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Revues générales

Les pièges de l’HbA1c

Résumé : Les dernières recommandations de l’ADA font état de l’utilisation de l’HbA1c comme moyen
diagnostique du diabète ou d’altération glycémique. Le dosage de l’hémoglobine glyquée A1c est cependant
sujet à de nombreuses erreurs. La variabilité interindividuelle du processus de glycation, la fréquence des
situations cliniques (physiologiques ou pathologiques) qui faussent sa mesure ainsi que la possibilité
d’interférence dans les méthodes de dosage pourraient limiter cette utilisation diagnostique à des populations
caucasiennes sans pathologie associée. La connaissance de ces limites d’interprétation permet également de
relativiser la mise en place des correspondances entre HbA1c et moyenne glycémique dont l’utilisation tend à
se généraliser. Garder son sens critique et être averti des pièges éventuels de l’hémoglobine glyquée garantit
au praticien l’acuité de son sens clinique et sa proximité vis-à-vis des besoins du patient.

D epuis les études cliniques


d’envergure telles que le DCCT
chez le patient diabétique de
type 1 et l’UKPDS chez le diabétique de
type 2, la relation entre hémoglobine gly-
plus large d’HbA1c (entre 5,7 et 6,5 %)
[4]. Les autres critères de diagnostic de
diabète (glycémie à jeun ≥ 1,26 g/L à
deux reprises, et glycémie ≥ 2 g/L lors de
l’HGPO) restent bien entendu valables.
quée A1c (HbA1c), contrôle glycémique
et complications du diabète est établie. Cette décision s’appuie principalement
L’hémoglobine glyquée est ainsi devenue sur les résultats de l’étude DETECT actu-
un paramètre essentiel pour le suivi du alisés très récemment [5]. Cette étude a
patient diabétique. Sa mesure est main- montré que le risque de rétinopathie est
tenant utilisée pour révéler le niveau de quasiment nul lorsque l’HbA1c est en
contrôle glycémique du patient durant deçà de 6,0 %, s’élève très progressive-
les 2-3 mois précédant le prélèvement ment pour des valeurs comprises entre
et estimer le risque de développement 6,0 et 6,5 % puis de façon très significa-
➞ A. WOJTUSCISZYN de complications, en particulier micro­ tive au-delà de 6,5 %.
Département d'Endocrinologie, vasculaires, à plus long terme [1, 2].
Diabète et Nutrition, La mesure de l’HbA1c présente quelques
Institut de Recherche en Biothérapie,

[ Udiagnostiquer
Laboratoire de Thérapie Cellulaire du
avantages sur le dosage de la glycémie
Diabète, CHRU, MONTPELLIER. tiliser l’HbA1c pour à jeun : son dosage est maintenant bien
un diabète ? standardisé, il est sujet à moins de vari-
abilité que la glycémie à jeun chez un
Depuis 2009 et le consensus émis par même individu (moins de 2 %), peut être
un comité d’experts internationaux, réalisé à toute heure, est peu affecté par
l’HbA1c a été proposée comme nou- le stress ou d’autres facteurs extérieurs.
veau critère diagnostique de diabète si Le dosage de la glycémie est plus vari-
≥ à 6,5 % ou de dysglycémie à haut ris- able (12 à 15 % de variabilité chez un
que de survenue de diabète si comprise même individu) en fonction de l’horaire
entre 6,0 et 6,5 % [3]. L’ADA en 2010 de prélèvement (même à jeun, en raison
a entériné ce nouveau critère diagnos- principalement de la production hépa-
tique de diabète, mais a étendu la notion tique de glucose) et en raison de la gly-
d’altération glycémique à une fourchette colyse dans le tube de prélèvement.

