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Item 190

RR

LUPUS ÉRYTHÉMATEUX
DISSÉMINÉ. SYNDROME DES
ANTI-PHOSPHOLIPIDES
Pr Olivier Fain1, Dr François Chasset2, Dr Amir Adedjouma1, Dr Arsène Mekinian1
1. Service de médecine interne, hôpital Saint-Antoine (AP-HP), Sorbonne Université, Paris, France
2. Service de dermatologie, hôpital Tenon, Sorbonne Université, Paris, France
olivier.fain@aphp.fr

La survie est de 95 % à 5 ans. La mortalité est liée aux infections


favorisées par les traitements immunosuppresseurs, aux throm-
objectifs boses, et à l’athérosclérose accélérée.
DIAGNOSTIQUER un lupus érythémateux
La fréquence des manifestations cliniques et des anomalies
disséminé et un syndrome des
biologiques est rapportée dans le tableau 1 à titre indicatif.
anti-phospholipides.
DÉCRIRE les principes du traitement et de la prise
en charge au long cours.
TABLEAU 1

Fréquence des atteintes au cours du lupus

L
e lupus érythémateux systémique (ou disséminé) est une
maladie auto-immune touchant préférentiellement la
Manifestations cliniques Fréquence (%)
femme jeune, et responsable d’une atteinte polyviscérale
(ou multisystémique). Fièvre 60
L’atteinte d’un ou plusieurs « systèmes » peut être simultanée Atteinte articulaire 90
ou apparaître au fur et à mesure. L’évolution se fait par poussées. Peau 80
Le lupus systémique est une maladie chronique prise en charge
Rein 70
dans le cadre des 30 affections de longue durée, au titre de
l’ALD21. Pleurésie 40
Péricardite 30

Épidémiologie Atteinte neurologique 20


Troubles psychiatriques 25
L’incidence du lupus est de 3 à 4 nouveaux cas par an pour
Adénopathies 30
100 000 habitants. Le lupus touche préférentiellement la femme
jeune. En Afrique, aux Caraïbes et en Asie, l’incidence est 9 fois Splénomégalie 35
plus fréquente que dans les pays européens. Il existe 5 % de Anomalies biologiques Fréquence (%)
formes familiales. Certains facteurs aggravants sont connus : la
Leucopénie 50
prise d’œstrogènes, la grossesse, l’exposition au soleil, notam-
Thrombopénie 30
ment aux ultraviolets (UV)B, et à un moindre degré les infections
virales, le tabagisme. Anémie hémolytique < 10
Des traitements peuvent déclencher des lupus (lupus induits) : AAN 98
anticonvulsivants (phénytoïne)*, isoniazide, sulfasalazine, quinidine, Anti-ADN 75
minocycline, chlorpromazine*, D-pénicillamine*, bêtabloquants
Anti-Sm 30
(acébutolol, practolol), antithyroïdiens de synthèse (PTU), alpha-
Anti-SSA 30
méthyldopa*, interféron a, anti-TNFa. Certains (*) sont peu ou
plus utilisés actuellement. Anti-SSB 10

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Manifestations articulaires
Elles sont inaugurales dans 50 % des cas. Il s’agit le plus sou-
vent d’arthralgies touchant préférentiellement les articulations
métacarpo-phalangiennes, interphalangiennes proximales, les
genoux, les chevilles ou de façon plus rare des arthrites pouvant
ressembler à une polyarthrite rhumatoïde. À la différence de la
polyarthrite rhumatoïde, les déformations sont exceptionnelles
(main de Jaccoud) et il n’y a jamais d’érosions ou de destruction
articulaire. Les anticorps antipeptides citrullinés (anti-CCP),
marqueurs caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde, sont
absents au cours du lupus.
Les ostéonécroses aseptiques (tête humérale ou fémorale)
surviennent dans 10 % des cas et sont essentiellement la consé-
quence de la corticothérapie, mais doivent faire rechercher la FIGURE 2 Lupus cutané subaigu avec plaques érythémateuses, annulaires,
présence d’anticorps antiphospholipides. associées à la présence d’anticorps anti-SSA.

Manifestations cutanées
Le lupus cutané subaigu est caractérisé par des lésions papulo-
Les manifestations cutanées sont la deuxième atteinte la plus squameuses ou annulaires, photosensibles, prédominant le plus
fréquente, après l’atteinte articulaire. Elles touchent jusqu’à 75- souvent dans le dos, sur le tronc et les parties externes des bras.
80 % des patients au cours du lupus érythémateux systémique (fig. 2) L’atteinte du visage est possible, mais la zone centrale du
et sont révélatrices dans 20 % des cas. Cependant, certains visage est le plus souvent épargnée. Les anticorps anti-SSA
patients présentent une atteinte cutanée isolée appelée lupus sont présents dans 80 % des cas. L’association à un lupus sys-
érythémateux cutané. La photosensibilité, fréquente, est plus le témique s’observe dans environ 50 % des cas et l’atteinte sys-
fait des ultraviolets de type B (UVB) que des UVA. Les atteintes témique est souvent de gravité modérée.
cutanées spécifiques sont classées en lupus aigu, subaigu et Le lupus discoïde est la principale forme de lupus chronique. Il se
chronique. présente par une éruption érythémato-squameuse, infiltrée et à
Le lupus aigu se présente le plus souvent par une atteinte du évolution cicatricielle et atrophique par rapport aux autres sous-
visage, œdémato-papuleuse, en aile de papillon (ou vespertilio), types de lupus cutané. Il peut se voir dans des lupus essentiel-
parfois discrètement squameuse siégeant sur le visage dans les lement cutanés et prédomine sur le visage.
régions malaires (fig. 1). En cas d’atteinte diffuse, les lésions L’alopécie cicatricielle est habituellement la conséquence d’une
touchent souvent le dos des mains en respectant la zone inter- localisation du lupus discoïde du cuir chevelu ; elle est circonscrite
articulaire. Une association à un lupus systémique s’observe dans en plaques (fig. 3). Le lupus aigu est responsable d’une alopécie
plus de 95 % des cas. diffuse (effluvium télogène).

