s'int6grait dans les incidents mineurs de
l'acclimatation ~t la vie tropicale (3). La forme h6mor-
ragique rut reconnue pour la premiere lois en tant que
maladie nouvelle aux Philippines en 1953 (fi~vre
h6morragique des Philippines) et en Tha'dande en 1958
(fi~vre h6morragique de Tha'ilande). Ces flamb6es pro-
voqu6rent une certaine panique en raison de leur nou-
veaut6. L'agent causal rut identifi6 deux ans plus tard
(3, 6). A la dengue classique b6nigne, bien connue
auparavant, s'oppos~rent alors la dengue h6morragique
et la dengue avec syndrome de choc. Ces deux der-
nitres entit6s, bien que reconnues apr~s la seconde
guerre mondiale, avaient cependant d6j?~ 6t6 observ6es
ant6rieurement lors d'6pid6mies mortelles au Queens-
land (1897), dans le sud des Etats-Unis (1922) et en
Grace (1928) notamment, sans &re rattach6es ~t la
dengue (3, 5).
REPARTITION GEOGRAPHIQUE
La maladie avec ses formes graves "nouvelles", ne tarde
pas ~ s'6tendre au Sud et au Sud-Est Asiatique puis,
dans les ann6es 60, aux iles du Pacifique et aux
Cara'l~oes. Les ann6es 70 voient l'extension se pour-
suivre inexorablement : Guyane, Colombie, Cuba.
Durant la d6cennie 80, les Am6riques (du Nord, du Sud
et Centrale), l'Afrique intertropicale, l'Australie et la
Chine sont touch6es (4, 8). En une trentaine d'ann6es
donc, la dengue a envahi la quasi-totalit6 du monde
tropical et ses formes graves ne sont pas rest6es confi-
n6es au Sud-Est Asiatique. On distingue classiquement :
- des zones end6miques oh la transmission des 4 virus a
lieu de fagon permanente avec recrudescence en sai-
son des pluies : il s'agit du Sud-Est Asiatique
des zones 6pid6miques oh un type donn6 de virus est
l'origine d'une vague s'6tendant de proche en proche :
Pacifique-Sud, Iles de l'Oc6an Indien, C6te Orientale de
l'Afrique, les Cara'ibes (9). La situation de l'Afrique
de l'Ouest oh le syst~me de transmission habituel existe
(moustiques comp6tents avec souches virales isol6es et
individus r6ceptifs) mais ofa les cas de dengue sont tr~s
rares n'est pas r6ellement explicit6e (9). L'expansion
des 6pid6mies ~t partir du Sud-Est Asiatique est li6e
d'une part ~ l'explosion des moyens de transport (la
diss6mination du virus est assur6e par le voyageur en
phase d'incubation), aux capacit6s vectorielles des
moustiques locaux d'autre part, et enfin ?~ la r6cepti-
vit6 de la population (9). La majoration de l'incidence et
de l'aire de r6partition de la maladie d6coule de l'explo-
sion d6mographique et de la croissance tr~s rapide des
villes, concomitantes ~ la d6t6rioration de l'environne-
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ment urbain, qui ont entrain6 une augmentation du
virus, de l'h6te et du r6servoir (3, 10).
EPIDEMIOLOGIE
Le virus
Les virus de la dengue sont au nombre de quatre et
appartiennent ~ la famille des Togaviridae au groupe
des Flavivirus c'est-h-dire celui de la fi~vre jaune. Ce
sont des virus envelopp6s poss6dant un ARN monoca-
t6naire de sens positif, dont le poids mol6culaire est de
4,5.106 Dalton, de forme sph6rique et de r6plication
intracytoplasmique. Ils comprennent 6galement 3 pro-
t6ines de structure (prot6ine C, prot6ine M, prot6ine E)
et 7 prot6ines non structurales (5, 7). I1 s'agit d'arbovi-
rus (Arthropod Borne Virus) transmis ~ l'homme par les
moustiques du genre Aedes. Quelques cas de transmis-
sion transplacentaire responsables de formes abortives
ou de dengues n6onatales ont 6t6 d6crits (11, 12).
Les 4 s6rotypes (Den1, Den2, Den3, Den4) sont tr~s
proches les uns des autres; apr~s infection par l'un
d'eux, l'immunit6 conf6r6e pour ce s6rotype est d6fini-
five. La protection crois6e entre les diff6rents s6rotypes
est de dur6e limit6e (3, 6, 10). Dans les r6gions oh cir-
culent plusieurs s6rotypes, des r6infections sont done
possibles. La dengue de forme classique et la dengue
h6morragique sont provoqu6es par chacun des quatre
types du virus (10). Aux Cara'a~es, la souche "Porto-
Rico" du s6rotype Den2 a 6t6 associ6e ~ la dengue clas-
sique, la souche "Jamafcaine" du m~me s6rotype par
contre a 6t6 associ6e ~ la dengue h6morragique (2).
L'isolement de ces 2 variants co-circulants soul6ve
l'hypoth~se du contr61e g6n6tique de la virulence. On
sait que le taux de variations ~ l'int6rieur d'un m~me
s6rotype est de 10 % au plus pour les nucl6otides, et de
4 % pour les acides amin6s (2). L'6volution du virus au
cours du temps est ind6niable, cependant, aucune rela-
tion entre la structure mol6culaire et la s6v6rit6 de la
maladie n'a jusqu'~t pr6sent 6t6 raise en 6vidence (13).