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Nous verrons cependant que plusieurs partie N-terminale des protéines, ici les des résultats exprimés en mmol/L ne
éléments peuvent mettre en échec la pré- chaînes b de l’hémoglobine A. La forma- nous est pas familière mais les résultats
cision et la valeur du dosage de l’HbA1c. tion d’hémoglobine glyquée est donc habituellement exprimés en pourcen­
directement fonction du taux de glucose tage sont maintenant convertis dans
circulant dans le sang au contact des cette unité de référence.
[ HbA1c et moyenne glycémique érythrocytes dont la durée de vie moy-

[ Lfaussent
enne est de 120 jours. L’hémoglobine
Les nouvelles recommandations de glyquée est ainsi un excellent marqueur es différents paramètres qui
l’ADA concernant l’utilisation de de la glycémie moyenne durant les le dosage de l’HbA1c
l’HbA1c s’accompagnent d’une propo- 120 jours précédant sa détermination.
sition visant à utiliser la traduction 1. les facteurs altérant la glycation
de l’HbA1c en termes de moyenne Il existe plus de 30 méthodes de do- de l’hémoglobine
glycémique (eAG : estimated average sage différentes pour la mesure de
glucose ou ADAG : A1c derived aver- l’hémoglobine glyquée. La qualité du La mesure de l’hémoglobine glyquée
age glucose). Le but est de permettre dosage de l’HbA1c doit être théorique- n’est cependant pas exactement le reflet
une meilleure compréhension du con- ment contrôlée par le laboratoire de la moyenne glycémique des deux ou
trôle glycémique obtenu par les patients tous les jours. Il détermine lui-même trois derniers mois : les taux plasma-
diabétiques eux-mêmes en utilisant l’intervalle de référence pour la nor- tiques de glucose les plus récents influ-
un système mental qui leur est fami- malité de ce test qui, idéalement, doit encent plus fortement le taux d’HbA1c.
lier : la valeur de la glycémie. Ainsi, les être compris entre 4 et 6 % pour les Ainsi, les glycémies des 30 derniers
patients pourront mieux comprendre le méthodes usuelles de dosage. La mesure jours avant son dosage sont responsables
sens d’une valeur d'HbA1c à 9 % si on par la chromatographie en phase liq- de 50 % de sa valeur, alors que les taux
évoque qu’en moyenne la glycémie lors uide à haute pression (HPLC) a été de glucose datant des 90 à 120 jours
des trois derniers mois était de 2,12 g/L. retenue par les promoteurs des études précédents ne sont responsables que de
Cependant, là aussi, la linéarité de la DCCT et UKPDS comme la méthode 10 % de sa valeur. Cela peut expliquer
relation entre moyenne glycémique et de référence. Les résultats exprimés en les variations des taux d’HbA1c parfois
HbA1c peut être mise à mal par divers pourcentage que nous utilisons encore observées lors de l’amélioration ou de
facteurs. actuellement sont d’ailleurs issus de la détérioration rapide de l’équilibre
ces études et d’un consensus NGSP/ glycémique d’un patient [6].

[ QComment
DCCT (National Glycohemoglobin
u’est-ce que l’HbA1c ? Standardisation Program). En pratique, De plus, la vitesse même du proces-
la mesurer ? le dosage par HPLC reste actuellement sus de glycation est de plus propre à
le plus fiable en France même si les chaque individu : il existe ainsi des
L’hémoglobine est formée de 2 dimères méthodes d’immunochimie, plus sim- “glycateurs rapides” et des “glycateurs
de globines. Chez la plupart des indivi- ples d’utilisation, sont fréquemment lents” qui, même s’ils ont la même
dus adultes, l’hémoglobine (Hb) A (a2, utilisées, en particulier par les labora- glycémie moyenne, présenteront des
b2) représente plus de 97 % de la totalité toires indépendants. Il reste cependant taux différents d’HbA1c. Cette dif-
de l’hémoglobine. L’hémoglobine de nombreuses sources d’erreurs. férence d’intensité de glycation peut
A2 (a2, d2) représente 1,5 à 3 % de s’observer en comparant les taux
l’hémoglobine totale. L’hémoglobine La méthode de référence pour le do- d’hémoglobine glyquée (reflet de la
fœtale F (a2, g2) est habituellement sage de l’HbA1c récemment adop- glycation intracellulaire) et la glyca-
inférieure à 2 %. Cette proportion peut tée est celle de l’IFCC (International tion des protéines extracellulaires,
augmenter en cas de grossesse, d’anémie, Federation of Clinical Chemistry). Elle appelées fructosamine, dont plus de
de drépanocytose, de bêta-thalassémie repose sur un dosage en spectrométrie 80 % sont représentées par l’albumine.
ou dans certains cas de leucémie. Les de masse, seulement disponible dans Ces deux entités sont en général étroite-
composants de l’HbA peuvent être iden- une quinzaine de laboratoires dans le ment liées : il existe cependant des
tifiés par leurs charges distinctes : parmi monde et très chère. C’est une sorte situations où les valeurs d’HbA1c et
eux la fraction A1c représente 60 à 80 % d’“étalon standard” qui ne pourra pas de fructosamine diffèrent, révélant
des hémoglobines qui sont glyquées. La être appliqué en pratique courante, des processus de glycation distincts
glycation protéique est une réaction mais qui permet de calibrer les dosages [7]. En fait, les études réalisées chez
lente, non enzymatique, qui consiste effectués par les différentes méthodes les jumeaux révèlent que 70 % des
en la fixation de résidus glucosés sur la appliquées usuellement. L’expression déterminants interindividuels des va-

