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 156-A-10

Aménorrhées
M. Peigné, G. Robin, S. Catteau-Jonard, D. Dewailly

Les aménorrhées primaires et secondaires sont des motifs de consultation fréquents en gynécologie, en
endocrinologie ou en pédiatrie. Leurs étiologies se recoupent, mais elles sont plutôt d’origine congénitale
en cas d’aménorrhée primaire, et acquise en cas d’aménorrhée secondaire. Toute aménorrhée, en dehors
d’une période de grossesse, d’allaitement ou de ménopause, signe une dysfonction de l’axe hypothalamo-
hypophyso-ovarien et/ou une atteinte anatomique du tractus génital. La majorité des cas est causée par
quatre étiologies majeures : le syndrome des ovaires polykystiques, l’aménorrhée hypothalamique (sou-
vent fonctionnelle), l’hyperprolactinémie et l’insuffisance ovarienne. Un bilan orienté comprenant des
dosages hormonaux adaptés (human chorionic gonadotropin, folliculo-stimulating hormone, lutei-
nizing hormone, estradiol, prolactine, androgènes, hormone antimüllérienne, etc.), une imagerie avec,
au minimum, une échographie pelvienne et parfois d’autres explorations plus spécialisées (caryotype,
âge osseux, recherche de mutations géniques, imagerie par résonance magnétique pelvienne ou hypo-
physaire, hystéroscopie, etc.) sont nécessaires. En effet, un bilan complet et exhaustif à la recherche de
la cause de l’aménorrhée est indispensable avant tout traitement pour une prise en charge complète
et adaptée à ces patientes dont les pathologies peuvent conduire à des complications graves sur le
plan métabolique, cérébral, osseux ou cardiovasculaire. Au total, une aménorrhée pouvant cacher une
pathologie plus complexe, il faut savoir rester attentif et ne jamais céder à la facilité du traitement d’un
symptôme sans en connaître la cause, en particulier chez ces patientes jeunes.
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Mots-clés : Aménorrhée primaire ; Aménorrhée secondaire ; Hypogonadisme hypogonadotrope ;


Insuffisance ovarienne prématurée ; Syndrome des ovaires polykystiques ;
Aménorrhée hypoyhalamique fonctionnelle ; Hyperprolactinémies

Plan règles. La présence de menstruations régulières est le signe du


bon fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien
■ Introduction. Rappels 1 (HHO), ainsi que de l’intégrité des voies génitales.
Mise en place de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien 2 L’aménorrhée est l’absence de ces menstruations. Elle peut être
Phase folliculaire 3 physiologique en cas de grossesse, d’allaitement ou de méno-
Phase lutéale 3 pause. La prévalence de l’aménorrhée non due à la grossesse,
Origines de l’aménorrhée 4 l’allaitement ou la ménopause est environ de 3 à 4 % [1] .
On en distingue deux types : l’aménorrhée primaire qui se
■ Étiologie 4 définit comme une absence de règles après l’âge de 15 ans avec
Atteintes centrales de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien 4 développement normal des caractères sexuels secondaires [2] ; en
Atteintes périphériques de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien 7 l’absence du développement des caractères sexuels secondaires,
Atteintes utérovaginales 9 l’aménorrhée primaire peut être diagnostiquée dès 14 ans.
■ Bilan d’une aménorrhée 10 L’aménorrhée secondaire correspond à un arrêt des cycles supé-
Test au progestatif 10 rieur à trois mois chez une femme antérieurement réglée et
Différents dosages sanguins 11 supérieur à neuf mois chez une femme en spanioménorrhée anté-
Examens d’imagerie disponibles 12 rieure [3] .
■ Conclusion 13 Cette division est assez artificielle puisque les étiologies de
ces deux types d’aménorrhée se recouvrent : origine hypothala-
mique, hypophysaire, ovarienne ou utérovaginale. L’aménorrhée
primaire est plus fréquemment d’origine chromosomique et
 Introduction. Rappels génétique, alors que les aménorrhées secondaires sont plus volon-
tiers acquises. Mais une aménorrhée secondaire peut tout à fait
Les règles, ou menstruations, correspondent à l’issue de sang être d’origine génétique et une aménorrhée primaire d’étiologie
d’origine utérine par voie vaginale. À la fin d’un cycle menstruel, acquise. L’interrogatoire et l’examen clinique permettent, dans la
lorsqu’il n’y a pas eu de nidation, la chute de la progestérone pro- majorité des cas, de situer le cadre étiologique et d’orienter le bilan
voque la desquamation de l’endomètre décidualisé et donc les de première intention.

EMC - Gynécologie 1
Volume 10 > n◦ 1 > janvier 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-1064(13)57530-X

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Aucun traitement de l’aménorrhée ne doit être entamé avant Tanner (Fig. 1) : pubarche (pilosité) pour l’activité surrénalienne
une recherche étiologique exhaustive, et en particulier un trai- et thélarche (seins) pour l’activité ovarienne. La ménarche (pre-
tement par pilule estroprogestative, qui ne fait que retarder mières règles) signe la phase tardive du développement pubertaire
le diagnostic étiologique. En effet, « l’aménorrhée post-pilule » et survient en moyenne en Europe vers l’âge de 12 ans et 3 mois.
n’existe pas en soi, la pilule masque une pathologie d’aménorrhée Pour permettre le déclenchement de la puberté et le contrôle du
endocrinienne préexistante et la fertilité des femmes arrêtant la cycle menstruel, l’activation du neurone à gonadotropin-releasing
contraception orale redevient optimale au plus tard trois mois hormone (Gn-RH), puis de l’axe HHO, est sous la dépendance de
après l’arrêt de la pilule [4] . neuropeptides dont les kisspeptines (Fig. 2). En effet, les neurones
hypothalamiques sécrétant les kisspeptines sont capables de sti-
muler les neurones à Gn-RH. La kisspeptine agit via son récepteur,
Mise en place de l’axe le GPR 54 (ou Kiss* 1R) situé à la surface du neurone à Gn-RH [5] .
hypothalamo-hypophyso-ovarien Les neurones à Gn-RH, ayant migré depuis la placode olfac-
tive pendant la vie embryonnaire, sont à l’origine d’une sécrétion
L’axe HHO est activé progressivement au moment de la puberté, pulsatile de Gn-RH libérée dans le système porte hypothalamohy-
de même que l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Clini- pophysaire. En fonction de cette pulsatilité et de la fréquence de
quement, le réveil de ces axes conduit à l’apparition des caractères celle-ci, l’antéhypophyse sécrète dans la circulation systémique la
sexuels secondaires qui peuvent être cotés selon les stades de folliculo-stimulating hormone (FSH) et la luteinizing hormone (LH)