FIGURE 1 Lupus aigu avec aspect en vespertilio apparu en fin de grossesse. FIGURE 3 Plaque d’alopécie au cours du lupus discoïde.

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Les atteintes muqueusessont des ulcérations buccales ou nasales.

TABLEAU 2
D’autres manifestations cutanées non spécifiques sont décrites : Classification des atteintes rénales du lupus
le syndrome de Raynaud, l’urticaire ainsi que le livedo et des lésions (International Society of Nephrology, 2004), d’après le PNDS 2017
de vascularite, en particulier la vascularite urticarienne, et de façon
exceptionnelles les vascularites distales des mains. Classe I Glomérulonéphrite lupique avec atteinte mésangiale minime
La biopsie de lésions cutanées spécifiques met en évidence Glomérule normal en microscopie optique, avec dépôts mésangiaux
une dermite d’interface et un infiltrat inflammatoire lymphocytaire en IF
périvasculaire et péripilaire. L’étude en immunofluorescence révèle
Classe II Glomérulonéphrite lupique mésangiale proliférative
des dépôts d’immunoglobulines et de complément à la jonction Hypercellularité mésangiale pure en MO avec dépôts mésangiaux
dermo-épidermique en peau malade et en peau saine exposée en IF
(bande lupique).
Classe III Glomérulonéphrite lupique focale (= touchant moins de 50 %
des glomérules)
Manifestations rénales
Classe IV Glomérulonéphrite lupique diffuse (= touchant plus de 50 %
Les néphropathies lupiques sont associées à une augmentation des glomérules)
de la morbi-mortalité, avec une évolution vers l’insuffisance rénale Prolifération endocapillaire ± extracapillaire, typiquement
avec des dépôts sous-endothéliaux, active (A) et/ou inactive (C),
chronique terminale estimée à 20 % à 10  ans, ce qui en fait l’une
avec ou sans altérations mésangiales.
des atteintes d’organe les plus graves dans le lupus érythémateux
disséminé. L’atteinte histologique est très fréquente (70-80 % Classe V Glomérulonéphrite lupique extramembraneuse
des lupus) lorsque des biopsies rénales sont réalisées de façon Dépôts sous-épithéliaux, globaux ou segmentaires, en MO ou en IF
ou en microscopie électronique. Les dépôts sous-épithéliaux doivent
systématique (ce qui n’est pas justifié en l’absence de point
toucher plus de 50 % de la surface glomérulaire dans plus de 50 %
d’appel). L’atteinte rénale survient dans les premières années
des glomérules en microscopie optique
d’évolution (plus de 50 % la première année). Il s’agit essentiel-
lement de glomérulopathies révélées par une protéinurie (allant Classe VI Glomérulonéphrite lupique scléreuse avancée
jusqu’au syndrome néphrotique), une hématurie et plus rarement Plus de 90 % des glomérules sont globalement sclérosés sans
activité résiduelle.
une insuffisance rénale, une hypertension artérielle. Les signes
orientant vers une forme grave d’atteinte rénale (gloméruloné- Pour les classes IV, on distingue également le caractère :
phrite proliférative) sont la présence d’une hématurie, d’une insuf­ SEGMENTAIRE (S) : si la majorité des glomérules sont touchés sur moins
fisance rénale ou d’une hypertension artérielle associée à une de 50 % de leur surface, ou GLOBAL (G) : si la majorité des glomérules sont
augmentation des anticorps anti-ADN et un abaissement du touchés sur plus de 50 % de leur surface.
complément (C3). Cependant, il n’y a pas de corrélation absolue
entre la clinique, la biologie et l’histologie, d’où l’intérêt de réaliser
une biopsie rénale en cas d’insuffisance rénale ou d’anomalie du de la troponine ultrasensible. L’examen de référence est alors
sédiment urinaire (protéinurie, hématurie). l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque qui permet
Six stades d’atteinte rénale sont décrits (tableau 2), avec leurs d’évaluer la viabilité du myocarde.
présentations cliniques (tableau 3). La gravité vient des formes
prolifératives de stades III et IV avec une évolution possible vers Manifestations neuropsychiatriques
l’insuffisance rénale terminale. Le traitement est fondé sur l’asso­
ciation de corticoïdes et d’immunosuppresseurs (le mycophénolate Ce sont les crises comitiales, des troubles psychiatriques (psy-
tend à remplacer le cyclophosphamide). chose) et des complications du syndrome des antiphospholipides
(accident vasculaire cérébral, chorée, migraines, myélopathie).
Atteintes des séreuses D’autres manifestations sont plus rares (méningite aseptique
sous anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], trouble de l’humeur
La pleurésie est habituellement unilatérale. La ponction pleurale et du comportement). Les neuropathies périphériques sont ex-
montre un exsudat lymphocytaire, les anticorps antinucléaires ceptionnelles (tableau 4).
(AAN) sont augmentés dans le liquide pleural et le complément
y est abaissé. Autres signes cliniques
La péricardite est responsable de douleurs thoraciques et est
objectivée par l’échographie cardiaque. Elle est exceptionnelle- Ce sont la fièvre, mais sa présence doit faire rechercher en
ment compliquée de tamponnade ou de constriction. Une myo- premier lieu une complication infectieuse, des adénopathies, une
péricardite doit être absolument recherchée, bien qu’exception- splénomégalie qui sont cependant rarement au premier plan et
nelle, car il s’agit d’une complication sévère. Il existe une élévation rarement volumineuses.