2
leurs d’HbA1c sont d’origine géné- siblement différentes pour une même En revanche, les patients splénectomisés
tique : parmi eux, la perméabilité de la glycémie moyenne (tableau I, [7]) présentent des taux plus élevés d’HbA1c
membrane érythrocytaire au glucose et en raison de la durée de vie plus longue
le pH ainsi que le niveau de 2,3-diphos- L’ethnie est un facteur de variabilité de leurs érythrocytes [11].
phoglycérate au sein de l’érythrocyte important des valeurs d’HbA1c. Dans
dont le rôle est primordial dans le pro- l’étude DPP chez les patients souffrant 3. La présence d’hémoglobine anormale
cessus de glycation [8]. d’intolérance au glucose mais non
diabétiques, l’HbA1c différait de façon Les hémoglobinopathies peuvent égale-
La glycation, initialement décrite comme significative entre Caucasiens (5,78 %) ment être source d’erreurs de dosage.
un processus lent et irréversible, peut et Afro-Américains (6,18 %) [9]. Une La présence d’une hémoglobine fœtale
être plus labile. L’exposition de globules étude récente a montré la possible sur- (HbF co-éluant avec l’HbA1bAHH)
rouges à des concentrations très élevées estimation des diagnostics de diabète peut majorer le dosage de l’HbA1c tan-
de glucose pendant 6 à 12 heures peut chez 1,8 % de la population noire- dis que les hémoglobines S (drépano-
en augmenter la valeur de façon tran- américaine (contre 0,3 % de surestima- cytose) et C (co-éluant avec l’HbA) vont
sitoire mais très significative : c’est le tion chez les “Blancs” non hispaniques) sous-estimer sa valeur. Ces deux der-
concept d’hémoglobine glyquée labile, selon les critères récemment entérinés niers variants sont plus fréquemment
nouvelle source d’erreurs dans les do- par l’ADA [10]. présents dans les populations d’origine
sages d’HbA1c. L’incubation des globules africaine. Les populations noires sont
rouges en solution saline (pour “laver” La grossesse est un autre exemple phy- donc plus sujettes à ce type d’anomalies
cette fraction labile) est donc recomman- siologique de perturbation du dosage de et peuvent par ce biais présenter plus
dée avant le dosage de l’HbA1c. Le pro- l’HbA1c : son niveau baisse lors du se- souvent des valeurs faussées d’HbA1c.
cessus de déglycation, encore peu décrit, cond trimestre pour réaugmenter lors du Pour la méthode HPLC, la vérification
peut également intervenir. troisième trimestre. Ces variations sont manuelle des chromatogrammes per-
dues à l’hémodilution, aux perturbations met de visua­liser la présence d’une
2. Les limites dues au turn over hormonales entraînant des fluctuations hémoglobine anormale, donc d’une
de l’hémoglobine glycémiques plus rapides, et à une modifi- probable interférence.
cation de la durée de vie des érythrocytes.
En dehors de toute situation 4. les autres conditions pathologiques
pathologique, la durée de vie et l’âge Les conditions pathologiques qui influen- qui peuvent influencer le dosage
moyen des glo-bules rouges peuvent cent la durée de vie des érythrocytes peu- de l’HbA1c
être des facteurs confondants dans la vent fausser les mesures d’hémoglobine
mesure de l’HbA1c. Les “jeunes” éry­ glyquée : une anémie hémolytique, une Les vitamines C et E, qui protègeraient
throcytes sont moins chargés en hémo- hémorragie aiguë, par exemple, peuvent de la glycation protéique, pourraient
globine glyquée que les “vieux”, car être la cause de dosages anormalement aussi altérer la précision des mesures.
moins longuement exposés au glucose bas. L’anémie ferriprive aurait plutôt Les modifications du pH sanguin peu-
circulant. On admet que la durée de vie tendance à majorer les résultats des do- vent également altérer ce processus.
des globules rouges est d’environ 120 sages d’HbA1c par un mécanisme non Des facteurs extrinsèques, comme une
jours et que l’âge moyen des globules est encore totalement élucidé. La présence intoxication alcoolique ou opiacée, ou
de 50 jours environ. La durée de vie des de réticulocytes, nouveaux érythrocytes une prise chronique d’acide salicylique,
érythrocytes oscille cependant chez les dont l’hémoglobine n’a pas encore été gly- peuvent également entraîner des varia-
individus entre 38 et 60 jours, avec des quée, après le traitement d’une anémie tions des taux d’HbA1c en modifiant la
durées d’exposition au glucose sanguin par fer, érythropoïétine ou vitamine B12, charge de l’hémoglobine.
variables et des valeurs d’HbA1c pos- peut sous-estimer la valeur de l’HbA1c.
D’autres médications comme la dap-
Sujet HbA1c (%) MG (g/L) Age moyen Risque HbA1c sone (utilisée comme anti-lépreux
des GR ( jours) apparent corrigée et immunomodulateur, et qui peut
1 7,8 1,50 56 Elevé 7,0 entraîner des hémolyses), certains anti-
2 7,0 1,50 50 Augmenté 7,0 rétroviraux (ribavirine et interféron), ou
même peut-être les glitazones – en rai-
3 6,0 1,50 44 Normal 7,0
son de l’hémodilution qu’elles peuvent
Tableau I : Variations des valeurs d’HbA1c pour une même moyenne glycémique en fonction de l’âge entraîner – peuvent engendrer une sous-
moyen des érythrocytes. D’après Cohen [7]. MG : moyenne glycémique, GR : globules rouges. estimation de la valeur d’HbA1c.