Figure 1. Stades de Tanner. Développement des


seins (A : S1 ; B : S2 ; C : S3 ; D : S4 ; E : S5) et déve-
loppement de la pilosité pubienne (F : P1 ; G : P2 ;
H : P3 ; I : P4 ; J : P5). A. Prépubertaire. B. Apparition
du bourgeon mammaire. C. Élargissement et saillie
du sein et de l’aréole. D. Projection en avant de
l’aréole et du mamelon. E. Stade adulte : aréole pig-
mentée, seul le mamelon fait saillie.

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Figure 1. (suite) Stades de Tanner. Développe-


ment des seins (A : S1 ; B : S2 ; C : S3 ; D : S4 ; E :
S5) et développement de la pilosité pubienne (F :
P1 ; G : P2 ; H : P3 ; I : P4 ; J : P5). F. Prépubertaire.
G. Pilosité pubienne débutante. H. Pilosité plus
dense, dépassant la symphyse pubienne. I. Pilosité
adulte n’atteignant pas les cuisses. J. Pilosité adulte
atteignant la partie interne des cuisses.

à des taux variables selon le cycle. Ces deux hormones vont en particulier, la prolifération endométriale. Lorsqu’un taux suf-
contrôler la synthèse ovarienne d’estradiol et de progestérone. fisant d’estradiol est atteint, le rétrocontrôle positif de celui-ci sur
Ces deux dernières participent, en particulier, à la croissance et l’hypothalamus déclenche un pic de LH et, à moindre degré, de
à la maturation endométriale, et exercent, conjointement avec FSH. Ce phénomène permet la maturation folliculaire et ovocy-
les inhibines A et B, un rétrocontrôle sur le complexe hypothala- taire terminale (dont le passage de l’ovocyte du stade de prophase
mohypophysaire. I au stade de métaphase II de la méiose), et conduit à l’ovulation
environ 36 heures après.

Phase folliculaire
Phase lutéale
Au cours d’un cycle menstruel normal (Fig. 3), la phase follicu-
laire dure environ 14 jours. Une fois l’ovocyte II (bloqué en métaphase de deuxième divi-
Avec la lutéolyse du corps jaune du cycle précédent, la chute de sion de méiose) expulsé, le follicule l’ayant contenu se transforme
sécrétion d’estradiol et d’inhibine A permet la levée d’inhibition en corps jaune, et sécrète à la fois progestérone et estradiol pour
des neurones à Gn-RH qui augmentent la fréquence de leur pulsa- permettre une maturation endométriale (endomètre sécrétoire)
tilité. Sous l’action de la Gn-RH, l’hypophyse sécrète tout d’abord nécessaire à une éventuelle nidation. Le corps jaune a une durée
une petite quantité de FSH. Comme son nom l’indique, cette de vie limitée de 12 à 14 jours et il rentre donc dans un proces-
hormone va avoir pour rôle de recruter les follicules devenus sen- sus d’atrésie par apoptose à l’issue de cette période (lutéolyse).
sibles à la FSH depuis le stock ovarien constitué pendant la vie Seule une sécrétion de human chorionic gonadotropin (hCG) tropho-
embryonnaire. Les follicules sortis du pool commencent à sécréter blastique selon une cinétique exponentielle (en cas de nidation)
de l’estradiol et de l’inhibine B qui, en exerçant un rétrocon- permet d’empêcher le corps jaune d’entrer en atrésie. En l’absence
trôle négatif sur l’axe hypothalamohypophysaire, font diminuer de nidation, une chute hormonale (progestérone, estradiol et inhi-
la sécrétion de FSH et s’atrésier les follicules en croissance non bine A) survient 12 à un jour après l’ovulation. Schématiquement,
dominants. Ainsi, un follicule « élu » peut continuer sa matura- la chute de progestérone entraîne la destruction puis l’élimination
tion. Il croît et poursuit sa sécrétion d’estradiol qui provoque, de l’endomètre par les voies génitales (menstruations). La chute

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Origines de l’aménorrhée
On comprend donc qu’une aménorrhée peut avoir différentes
origines :
• soit l’axe HHO ne fonctionne pas normalement, par anomalie
hypothalamique, hypophysaire, ovarienne et/ou des hormones
qui en sont issues ;
• soit les organes génitaux internes et/ou externes ne permettent
pas la croissance et/ou l’extériorisation de la desquamation
endométriale.

 Étiologie
Avant toute chose, il est toujours nécessaire de rechercher une
grossesse chez toute femme pubère présentant une aménorrhée,
que celle-ci soit primaire ou secondaire. Il s’agit en effet de la cause
d’aménorrhée la plus fréquente.
Une fois celle-ci écartée, d’autres causes très variées sont à envi-
sager.