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TABLEAU 3

Différentes présentations clinico-biologiques des néphropathies lupiques


(d’après Karras, Revue de Médecine interne, 2014)

Syndromes Signes cliniques Signes biologiques Pathologies rénales


Syndrome de néphropathie ❚❚Symptômes extrarénaux du lupus ❚❚Protéinurie non néphrotique ❚❚Glomérulonéphrite lupique
glomérulaire chronique (0,5-3 g/24 h) de classes  III et IV
❚❚Hématurie microscopique
❚❚Insuffisance rénale initialement modeste
❚❚Hypertension artérielle (parfois)

Syndrome néphrotique ❚❚Syndrome œdémateux ❚❚Protéinurie massive (>  3  g/24  h) ❚❚Glomérulonéphrite lupique
❚❚Complications thromboemboliques ❚❚Hypo-albuminémie (<  30  g/L) de classe  V (parfois classe III ou IV)
❚❚Insuffisance rénale et hématurie
microscopique inconstantes

Syndrome de glomérulonéphrite ❚❚Symptômes extrarénaux du lupus ❚❚Dégradation rapide de la fonction rénale ❚❚Glomérulonéphrite lupique
rapidement progressive ❚❚Vascularite lupique ❚❚Hématurie microscopique et protéinurie de classe  III (ou IV)
❚❚Oligo-anurie dans certains cas le plus souvent modeste (1-3 g/24 h)

Micro-angiopathie thrombotique ❚❚Hypertension artérielle sévère ❚❚Anémie hémolytique mécanique ❚❚Lésions de micro-angiopathie
et syndrome des antiphospholides ❚❚Signes neurologiques ❚❚Thrombopénie thrombotique
catastrophique ❚❚Thromboses artérielles ou veineuses ❚❚Présence d’anticorps anticardiolipine ❚❚Thromboses artériolaires
ou anti-b2GP1(parfois)
❚❚Protéinurie parfois minime, tout comme
l’hématurie

Néphropathie tubulo-interstitielle ❚❚Syndrome sec en rapport avec un ❚❚Protéinurie de faible débit, leucocyturie, ❚❚Infiltration cellulaire interstitielle
syndrome de Gougerot-Sjögren présence d’anticorps anti-SSA ou
anti-SSB
Anti-SAA : serum amyloid A ; anti-SSB : serum amyloid serum amyloid B ; anti-b2GP1 : anti-bêta2glycoprotéine 1.
TABLEAU 4

Classifications des atteintes neurologiques


(American College of Rheumatology, 1999)

Système nerveux central Système nerveux périphérique


❚❚Méningite aseptique ❚❚Syndrome de Guillain-Barré
❚❚Atteinte cérébrovasculaire (athérosclérose accélérée et antiphospholipides) ❚❚Neuropathie autonome
❚❚Atteinte démyélinisante (pseudo-sclérose en plaques) ❚❚Mononévrite
❚❚Céphalées (migraines) ❚❚Myasthénie
❚❚Mouvements anormaux (chorée) ❚❚Atteinte des nerfs crâniens
❚❚Myélopathie (myélite transverse) ❚❚Atteinte plexique
❚❚Épilepsie ❚❚Polynévrite
❚❚Confusion
❚❚Anxiété
❚❚Troubles cognitifs
❚❚Troubles de l’humeur
❚❚Psychose

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Anomalies biologiques
antigènes ❱ ❰ anticorps
Syndrome inflammatoire
noyau ❱ ❰ AAN
Des anomalies biologiques non spécifiques sont présentes : le ADN ❱ ❰ anti-ADN
syndrome inflammatoire est absent ou modéré. La CRP est habituel-
antigènes nucléaires solubles ❱ ❰ anticorps anti-antigènes nucléaires solubles
lement normale ou peu élevée sauf dans les atteintes des séreuses.
Une CRP très élevée (>100 mg/L) doit faire rechercher une infection
(favorisée par le traitement corticoïde et immunosuppresseur).
Cytoplasme
Marqueurs immunologiques (fig. 4, tableau 5)
La sensibilité des anticorps antinucléaires (AAN) est élevée au
cours du lupus, mais leur spécificité faible alors que la sensibilité AAN
des anti-ADN est moins élevée, mais leur spécificité meilleure. L’ab- Noyau
sence d’AAN élimine quasiment le diagnostic de lupus systémique.
La présence d’anticorps anti-Sm est pathognomonique du lupus
(spécificité 100 %), mais leur sensibilité est faible. Les anticorps anti­
nucléosomes sont présents chez 80-90 % des lupiques et notam-
anti ADN
ment dans les formes sans anti-ADN, ils sont très spécifiques.
La présence d’anticorps antiglobules rouges détectée par le
test de Coombs (test à l’antiglobuline direct) (habituellement de
de type immunoglobuline de type G [IgG] et complément) est Ac anti-antigènes
responsable d’une anémie hémolytique auto-immune (anémie nucléaires solubles
régénérative avec baisse de l’haptoglobine, augmentation des ECT (ENA) :
lactates déshydrogénases [LDH] et de la bilirubine libre). La présence ➥ anti Sm ADN
d’anticorps antineutrophiles ou lymphocytes (non recherchés en ➥ anti SSA
pratique) explique la leucopénie, la neutropénie, et la lymphopénie ➥ anti SSB
Antigène nucléaire soluble
(très fréquente). La présence d’anticorps antiplaquettes peut ➥ anti RNP
être à l’origine d’une thrombopénie périphérique semblable au
purpura thrombopénique immunologique. FIGURE 4 Anticorps détectés dans le lupus et cibles antigéniques.
TABLEAU 5

Anomalies immunologiques au cours du lupus Différents anticorps anti-antigènes


nucléaires solubles au cours du lupus :
➥ anti-Sm : lupus (pathognomique)
Sensibilité (présent lupus) Spécificité (absent autres pathologies) ➥ anti-SSA : lupus, risque de bloc auriculo-
ventriculaire néonatal, lupus cutané subaigu,
syndrome de Gougerot-Sjögren
AAN +++ ­–
➥ anti-SSB : syndrome de Gougerot-
98 % lupus 56 % syndrome de Gougerot-Sjögren Sjögren, lupus
44 % polyarthrite rhumatoïde ➥ anti-RNP : syndrome de Sharp ou
connectivite mixte
50 % mononucléose infectieuse
10 % normaux Anomalies immunologiques
au cours du lupus :
AAN+ isolés
Anti-DNA ++ ++
75 % lupus 7 % syndrome de Gougerot-Sjögren AAN+ anti-ADN +

0 % normaux AAN+ anti-ADN+ anti-Sm+

AAN+ anti-ADN+ anti-SSA+


Anti-Sm + ++ AAN- anti-ADN- anti-SSA+
30 % lupus 0 % syndrome de Gougerot-Sjögren (2 % des lupus)
0 % normaux

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Le complément augmente dans tout syndrome inflammatoire.


