Genética de las

enfermedades
neurodegenerativas
 Contenido
Genética de las enfermedades neurodegenerativas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Enfermedad de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Degeneración del lóbulo frontotemporal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Enfermedad de Parkinson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
ÍNDICE
 Figura 15.
Fuente: shutterstock/14703082

La Enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neu-

rodegenerativa caracterizada clínicamente por alteraciones
motoras, deterioro cognitivo y alteraciones conductuales. A nivel
motor la sintomatología más frecuente son los movimientos
coreicos que se inician distalmente en las extremidades y pos-
teriormente afectan a musculatura craneal, faríngea y laríngea.
La forma juvenil se puede iniciar con un síndrome rígido-aciné- Movimientos coreicos
tico. Los trastornos psiquiátricos o conductuales, como cambios Movimientos involuntarios repe-
de personalidad, depresión, manía, alucinaciones, agitación o titivos, breves, irregulares y hasta
cierto punto rápidos que se ini-
apatía pueden ser la primera manifestación de la enfermedad. cian en una parte del cuerpo y
A nivel cognitivo existe principalmente una alteración de las fun- pasan a otra de un modo brusco
e inesperado, y a menudo de for-
ciones frontales, como inatención y funciones ejecutivas. Estos ma continua.
signos de demencia pueden ser el principal trastorno en algunas
familias mientras que en otras aparece años después de la sin-
tomatología motora. Su prevalencia es de unos 5-10 casos por
100.000 habitantes, con una edad de comienzo entre la cuarta
o quinta década de la vida, a pesar que 5-10 % tiene un inicio
antes de los 20 años y 25 % por encima de los 50 años.

Biología del comportamiento - eje 3 pongamos en práctica 3

 Figura 16.
Fuente: shutterstock/307043336

En 1983 se localizó el gen IT15 (cromosoma 4), como responsable de esta enfermedad.
La alteración genética en este gen consiste en la expansión del triplete citosina-adeni-
na-guanina (CAG) (Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). En función
del número de repeticiones del triplete CAG podemos dividir los alelos en normales (26 o
menos copias), intermedios (entre 27 y 35 copias) y mutantes (36 o más copias).

¡Datos!
1. Los portadores de los alelos intermedios no presentaran la enfermedad,
pero tienen riesgo de tener un hijo afecto.

2. Los portadores de alelos mutantes pueden padecer la enfermedad,

considerándose una penetrancia incompleta la presencia de 36 a 40
copias y completa a partir de las 41 repeticiones.

Biología del comportamiento - eje 3 pongamos en práctica 4

 Además, a mayor número de copias la edad de presentación de la enfermedad suele
ser inferior, si bien no se ha establecido una relación con el pronóstico evolutivo de la
enfermedad. La EH es una enfermedad con una herencia autosómica dominante con
fenómeno de anticipación. Esta última característica es más común con la transmi-
sión paterna, debido al aumento de la inestabilidad de las repeticiones de tripletes CAG
durante la espermatogénesis. Así, las mutaciones de novo son infrecuentes, siendo más
probable que el progenitor de una persona afecta presente un número de copias en el
rango intermedio o en el patológico con una penetrancia reducida. La proteína codificada
por el gen IT15 es la huntingtina.

La expansión de tripletes CAG en el gen conduce a un aumento de glutaminas en la

cadena proteica de la huntingtina alterando su función. La función de esta proteína no
es bien conocida, si bien se expresa a nivel neuronal donde parece estar asociada con los
microtúbulos y las vesículas sinápticas citoplasmáticas. En la EH se observa una pérdida
de neuronas en todo el cerebro, si bien esta es más marcada en los ganglios basales, espe-
cialmente en el núcleo estriado. Los ganglios basales están involucrados en la regulación
de los movimientos voluntarios. La degeneración del núcleo estriado (fundamentalmente
núcleo caudado) será la causa de la hipercinesia y de los movimientos coreicos. La etio-
logía del deterioro cognitivo se relacionaría con la pérdida de neuronas corticales o con
la alteración de las conexiones entre el córtex y los ganglios basales.

Enfermedad de Alzheimer

La Enfermedad de Alzheimer
(EA) es una enfermedad neuro-
degenerativa caracterizada fun-
damentalmente por un deterioro
cognitivo y conductual de inicio
insidioso y progresivo de aparición
en la edad adulta. Es la causa más
frecuente de demencia neurode-
generativa en los países desarro-
llados afectando al 6,4 % en las
personas mayores de 65 años, pre-
valencia que aumenta con la edad.
Así, la EA afecta a un número
importante de personas en nues-
tro país y debido al envejecimiento
progresivo de nuestra población y
a la ausencia de tratamiento cura-
tivo, estas cifras sufrirán un fuerte
incremento en los próximos años.

Figura 17.
Fuente: shutterstock/ 655581370

Biología del comportamiento - eje 3 pongamos en práctica 5

 Después de conmemorar el centenario de la descripción de las características clínicas
y patológicas de una paciente de 51 años con demencia por el Dr. Alois Alzheimer el
conocimiento fisiopatológico de la EA ha cambiado sustancialmente, a pesar de persistir
numerosos interrogantes abiertos.