Atteintes centrales
de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien
Pour différencier une origine périphérique d’une origine cen-
Figure 2. Mode d’action du neurone Kiss sur le neurone à gonadotropin- trale de l’aménorrhée, un dosage des gonadotrophines (FSH, LH)
releasing hormone (Gn-RH). 1. Neurone Kiss ; 2. kisspeptines ; 3. GPR 54 ; et de l’estradiol suffit. Une origine haute, centrale, est caractérisée
4. système porte hypothalamohypophysaire ; 5. cellules gonadotropes par des taux « anormalement normaux » voire abaissés de FSH, de
hypophysaires ; 6. folliculo-stimulating hormone, luteinizing hormone ; LH face à un taux d’estradiol bas ; il s’agit d’une atteinte hypogo-
7. hypothalamus ; 8. neurone à Gn-RH ; 9. Gn-RH ; 10. récepteur de la Gn- nadotrope. Une origine basse a pour conséquence un estradiol bas,
RH ; 11. hypophyse. mais une FSH et une LH élevées du fait de l’absence de rétrocon-
trôle négatif de l’estradiol sur l’axe hypothalamohypophysaire.
Historiquement, pour différencier une atteinte hypothala-
mique d’une atteinte hypophysaire, on utilisait un test à la Gn-RH
j1 j14 j21 j28 (ou luteinizing hormone-releasing hormone [LH-RH]), qui doit pou-
voir rétablir une sécrétion de gonadotrophines en cas d’atteinte
hypothalamique avec hypophyse intacte. Si le test est négatif, il
n’est pas discriminant entre atteinte hypothalamique et hypophy-
saire. Donc, en pratique, ce test n’est que très rarement utilisé et
1 6 son interprétation reste délicate.
Comme pour toute pathologie hypothalamohypophysaire, un
bilan plus complet s’impose avec exploration en imagerie par réso-
nance magnétique (IRM) et bilan des autres axes hypophysaires.
7
2 8 Origine hypothalamique
Les aménorrhées hypothalamiques sont caractérisées par
l’incapacité de l’hypothalamus à sécréter de façon appropriée la
Gn-RH. Les taux de FSH et LH sont bas ou « anormalement »
normaux au regard d’un œstradiol bas. L’aménorrhée est donc
9 hypogonadotrope. En l’absence de sécrétion appropriée de Gn-
RH, il n’existe pas d’ovulation, donc de menstruations.
10 On distingue des anomalies congénitales et acquises pouvant
être à l’origine d’une atteinte hypothalamique.
3
Causes congénitales
Les causes génétiques sont multiples et la liste des gènes impli-
qués ne cesse de s’allonger. Le tableau clinique peut aller de
11 12 l’hypogonadisme hypogonadotrope complet avec retard puber-
taire et aménorrhée primaire à des tableaux cliniques plus partiels.
En effet, moins de 30 % des hypogonadismes hypogonadotropes
4 congénitaux (HHC) de la femme se révèlent par un impubérisme
complet. On peut caractériser deux types d’HHC : ceux associés
5 à une anosmie et ceux sans anosmie. Ils peuvent également
faire partie de tableaux syndromiques associant d’autres atteintes
Figure 3. Cycle ovarien et menstruel de la femme. 1. Hypothalamus ; endocriniennes ou organiques. Les principales causes d’HHC sont
2. hypophyse ; 3. ovaire ; 4. menstruation ; 5. endomètre ; 6. gonadotropin- résumées dans le Tableau 1.
releasing hormone ; 7. folliculo-stimulating hormone ; 8. luteinizing hormone ; Hypogonadisme hypogonadotrope congénital avec anos-
9. progestérone ; 10. estradiol ; 11. ovulation ; 12. corps jaune. mie. Les HHC associés à une anosmie constituent le syndrome
de de Morsier-Kallmann. Il est dû à un défaut de migra-
tion des neurones à Gn-RH depuis la placode olfactive jusqu’à
d’estradiol et d’inhibine A permet, par une levée de son rétrocon- l’hypothalamus pendant la vie embryonnaire (14-19 semaines de
trôle négatif sur l’axe hypothalamohypophysaire, l’ouverture de gestation). Les neurones n’étant pas en position anatomique per-
la fenêtre de FSH pour le recrutement folliculaire du cycle suivant. mettant la libération de Gn-RH dans le sang porte hypophysaire,

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Tableau 1.
Récapitulatif des principales causes d’hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux.
Déficits gonadotropes isolés Mutations inactivatrices de la Gn-RH ou de son récepteur
Mutations de la sous-unité ␤ de la LH
Mutations de la sous-unité ␤ de la FSH
Mutations de GPR54 (ou Kiss 1R)
Mutations de TAC3 (neurokinine B) ou de TAC3R (récepteur
neurokinine B)
Idiopathiques
Déficits gonadotropes associés à Insuffisance antéhypophysaire Mutations de PROP-1
d’autres endocrinopathies Hypoplasie congénitale des surrénales Mutations de DAX-1
Obésité morbide Mutations de la leptine ou de son récepteur
Mutations de la POMC
Mutations de la proconvertase PC1
Déficits gonadotropes associés à Avec anosmie/hyposmie : syndrome de Mutations de l’anosmine-1 (chez l’homme)
des atteintes neurologiques Kallmann-de Morsier Mutations de FGFR1 ou FGF8 (mode dominant)
Mutations de la prokinéticine-2 ou de son récepteur (mode
dominant ou récessif))
Mutations de CHD-7 (mode dominant)
Ataxie cérébelleuse Ataxie de Holmes (syndrome de Gordon Holmes)
Syndrome de Boucher- Neuhauser
Syndrome de Richards-Rundle
Syndrome Microdélétion du locus q11.2-q13 du chromosome 15 paternel
de Prader-Willi Disomie maternelle du chromosome 15
Défaut d’expression de la région PWS/AS du chromosome 15
Laurence-Moon-Bardet-Bield Mutations des gènes BBS
Surdité Mutation de la connexine 26

Gn-RH : gonadotropin-releasing hormone ; FSH : folliculo-stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone.