Sa diminution est observée au cours du lupus en cas d’atteinte Critères de classification du lupus

TABLEAU 6
rénale, notamment la fraction C3, ou du fait de la présence érythémateux systémique
d’une cryoglobulinémie : baisse du C4. Le C3 est inversement
(d’après le Protocole national de diagnostic et de soins, 2017)
corrélé au degré d’insuffisance rénale et à la protéinurie. La baisse
du C3 et l’augmentation des anticorps anti-ADN sont prédictifs 1 Rash malaire
d’une atteinte rénale. Les déficits congénitaux en certaines frac-
tions complément sont associés au lupus : le déficit en C4 s’ob- 2 Lupus discoïde
serve dans 50 % des lupus, le déficit en C2 est plus rare et es- 3 Photosensibilité
sentiellement le fait de lupus familiaux.
4 Ulcérations orales ou nasopharyngées

Diagnostic et diagnostics différentiels 5 Arthrites non érosives touchant au moins 2 articulations périphériques,
caractérisées par une douleur, un gonflement ou un épanchement
Le diagnostic est établi sur l’association de manifestations cli-
6 Pleurésie ou péricardite
niques et biologiques : 4 critères de classification de l’American
College of Rheumatology (ACR) sont requis (tableau 6). Ces critères 7 Protéinurie persistante > 0,5 g/j ou cylindrurie
ont été modifiés en 2012 (tableau 7). Le diagnostic peut être posé
8 Convulsions ou psychose (en l’absence de cause médicamenteuse ou
en cas de glomérulonéphrite lupique associé à la présence d’anti­
métabolique)
corps antinucléaires (AAN) ou d’anti-ADN. À un instant donné, toutes
les manifestations ne sont pas présentes mais elles peuvent ap- 9 Atteinte hématologique :
paraître au cours de l’évolution. Il faut donc savoir évoquer ce ❚❚Anémie hémolytique, ou
diagnostic devant un certain nombre de situations : polyarthrite, ❚❚Leucopénie < 4 000/µL constatée à 2 reprises, ou
❚❚Lymphopénie < 1 500/µL constatée à 2 reprises, ou
glomérulopathie, cytopénie auto-immune, sérite… Se pose alors
❚❚Thrombopénie < 100 000/µL, en l’absence de drogues cytopéniantes
le problème des diagnostics différentiels de ces atteintes (tableau 8).
Certaines anomalies sont très spécifiques du lupus érythémateux 10 Titre anormal d’anticorps antinucléaires par immunofluorescence
systémiques : anti-ADN et anti-Sm, baisse du C3, dépôts d’immuno­ (en l’absence de drogues inductrices)
globulines et de complément sur la biopsie cutanée et rénale.
11 Perturbations immunologiques :
❚❚Titre anormal d’anticorps anti-ADN natif, anticorps anti-Sm, ou présence
Lupus, contraception et grossesse d’anticorps antiphospholipides : sérologie syphilitique dissociée constatée
à 2 reprises en 6 mois ou anticoagulant circulant de type lupique ou titre
Les œstrogènes et la grossesse entraînent des poussées lupiques. anormal d’anticorps anticardiolipine en IgG ou IgM
Le lupus peut être révélé au cours d’une grossesse ou dans le
La présence d’au moins 4 des 11 critères « de classification » proposés
post-partum. par l’American College of Rheumatology (ACR) permet d’affirmer
Habituellement, la fertilité des patientes lupiques est similaire l’existence d’un lupus systémique avec une sensibilité et une spécificité
à celle de la population générale, en dehors des traitements par de 96 %. Ces critères, qui surreprésentent les items dermatologiques, sont
cyclophosphamide ou en cas d’insuffisance rénale sévère. des critères de classification et ne doivent pas être utilisés dans un but
L’augmentation des pertes fœtales est essentiellement la consé- diagnostique à l’échelon individuel (par exemple : le diagnostic de lupus
systémique pourra être posé chez un patient avec une polyarthrite, des
quence d’un syndrome des antiphospholipides associés. anticorps antinucléaires et des anticorps anti-Sm alors qu’il n’a que
Une grossesse au cours du lupus est possible, mais elle doit 3 critères ACR). Ils ne sont notamment pas pertinents pour identifier un éventuel
être programmée. Un délai de 1  an après une poussée viscérale lupus systémique chez un malade porteur d’un syndrome des antiphospholipides.
sévère notamment rénale, et uniquement si la poussée est
contrôlée, est indispensable. La grossesse est contre-indiquée
en cas d’insuffisance rénale sévère, d’hypertension artérielle non La contraception œstroprogestative est contre-indiquée ; seuls
contrôlée et d’hypertension artérielle pulmonaire. Les traitements sont autorisés les macroprogestatifs. (acétate de chlormadinone
du lupus (prednisone et hydroxychloroquine) ne doivent pas être [Luteran]) et en second lieu les microprogestatifs. Le stérilet au
arrêtés, mais les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et cuivre est plutôt déconseillé du fait du risque infectieux sous
le mycophénolate mofeétil sont contre-indiqués pendant la corticothérapie et traitement immunosuppresseur et du risque
grossesse. Le seul immunosuppresseur autorisé en cas de hémorragique sous anticoagulant (en cas de syndrome des
grossesse lupique est l’azathioprine. anti­phospholipides [SAPL] associé). Le stérilet à la progestérone
La contraception est indispensable surtout lorsque la maladie et les implants progestatifs sont autorisés. Le traitement hormonal
n’est pas contrôlée et sous immunosuppresseurs (cyclophos- substitutif de la ménopause est contre-indiqué (risque de poussée
phamide et mycophénolate mofétil). lupique et risque thrombotique).