Le vecteur
Les vecteurs de la dengue sont des moustiques de la
famille des Culicides des Aedes du sous-genre Stego-
myia. UAedes femelle se nourrissant sur un h6te vir6-
mique peut retransmettre le vhaas soit imm6diatement si
le repas est interrompu, en changeant d'h6te, soit aprbs
r6plication du virus (en particulier dans les glandes sali-
vaires). Huit ?~dix jours plus tard et toute sa vie durant,
l'Aedes retransmettra le virus (6, 7). Le moustique pique
davantage en d6but de soir6e ou en fin d'aprbs-midi. En
effet, l'Aedes est attir6 par le gaz carbonique et les
radiations infrarouges d6gag6s par le vert6br6 dont le
sang dig6r6 est n6cessaire a l'61aboration ovarienne
d'une ponte (14). La capacit6 de dispersion du mous-
tique est faible (100 a 500 m6tres) (14). Le vecteur pri-
mitif est Aedes albopictus, cependant c'est Aedes
aegypti, cosmotropical, remarquablement adapt6 a
l'habitat urbain, qui est le plus rdpandu et le plus effi-
cace des moustiques vecteurs (3, 9). D'autres Aedes
(A. polynesiensis notamment) interviennent dans la
transmission du virus. Une transmission verticale trans-
ovarienne (faible) du virus a 6t6 raise en 6vidence exp6-
rimentalement avec tousles s6rotypes, de m~me qu'une
transmission v6n6rienne de I'A. aegypti mgle a la
femelle (9, 14, 15). Parmi les Aedes, les populations
naturelles ne pr6sentent pas toutes la mame capacit6
vectorielle vis-a-vis d'une souche virale donn6e. La
r6ceptivit6 au virus est au moins en partie constitution-
nelle: elle d6pend en effet de la capacit6 du virus a
envahir l'6pith61ium intestinal du moustique, v6ritable
barri~re, g6ndtiquement contr616e. Des virdmies tr~s
61ev6es sont ainsi n6cessaires pour infecter I'A. aegypti,
ce qui contribue sans nul doute a s61ectionner les
souches virales a fortes vir6mies et peut-&re les plus
virulentes (9).
L'h6te
Le r6servoir naturel est constitu6 des populations
humaines urbaines d'Asie tropicale. L'homme est par
ailleurs le seul diss6minateur de virus (9). Le sujet
r6ceptif est le sujet non-immun. Deux a quinze jours
apr~s une piqfire du moustique, il est susceptible de
ddvelopper la maladie (6). La dengue affecte les deux
sexes. En p6riode end6mique, la plupart des adultes
autochtones sont immunis6s et les cas cliniques s'obser-
vent surtout chez l'enfant et l'immigrant r6cent (11).
Dans les zones ob ne s6vit qu'un s6rotype, l'introduc-
tion d'une nouvelle souche est a l'origine d'6pid6mies
(9). I1 existe une association nette entre un bon 6tat
nutritionnel chez l'enfant et un risque accru de presenter
le syndrome de choc de la dengue (3, 7). La dengue
h6morragique est moins observ6e chez l'enfant malnu-
tfi (16). Un facteur racial avait &6 suspect6 depuis long-
temps. Cela a 6t6 confirm6 lors de l'dpid6mie cubaine
de 1981, la population noire et mulfitre a en effet 6t6
moins atteinte par les formes graves de la dengue que la
population blanche (17). L'absence de r6plication d'un
virus de la dengue 2 dans les monocytes pr~lev6s chez
les sujets noirs de la population cubaine pourrait con-o-
borer ces observations (7).
Un cycle sylvatique faisant intervenir le singe a dt6
d6montr6 en Malaisie et plus r6cemment en Afrique de
890
l'Ouest (8, 10, 18). Les premiers isolements humains de
virus Den2 contemporains d'une 6pizootie ont 6t6 effec-
tu6s en 1990 au Sdndgal. On estime que les contamina-
tions humaines se sont faites dans le milieu naturel o~
vivent les Aedes vecteurs, par p6ndtration de l'homme
dans ce "milieu sauvage" otJ les bandes de singes favo-
risent la diss6mination du virus. L'6piddmisation puis
l'end6misation sont favorisdes par les vecteurs dans
leur milieu mais le transport du virus dans le village a
6t6 effectu6 par l'h6te humain (18).
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Elles sont extr~mement polymorphes. Les infections
dues aux virus de la dengue peuvent ~tre asymptoma-
tiques, aboutir a une fi~vre non diffdrenci6e, a la dengue
classique ou a la dengue h6morragique. Enfin, la mala-
die peut se manifester par une enc6phalite (10, 19, 20),
une polyradiculondvrite (21) ou un syndrome d6pressif
(22). Des formes abortives ou responsables d'accou-
chements pr6mamrds (12), de m~me que des formes
pseudo-chirurgicales ont 6t6 d6crites (11).
Dengue classique
Les aspects cliniques de la dengue d6pendent souvent
de l'gge du malade. Les nourrissons et les jeunes
enfants peuvent &re atteints d'une maladie f6brile non-
diff6rencide avec druption maculo-papuleuse. Les
enfants plus ~g6s et les adultes peuvent avoir soit un
syndrome f6brile b6nin, soit la maladie classique inca-
pacitante a ddbut brutal et forte fi~vre : cdphal6es accen-
tudes, douleurs r6tro-orbitaires, myalgies, arthralgies,
6ruption. Une viciation du gofit avec sensation d' amer-
tume dans la bouche chez les sujets europ6ens est
6galement tr~s 6vocatrice de la maladie (8). Les hdmor-
ragies cutandes (avec signe du lacet positif et/ou p6t6-
chies) ne sont pas rares. On constate habituellement
une leucop6nie et l'on observe occasionnellement une
thrombopdnie. Le taux de ldtalit6 est extr~mement faible
(10). La convalescence s'accompagne souvent d'une
asth6nie marqu6e.