les cellules gonadotropes et donc les cellules folliculaires ne sont à Gn-RH sont une cause assez fréquente d’HHC [6, 15, 16] . Cepen-
pas stimulées, il n’y a donc pas de sécrétion d’estradiol, ce qui dant, malgré de multiples découvertes récentes et une liste déjà
explique l’hypogonadisme et l’aménorrhée, ainsi que dans cer- longue, nombreuses restent les causes génétiques d’HHC encore
tains cas le retard pubertaire partiel ou complet. À l’IRM, les bulbes à découvrir.
olfactifs sont absents ou hypoplasiques. De plus, d’autres pathologies congénitales complexes associent
D’autres anomalies phénotypiques caractérisent parfois les un HHC à d’autres symptômes : HHC associés à des endocrino-
patients atteints d’un syndrome de de Morsier-Kallmann et pathies, à des maladies neurologiques, à une obésité morbide
peuvent orienter le diagnostic : syndactylie, brachydactylie, agé- (mutation de la leptine ou de son récepteur), à un syndrome de
nésie rénale unilatérale, surdité unilatérale, fentes labiopalatines, Prader-Willi, etc. (Tableau 1).
agénésies dentaires, agénésie du corps calleux, etc.
À ce jour, les mutations de six gènes impliqués dans cette
migration neuronale ont déjà été décrites : KAL 1 chez l’homme Causes acquises
(gène de l’anosmine, situé sur le chromosome X, transmission Atteintes organiques. Les atteintes organiques acquises de
en mode dominant) ; dans les deux sexes (gènes autosomiques) : l’hypothalamus sont rares mais sont à rechercher pour éliminer
FGF-R1 (aussi appelé KAL 2) et son ligand FGF 8 (KAL 6) (inter- un processus tumoral ou infiltratif de la région hypothalamohy-
agissant avec l’anosmine), prokineticine 2 (KAL 4) et son récepteur pophysaire, et doivent motiver la réalisation d’une IRM de cette
(KAL 3) et le gène CHD7 (KAL 5) [6] . Le syndrome de Kallmann lié région. Les tumeurs en cause sont de type craniopharyngiome,
à une mutation de CHD 7 (KAL 5) peut être à l’origine du syn- germinome, hamartome, tératome, carcinome métastatique ou
drome CHARGE associant colobome, malformations cardiaques, macroadénome hypophysaire. À l’IRM, l’extension de celles-
atrésie des choanes, retard de croissance, problèmes génito- ci doit être évaluée finement pour la décision thérapeutique
urinaires et anomalies des oreilles. Enfin, des mutations de KAL 2, ultérieure et une atteinte antéhypophysaire associée doit systé-
KAL3, KAL 4 et KAL 6 peuvent également être retrouvées chez des matiquement être recherchée.
patients présentant un HHC isolé sans anosmie. Les processus infiltratifs pouvant atteindre la fonction hypotha-
Enfin, plusieurs publications de Kim impliquent des mutations lamique peuvent être secondaires à l’histiocytose, la sarcoïdose ou
du gène Wdr 11 comme à l’origine de certains syndromes de Kall- l’infundibulohypophysite. Des infections généralisées du système
mann [7, 8] . nerveux central à type d’encéphalite ou de méningite, parfois
Hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux sans d’origine tuberculeuse ou syphilitique, peuvent avoir pour consé-
anosmie, isolés ou syndromiques. Lorsque l’HHC est sans quence la sidération de l’axe.
anosmie, les neurones à Gn-RH sont en place mais non fonc- Les traumatismes crâniens et, plus rarement, les états
tionnels. Ainsi, une mutation de la Gn-RH [9] ou de son récepteur d’hydrocéphalie [17] peuvent également conduire à un blocage de
(hypophysaire) [10, 11] peut être à l’origine d’un HHC [12] . Mais l’axe gonadotrope.
la mutation du récepteur seul peut n’être associée qu’à une Atteintes iatrogènes. Certaines causes iatrogènes comme la
oligospanioménorrhée [13] avec un développement pubertaire radiothérapie encéphalique ou de la base du crâne [18] , la chirurgie,
quasi complet. ou encore la prise de médicaments ou de drogues (opioïdes, anti-
L’anomalie peut également se situer en amont du neurone à Gn- épileptiques, etc.), sont également à l’origine d’une aménorrhée
RH. Ainsi, des mutations du récepteur GPR 54 ont été décrites [5, 14] , hypothalamique [19, 20] .
tout comme une mutation de Kiss1 [13] . De même, des muta- Il est à noter que la prise d’estroprogestatifs donne un tableau de
tions de la neurokinine B et de son récepteur (NKB NK3R ou FSH et LH effondrées avec estradiol bas (sauf les pilules contenant
TAC3 TAC3R), qui régulent habituellement l’activité des neurones de l’estradiol).

