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Pour citer cet article : Penel N, et al.

Traitements systémiques des fibromatoses agressives chez l'adulte et l'enfant : niveau de


preuve et questions en suspend. Bull Cancer (2019), https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2019.07.012

Bull Cancer 2019; //: ///

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Article original
Traitements systémiques des fibromatoses
agressives chez l'adulte et l'enfant : niveau
de preuve et questions en suspend

Nicolas Penel 1,2, Thomas Ryckewaert 1, Daniel Orbach 3

Reçu le 20 mai 2019 1. Centre Oscar Lambret, 3, rue Combemale, 59020 Lille cedex, France
Accepté le 16 juillet 2019 2. Université de Lille, Lille, France
Disponible sur internet le : 3. PSL université, Institut Curie, SIREDO Oncology Center (Care, Innovation and
Research for Children, Adolescents and Young Adults with Cancer), 26, rue d'Ulm,
75005 Paris, France

Correspondance :
Nicolas Penel, Centre Oscar Lambret, department of medical oncology, 3, rue F
Combemale, 59020 Lille, France.
n-penel@o-lambret.fr

Mots clés Résumé


Tumeur desmoïde
Niveau de preuve Nous proposons ici une synthèse des connaissances disponibles concernant les traitements
Chimiothérapie systémiques des tumeurs desmoïdes, aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte. Jusqu'à
Inhibiteur de tyrosine 2018, le niveau de preuve associé aux traitements systémiques (AINS, hormonothérapies,
kinase inhibiteur de tyrosine kinase, chimiothérapie) était faible, reposant au mieux sur des études
de phase 2 aux effectifs limités. En 2018–2019, deux essais randomisés portant sur des patients
adultes ont été publiés, notamment un essai de phase 3 comparant le sorafenib au placebo. Cet
essai démontre clairement le bénéfice d'un traitement par sorafenib (niveau de preuve IA). Au
total, on rappelle qu'un traitement systémique ne doit être mis en œuvre qu'en cas d'évolutivité
avérée de la tumeur desmoïde. Des essais randomisés sont possibles pour cette tumeur
exceptionnelle.

Keywords Summary
Desmoid tumor
Level of evidence Systemic treatment for management of aggressive fibromatosis in both adult and
Chemotherapy children: Level of evidence and unsolved questions
Tyrosine kinase inhibitor
We summarize here available data about systemic treatments of desmoids tumors, as well in
adult patients as pediatric patients. Until 2018, the level of evidence associated with these
treatments (NSAI, hormonal therapies, tyrosine kinase inhibitors, chemotherapy) was very low,
based on retrospective studies or non-randomized phase 2 trials with limited number of cases. In
2018-2019, 2 large randomized trials have been published, including one large superiority phase
3 trial comparing sorafenib to placebo. This trial clearly demonstrates the clinical benefit of

tome xx > n8x > xx 2019


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https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2019.07.012
© 2019 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

BULCAN-827
Pour citer cet article : Penel N, et al. Traitements systémiques des fibromatoses agressives chez l'adulte et l'enfant : niveau de
preuve et questions en suspend. Bull Cancer (2019), https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2019.07.012

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sorafenib over placebo (level of evidence IA). To conclude, wait-and-see policy must be the first-
line approach, systemic treatment is indicated in case of disease progression. Randomized trials
are feasible in this exceptional disease.

Tumeurs desmoïdes de l'adulte de tumeurs desmoïdes : la forme sporadique, très majoritaire