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Critères de classification du lupus érythémateux systémique
TABLEAU 7

selon le SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics)


(d’après Petri et al., Arthritis Rheum, 2012)

Critères cliniques
1 Lupus cutané aigu (incluant au moins l’un des critères suivants) 7 Atteinte rénale :
❚❚Érythème malaire (ne compte pas si lupus discoïde), ❚❚Rapport protéinurie / créatinine urinaire (ou protéinurie des 24 h) représentant
❚❚Lupus bulleux, une protéinurie > 500 mg/24 h (la bandelette urinaire est supprimée)
❚❚Nécrolyse toxique épidermique lupique, OU cylindres hématiques
❚❚Éruption maculo-papuleuse lupique,
8 Atteinte neurologique
❚❚Éruption lupique photosensible en l’absence de dermatomyosite,
OU lupus cutané subaigu (lésions psoriasiformes ou polycycliques ❚❚Convulsions
non indurées résolutives sans cicatrices, ou parfois avec une dépigmentation ❚❚Psychose
post-inflammatoire ou des télangiectasies) ❚❚Mononévrite multiple en l’absence d’autre cause connue comme une
vascularite primitive
2 Lupus cutané chronique (incluant au moins l’un des critères suivants) ❚❚Myélite
❚❚Lupus discoïde classique : ❚❚Neuropathie périphérique ou atteinte des nerfs crâniens en l’absence
➙ localisé (au-dessus du cou) d’autre cause connue comme une vascularite primitive, infection et diabète,
➙ généralisé (au-dessus et en dessous du cou) ❚❚Syndrome confusionnel aigu en l’absence d’autres causes (toxique,
❚❚Lupus hypertrophique ou verruqueux métabolique, urémique, médicamenteuse)
❚❚Panniculite lupique ou lupus cutané profundus
9 Anémie hémolytique
❚❚Lupus chronique muqueux
❚❚Lupus tumidus 10 Leucopénie (< 4 000/mm3, un épisode suffit) en l’absence d’autre cause connue
❚❚Lupus engelure (syndrome de Felty, médicaments, hypertension portale…)
❚❚Forme frontière lupus discoïde / lichen plan OU lymphopénie (< 1 000/mm3 , un épisode suffit) en l’absence d’autre cause
3 (corticothérapie, médicaments, infections)
Ulcères buccaux
❚❚Palatins 11 Thrombopénie (< 100 000/mm3, un épisode suffit) en l’absence d’autre cause
❚❚Bouche (médicaments, hypertension portale, purpura thrombocytopénique thrombotique)
❚❚Langue
OU ulcérations nasales en l’absence d’autre cause telle que vascularite, Critères immunologiques
maladie de Behçet, infection (herpèsvirus), maladie inflammatoire chronique
1 Titre d’anticorps antinucléaires supérieurs à la norme du laboratoire
intestinale, arthrite réactionnelle et acides
2 Anticorps anti-ADN natif supérieurs à la norme du laboratoire (> 2 fois la dilution
4 Alopécie non cicatricielle (éclaircissement diffus de la chevelure ou fragilité
de référence si test ELISA)
capillaire avec mise en évidence de cheveux cassés) en l’absence d’autres
causes comme une pelade, des médicaments, une carence martiale et une 3 Présence d’un anticorps dirigé contre l’antigène Sm
alopécie androgénique
4 Anticorps antiphospholipides positifs déterminés par
5 Synovite impliquant plus de deux articulations, caractérisée par un gonflement ❚❚Présence d’un anticoagulant circulant
ou un épanchement ❚❚Sérologie syphilitique faussement positive
OU arthralgies de plus de 2 articulations avec dérouillage matinal ❚❚Anticorps anticardiolipine (IgA, IgG, or IgM) à un titre moyen ou fort
de plus de 30 minutes ❚❚Anticorps anti-ß2-glycoprotéine1 (IgA, IgG, or IgM)

6 Sérites 5 Diminution du complément


❚❚Pleurésie typique > 24 h ❚❚C3 bas
OU épanchement pleural ❚❚C4 bas
OU frottement pleural ❚❚CH50 bas
❚❚Douleur péricardique typique (aggravée par le décubitus et améliorée
6 ❚❚Test de Coombs direct positif (en l’absence d’anémie hémolytique)
en antéflexion) > 24 h
OU épanchement péricardique La présence d’au moins 4 critères, dont au moins 1 critère clinique
OU frottement péricardique et 1 critère biologique ou une histologie de glomérulonéphrite lupique avec
OU signes électriques de péricardite en l’absence d’autre cause telle qu’une des AAN et/ou des anticorps anti-ADN natifs permet d’affirmer l’existence
infection, une insuffisance rénale ou un syndrome de Dressler d’un lupus systémique avec une sensibilité de 94 % et une spécificité de 92 %.

AAN = anticorps antinucléaires ; anti-ADNdb = antiADN double brin ; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay ; RPR = rapid plasma reagin.