Dengue h6morragique
La dengue h6morragique est une infection aigu6 f6brile
caract6ris6e cliniquement par des ph6nom6nes h6mor-
ragiques importants, susceptibles d'entra~ner un syn-
drome de choc qui peut &re mortel, Cette forme est
avant tout 6pid6mique, frappant surtout les enfants de
moins de 15 ansen Asie du Sud-Est et darts le Pacifique
Occidental. Au d6but de l'infection, la symptomatologie
est marqu6e par l'apparition subite d'une fi6vre a
39-40°C avec malaise gdndral, congestion de la face,
parfois une 1Egrre pharyngite. Parall~lement, le malade DIAGNOSTIC V I R O L O G I Q U E
pr6sente souvent nausEes, vomissements, crphalres,
L'isolement viral est actuellement la seule mEthode qui
anorexie et douleurs abdominales gEn6ralis6es. Deux ~t
pose le diagnostic dEfinitif et permette de typer le virus.
trois jours plus tard, la pEriode d'Etat est annoncEe par
Elle repose sur l'inoculation de serum de patient au
une asthEnie intense chez un enfant dont les yeux sont
souriceau nouveau-nr, au moustique adulte (Aedes
injectEs, dont les extrEmitEs sont moites, froides et cya-
mNes, Toxorhynchites) ou ?~des lignEes de cellules de
nos6es alors que le thorax est chaud et dont les tEgu-
moustiques en culture (Aedes pseudoscutellaris AP 61,
ments prEsentent souvent un rash morbilliforme ou
Toxorhynchites amboinensis TRA 284, Aedes albopic-
scarlatiniforme parfois drjh pEt6chial, purpurique ou
tus C 6/36) (7). L'identification apr~s culture est faite
ecchymotique, au niveau d'abord de la face et des extrE-
par immunofluorescence indirecte (IFI) ou par mEthode
mites, puis du thorax et des aisselles. Les premiers
immunoenzymatique. La detection et l'identification
signes hEmorragiques se compl&ent ensuite par la sur-
directe du virus de la dengue dans le serum humain
venue d'hEmatomes sous-cutanEs, de saignements aux
sont possibles par la technique d'amplification gEnique
points de ponction veineuse, d'Epistaxis et de gingivor-
ou Polymerase Chain Reaction (PCR) (25). Apr~s
ragies, plus rarement d'hEmorragies digestives (h6ma-
extraction de I'ARN viral, purification et amplification,
tEm~ses, maelena), alors que le malade se plaint
l'identification est possible grace h des sondes
toujours de douleurs abdominales. On n'observe habi-
spEcifiques.
tuellement ni h6maturie, ni mEtrorragie, ni ict~re. La
palpation revile l'existence d'une hEpatomEgalie parfois Le diagnostic virologique repose le plus souvent sur la
sensible. La temperature chute en lysis au bout de 5 h s6rologie. A l'aide des techniques srrologiques conven-
7 jours. On est alors ~tun tournant critique de l'affection. tionnelles : fixation du complrment, s6roneutralisation,
inhibition de l'hrmagglutination, l'interpr6tation des
Dans les cas bEnins ou modErrs, tousles signes rEgres- rrsultats est limit6e par la n6cessit6 d'obtenir 2 prdl~-
sent parall~lement, avec souvent sueurs profuses et vements espacEs de 8 ~t 15 jours. L'infection est confir-
1Eg~re hypotension transitoire; l'enfant retrouve alors mEe par l'augmentation significative du titre des
son appEtit et guErit rapidement puisque son Etat est de anticorps. I1 existe cependant des interferences entre la
nouveau parfaitement normal 10 ~t 12 jours apr~s le dengue et les autres flaviviroses. La technique ELISA
debut de la maladie. Dans les cas ob les h6morragies (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) permet la
sont abondantes et nombreuses et ob se constitue un detection spEcifique des IgM d6tectables d~s le cin-
6tat de choc, l'Etat du malade se dEtEriore rapidement ?a quinine jour de maladie. En plus de l'ascension des
la suite immediate de la chute de la temperature. Chez taux d'IgG spEcifiques lors de 2 prEl~vements, ce qui a
ce malade agit6 et accusant maelena et hEmatrm~ses, on valeur de diagnostic, la detection des IgG perrnet de
constate d' abord des signes de dEfaillance circulatoire : determiner la rEceptivitE des populations pour le virus
peau froide, cyanose, pouls accE1ErE, qui, avec la dou- pour 6valuer le risque Epid6mique (26, 27).