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Origine fonctionnelle. Les causes d’aménorrhée hypotha- contraceptive estroprogestative. Un traitement hormonal substi-
lamique les plus fréquentes sont les causes fonctionnelles ou tutif de type « postménopausique » peut être une alternative, mais
aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (AHF) [21] . Il s’agit avec néanmoins un risque de grossesse en cas de reprise d’activité
d’un diagnostic d’exclusion, car aucun examen ne permet des neurones à Gn-RH.
d’affirmer avec certitude le caractère fonctionnel de l’aménorrhée Hyperprolactinémies. Bien que la prolactine soit sécrétée par
hypothalamique. C’est l’interrogatoire et l’éviction des hypo- l’hypophyse, nous avons classé l’hyperprolactinémie dans le cha-
thèses organiques qui conduisent à ce diagnostic. L’AHF peut pitre de l’atteinte hypothalamique car c’est à ce niveau qu’elle
survenir à tout âge et fait suite à un stress métabolique, physique bloque la fonction gonadotrope et provoque donc l’aménorrhée.
ou psychologique [22, 23] . Toutes les situations physiologiques et pathologiques conduisant
Très souvent, elle est secondaire à une balance énergétique dés- à une élévation de la prolactine vont entraîner des perturba-
équilibrée par des apports nutritionnels insuffisants (en particulier tions de la fonction ovarienne. En effet, dans ces situations, la
les apports lipidiques) [24] et/ou un exercice physique intensif. prolactine va désynchroniser la pulsatilité des neurones hypo-
Ainsi, des pertes de poids importantes (indice de masse corpo- thalamiques à Gn-RH, conduisant à un blocage, plus ou moins
relle [IMC] inférieur à 16 kg/m2 ) sont toujours accompagnées d’un marqué, de la fonction gonadotrope. La prolactine exercerait,
déficit gonadotrope profond. Mais la plupart des cas d’AHF sont d’une part une inhibition directe de la sécrétion des stéroïdes
associées à une perte de poids plutôt qu’à une véritable ano- ovariens et donc de la maturation folliculaire et, d’autre part, un
rexie. Des tableaux similaires sont observés chez des femmes à effet lutéolytique, en induisant une diminution du nombre de
l’IMC normal mais dont les apports lipidiques sont très réduits récepteurs membranaires à la LH dans le corps jaune.
et/ou les dépenses énergétiques très importantes. Par exemple, On distingue sur le plan physiopathologique plusieurs
les femmes sportives de haut niveau ont un risque trois fois plus mécanismes d’hyperprolactinémie [35] (Tableau 2) : les hyperpro-
élevé d’aménorrhée primaire ou secondaire. La plus grande pré- lactinémies adénomateuses, celles de déconnexion, les iatrogènes
valence est retrouvée chez les marathoniennes [25] . Dans ces deux par blocage fonctionnel du tonus dopaminergique inhibiteur ou
derniers cas, le pourcentage de masse grasse est bien plus bas que par stimulation directe des cellules lactotropes (estrogènes, thyro-
dans la population « normale » et pourrait être le point commun tropin releasing hormone [TRH], etc.) et la macroprolactinémie.
expliquant l’AHF chez ces patientes. Le diagnostic est parfois évoqué devant une galactorrhée,
Un interrogatoire précis ainsi que les examens physique et souvent bilatérale et multicanalaire. Les troubles du cycle
paracliniques recherchent des signes cliniques et biologiques sont fréquents, de type spanioménorrhée évoluant progressi-
d’hypométabolisme (tri-iodo-thyronine libre basse, LH très basse, vement vers une aménorrhée secondaire. De discrets signes
sex hormone-binding globuline élevée, etc.) ou de vomissements d’insuffisance ovarienne ou d’hyperandrogénie peuvent être asso-
qui sont les seuls éléments permettant de s’orienter vers ce diag- ciés. Le diagnostic est confirmé par deux dosages élevés de
nostic [26] . Le test à la Gn-RH montre classiquement une réponse prolactine. L’étiologie est recherchée à l’interrogatoire (prise de
ample de la LH mais peut être mis en défaut. L’IRM hypophysaire, médicaments hyperprolactinémiants, etc.), à la chromatogra-
réalisée systématiquement pour rechercher une cause organique phie (pour la macroprolactinémie) ou à l’IRM hypophysaire
à l’aménorrhée hypothalamique, est normale. (pour les causes adénomateuses ou de déconnexion). Il faut
L’aménorrhée dans ce cas est secondaire à une diminution de toujours rechercher un syndrome tumoral hypophysaire en cas
fréquence et d’amplitude des pics de sécrétion de Gn-RH, provo- de suspicion d’adénome (prolactine supérieure à 200 ng/ml)
quant une baisse de sécrétion de FSH et de LH [23] . La chute de la et explorer les autres axes endocriniens hypophysaires. Les
LH est plus importante que celle de la FSH car, en temps normal, principales causes d’hyperprolactinémie sont résumées dans le
la fréquence de pulsatilité de la Gn-RH pour permettre la sécré- Tableau 2.
tion de LH doit être plus importante que pour la sécrétion de FSH. Il est important de noter que la macroprolactinémie est une
La diminution de fréquence de pulsatilité de la Gn-RH est donc cause d’hyperprolactinémie asymptomatique et ne peut donc pas
d’abord visible sur la LH avant de l’être sur la FSH [27] . être à l’origine d’une aménorrhée. La découverte d’une hyperpro-
La modification de sécrétion de Gn-RH semble être due à la lactinémie secondaire à une macroprolactinémie ne doit en aucun
sécrétion de neuromédiateurs ayant un effet inhibiteur sur le neu- cas être considérée comme la cause du trouble du cycle.
rone à Gn-RH. La leptine pourrait jouer un rôle critique dans
la dysrégulation hypothalamique de ce syndrome [28, 29] , peut-être Origine hypophysaire
via le neurone NPY ou le neurone Kiss (Kiss peptide abaissé chez
Une affection hypophysaire peut être à l’origine d’une amé-
les AHF) qui régulent le neurone à Gn-RH [30–32] . En effet, chez
norrhée. Physiologiquement, l’hypophyse, sous le contrôle de
l’homme, un déficit en leptine est à l’origine d’un HHC associé à
l’hypothalamus via la Gn-RH, sécrète la FSH et la LH. En cas
une obésité et l’administration de leptine recombinante rétablit
d’atteinte hypophysaire, les taux de FSH, LH et d’estradiol sont
la sécrétion de Gn-RH [33] . De même, l’administration de leptine
bas.
à huit femmes avec AHF et poids normal a permis une ovulation
dans 45 % des cas inclus dans l’étude de Welt et al. [29] . La cortico- Tumeurs hypophysaires (hors prolactinome)
tropin releasing hormone a aussi été évoquée comme agent causal D’autres tumeurs hypophysaires peuvent être la cause de
de la dysrégulation du neurone à Gn-RH. l’aménorrhée. Ainsi, les adénomes somatotropes, corticotropes,
Une équipe américaine a également mis en évidence que, pour thyréotropes, gonadotropes et non sécrétants sont parfois
certaines patientes diagnostiquées comme atteintes d’AHF, des diagnostiqués à l’IRM à la suite d’un bilan d’aménorrhée.
mutations de gènes habituellement à l’origine d’HHC (FGFR1, L’aménorrhée fait suite à la compression ou à la destruction des
PROKR2, KAL1, Gn-RHR) pouvaient être retrouvées ; ce qui cellules hypophysaires par la tumeur. Dans ce cas, l’aménorrhée
pourrait constituer une prédisposition génétique à l’anovulation est souvent au second plan, le syndrome tumoral hypophysaire
hypothalamique dite fonctionnelle [34] ou une forme d’expression étant le point d’appel privilégié pour ces diagnostics.
atténuée de ces anomalies génétiques.
L’administration pulsatile de Gn-RH exogène rétablit une méca- Autres causes acquises
nique ovulatoire de qualité chez la majorité des patientes. D’autres causes acquises d’atteinte hypophysaire sont éga-
Le traitement des AHF, après exclusion d’une cause organique à lement décrites. L’infiltration hypophysaire au cours d’une
l’aménorrhée, passe par une prise en charge alimentaire et psycho- hémochromatose génétique ou post-transfusionnelle [36] , ou
logique. Sur le plan gynécologique, une substitution hormonale d’une hypophysite lymphocytaire ou auto-immune, peut avoir
est nécessaire pour éviter les effets à court et long termes de pour conséquence un panhypopituitarisme (insuffisance hypo-
l’hypoestrogénie, tels que la sécheresse vaginale, l’ostéoporose physaire globale), et donc un arrêt de sécrétion des hormones
ou l’augmentation du risque cardiovasculaire [26] . Cette substi- gonadotropes et des cycles. De même, l’infiltration par le galactose
tution peut être proposée, en cas de désir de grossesse, sous la dans la galactosémie a un effet équivalent.
forme d’une pompe à Gn-RH ou d’une administration exogène Le panhypopituitarisme peut également être secondaire à un
de FSH et de LH ou, en l’absence de désir de grossesse, par une traumatisme, à une chirurgie hypophysaire ou à une nécrose
association estroprogestative, souvent sous la forme d’une pilule antéhypophysaire après collapsus vasculaire dans le cadre d’une