3
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Des interférences peuvent également être


observées, en fonction de la méthode de POINTS FORTS
dosage choisie, si le patient présente une
hypertriglycéridémie ou d’une hyper-
bilirubinémie. La méthode par HPLC, û L’hémoglobine A1c représente la glycation d’un secteur intracellulaire
est moins sujette à ce type d’influence. bien particulier et potentiellement différent du volume total de
distribution du glucose : celui des globules rouges.
D’autres situations pathologiques com- û Tous les facteurs (génétiques, environnementaux ou pathologiques)
plexes, potentiellement associées au influençant les processus de glycation, déglycation, la durée de vie des
diabète, peuvent fausser la mesure de érythrocytes, la perméabilité membranaire du glucose […] en modifient
l’HbA1c. C’est le cas de l’insuffisance potentiellement la valeur.
rénale qui peut par différents mécanismes û Les méthodes actuelles de dosage peuvent être mises en défaut par
– acidose, anémie par carence en EPO, certaines situations cliniques.
modification de la durée de vie des érythro-
cytes ou présence d’hémoglobine carba-
û L’HbA1c ne peut être utilisée à visée diagnostique qu’en restant vigilant
sur l’existence potentielle de tous ces facteurs.
mylée – altérer sa mesure. Le cas particu-
lier de la présence d’hémoglobine carba- û L’adoption d’un étalon international peu influencé par ces causes
mylée doit être souligné : il peut mettre externes peut mieux être comprise à la lumière de ces considérations.
en défaut la méthode HPLC si un examen û Les situations qui surestiment le dosage de l’HbA1c :
méticuleux des tracés n’est pas effectué. – hypertriglycéridémie,
Cette carbamylation ne semble pas propor- – insuffisance rénale/hyperurémie (Hb carbamylée),
tionnelle à l’urémie des patients.
– déficit en fer, vitamine b12, folates,
– splénectomie,
C’est également le cas du patient présent-
– abus d’opiacés, d’alcool ou d’acide acétylsalicylique,
ant une pathologie hépatique chronique,
– hyperbilirubinémie,
– présenceFORTS
POINTS
même sans cirrhose ou splénomégalie,
d’hémoglobine fœtale (Hbf),
chez qui les va-leurs d’HbA1c seront
basses et pour lesquelles l’examen du – ethnie (Africain/Africain-Américain).
carnet d’auto-surveillance permet de û Les situations qui sous-estiment le dosage de l’HbA1c :
rétablir la juste vision clinique du con- – vitamines C et E,
trôle glycémique. Le mécanisme de cette – maladie hépatique chronique,
sous-estimation reste encore obscur. – hémodialyse,
– hémolyse,
L’alcoolisme peut avoir plusieurs consé- – transfusion sanguine,
quences sur le dosage de l’HbA1c : une – présence d’HbS et C,
surestimation due à la suppression – splénomégalie,
érythropoïétique ou à la formation – médicaments : dapsone, antiviraux, interféron, fer, EPO…
d’acétaldéhyde, une sous-estimation en – grossesse.
cas d’hypertriglycéridémie ou de patho-
logie hépatique associée [11].