leur abdominale, annoncent la constitution d'un Etat de
choc. Les symptrmes sont bien classiques : effondre-
TRAITEMENT, VACCINATION,
ment tensionnel avec pincement de la diffrrentielle,
LUTTE ANTI-VECTORIELLE
pouls rapide et filant, affaiblissement des bruits du
coeur. Ces malades sont alors en danger de mort. Sans Le traitement est symptomatique. Dans le cas de la
traitement, ils entrent gEnEralement au bout de 12 ?~ dengue classique, le traitement repose sur l'adminis-
24 heures dans un coma dont l'issue est fatale dans 15 ?~ tration d'antalgiques et d'antipyrrtiques. L'aspirine est
plus de 50 % des cas. Lorsque cet 6tat de choc est sur- contre-indiqu6e en raison du risque d'hrmorragies et
montE, la convalescence est rapide, sans complications de syndrome de Reye (6). Les anti-asth6niques sont
ni m~me asthEnie notable. Seule une bradycardie peut d'un appoint pr6cieux durant la convalescence. Dans
persister durant une ou deux semaines. Sur le plan bio- le cas de dengue avec syndrome de choc, le traitement
logique, il existe souvent thrombopEnie, hEmoconcen- consiste essentiellement en un remplissage massif afin
tration, hyponatrEmie, hypoalbuminEmie, insuffisance de maintenir les param~tres de survie tant que persiste
rEnale fonctionnelle; on note Egalement une ElEvation la fuite plasmatique, associ6 ~tla correction des troubles
des transaminases (TGO+++) et de la gamma GT. Le hydrorlectrolytiques et la relance de la diurrse (6, 28).
taux de prothrombine est abaissE, le temps de Quick et A la suite d'une 6tude rdalisre h Tahiti, il ressort que
le temps de cEphaline active sont augment6s. Les fac- 2 masses sanguines en moyenne ont 6t6 administrdes
teurs II, V, VII, VIII, IX, XII sont diminuEs (3, 23, 24). dans le cadre du ddchocage chez l'enfant (29). Le

891
remplissage par substances collo'/des doit rdpondre 5
2 objectifs : restaurer une h6modynamique correcte et
6viter la trop grande majoration de la polys6rite. L'ascite
et les 6panchements pleuraux seront si possible respec-
t6s. En effet, drainage et ponctions sont d'un b6n6fice
tr6s transitoire : la polys6rite se reconstitue rapidement
aux d6pens du remplissage. Les 6panchements se r6sor-
bent spontan6ment d6s le 7e ou 8e jour de maladie.
L'6volution de la lactat6mie au cours du temps est un
bon param6tre pour appr6cier le pronostic (29). A
Tahiti, une antibioth6rapie 5 large spectre est syst6mati-
quement associ6e afin de pr6venir les risques de surin-
fection particuli6rement fr6quents dans cette pathologie.
La survenue fr6quente d'infections dans les mois qui
suivent la maladie a incit6 h r6aliser syst6matiquement
chez l'enfant ~tTahiti les vaccinations anti-pneumococ-
cique et anti-h6patitique.
I1 n'existe pas de vaccin contre les virus de la dengue,
bien que les recherches soient actives. Le d6veloppe-
ment de celui-ci est frein6 par notre m6connaissance
des processus physiopathologiques, la n6cessit6
d'immuniser d'embl6e contre les quatre s6rotypes
viraux, par l'absence de mod61e animal et de marqueur
de virulence in vitro, par la n6cessit6 aussi de s'assurer
de la non-infectivit6 de ces virus pour des vecteurs
potentiels afin d'61iminer tout risque de r6version
(retour h la virulence) et de transmission "sauvage" du
vaccin (7, 9). L'avenir pourrait r6sider dans l'obtention
d'un transcrit infectieux obtenu ~tpartir d'une mol6cule
recombinante d'ADN compl6mentaire du g6nome viral
dans laquelle il sera possible de modifier les s6quences
impliqu6es dans la virulence, lorsque celles-ci seront
d6termin6es (7).
En l'absence de traitement 6tiologique et de vaccina-
tion, les moyens de contr61e de la propagation des virus
de la dengue et des 6pid6mies qu'ils engendrent, repo-
sent sur le contr61e des vecteurs Aedes domestiques et
p6ridomestiques. La propagation et l'incidence crois-
santes de la dengue sont dues 5 l'6chec des moyens de
contr61e de I'A. aegypti et ~t l'augmentation des trans-
ports a6riens (30). En p6riode 6pid~mique, la lutte anti-
moustique est surtout adulticide par pulv6risations de
compos6s organo-phosphor6s ou de pyr6throides (31).
L'efficacit6 de ces pulv6risations terrestres et a6riennes
a 6t6 remise en cause par certains, quelques produits
seraient sans effets sur les A. aegypti femelles et dans de
nombreux pays ces mesures sont tardives, entreprises
lorsque l'6pid6mie est d6j~t bien 6tendue. Le moyen de
lutte le plus efficace - et le plus fastidieux ! - en plus de
la destruction des g~tes, reste la lutte anti-larvaire, ce qui
suppose toute une 6ducation et la motivation des popu-
892
lations. (30). La conjonction de ces deux moyens (lutte
anti-larvaire et pulv6risations d'adulticides) a fait
preuve de son efficacit6 en cas d'6pid6mie (32).
PHYSIOPATHOLOGIE
La pathog6nie de la dengue h6morragique reste un mys-
t~re, diverses hypotheses ont 6t6 propos6es. I1 existe
certainement des facteurs de risque individuels et 6pi-
d6miologiques, ainsi que des facteurs viraux; le r61e de
l'Aedes et les relations virus-vecteur sont aussi proba-
blement importants. L'apparition de la dengue h6mor-
ragique dans certaines r6gions, alors que d'autres
apparemment r6ceptives ~t la maladie sont 6pargn6es,
reste inexpliqu6e (4). Deux modifications principales
sont observ6es dans les cas de dengue h6morragique et
dengue avec syndrome de choc : l'augmentation de la
perm6abilit6 vasculaire entra~nant une perte de plasma
(polys6rite majeure du choc de la dengue) et les troubles
de l'h6mostase o?~ sont impliqu6es des modifications
vasculaires, la thrombop6nie, la coagulopathie. La phy-
siopathologie des formes graves de dengue est inconnue
rnais des m6canismes immunopathologiques pourraient
jouer un r61e important.