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Aménorrhées  156-A-10

Tableau 2.
Principales causes d’hyperprolactinémie.
Hyperprolactinémies physiologiques Grossesse
Allaitement maternel
Adénomes hypophysaires sécrétant de Adénomes à prolactine (prolactinomes) Microadénomes à prolactine : microprolactinomes
la prolactine Macroadénomes à prolactine : macroprolactinomes
Adénomes mixtes Adénomes somatotropes (acromégalie)
Hyperprolactinémie de déconnexion Tumeurs des régions sellaires et Macroadénomes hypophysaires non lactotropes
(Atteinte de la tige pituitaire) suprasellaires Craniopharyngiomes, germinomes, méningiomes,
métastases, etc.
Lésions infiltratives Hypophysites lymphocytaires, histiocytose, sarcoïdose,
lymphomes, etc.
Lésions iatrogènes Section chirurgicale accidentelle, fibrose postradique
(radiothérapie)
Macroprolactinémie Présence prédominante de formes de haut poids moléculaire de prolactine
correspondant à l’agrégation entre molécules de prolactine et autoanticorps
antiprolactine : « big-big prolactine »
Hyperprolactinémies Blocage du tonus inhibiteur Neuroleptiques, antiémétiques dérivés des benzamides et
médicamenteuses dopaminergique phénothiazines, antihypertenseurs centraux, antidépresseurs
tricycliques, antihistaminiques H2 , morphine et ses dérivés,
méthadone, etc.
Stimulation directe des cellules Estrogènes à fortes doses, etc.
lactotropes
Hyperprolactinémies Hypothyroïdie périphérique sévère
d’accompagnement Insuffisance rénale sévère
Insuffisance hépatique sévère
Hyperprolactinémies « réflexes » Stress physique ou psychique majeur
Activité sportive intense
Lésions neuropathiques de la paroi Chirurgie mammaire ou thoracique
thoracique Poussée de zona et/ou lésions postzostériennes
Brûlures étendues et/ou profondes