[
palement sur des données du DCCT pouvaient s’étaler entre 6 et 11 %.
L es limites de la relation [6], puis sur celles de l’étude ADAG L’ADAG study group a inclus environ
“moyenne glycémique/HbA1c” [12]. Dans la population homogène 500 sujets adultes non diabétiques et
du DCCT (patients diabétiques de diabétiques de type 1 ou 2, dont 15 %
Bien entendu, toutes les limites du dosage type 1 caucasiens), la corrélation étaient d’origine africaine. Les corré-
de l’HbA1C évoquées ci-dessus sont égale- entre moyenne glycémique et HbA1c lations moyennes glycémiques/HbA1c
ment responsables d’anomalies de la cor- était excellente (r : 0,82), avec tout de ont été construites grâce aux recueils
rélation “moyenne glycémique/HbA1c”. même un degré de variabilité impor- d’auto-surveillance glycémiques et
tant selon les individus : ainsi, pour par la pose de dispositifs de mesure
La traduction de valeur d’HbA1c en une même va-leur glycémique moy- continue du glucose. Le design de cette
moyenne glycémique repose princi- enne de 1,80 g/L, les valeurs d’HbA1c étude, donnant la référence actuelle du

4
03. International Expert Committee report on
A1c (%) g/L mmol/L
the role of the A1C assay in the diagno-
5 0,97 [0,76-1,20] 5,4 [4,2-6,7] sis of diabetes. Diabetes Care, 2009 ; 32 :
6 1,26 [1,00-1,52] 7,0 [5,0-8,5] 1 327-1 334.
04. Diagnosis and classification of diabetes
7 1,54 [1,23-1,85] 8,6 [6,8-10,3] mellitus. Diabetes Care, 33 Suppl 1 : S62-
8 1,83 [1,47-2,17] 10,2 [8,1-12,1] 69.
05. Colagiuri S, Lee CM, Wong TY et al. K.
9 2,12 [1,70-2,49] 11,8 [9,4-13,9] Glycemic thresholds for diabetes-specific
10 2,40 [1,93-2,82] 13,4 [10,7-15,7] retinopathy : implications for diagnostic
criteria for diabetes. Diabetes Care, 2011 ;
11 2,69 [2,17-3,14] 14,9 [12,0-17,5] 34 : 145-150.
12 2,98 [2,40-3,47] 16,5 [13,3-19,3] 06. Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Little RR
et al. Defining the relationship between
Tableau II : Moyennes glycémiques estimées à partir des valeurs d’HbA1c. D’après Nathan [12]. plasma glucose and HbA(1c) : analysis