Facilitation immunologique
La th6orie la plus souvent invoqu6e est celle de la faci-
litation immunologique propos6e par Halstead, encore
connue sous le nora des infections s6quentielles (33).
Selon cette th6ofie les nourrissons poss6dant des anti-
corps matemels anti-dengue et pr6sentant la maladie, ou
une personne pr6c6demment infect6e par un s6rotype et
qui contracte une seconde infection h6t6rologue,
seraient susceptibles de d6velopper une forme grave de
dengue : les faibles titres d'anticorps h&6rologues cir-
culants (r6ponse anticorps de type primaire chez le
nourrisson ou r6ponse anticorps de type secondaire)
favoriseraient la phagocytose et la r6plication du virus
dans les macrophages et agiraient donc comme des anti-
corps facilitant de l'infection virale. Les cellules infec-
t6es produiraient d'une part des m6diateurs chimiques
activant le compl6ment et agissant sur la perm6abilit6
vasculaire, d'autre part de la thromboplastine tissulaire
entraSnant la coagulopathie. Cette hypoth~se, cepen-
dant, ne rend pas compte de toutes les situations obser-
v6es; en effet des dengues avec syndrome de choc
peuvent survenir lors d'infections primaires (34), et
toutes les infections secondaires ne se traduisent pas
par une fi~vre h6morragique (9, 34). A Tahiti par
exemple, 46 % des dengues avec syndrome de choc
sont survenues sur infection pfimaire (35).
La facilitation immunologique rend mal compte des
troubles de la crase. La CIVD telle qu'elle est rencon-
tree dans les infections ~t bacilles 7t Gram ntgatif est
rarement observte (36, 37). Quant ~t la thrombopEnie,
elle pourrait rEsulter d'une alteration transitoire de la
regulation humorale de la thrombocytopo'fSse provo-
qute par le virus de la dengue (38).
Le rSle de facteurs cytotoxiques : le module murin
Une cytokine, le facteur cytotoxique (CF), produite par
les T-lymphocytes splEniques a 6tE mise en Evidence
expErimentalement lors d'infections de souris par le
s6rotype 2 (39, 40, 41, 42). Cette prottine de 43-45 kD
dEnt la sequence N terminale diff~re par 19 acides ami-
n6s des autres cytokines connues ou d'autres protEines
spEcifiques du virus de la dengue (41, 42), entra~ne la
mort cellulaire des lymphocytes T-helper (CD4+), des
mEgacaryocytes et de certains macrophages animaux
par l'augmentation de l'influx calcique intracellulaire.
Elle induit d'autre part la production d'une autre cyto-
kine, le CF-2, par les macrophages (42). L'inoculation
intra-cErEbrale et intra-abdominale du virus, tout comme
l'inoculation intra-abdominale de facteur cytotoxique,
entra~ne une augmentation de la permEabilitE capillaire;
l'intdgrit6 vasculaire est restaurEe 2 ?a3 heures plus tard
(39, 40). En microscopie optique et 61ectronique,
aucune lesion de l'endothtlium vasculaire n'a Ot6 obser-
vEe tant expErimentalement chez la souris apr~s inocu-
lation de facteur cytotoxique (39) que lors d'examens
ntcropsiques d'enfants dEcEdts du syndrome de choc de
la dengue, et prtsentant donc une permtabilit6 accrue
des capillaires. La restauration compl&e de l'intEgritE
vasculaire et la regression rapide du syndrome de fuite
capillaire corroborent le fait qu'il n'existe aucune lesion
organique. L'atteinte endothdliale est fonctionnelle et
l'endothElium a 6td compare hun tamis (39).
L'histamine est le mEdiateur chimique mis en jeu par le
facteur cytotoxique, responsable de l'altEration de la
barriSre hEmato-encEphalique et donc de l'oed~me cErE-
bral (40, 41, 42). La fuite capillaire est prEvenue par
l'administration d' anticorps anti-facteur cytotoxique ou
de ranitidine (39, 40, 41, 42). L'immunisation par injec-
tion de facteur cytotoxique laisse entrevoir des pers-
pectives encourageantes (42).
Les m~canismes immunopathologiques
chez l'homme
• Le compl~ment : le syst~me du complement est active
par la voie classique et par la voie alterne. L'intensit6 de
l'activation est corr616e h la gravitE de la maladie (43).
Au debut du stade aigu de la dengue hEmorragique et de
893
la dengue avec syndrome de choc, les concentrations
sanguines de Clq, C4, C5-8 et du proactivateur du C3
sEnt diminutes. Les taux de C3a et de C5a sEnt aug-
mentts (3, 43). Parmi les anaphylatoxines, le C3a
refl&e bien la stvErit6 de la maladie. Les complexes
immuns circulants sEnt absents ou ~tdes taux trSs faibles
lors du choc, leur r61e dans l'activation du complement
est donc fort improbable (43).