hémorragie du post-partum (syndrome de Sheehan). Mais en post- La dysfonction ovulatoire chronique se traduit souvent par une
partum la grande majorité des aménorrhées hypogonadotropes a oligospanioménorrhée, mais peut aussi se présenter sous la forme
pour origine une hypophysite auto-immune. d’une aménorrhée, majoritairement secondaire. Elle est caracté-
risée par une sécrétion d’estradiol le plus souvent présente mais
Atteinte congénitale acyclique.
Comme décrit au niveau hypothalamique, des mutations des
sous-unités ␤ des gonadotrophines (FSH et LH) ou de leur récep- Syndrome des ovaires polykystiques
teur existent. Elles peuvent être à l’origine d’hypogonadisme
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est la cause la
hypogonadotrope en cas de mutations de l’hormone ou
plus fréquente de ces anovulations chroniques et touche 5 % à
d’hypogonadisme hypergonadotrope en cas de mutation du
10 % de la population féminine mondiale [44] . Il est défini depuis
récepteur.
2003 au travers des critères de Rotterdam [45] comme l’association
Ainsi, des mutations inactivatrices de la sous-unité ␤ de la
entre deux des trois caractéristiques suivantes :
FSH [37–39] ou de son récepteur peuvent être responsables d’une
• un trouble du cycle pouvant aller jusqu’à l’aménorrhée ;
aménorrhée primaire (arrêt du développement folliculaire), ou
• une hyperandrogénie clinique (hirsutisme selon le score de
secondaire avec ou sans développement pubertaire [40, 41] . Dans ce
Ferriman et Gallwey, acné.) et/ou biologique (élévation de la
cas, le profil de sécrétion des gonadotrophines est très particulier,
testostérone, de la 4-androsténedione, etc.) ;
avec une FSH effondrée et une LH normale. De même, des muta-
• un excès folliculaire avec plus de 12 follicules par ovaire et/ou
tions de la sous-unité ␤ de la LH [38] ou de son récepteur causent
un volume ovarien supérieur à 10 ml à l’échographie.
des aménorrhées souvent secondaires [41–43] .
Ce dernier point est actuellement en cours de réévaluation du
fait de l’amélioration des technologies ultrasonographiques qui
Atteintes périphériques conduisent à un surdiagnostic échographique de SOPK. Le seuil
de 12 follicules pourrait être relevé. Ainsi, des travaux de notre
de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien équipe ont admis un seuil de 19 follicules, avec les échographes
Une atteinte périphérique, donc ovarienne, peut également être récents, pour le diagnostic d’ovaires polykystiques [46] .
à l’origine d’une aménorrhée. Cette atteinte peut être de deux Ce syndrome est souvent associé à des troubles métaboliques
types : soit un dysfonctionnement de l’ovulation alors que le stock qui doivent être recherchés et traités : surpoids, obésité, tour de
folliculaire est normal ou augmenté, soit un épuisement folli- taille augmenté, hypertension artérielle, intolérance aux hydrates
culaire à l’origine de la ménopause ou, lorsque cet épuisement de carbone, dyslipidémie, etc. [47] . L’hormone antimüllérienne
survient avant 40 ans, d’une insuffisance ovarienne prématurée (AMH), reflet du stock de follicules en croissance [48] , est très éle-
(IOP). vée dans le SOPK. Son dosage peut d’ailleurs être très utile au
diagnostic bien qu’il ne fasse pas partie des critères diagnostiques
actuels.
Dysfonction de la « mécanique ovulatoire » La physiopathologie de ce syndrome est encore mal comprise.
Une première étiologie ovarienne à l’aménorrhée est la dysfonc- L’hyperandrogénie d’origine ovarienne, des facteurs hormonaux
tion ovulatoire. Sans ovulation, pas de formation de corps jaune ; comme la LH ou l’insuline, des facteurs intraovariens comme
sans corps jaune, pas de progestérone, pas de transformation l’AMH et même l’ovocyte semblent être les acteurs de cette patho-
endométriale sécrétoire terminale et donc pas de menstruations. logie [49] .

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Tableau 3.
Récapitulatif des étiologies d’aménorrhée les plus fréquentes et résultats des tests correspondants.
Étiologie Test au progestatif FSH LH E2 AMH Androgènes Prolactine
HHC − ↓ ↓ ↓ N N N
AHF (+/) − ↓/N ↓/N ↓ N ↓/N N
Hyperprolactinémie − ↓/ N ↓/ N ↓ N N ↑
SOPK + (/−) N N/↑ ↑ N/↑ N
IOP − ↑ ↑ ↓/N ↓ ↓/N N
Obstacle mécanique − N N N N N N
Insensibilité aux androgènes − ↑ ↑↑ /↑ N ↑↑ N

HHC : hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux ; AHF : aménorrhée hypothalamique fonctionnelle ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques ; IOP : insuffisance
ovarienne prématurée ; FSH : folliculo-stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; E2 : estradiol ; AMH : hormone antimüllérienne ; N : normal.