Introduction (caractérisée par une mutation somatique de l'exon 3 de la
Les tumeurs desmoïdes ou fibromatoses agressives sont des béta-caténine) et la forme plus rare liée à la polypose adéno-
tumeurs rares, localement invasives/infiltrantes, sans potentiel mateuse familiale (qui fait l'objet d'une synthèse dans ce
métastatique. Les tumeurs desmoïdes multifocales sont possi- numéro spécial) [3].
bles. Elles dérivent des cellules souches mésenchymateuses L'attitude thérapeutique actuelle repose sur la surveillance
[1,2]. Elles se manifestent par des syndromes de masse qui active en première intention, avec mise en route d'un traite-
peuvent survenir sur n'importe quelle partie du corps, à partir du ment qu'en cas de tumeur desmoïde évolutive ou symptoma-
tissu conjonctif (muscle, aponévrose, fascia). Les localisations tique. Dans ce cas, les traitements systémiques peuvent être
les plus fréquentes sont la paroi abdominale, les membres et discutés.
ceintures et le mésentère. Les tumeurs desmoïdes infiltrent les
structures/organes adjacents et fusent le long des plans apo- Niveau de preuve avant 2018
névrotiques. Les tumeurs desmoïdes peuvent être associées Classiquement plusieurs traitements pouvaient être proposés
à des douleurs sévères, à une impotence fonctionnelle, et pour les tumeurs desmoïdes évolutives. Avant 2018, aucun
mettent beaucoup plus rarement en jeu le pronostic vital traitement ne pouvait être considéré comme un standard car
(notamment en ce qui concerne les localisations mésentéri- le niveau de preuve associé était faible : seules des séries
ques). Les tumeurs desmoïdes sont typiquement diagnosti- rétrospectives ou quelques essais de phase II, sans randomisation
quées vers 35–40 ans avec une nette prédominance ont été publiés (tableau I; [4–13]). D'une revue exhaustive de la
féminine. Chez l'adulte comme chez l'enfant, l'évolution littérature, nous pouvions retenir les points suivants. Les traite-
d'une tumeur desmoïde est imprévisible, avec de manière ments hormonaux anti-oestrogénique et anti-inflammatoires
possible des régressions spontanées, des stabilités ou des pro- apportent une non-progression pour 85 % des patients (femmes
gressions tumorales. Il est à noter que la douleur n'est pas et hommes) [14]. Il semble que cet effet soit identique pour les
obligatoirement le témoin d'une progression volumétrique. tumeurs associées à une polypose adénomateuse familiale.
Enfin, on rappellera les deux formes mutuellement exclusives Deux protocoles de chimiothérapie ont été évalués : protocoles

TABLEAU I
« Meilleur » niveau de preuve associé aux traitements systémiques (avant 2018 et chez les patients adultes)

Traitements Étude Cas Réponse Objective Autres critères NP Ref.