• L ' a c t i v a t i o n du systOme i m m u n i t a i r e : chez les
patients, les lymphocytes T sEnt activEs et produisent de
l'IL-2, du slL2R et de I'IFN 7 qui sEnt dEtectts dans le
serum au cours de la dengue classique et de la dengue
hEmorragique. Les taux de sIL2R sEnt plus 61evEs au
cours de la dengue hEmorragique. Les lymphocytes T
CD4+ sEnt activfs davantage au cours de la dengue
htmorragique qu'au cours de la dengue classique
comme le montrent les taux sEriques de CD4 soluble
(sCD4). Une activation des lymphocytes TCD8+ est
retrouvEe au cours de la dengue hEmorragique mais pas
au cours de la dengue classique comme le montrent l e s
taux sEriques de CD8 soluble (sCD8) (44).
Chez l'homme, les virus de la dengue se rEpliquent
dans les cellules de la lignEe phagocytaire mononu-
clte : macrophages, monocytes, histiocytes et cellules
de Ktippfer (45). L'activation des monocytes/macro-
phages peut provoquer la liberation de cytokines sus-
ceptibles de jouer un r61e dans la physiopathologie de
l'infection. Le TNF-o~ est une cytokine produite princi-
palement par les monocytes/macrophages capable de
provoquer une hypotension severe, une acidose mtta-
bolique, une hEmoconcentration, une hypovoltmie, un
choc et decks. Le TNF-o~ d'autre part, peut affecter
l'endothtlium vasculaire et provoquer une extravasation
plasmatique (46). Le TNF-c~ peut ainsi jouer un r61e
dans les manifestations cliniques survenant au cours
des formes graves de dengue. Nous avons d'ailleurs
mis en Evidence, au cours d'une Epidtmie de dengue
hEmorragique en PolynEsie Franqaise en 1989-1990,
des taux striques 61evEs de TNF-c~ chez des enfants
pr6sentant la maladie. Les valeurs de TNF-c~ et d'inter-
leukine 6 (IL-6) contemporaines du choc Etaient
6levEes (47).
CONCLUSION
La notion de bEnignitE de la dengue n'est plus de mise.
L'extension de l'aire de rtpartition de la maladie malgrO
toutes les campagnes de lutte anti-moustique (30, 48), la
proliferation incontr61Ee du vecteur (2), l'augmentation
de frEquence des Epidtmies et des formes graves de la
maladie (1), le lourd tribut payE par les enfants, l'impact
6conomique considtrable sont autant d'inqui6tudes pour
l'avenir (1, 2, 30, 48). Aux Etats-Unis, 20 6tats abritent
les moustiques vecteurs (2, 49) et des 6pidtmies ponc-
tuelles sont survenues au Texas durant la dernitre
dtcennie (2). La dengue est en France mttropolitaine
une maladie d'importation qui se d6clare 5 h 8 jours
voire 15 jours apr6s la piqfire de moustique infectante et
qui peut ainsi s'observer au retour de voyages en zones
d'end6mie (50). La dengue a frapp6 l'Europe en 1927 et
1928 (un million de cas et plus de 1000 dtc~s dans la
rtgion d'Athbnes) (51). Depuis, A. aegypti a 6t6 6radi-
qu6 du bassin m6diterranten mais A. albopictus, l'un
des vecteurs majeurs des virus de la dengue, s'adapte
rapidement ~ des situations tr~s vari6es, et il a atteint
l'Albanie en 1979 et l'Italie en 1990 probablement ~t la
faveur des 6changes commerciaux (49). A. albopictus et
la dengue sont ?~la porte de la France et menacent de
s'implanter dans le sud du pays (49).

SUMMARY DENGUE : A SPREADING VIRAL DISEASE

There are 4 serotypes of dengue virus, that are arboviruses, transmitted to human beings by mosquitoes genus Aedes.
These viruses are well-spread all over the tropical and subtropical areas. In addition to dengue fever, dengue
hemorragic fever (DHF) and dengue shock syndrome (DSS) have appeared in southeast Asia since 1953 and
spread to the intertropical area. Here we present, epidemiology, clinic, diagnosis of dengue virus infection and we
emphazise the hypothesis of the pathophysiology of the disease. Virus, mosquitoes and host could play a role in the
outbreak of DHF and DSS. Clinical manifestations can depend on immunopathological mechanismes as suggested
by the hypothesis of facilitating antibodies, in addition in dengue-infected patients, the activation of complement and
the production of cytokines, like tumor necrosis factor ~ and interferon y were detected. In France, except in tropical
overseas departments and territories, dengue is a traveller disease, however the outbreaks outside the intertropical
areas point out the serious threat of dengue that stands at the frontiers of Europe.

Key-words : Dengue fever - Dengue hemorragic fever - Dengue shock syndrome - Epidemiology - Diagnosis -
Immunopathology.

REFERENCES
1. HEALSTEAD S.B. - The XXth century dengue pandemic : need for sion de la dengue et des autres arbovirus. Bull Soc Path Ex. 1988 ; 81 :
surveillance and research. Rapp Trimest Statist Sanit Mond. 1992 ; 45 : 97-110.
292-8. 15. FAURAN P., LAILLE M., MOREAU J.P. - Etude sur la transmission
2. MONATH T.P. - Dengue : the risk to developed and developing coun- verticale des virus de la dengue dans le Pacifique Sud. Bull Soc Path
tries. Proc Nat Acad Sci USA. 1994 ; 91 : 2395-400. Ex. 1990 ; 83 : 311-6.