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Traitement
TABLEAU 8

Diagnostics différentiels du lupus


et du syndrome des antiphospholides (SAPL) Le traitement du lupus est fondé sur l’hydroxychloroquine qui
doit être prise au long cours et sur la corticothérapie générale
Diagnostics différentiels qui est utilisée à la dose minimale efficace.
L’arrêt brutal du traitement, par défaut d’adhésion thérapeu-
Polyarthrite chronique Polyarthrite rhumatoïde
tique, peut être responsable de poussées sévères de la maladie.
Syndrome de Gougerot-Sjögren La surveillance est décrite dans le tableau 9.
Les corticoïdesont une action rapide. Ils sont utilisés à des poso­
Rhumatisme psoriasique
logies variables suivant le type d’atteinte : prednisone 0,5 mg/kg/j
Lésions cutanées Rosacée dans les atteintes des séreuses (plèvre, péricarde), 1 mg/kg/j
visage, vespertilio
dans les manifestations hématologiques, et en association
Dermite séborrhéique avec les immunosuppresseurs dans l’atteinte rénale et du sys-
tème nerveux central. La méthylprednisolone en intraveineux à
Syndrome de Raynaud Autres connectivites
de fortes posologies (500-1 000 mg/j pendant 1 à 3 jours,)
Cryoglobulinémie permet d’avoir une action rapide dans les formes graves. Au
Glomérulopathies Selon le type histologique long cours, la posologie de prednisone ne doit pas dépasser
7,5 mg/j. Les dermocorticoïdes sont utilisés dans certaines
Pleurésie Infectieuses, néoplasiques, embolie pulmonaire
lésions cutanées.
Péricardite Virales, néoplasiques, tuberculeuses… Les antipaludéens de synthèse (hydroxychloroquine à la poso­
Cytopénies Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) logie de 6,5 mg/kg/j, soit en moyenne 400 mg/j) sont le traite-
auto-immunes à auto-anticorps « chauds » ment de fond du lupus ; ils évitent les poussées et ne doivent
pas être arrêtés. La toxicité est essentiellement rétinienne
Médicaments, hémopathies lymphoïdes…
(maculopathie) et nécessite la réalisation régulière d’examens
Thrombopénie périphérique Purpura thrombopénique immunologique ophtalmologiques incluant un fond d’œil, une tomodensito­
Lymphopénie VIH, sarcoïdose métrie par cohérence optique domaine spectral (SD-OCT), un
électrorétinogramme multifocal, un champ visuel central 10-2
SAPL thrombose Autres causes de thrombophilie (Humphrey). Le test de la vision des couleurs et la grille d’Amsler
SAPL obstétrical Pertes fœtales ne sont pas recommandés car ils ne sont pas assez sensibles.
Un bilan initial doit être réalisé la première année, servant de
Grossesses compliquées
référence, puis sera réalisé annuellement unique­ment en pré-
sence de facteurs de risque de toxicité (insuffisance rénale,
posologie élevée, sujets âgés, rétinopathie pré-existante).
Les enfants nés de mère lupique ont plus de risque d’être Après 5 ans, la surveillance annuelle est systématique. L’adhé-
hypotrophes ou de développer dans certains cas un lupus néo- sion thérapeutique étant un problème majeur au cours du lu-
natal. Le lupus néonatal, lié au passage transplacentaire des pus, un dosage régulier de l’hydroxychloroquinémie est sou-
auto-anticorps, associe des lésions cutanées (éruption, photo­ haitable.
sensibilité), des atteintes hématologiques survenant habituelle- Les immunosuppresseurs sont indiqués essentiellement dans les
ment entre la 2e et la 5e semaine de vie et régressant dans les atteintes rénales prolifératives (glomérulonéphrite de stades  III et IV)
6 mois. La présence d’anticorps anti-SSA chez la mère expose à la et les atteintes neurologiques sévères.
survenue d’une myocardite fœtale avec bloc auriculoventriculaire Le cyclophosphamide est utilisé par voie intraveineuse en perfusion
(BAV) pouvant aboutir soit à une mort fœtale, soit à un BAV irré- mensuelle pendant au maximum 6 mois. Un relais par azathioprine
versible. Le risque est faible : (1 % des femmes ayant des anti-SSA) à 2 mg/kg/j peut être proposé.
mais il augmente à 15-20 % en cas d’antécédent de BAV néo- Le mycophénolate mofétil est indiqué dans les formes rénales
natal lors d’une précédente grossesse . de lupus. Il est aussi efficace que le cyclophosphamide et tend à le
Une surveillance de l’échographie cardiaque fœtale est néces- remplacer du fait de la moindre toxicité gonadique (à considérer
saire entre la 16e et la 26e semaine d’aménorrhée, afin de détecter chez une femme jeune en âge de procréer) et infectieuse.
l’atteinte cardiaque à un stade précoce et d’envisager un traitement Le méthotrexate peut être utile dans les formes articulaires.
par corticoïdes fluorés (bétaméthasone), qui passent la barrière Le bélimumab (anticorps monoclonal anti-BlLyS, B-lympho-
placentaire mais dont l’efficacité est discutée. cyte stimulator) a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM)
Le seul immunosuppresseur autorisé en cas de grossesse lupique dans les formes non sévères, mais résistant à l’association hydro­
est l’azathioprine. xychloroquine et prednisone.

e172 Vol. 68 _ Avril 2018

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Lupus érythémateux disséminé.
Syndrome des antiphospholipides (SAPL)
Syndrome des anti-phospholipides
Le SAPL est défini par l’association d’une manifestation clinique
POINTS FORTS À RETENIR (thrombose artérielle, thrombose veineuse, pathologie obstétricale)
et d’un marqueur biologique : anticoagulant circulant lupique (ACC)
Le lupus érythémateux systémique  : et/ou anticorps anticardiolipines (ACL) et/ou anticorps anti-b2GP1
– est une maladie de la femme jeune, œstrogéno-dépendante (tableau 10).
(aggravation par les œstrogènes, la grossesse) et photosensible ; Il peut être isolé (syndrome des antiphospholipides primaire), ou
associé à une autre pathologie, le plus souvent auto-immune et
– peut donner une atteinte de tous les systèmes (maladie notamment un lupus (syndrome des antiphospholipides secondaire
systémique) : rein, peau, articulations, lignées sanguines. ou associé).
L’atteinte rénale et neurologique domine le pronostic.
Épidémiologie
Les anticorps antinucléaires (AAN) sont toujours présents De 1 à 5 % des sujets contrôles ont des ACL, 15-30 % des lupiques
(98 %) mais peu spécifiques, les anti-ADN sont plus rares mais ont un ACC, 50-80 % un ACL. 30 % des lupiques ont un syndrome
plus spécifiques. des antiphospholipides. Le risque de thrombose est de 50 % à
Les corticoïdes (et les immunosuppresseurs) sont efficaces 20 ans au cours du lupus s’il existe un ACC. Le risque de pertes
mais favorisent les infections. fœtales est multiplié par 26 en cas de SAPL. Un SAPL est trouvé
dans 15 % des échecs récurrents de grossesse.
L’hydroxychloroquine est le traitement de fond.
Manifestations cliniques
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) peut être isolé
ou associé à un lupus. 1. Thromboses
Les thromboses veineuses sont les plus fréquentes. Elles sont
La recherche d’anticorps antiphospholipides (APL) fait partie
localisées aux membres inférieurs et peuvent être associées ou
de l’enquête étiologique des thromboses veineuses ou artérielles
non à des embolies pulmonaires. Certaines localisations inhabi-
sans facteurs de risque évidents et des accidents obstétricaux.
tuelles sont décrites : les thromboses des membres supérieurs,
les thromboses du système hépatobiliaire et les thromboses vei-
neuses rénales.
Les thromboses artérielles sont responsables d’atteinte neuro­
logique : accident vasculaire cérébral, accident ischémique tran-
TABLEAU 9

sitoire. Elles peuvent toucher tous les territoires.