Adulte
Sulindac Rétrospective 14 57 % IV 4

Toremifene Rétrospective 27 22 % 76 % de non-progression à 6 mois IV 5

Méthotrexate/Vinblastine Phase II 27 15 % 67 % de non-progression à 10 ans III 6

Doxorubicine pégylée Rétrospective 14 33 % IV 7

Doxorubicine et dacarbazine Rétrospective 12 50 % IV 8

Imatinib (800 mg/j) Phase II 51 6% 66 % de non-progression à 1 an III 9

Imatinib (800 mg/j) Phase II 37 3% 65 % de non-progression à 6 mois III 10

Imatinib (400 mg/jour) Phase II 50 12 % 67 % de non-progression à 1 an III 11

Sunitinib Phase II 19 26 % 80 % de non-progression à 1 an III 12

Sorafenib Rétrospectif 26 26 % III 13

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à base d'anthracyclines sur de courtes séries rétrospectives, mais 12 mois (par rapport à l'inclusion initiale). Les cross-over étaient
surtout l'association méthotrexate/Vinblastine évaluée dans un possibles. Au terme de cette étude, le pazopanib a démontré
essai de phase II avec un très long suivi, donnant 60 % de une activité prometteuse, le taux de non-progression à six mois
contrôle tumoral à dix ans. Enfin, des inhibiteurs de tyrosine étant supérieur (83 %) au seuil considéré comme non intér-
kinase, notamment l'imatinib, ont été évalués sur des essais de essant (60 %). Le bras chimiothérapie servait de contrôle interne
phase 2. Le rationnel biologique pour l'utilisation de toutes ces (taux de non-progression à six mois de 45 %). Au total, cet essai
molécules est très faible. De manière assez concordante, dans a montré l'intérêt potentiel du pazopanib qui justifie la mise en
les dernières études, on note un taux de non-progression œuvre d'un essai de phase 3.
à 12 mois convergeant vers deux tiers des cas, quel que soit Le deuxième essai est un essai de supériorité de phase 3 compa-
le taux de réponse objective. Au total, les données sont diffici- rant le sorafenib au placebo chez des patients présentant, soit
lement interprétables compte tenu de l'absence de randomisa- une tumeur objectivement évolutive (au moins 10 % selon
tion. De plus, on rappelle la possibilité de régression spontanée RECIST 1.1 dans les six semaines précédentes, 43 % des
des tumeurs desmoïdes et de ce fait, il est difficile de faire la part patients), soit une tumeur desmoïde symptomatique (30 %
entre l'effet réel de ces traitements et l'histoire naturelle de la des patients) ou une tumeur desmoïde inopérable ou imposant
maladie. un geste mutilant [15]. La dose de sorafenib est, dans cet essai,
plus faible que celle utilisée pour les tumeurs malignes (400 mg
Depuis 2018 au lieu de 600 mg). Les traitements étaient donnés jusqu'à
Deux essais randomisés ont été récemment publiés et modifient intolérance ou progression. Le cross-over était aussi possible. Au
profondément nos connaissances (tableau II, [15,16]). Le pre- total, 87 patients ont été inclus, avec un avantage statistique-
mier essai est un essai de phase 2 non-comparative comparant ment significatif en faveur du sorafenib en termes de survie sans
le pazopanib à pleine dose à de la chimiothérapie classique par progression (Hazard ratio = 0,13 ; p < 0,001). On notera que
méthotrexate-vinblastine, chez des patients présentant une 10 % des patients traités par sorafenib ont interrompu leur
tumeur desmoïde objectivement évolutive à l'inclusion traitement pour toxicité (aucun dans le bras placebo). La majo-
( 20 % de progression selon RECIST 1.1 dans les six précé- rité des effets indésirables sous sorafenib sont de grade 1 ou 2 :
demment mois) [16]. Les traitements étaient administrés jus- syndrome main-pied (22 %), hypertension artérielle (28 %),
qu'à progression, intolérance ou pour une durée maximale de diarrhée (28 %) et arthralgie (8 %). On notera que le taux de

TABLEAU II
Deux essais randomisés récents chez des patients adultes atteints de tumeurs desmoïdes

Essai [14] [15]

Nombre de cas 84 72

Traitement expérimental Sorafenib (400 mg/j) Pazopanib (800 mg/j)

Comparateur Placebo Méthotrexate/Vinblastine IV pendant 52 semaines

Essai De supériorité de phase 3 avec randomisation (2/1) et De phase II avec randomisation (2/1) mais non comparatif
cross-over autorisé
Critère de jugement principalSurvie sans progression (SSP) selon RECIST 1.1 avec relecture Survie sans progression à 6 mois selon RECIST 1.1 (avec
centralisée revue centralisée uniquement dans le bras expérimental),
6-SSP

Hypothèse statistique Alpha bilatéral 2,5 % ; b= 10 % ; SSP (placebo)= 6 mois, Uniquement dans le bras expérimental : Alpha unilatéral de
SSP (sorafenib) = 15 mois, Hazard ratio de 0,4 5 %, b=20 %, H1 = 80 %, H0 = 60 %

Résultat sur le critère SSP non atteinte 6-SSP de 83,7 % [IC-95 % : 69,3-93,2] avec le pazopanib
de jugement principal Hazard ratio de 0,13 ; 6-SSP de 45,0 % [IC-95 % : 23,1-68,5] avec le placebo
IC-95 %, 0,05–0,31 ; p < 0,001
Niveau de preuve I III

Conclusion Supériorité du sorafenib par rapport au placebo Le pazopanib est un médicament prometteur méritant une
étude de phase 3

IC-95 % : intervalle de confiance à 95 % ; 6-SSP : Survie sans progression à 6 mois.