Así, aún desconocemos la etiología de la EA, si bien se considera una enfermedad de

causa multifactorial y compleja. Los estudios epidemiológicos han permitido determinar
algunos factores que incrementan el riesgo de padecer esta enfermedad como son la
edad avanzada, los antecedentes familiares de demencia, el sexo femenino, los trauma-
tismos craneales, un nivel educativo bajo y la presencia de enfermedad cerebrovascular
asociada. Desde el punto de vista genético conocemos que el alelo 4 del gen APOE actúa
como factor de riesgo para padecer EA, mientras que existen 3 genes determinantes de
esta enfermedad: el gen de la proteína precursora de amiloide (APP), el gen de la pre-
senilina 1 (PSEN1) y el gen de la presenilina 2 (PSEN2). Esto significa que ser portador del
alelo 4 del gen APOE predispone a padecer la EA, si bien este no es necesario ni suficiente
para causar la enfermedad. Sin embargo, los portadores de mutaciones en los genes APP,
PSEN1 y PSEN2 desarrollaran la enfermedad con toda seguridad.

Video

¿Qué es el ALZHEIMER?

SúperCiencia

Degeneración del lóbulo

frontotemporal

La Degeneración Lobar Frontotempo-

ral (DLFT) es un término que engloba tres
síndromes clínicos diferentes: la variante
frontal de la DLFT (DLFT-vf) o demencia
frontotemporal, la afasia progresiva no
fluente (APNF) y la demencia semántica
(DS), que representan 75 %, 15 % y 10 %,
respectivamente, de su forma de presenta-
ción. Se estima que entre el 10-15 % de los
casos de demencia degenerativa primaria
corresponden a DLFT, siendo la segunda
causa de demencia neurodegenerativa en
pacientes menores de 65 años.

Figura 18.
Fuente: shutterstock/ 655581370

Biología del comportamiento - eje 3 pongamos en práctica 6

 La edad de inicio habitual de la DLFT se sitúa entre la quinta y sexta década de la vida.
La DLFT se caracteriza clínicamente por una alteración conductual y/o del lenguaje. En
la DLFT-vf predomina el trastorno conductual y un cambio progresivo en la personalidad
que conllevan dificultades en modular el comportamiento, así como respuestas o activi-
dades inapropiadas. Cuando predomina el trastorno del lenguaje, podemos encontrarnos
ante la APNF en la que destaca la dificultad para generar un lenguaje gramaticalmente
correcto con una fluencia disminuida y preservación inicial de la comprensión, o ante la
DS en la que predomina la pérdida del significado de las palabras, de la comprensión de
órdenes y anomia con relativa preservación de los aspectos fonológicos y sintácticos. A
los síntomas cognitivo-conductuales a menudo se le añaden síntomas parkinsonianos o
de enfermedad de motoneurona.

¡Datos!
Alrededor de 20 - 40 % de pacientes con DLFT tiene antecedentes fami-
liares de dicha enfermedad, sugiriendo que en la etiología de la DLFT
existe un componente genético importante. Sin embargo, la genética de
la DLFT es compleja, identificándose en los últimos años 7 loci cromosó-
micos relacionados. Entre ellos se han identificado hasta la actualidad
4 genes causantes de DLFT: el gen Microtubule-associated protein tau
(MAPT), el gen Progranulina (PGRN), el gen Charged multivesicular body
protein 2B (CHMP2B) y el gen valosin-containing protein (VCP). Entre
ellos las mutaciones en los genes MAPT y PGRN son las más prevalentes.

Enfermedad de Parkinson

Figura 19.
Fuente: shutterstock/ 573890509

Biología del comportamiento - eje 3 pongamos en práctica 7

 La Enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda causa más frecuente de enfermedad
neurodegenerativa con una prevalencia del 3 % en personas mayores de 75 años.

Al igual que en las entidades previamente descritas el diagnóstico de la EP es clínico,

si bien es necesario el estudio patológico para el diagnóstico definitivo. Las principales
manifestaciones clínicas de la EP son temblor de reposo, rigidez, acinesia e inestabilidad
postural. El examen neuropatológico de pacientes con EP muestra una pérdida de neuro-
nas dopaminérgicas en la sustancia negra asociada a la formación de los Cuerpos de Lewy.

El papel de los factores ambientales y genéticos en la patogénesis de la EP ha

sido motivo de controversias durante años, existiendo argumentos a favor de las
diferentes hipótesis. La implicación de factores genéticos en su etiopatogenia
parecía evidente al detectarse la presencia de antecedentes familiares entre un
10 % y un 24 % de los pacientes con EP. Así, en los últimos años se han descrito
diferentes genes responsables de una EP monogénica (sinucleína, Parkin, UCHL-
1, PINK1, DJ1 y LRRK2) (Lladó, Gaig, Molinuevo, 2006; Tan and Skipper, 2007). A
pesar que la etiología genética representa un porcentaje pequeño de todos los
casos de EP, estos hallazgos han contribuido a conocer mejor los mecanismos
patogénicos de la EP esporádica.
Fuente: goo.gl/BAKWBL

Video ¡Lectura complementaria!

Genética de la esquizofrenia: avances
La enfermedad de Parkinson en el estudio de genes candidatos.
PlusEsMas
Adriana Pacheco y Henriette Raventós

Instrucciones
Lo invitamos a realizar la actividad de
repaso: crucigrama. Disponible en la
página de inicio del eje 3.

Biología del comportamiento - eje 3 pongamos en práctica 8

 Bibliografía

Bartrés, F. D., y Redolar, R. D. (2008). Bases genéticas de la conducta. Barcelona,

España: Editorial UOC.

Karp, G., (2014). Biología celular y molecular. (7 ed.), México, D. F., México: Editorial
McGraw-Hill Interamericana.
BIBLIOGRAFÍA