3. HEALSTEAD S . B . - Dengue htmorragique. Probl~me de sant6 16. THISYAKORN U . , N I M M A N N I T Y A S . - Nutritionnal status of chil-
publique et domaine de recherche. Bull OMS. 1980 ; 58 : 375-97. dren with dengue hemorrhagic fever. Clin Infect Dis. 1993 ; 16 : 295-7.
4. OMS - Dengue htmorragique : augmentation du nombre de cas dans les 17. GUZMAN M.G., KOURI G.P., BRAVO J., SOLER M., VAZQUEZ
Amdriques 1980-1987. Bull Epidtmiol Hebd. 1990 ; 65 : 13-5. S . , M O R I E R L . - Dengue hemorragic fever in Cuba, 1981 : a retros-
5. HENCHAL E . A . , P U T N A K J . R . - The Dengue viruses. Clin Microbiol pective seroepidemiologic study. Am J Trop Med Hyg. 1990 ; 42 :
Rev. 1990 ; 3 : 376-96. 179-84.
6. HAYES E., GUBLER D . - Dengue and dengue hemorrhagic fever. 18. MONLUN E., ZELLER H., LE GUENNO B., TRAORE-LAMIZANA
Pediatr Infect Dis J. 1992 ; 11 : 311-7. M., H E R V Y J.P., A D A M F., F E R R A R A L., F O N T E V I L L E D.,
7. DEUBEL V. - Le virus de la dengue. Techn Biol. 1990 ; 5 : 130-9. SYLLA R., M O N D O M., D I G O U T T E J.P. - Surveillance de la circu-
8. C H A S T E L C . - Comment la dengue est-elle devenue une maladie mor- lation des arbovirus d'inttr& mddical dans la rtgion du Stntgal Orien-
telle ? In "Histoire des virus de la Variole au Sida". Paris, Boubte, tal. Bull Soc Path Ex. 1993 ; 86 : 21-8.
1992 : 233-51. 19. CHABASSE D., DE BRAY J.M., LE LAY-ROGUES G., NEDELEC
9. RODHAIN F . - Quelques donntes rtcentes concernant l'tpidtmiologie C., CHASTEL C. - Syndrome enctphalitique attribuable ~un flavivirus
de la dengue. Bull Acad Natle Mtd. 1992 ; 176 : 223-39. observ6 au retour d'un voyage en Inde du Sud : dengue probable
10. OMS - "Guide pour le diagnostic, le traitement et la lutte anti-dengue expression neurologique. Bull Soc Path Ex. 1986 ; 79 : 531-8.
h6morragique". OMS ed., Gen~ve, 1987. 20. HENDARTO S . K . , H A D I N E G O R O S . R . - Dengue encephalopathy.
11. PARC F., PICHON G., TETARIA C., LOUIS F., LAIGRET J. - La Acta Paediatr Jpn. 1992 ; 34 : 350-7.
dengue due au virus de type 4 en Polyn6sie Fran~aise. M6d Trop 21. PAUL C., DUPONT B., P I A L O U X G. - Polyradiculontvrite aiguE
(Paris). 1981 ; 41 : 93-6. secondaire ~ une dengue. Presse M6d. 1990 ; 19 : 1503.
12. POLl L., CHUNGUE E., S O U L I G N A C O., GESTAS P., KUO P., 22. CUNNINGHAM R., MUTTON K. - Dengue haemorrhagic fever. BMJ.
PAPOUIN-RAUZY M. - Dengue materno-foetale. Bull Soc Path Ex. 1991 ; 302 : 1083-4.
1991 ; 84 : 513-21. 23. KUO C.H., TAI D.I., CHANG CHIEN C.S., LAN C.K., CHIOU S.S.,
13. C H U N G U E E., DEUBEL V., CASSAR O., LAILLE M., MARTIN LIAW Y . F . - Liver biochemical tests and dengue fever. Am J Wrop
P.M.V. - Molecular epidemiology of dengue 3 viruses and genetic rela- Med Hyg. 1992 ; 47 : 265-70.
tedness among dengue 3 strains isolated from patients with mild or 24. BHAMARAPRAVATI N . - Hemostatic defects in dengue hemorrhagic
severe form of dengue fever in French Polynesia. J Gen Virol. 1993 ; fever. Rev Infect Dis. 1989 ; 11 (suppl 4) : s826-9.
74 : 2765-70. 25. C H U N G U E E., R O C H E C., L E F E V R E M.F., B A R B A Z A N P.,
14. DEGALLIER N., HERVE J.P., TRAVASSOS DA ROSA A.P.A., SA CHANTEAU S . - Ultra rapid, simple, sensitive and economical silica
G.C. -Aedes aegypti : importance de sa bio6cologie dans la transmis- method for extraction of dengue viral RNA from clinical specimens and

894
 mosquitoes by Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction. J
Med Virol. 1993 ; 40 : 142-5.
26. CHUNGUE E . , B O U T I N J.P., R O U X J. - IntfrEt du titrage des IgM par
technique immunoenzymatique pour le srrodiagnostic et la surveillance
6pidrmiologique de la dengue en Polynrsie Franqaise. Res Virol. 1989 ;
140 : 229-40.
27. CHUNGUE E., MARCHE G., PLICHART R., BOUTIN J.P., ROUX
J. - Comparison of immunoglobulin G enzyme-linked immunosorbent
assay (IgG-ELISA) and haemagglutination inhibition (HI) test for the
detection of dengue antibodies - Prevalence of dengue IgG-ELISA
antibodies in Tahiti. Trans Roy Soc Trop Med Hyg: 1989 ; 8 : 708-11.