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réponse objective selon RECIST 1.1 sous placebo est de 20 % pédiatrique nord-américain (COG, Children's Oncology Group) a
(confirmant la possibilité d'une régression spontanée de cette publié plusieurs études prospectives de phase II monobras tes-
maladie) contre 83 % sous sorafenib. Enfin, la régression de tant l'efficacité de l'association tamoxifene/sulindac ou du
l'hypersignal T2 en IRM semble corrélée au bénéfice clinique. méthotrexate-vinblastine concluant à l'inefficacité de l'associa-
Compte tenu de son design et de ses résultats, cet essai pouvant tion d'anti-inflammatoire et antiestrogénique (réponse unique-
changer les pratiques, les investigateurs ont sollicité l'enregis- ment de 8 %) et à l'efficacité des médicaments de
trement du sorafenib dans cette indication. Le sorafenib pourrait chimiothérapie (réponse entre 30–40 %) [18,19]. Plusieurs étu-
devenir le premier traitement approuvé pour la prise en charge des monocentriques européennes rétrospectives ou prospectives
des tumeurs desmoïdes. (groupe EpSSG European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Group ;
Ces deux essais montrent l'impact positif d'un traitement oral allemand CWS Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe)
par inhibiteur de tyrosine kinase à large spectre, le rationnel confirment l'efficacité de la chimiothérapie par méthotrexate–
biologique n'est pas clairement défini mais le sorafenib est vinblastine avec des réponses volumétriques évaluées entre
clairement la première molécule pour lequel il existe un niveau 40 et 50 % [17,21,22]. Aucune donnée de l'efficacité des inhi-
de preuve très élevé. biteurs des tyrosines kinases n'est disponible en pédiatrie.
Notons qu'une étude récente de faible effectif rétrospective
Spécificité des traitements de l'enfant pluricentrique semble montrer un intérêt de l'apport de l'hydro-
En pédiatrie, l'âge médian est de 11 ans [17]. Aucune étude xyurée dans l'arsenal thérapeutique [23] mais qui nécessite une
prospective comparant l'efficacité de deux bras de traitement analyse plus large pour comprendre la réelle efficacité de ce
n'est disponible (tableau III, [17–24]). Notons que les indications traitement dans les tumeurs desmoïdes pédiatriques.
thérapeutiques peuvent avoir été variables au cours du temps. Du fait du caractère bénin de la pathologie, les indications des
Les études les plus récentes indiquaient un traitement unique- traitements systémiques en pédiatrie doivent tenir compte des
ment en cas de maladie symptomatique ou clairement progres- effets secondaires attendus ou potentiels de ces traitements
sive tandis que les plus anciennes proposaient ces traitements chez des jeunes patients en phase de croissance. Tenant compte
dès le diagnostic posé en cas d'inopérabilité ou en cas de rechute. de la balance risque–efficacité, à l'heure actuelle, la première
Dans la majorité des cas, l'objectif principal des traitements ligne de traitement chez l'enfant atteint d'une tumeur desmoïde
médicaux chez l'enfant est d'obtenir une réduction tumorale. reste donc l'association méthotrexate-vinblastine par voie intra-
De ce fait, l'évaluation des traitements dans les différentes veineuse. Cette dernière bi-thérapie est privilégiée du fait de
études publiées est exclusivement basée sur la réduction volu- l'absence d'effet secondaire possible à long terme, même si les
métrique de la tumeur desmoïde. Un résumé des données contraintes liées aux injections hebdomadaires par voie intra-
pédiatriques disponibles est indiqué sur le tableau III. Le groupe veineuse via un cathéter central pendant de nombreux mois

TABLEAU III
Synthèse des données disponibles concernant les traitements des formes pédiatriques

Traitements Étude Cas Réponse Objective Autres critères NP Ref.