Suivi d’un patient atteint de lupus La recherche d’APL fait partie des examens à demander devant
une thrombose sans facteur favorisant retrouvé, ce d’autant qu’il
Lupus Traitement (corticoïdes s’agit d’un sujet jeune.
et immunosuppresseurs) 2. Manifestations obstétricales
Clinique ❚❚Peau, œdèmes ❚❚Pression artérielle
Elles sont la conséquence d’une ischémie placentaire et sont
❚❚Articulations ❚❚Ostéoporose dominées par les fausses couches spontanées : au moins trois 
❚❚Plèvre ❚❚Infections fausses couches précoces consécutives (< 10 semaines d’aménor­
❚❚Péricarde ❚❚Ostéonécrose rhée [SA], et les morts fœtales : une mort fœtale tardive (> 10 SA),
❚❚Thromboses une mort néonatale inexpliquée (tableau 10).
Biologie ❚❚Hémogramme 3. Autres anomalies
❚❚CRP ❚❚CRP Elles sont :
❚❚Créatininémie ❚❚Glycémie ––cardiaques : épaississements valvulaires mitral ou aortique avec
❚❚ECBU ❚❚Kaliémie sténose ou insuffisance ;
❚❚Protéinurie/créatininurie
❚❚Anti-ADN
––livedo ramifié (racemosa), purpura nécrotique, ulcères de jambes ;
❚❚C3 C4 ––neurologiques : chorée, surdité, myélite transverse, pseudo-
sclérose en plaques ;
Examens Électrorétinogramme
––néphropathies : microangiopathie thrombotique ;
complémentaires multifocal, CV 10-2, SD-OCT,
hydroxychloroquinémie ––thrombopénie périphérique ;
––anémie hémolytique auto-immune.
CRP : protéine C réactive ; CV : champ visuel ; ECBU : examen cytobactériologique des
urines ; SD-OCT : tomodensitométrie par cohérence optique domaine spectral ; VIH : virus de
Le SAPL semble être constitué de plusieurs entités distinctes
l’immunodéficience humaine. en fonction du type de manifestations cliniques :

Vol. 68 _ Avril 2018 e173

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––SAPL avec thromboses veineuses ; Le syndrome catastrophique des antiphospholipides est une
––SAPL avec thromboses artérielles et atteintes microvasculaires défaillance multiviscérale, avec souvent hypertension artérielle
(livedo, comitialité, néphropathie, valvulopathies) ; maligne, secondaire à des thromboses multiples touchant dans
––SAPL obstétricaux. un délai de moins d’une semaine plus de trois organes (reins,
Un sujet ayant fait une thrombose veineuse est plus à risque poumons, système nerveux central, peau) associée à une
de récidive de thrombose veineuse ; de même pour les throm- thrombopénie, une coagulation intravasculaire disséminée. Les
boses artérielles et les manifestations obstétricales, bien qu’une facteurs déclenchants sont les infections, l’arrêt des traitements
même malade puisse faire des thromboses veineuses et des anticoagulants ou antiagrégants. La mortalité à court terme est
complications obstétricales. de 50 %.

Détection des anticorps antiphospholipides


Critères internationaux de classification Les anticorps antiphospholipides (APL) regroupent l’anticoagulant
TABLEAU 10

circulant (ACC) de type lupique (antiprothrombinase) qui est détecté


du syndrome des anticorps antiphospholipides par des tests de coagulation recherchant une activité fonctionnelle
(D’après Miyakis et al. J Thromb Haemostasis 2006;4:295-306)
(laboratoire d’hémostase), les anticorps anticardiolipines (ACL)
Critères cliniques [IgG et IgM] et les anticorps anti-b2GP1 (IgG et IgM) mis en
évidence par des tests immunologiques ELISA (laboratoire
1 Thrombose vasculaire d’immunologie).  
Au moins un épisode thrombotique artériel, veineux ou des petits vaisseaux, La présence d’un anticoagulant circulant de type lupique est
touchant tout tissu ou organe. La thrombose doit être confirmée suspecté sur un temps de céphaline activée (TCA) allongé. Ce-
par un critère objectif et validé (aspect typique à l’imagerie
pendant, un TCA normal n’élimine pas sa présence. Après avoir
ou lors de l’examen anatomopathologique ; la thrombose doit être présente
éliminé un déficit en facteur de la coagulation, l’anticorps inhibiteur
sans qu’il y ait une inflammation vasculaire sous-jacente)
est mis en évidence par l’absence de correction de l’allongement
2 Morbidité obstétricale du TCA après mélange entre le plasma du malade et celui du témoin.
a Survenue d’au moins une mort fœtale inexpliquée, à ou après 10 semaines
Le test de confirmation est un test de neutralisation, qui corrige
d’aménorrhée, avec morphologie fœtale normale documentée par une le temps de coagulation par l’adjonction de phospholipides.
échographie ou par examen macroscopique Contrairement à sa dénomination, l’anticoagulant circulant de
type lupique, même s’il allonge le TCA, n’a pas d’effet anticoa-
b Survenue d’au moins une naissance prématurée avant 34 semaines gulant mais une action prothrombotique.
d’aménorrhée, d’un fœtus morphologiquement normal, en rapport
Les tests immunologiques détectent les anticardiolipines IgG
avec la survenue d’une éclampsie ou d’une pré-éclampsie sévère,
et IgM, et les anticorps anti-b2GP1 IgG et IgM.
ou avec démonstration d’une insuffisance placentaire
Au cours du SAPL, l’anticoagulant circulant de type lupique peut
c Survenue d’au moins 3 fausses couches consécutives et inexpliquées être présent isolément, ou associé aux ACL, de même pour les ACL.
avant 10 semaines d’aménorrhée, après exclusion d’une anomalie Le risque thrombotique et obstétrical est plus important en
anatomique ou hormonale maternelle, et d’une anomalie chromosomique présence d’un ACC que d’un ACL ou qu’un anti-b2GP1. Il est
maternelle ou paternelle
majeur en cas de triple positivité (ACC+ ACL+ anti-b2GP1).
Critères biologiques Les réactions sérologiques syphilitiques peuvent être faussement
positives de façon dissociée : VDRL positif mais TPHA négatif, la
1 Anticoagulant circulant lupique présent à au moins 2 reprises,
cardiolipine étant utilisée dans le VDRL. Un tel résultat de sérologie
à 12 semaines d’intervalle, détection selon les recommandations
syphilitique dissociée impose la recherche d’un ACC et d’ACL.
de l’International Society of Thrombosis and Hemostasis