28. NIMMANNITYA S . - Clinical spectrum and management of dengue
hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1987 ;
18 : 392-7.
29. ROULIN G. - La dengue avec syndrome de choc chez l'enfant ~ Tahiti.
Thrse mrdecine, Lille II, 1994.
30. GUBLER J. - The global problem of dengue and dengue haemorrhagic
fever. Virus Info. Exch Newslett. 1988 ; 5 : 46-7.
31. CHUNGUE E., SPIEGEL A., ROUX J., LAUDON F., CARDINES
R. - Dengue-3 in French Polynesia : preliminary data. Med J Australia.
1990 ; 152 : 557-8.
32. BERARD H., LAILLE M. - Apropos de 40 cas de dengue (srrotype 3)
survenus dans un camp militaire lors de l'rpidrmie de Nouvelle-Calr-
donie (1989). Int6r8t de la lutte anti-vectorielle. Mrd Trop (Paris).
1990 ; 50 : 423-8.
33. HEALSTEAD S . B . - Antibody, macrophages, dengue virus infection,
shock and hemorrhage : a pathogenic cascade. Rev Infect Dis. 1989 ;
11 (suppl 4) : s830-9.
34. MC-NAIR SCOTT R., NIMMANNITYA S., BANCROFT W.H.,
MANSUWAN P. - Shock syndrome in primary dengue infections. Am
J Trop Med Hyg. 1976 ; 25 : 866-74.
35. GLAZIOU P., CHUNGUE E., GESTAS P., SOULIGNAC O., COU-
TER J.P., PLICHART R., ROUX J.F., POLl L. - Dengue fever and
dengue shock syndrome in French Polynesia. Southeast Asian J Trop
Med Public Health. 1992 ; 23 : 531-2.
36. ISARANGKURA P.B., PONGPANICH B., PINTADIT P., PHANI-
CHYAKARN P., VALYASEVI A. - Hemostatic derangement in
dengue haemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
1987 ; 18 : 331-9.
37. MITRAKUL C . - Bleeding problem in dengue baemorrhagic fever :
platelets and coagulation changes. Southeast Asian J Trop Med Public
Health. 1987 ; 18 : 407-12.
895
38. PUTINTSEVA E., VEGA G., FERNANDEZ L. - Alterations in throm-
bopoiesis in patients with thrombocytopenia produced by dengue
hemorrhagic fever. Nouv Rev Fr Hematol. 1986 ; 28 : 269-73.
39. KHANNA M., CHATURVEDI U.C., SHARMA M.C., PANDEY
V.C., MATHUR A . - Increased capillary permeability mediated by
a dengue virus-induced lymphokine. Immunology. 1990 ; 6 9 :
449-53.
40. CHATURVEDI U.C., DHAWAN R., KHANNA M., MATHUR A. -
Breakdown of the blood-brain barrier during dengue virus infection of
mice. J Gen Virol. 1991 ; 72 : 859-66.
41. CHATURVEDI P., MUKHERJEE R., CHATURVEDI U.C.,
MATHUR A . - Characterization of the dengue virus-induced helper
cytokine. Int J Exp Path. 1992 ; 73 : 263-72.
42. CHATURVEDI U . C . , M U K E R J E E R., DHAWAN R . - Active immu-
nisation by a dengue virus-induced cytokine. Clin Exp Immunol. 1994 ;
96 : 202-7.
43. MALASIT P. - Complement and DHF/DSS. Southeast Asian J Trop
Med Public Health. 1987 ; 18 : 316-20.
44. KURANE I., INNIS B.L., NIMMANNITYA S., NISALAK A., MEA-
GER A . , J A N U S J., E N N I S F . A . - Activation of T-lymphocytes in
dengue virus infections. J Clin Invest. 1991 ; 88 : 1473-80.
45. HALSTEAD S.B. - Pathogenesis of dengue. Challenges to molecular
biology. Science. 1988 ; 239 : 476-81.
46. PICOT S., PEYRON F., AMBROISE-THOMAS P. - Le TNF (Tumor
necrosis factor) : sa place en pathologie infectieuse. Lettre Infectiol.
1990 ; 5 : 115-22.
47. HOBER D., POLI L., ROBLIN B., GESTAS P., CHUNGUE E., GRA-
NIC G., IMBERT P . , P E C A R E R E J . L . , VERGEZ-PASCAL R.,
WATTRE P . , MANIEZ-MONTREUIL M. - Serum levels of tumor
necrosis factor o~ (TNF-c0, interleukin-6 (IL-6) and interleukin-1 [~
(IL-1 [3) in dengue-infected patients. Am J Trop Med Hyg. 1993 ; 48 :
324-31.
48. HEALSTEAD S . B . - Global epidemiology of dengue hemorrhagic
fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1990 ; 21 : 636-41.
49. RODHAIN F. -Aedes albopictus en Europe : une menace rrelle. Bull
Soc Path Ex. 1993 ; 86 : 3.
50. CHIPPAUX A., POVEDA J.D. - La dengue d'importation en France
(1989-1993). Conditions ~t rraliser pour assurer un diagnostic 6tiolo-
gique fiable. Bull Soc Path Ex. 1993 ; 86 : 402-5.
51. ROSEN L. - Dengue in Greece in 1927 and 1928 and the pathogenesis
of dengue hemorrhagic fever : new data and a different conclusion.
Am J Trop Med Hyg. 1986 ; 35 : 642-53.