[
of glucose profiles and HbA(1c) in the
Diabetes Control and Complications Trial.
rapport moyenne glycémique/HbA1c  ignificativité clinique
S Diabetes Care, 2002 ; 25 : 275-278.
(tableau  II), a pourtant demandé de l’HbA1c ou de la moyenne 07. Cohen RM, Smith EP. Frequency of HbA1c
l’exclusion de près de 25 % des glycémique : discordance in estimating blood glucose
control. Curr Opin Clin Nutr Metab Care,
patients en raison de la présence 2008 ; 11 : 512-517.
d’une anémie, d’une grossesse, d’une Il reste à évoquer les limites de la quali- 08. Snieder H, Sawtell PA, Ross L et al. HbA
hémoglobinopathie, de traitement fication d’un contrôle glycémique par (1c) levels are genetically determined
even in type 1 diabetes : evidence from
interférant avec le dosage de l’HbA1c une valeur moyenne, qu’elle soit moy-
healthy and diabetic twins. Diabetes,
ou encore en raison d’une variabilité enne glycémique mesurée, calculée ou 2001 ; 50 : 2 858-2 863.
glycémique trop importante. Malgré HbA1c. En effet, le degré de variabilité 09. Herman WH, Ma Y, Uwaifo G et al.
ces restrictions, 10 % d’entre eux ne des glycémies apparaît comme un Differences in A1C by race and ethnicity
among patients with impaired glucose tole-
respectent pas ces critères de corréla- paramètre de contrôle glycémique à part rance in the Diabetes Prevention Program.
tion, probablement en raison de leur entière [15]. La répétition des hypoglycé- Diabetes Care, 2007 ; 30 : 2 453-2 457.
capacité de glycation ou de pénétration mies va fausser directement la mesure de 10. Olson DE, Rhee MK, Herrick K et al.
Screening for diabetes and pre-diabetes
du glucose au sein des érythrocytes. l’HbA1c, qui peut être dans les valeurs
with proposed A1C-based diagnostic cri-
D’autre part, les intervalles de confi- recommandées chez un patient dont teria. Diabetes Care, 2010 33 : 2 184-2 189.
ance donnés restent très larges, laissant les valeurs glycémiques oscillent entre 11. Gallagher EJ, Le Roith D, Bloomgarden Z.
une marge d’erreur d’interprétation 0,4 g/L et 3,0 g/L. Fonder l’ensemble Review of hemoglobin A (1c) in the mana-
gement of diabetes. J Diabetes, 2009 ; 1 :
importante (tableau II). du suivi diabétologique sur une valeur 9-17.
figée reflétant la moyenne glycémique 12. Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al.
Cette étude montre par ailleurs que cette des derniers mois peut faire oublier la Translating the A1C assay into estimated
corrélation tend à différer en fonction de pertinence d'une prise en charge globale average glucose values. Diabetes Care,
2008 ; 31 : 1 473-1 478.
l’origine ethnique du patient : là encore, du patient, avec bien entendu la prise 13. Wilson DM, Kollman. Relationship of A1C
les patients d’origine africaine ont une en compte des risques encourus et de sa to glucose concentrations in children with
moyenne glycémique plus basse que les qualité de vie. type 1 diabetes : assessments by high-fre-
quency glucose determinations by sen-
Caucasiens pour une valeur d’HbA1c
sors. Diabetes Care, 2008 ; 31 : 381-385.
identique. L’âge des patients semble 14. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL.
également intervenir : l’étude DirecNet, Variability in the relationship between
réalisée chez l’enfant, a donné d’autres Bibliographie mean plasma glucose and HbA1c : impli-
01. The effect of intensive treatment of dia- cations for the assessment of glycemic
correspondances entre HbA1c et glycé- control. Clin Chem, 2007 ; 53 : 897-901.
betes on the development and progres-
mie moyenne que l’étude ADAG [13]. sion of long-term complications in insu- 15. Kilpatrick ES, Rigby AS, Goode K et al.
lin-dependent diabetes mellitus. The Relating mean blood glucose and glucose
variability to the risk of multiple episodes
Enfin, dans les données DCCT, à HbA1c Diabetes Control and Complications Trial
Research Group. N Engl J Med, 1993 ; 329 : of hypoglycaemia in type 1 diabetes.
égale, une différence significative en Diabetologia, 2007 ; 50 : 2 553-2 561.
977-986.
termes de moyenne glycémique était 02. Intensive blood-glucose control with sul-
observée entre le groupe traité intensive- phonylureas or insulin compared with
ment et le groupe traité de façon conven- conventional treatment and risk of com-
plications in patients with type 2 diabetes
tionnelle suggérant l’intervention du L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflits
(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes
contrôle glycémique et sa stabilité dans Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998 ; 352 : d’intérêts concernant les données publiées
le processus de glycation [14]. 837-853. dans cet article.