2 Anticorps anticardiolipines (IgG et/ou IgM) présents à au moins 2 reprises, Intérêt de la recherche des anticorps
à un titre intermédiaire ou élevé (> 40 UGPL ou MPL, ou > 99e percentile), antiphospholipides et diagnostics différentiels
mesuré par une technique ELISA standardisée La recherche d’APL fait partie des examens à demander devant
3 Anticorps anti-b2GPI (IgG ou IgM) présents à un titre > au 99 percentile, à
e une thrombose artérielle ou veineuse sans facteur favorisant
au moins 2 reprises, à 12 semaines d’intervalle selon une technique ELISA surtout si la localisation est inhabituelle et qu’il s’agit d’un sujet
standardisée jeune, au même titre pour les thromboses veineuses que l’anti-
thrombine III, les protéines C et S, la mutations Leiden du facteur V
l Les critères de SAPL sont remplis si au moins 1 critère clinique et 1 critère
et la mutation de la prothrombine. Cette recherche est également
biologique sont présents.
utile devant des manifestations obstétricales (tableau 10), notam-
l Le critère biologique doit être présent sur 2 examens au moins à 12 semaines
d’intervalle, entre 12 semaines et 5 ans après l’événement clinique.
ment des pertes fœtales lorsqu’il n’existe pas de causes anato-
miques, hormonales ou chromosomiques évidentes. La présence

e174 Vol. 68 _ Avril 2018

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TABLEAU 11

Causes des anticorps antiphospholipides Idées de cas cliniques


Pathologies auto-immunes ou systémiques : lupus, syndrome de Gougerot- Cytopénie auto-immune (purpura thrombopénique
Sjögren, maladie de Horton… immunologique ou anémie hémolytique) révélant un lupus
érythémateux systémique avec discussion diagnostiquede la
Hémopathies lymphoïdes (lymphomes, leucémie lymphoïde chronique [LLC]) conduite à tenir devant un purpura, une thrombopénie : quand
et comment évoquer un lupus dans ce contexte ?
Infections (virales : virus de l’immunodéficience humaine [VIH], cytomégalovirus
Diagnostic et prise en charge d’une polyarthrite, diagnostic
[CMV], syphilis, endocardite…)
différentiel avec la polyarthrite rhumatoïde.
Vaccinations Diagnostic d’un lupus puis des complications infectieuses
des traitements corticoïdes et immunosuppresseurs.
Médicaments : chlorpromazine, hydantoïne, quinine et quinidines, Prise en charge d’une thrombose veineuse, bilan biologique
anti-TNF (tumor necrosis factor)… traitement anticoagulant, quand rechercher un SAPL.
Néoplasies Complications de la grossesse, fausse couches et perte
fœtales : évoquer un SAPL.
La présence des anticorps antiphospholipides peut être asymptomatique
ou entrer dans le cadre d’un syndrome des antiphospholipides.

d’anticorps antiphospholipides se rencontre dans de nombreuses doses en présence d’APL asymptomatiques. La prévention des
circonstances (tableau 9). Leur persistance à 12 semaines est complications obstétricales fait appel à l’association aspirine à
nécessaire pour poser le diagnostic de SAPL. faibles doses et héparine de bas poids moléculaire à dose
Le traitement du syndrome des antiphospholipides est basé préventive à initier dès le début de la grossesse. L’efficacité est
sur le traitement anticoagulant et notamment les antivitamine-K. de l’ordre de 80 %.•
Le traitement des thromboses veineuses ou artérielles est le même
O. Fain déclare être conseiller scientifique auprès des laboratoires Shire, Behring ;
que celui de toute thrombose, avec cependant des durées très avoir reçu des financements pour des congrès à l’étranger par les laboratoires Shire,
Behring, GSK, Pfizer et Novartis.
prolongées (à vie) avec des objectifs d’INR entre 2 et 3 (2,5 dans les F. Chasset déclare avoir participé à un board organisé par GSK.
thromboses veineuses, 3 dans les thromboses artérielles). Il n’y a A. Adedjouma déclare n'avoir aucun lien d'intérêts.
A. Mekinian déclare avoir été pris en charge lors de congrès par LFB, Genzyme,
pas de consensus sur la prophylaxie primaire par aspirine à faibles Roche et Chugai.

Qu’est-ce qui peut tomber à l’examen ?


CAS CLINIQUE QUESTION 4
Une femme de 36 ans, mariée sans enfant, consulte pour des arthralgies des doigts Que proposez-vous ?
(interphalangiennes proximales et métacarpo-phalangiennes) évoluant depuis 6 mois,
Elle consulte 1 an plus tard pour
survenant préférentiellement le matin.
une augmentation de volume du membre
inférieur droit.
QUESTION 1 Elle signale que ses doigts changent
Quelles sont les 3 principales maladies de couleur lors de l’exposition au froid
QUESTION 5
pouvant être à l’origine des symptômes et qu’elle a une « allergie au soleil ».
Vous notez un érythème du visage siégeant Quelle est votre hypothèse (en lien avec
de cette patiente ?
sur les régions malaires, discrètement le lupus) ?
QUESTION 2 squameux.
Donner les arguments cliniques, biologiques QUESTION 6
et radiologiques permettant de différencier QUESTION 3 Quel traitement instaurez-vous 
le lupus de la polyarthrite rhumatoïde. Quel diagnostic évoquez-vous ? pour cette patiente ?

Retrouvez les réponses sur http://etudiants.larevuedupraticien.fr/item-ecni/N°item

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