Méthotrexate/Vinblastine Phase II 26 31 % 31 % de non progression à 43 mois III 18

Méthotrexate/Vinblastine Phase II 30 40 % 67 % de non progression à 10 ans III 19

Méthotrexate/Vinblastine Rétrospective 21 47 % IV 24

Méthotrexate/Vinblastine-vinorelbine Prospective 88 41 % 76 % de non progression III 17

Méthotrexate/Vinblastine-vinorelbine Rétrospective 19 58 % IV 21

Méthotrexate/Vinblastine Rétrospective 36 50 % IV 22

Tamoxifene/Sulindac Phase II 65 8% 44 % de non progression à 1 an III 20

Hydroxyurea Rétrospective 16 37 % IV 23

IVA (Ifosfamide–vincristine– Rétrospective 13 31 % IV 24


actinomycine D)
VAC (vincristine-Actinomycine Rétrospective 20 35 % IV 22
D-Cyclophosphamide)

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doivent être prises en compte. Notons qu'aucune donnée n'exi- systémique ? Quelles sont les conséquences à long terme de ces
ste sur l'efficacité de ces traitements par voie orale. Les traite- traitements antitumoraux prescrits chez des patients atteints de
ments de deuxième ligne ne sont pas clairement définis et cette tumeur bénigne ? Peut-on personnaliser le traitement
doivent, encore une fois, tenir compte à la fois chez ces jeunes systémique ? Et sur quel critère ? Faut-il traiter de la même
patients du risque de la maladie et des effets secondaires tardifs manière une petite lésion digitale ou une lésion volumineuse
connus des autres médicaments de chimiothérapie : risques d'un membre par exemple ? Et enfin, comment expliquer bio-
gonadique et mutagène des alkylants, risque cardiaque des logiquement l'efficacité aux inhibiteurs de tyrosine kinase
anthracyclines, toxicité thyroïdienne des inhibiteurs de tyrosine à large spectre (pazopanib et sorafenib) ? Notons que les
kinase. Les décisions doivent donc se discuter en réunion de indications des traitements de deuxième ligne sont aussi très
concertation pluridisciplinaire et être partagées avec les famil- débattues : reprise d'un traitement par méthotrexate-vinblas-
les. Comme chez l'adulte, les traitements ne sont actuellement tine en cas de récidive ou changement de molécule ? Reste-t-il
indiqués qu'en cas de maladie progressive ou symptomatique une place pour une chirurgie du résidu après réduction tumorale
après une période initiale de surveillance sans traitement. par ces médicaments pour minimiser le risque de récidive
Questions en suspens locale ?
La liste des questions à résoudre est longue que ce soit chez les
patients adultes ou pédiatriques. Quand initier le traitement ?
Notamment, la douleur sans progression volumétrique est-elle Conclusion
une indication à initier un traitement ? Faut-il attendre une Les deux avancées majeures de ces dix dernières années sont :
progression volumétrique selon RECIST 1.1 avant d'initier un  que la surveillance armée/attentive (« wait-and-see »)
traitement ? Certaines localisations imposent-elles, en l'absence devient l'attitude à recommander en première ligne (un trai-
de progression volumétrique, un traitement immédiat compte tement systémique n'est à entreprendre qu'en cas de maladie
tenu du risque de complication en cas de majoration ? On pense évolutive) ;
ici, par exemple, aux localisations mésentériques chez l'adulte  et que des essais randomisés, même de supériorité de phase
ou cervicales chez l'enfant à risque de compression des voies 3, sont possibles dans cette situation rare (300–400 cas/an en
respiratoires. Compte tenu des possibilités de régressions spon- France).
tanées, faut-il commencer par un traitement peu toxique (AINS ? De nouvelles molécules sont en cours de développement dans
hormonothérapie ? hydroxyurée ?), avec un faible niveau de cette indication, par exemple nous attendons l'ouverture toute
preuve avant d'initier un traitement plus toxique ou contrai- prochaine d'un essai de phase 3 international évaluant un
gnant avec un niveau de preuve plus élevé ? Comment mesurer inhibiteur de gamma-sécrétase [25].
l'efficacité du traitement ? La régression de l'hypersignal T2 en
IRM est-il un marqueur reproductible d'évolution favorable sous Déclaration de liens d'intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de
traitement (régression de la part « cellulaire » au profit de la liens d'intérêts.
fibrose) ? Combien de temps faut-il administrer un traitement

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