Mais ce diagnostic de SOPK ne peut être posé qu’après à 10 ng/ml après stimulation confirme le déficit partiel. Le défi-
élimination des autres causes d’anovulation et d’hyperandro- cit complet, forme classique, correspond au tableau néonatal très
génie. sévère d’hyperplasie des surrénales avec perte de sel et ne se révèle
pas par une aménorrhée.
Diagnostics différentiels du syndrome des ovaires
polykystiques Dysthyroïdies
Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable d’une amé- Des troubles thyroïdiens, et plus particulièrement les hypothy-
norrhée. Une origine tumorale de cette sécrétion androgénique roïdies, peuvent être à l’origine d’une aménorrhée, mais ceci n’est
doit être recherchée lorsque les signes de virilisation sont très valable que pour les formes profondes. Une dysthyroïdie doit tout
importants (hirsutisme, hypertrophie clitoridienne, raucité de la de même être éliminée devant tout trouble du cycle menstruel. De
voix, hypertrophie musculaire, etc.), et d’apparition récente et plus, elle peut induire une hyperprolactinémie, par la stimulation
rapide. des cellules lactotropes par la TRH élevée, qui doit être recherchée.
Une tumeur ovarienne ou surrénalienne est à suspecter
lorsque le taux de testostérone plasmatique dépasse 1,5 ng/ml. Épuisement folliculaire pathologique : insuffisance
Il faut alors réaliser une imagerie de ces organes (échographie ovarienne prématurée
et IRM pelvienne pour rechercher une tumeur ovarienne, et À côté des aménorrhées par dysfonction de la « mécanique ovu-
tomodensitométrie des surrénales). Un cathétérisme des veines latoire », l’autre cause ovarienne d’aménorrhée pathologique est
ovariennes et d’une veine périphérique peut être parfois nécessaire l’IOP. Elle correspond à un épuisement prématuré du stock fol-
pour déterminer l’ovaire responsable de la sécrétion d’androgènes liculaire et provoque parfois des symptômes similaires à ceux de
en l’absence d’imagerie claire. De très rares tumeurs ovariennes la ménopause (bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, etc.). Si
sécrétant de la progestérone [50] ou de l’inhibine B [51] sont révélées l’épuisement du capital folliculaire survient avant la puberté, le
par une aménorrhée. tableau clinique peut aller jusqu’à l’impubérisme et l’aménorrhée
Une hyperandrogénie surrénalienne tumorale peut être consé- primaire. L’épuisement du stock folliculaire peut même par-
cutive à une sécrétion directe de testostérone par la tumeur, ou à fois survenir in utero dans le cas d’agénésie ou de dysgénésie
une augmentation de la sécrétion des précurseurs androgéniques : gonadique. Sinon, le plus souvent, le tableau est celui d’une amé-
4-androsténedione, déhydroépiandrostérone ou déhydroépian- norrhée secondaire.
drostérone sulfate (SDHA). L’IOP se définit par une aménorrhée primaire ou secondaire
L’hypercortisolisme, en particulier le syndrome de Cushing associée à deux dosages, à un mois d’intervalle, de FSH plas-
ou la corticothérapie au long cours, est également un diagnos- matique supérieurs à 40 UI/l avant l’âge de 40 ans avec un taux
tic différentiel du SOPK et une cause importante d’aménorrhée. d’estradiol souvent bas mais pouvant fluctuer, tout comme le test
Les glucocorticoïdes en excès induisent, par rétrocontrôle néga- au progestatif [53, 54] . L’AMH est basse, voire indosable (Tableau 3).
tif, un déficit gonadotrope. Le syndrome de Cushing associe L’IOP est la cause de 10 à 28 % des aménorrhées primaires
une hypertension artérielle, une fragilité cutanée, des verge- et de 4 % à 18 % des aménorrhées secondaires [55] . Elle touche
tures pourpres, un buffalo-neck, une asthénie, etc. Le diagnostic 1/10 000 femmes avant 20 ans, 1/1000 avant 30 ans et 1/100 avant
est posé grâce à un dosage du cortisol libre urinaire de 40 ans [56] .
24 heures. L’IOP peut avoir plusieurs origines mais reste encore
Enfin, un déficit enzymatique partiel surrénalien, en 21- « idiopathique » dans 75 % des cas [53] . Ses étiologies les plus
hydroxylase (21-OH) ou plus rarement en 11-hydroxylase ou en connues sont iatrogènes : chirurgie, chimiothérapie et radiothé-
3␤ hydroxystéroïde déshydrogénase, peut être évoqué. Le diag- rapie pelvienne.
nostic de déficit en 21-OH est recherché par le dosage de la En théorie, elle peut être secondaire à une déplétion primitive
17 hydroxyprogestérone (17-OHP). En effet, un déficit en 21- du stock de follicules primordiaux, à une apoptose folliculaire
OH conduit à une accumulation des précurseurs (17-OHP) et à accélérée ou à un blocage de la maturation folliculaire [53, 54] .
une « déviation » des différentes voies de la stéroïdogenèse sur-
rénalienne, favorisant la sécrétion d’androgènes surrénaliens par Causes génétiques
la zone réticulée. Cette hyperandrogénie surrénalienne induit Anomalies chromosomiques. Au premier rang des causes
des symptômes similaires à ceux du SOPK [52] . Ainsi, les défi- congénitales, on décrit le syndrome de Turner [57, 58] : une nais-
cits enzymatiques surrénaliens peuvent induire, mais de manière sance sur 5000. Cette monosomie X (complète ou en mosaïque)
inconstante, une aménorrhée par : a pour conséquences une petite taille, un impubérisme plus ou
• un blocage de l’axe HHO secondaire à un rétrocontrôle néga- moins important, un syndrome dysmorphique avec une implan-
tif des androgènes en excès aromatisés en œstrogènes dans la tation basse des cheveux, un pterygium coli, un cubitus valgus,
région hypothalamique ; un thorax en bouclier, etc. Les patientes atteintes de ce syn-
• un trouble de la folliculogenèse proche de celui observé dans le drome sont à risque d’anomalies cardiovasculaires (coarctation
SOPK, probablement secondaire à l’hyperandrogénie. de l’aorte, bicuspidie aortique, dissection aortique, etc.), rénales,
Un dosage de 17-OHP supérieur à 5 ng/ml signe le déficit oto-rhino-laryngologiques, cutanées, thyroïdiennes, etc. Toutes
partiel, c’est-à-dire la forme non classique de l’hyperplasie sur- ces anomalies sont la conséquence d’une haplo-insuffisance de
rénalienne. Un dosage entre 2 et 5 ng/ml doit faire réaliser un test gènes pseudo-autosomiques portés par les chromosomes X [59] .
de stimulation par l’ACTH (Synacthène® ). Un dosage supérieur L’atteinte gonadique de la monosomie X complète conduit à une

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Aménorrhées  156-A-10

perte folliculaire accélérée par apoptose, et ce dès 18 semaines Causes acquises


d’aménorrhée [60] pour être complète vers dix ans. Dans les Iatrogènes. L’IOP acquise est principalement d’origine iatro-
atteintes en mosaïque, l’anomalie gonadique peut être moins pro- gène. Elle peut être secondaire à des traitements chirurgicaux
fonde et des menstruations peuvent exister pendant quelques (ovariectomie, kystectomie, etc.), radiothérapiques ou chimiothé-
années, avec parfois la survenue de grossesses. rapiques dans le cadre de cancers [72] ou de maladie auto-immunes.
Le diagnostic est posé grâce à la réalisation d’un caryotype Dans le premier cas, on comprend que le mécanisme de l’IOP est
constitutionnel lymphocytaire en résolution standard. Celui-ci va la « déplétion » du stock de follicules primaires ; dans les deux sui-
également informer sur la présence ou non de matériel Y, présence vants, c’est un mécanisme d’accélération de l’apoptose qui est
qui fait poser l’indication d’une gonadectomie pour éviter toute mis en cause. Le type de cancer, la dose et la durée du traite-
tumorisation gonadique. ment, l’âge de la patiente au début du traitement, déterminent
D’autres anomalies du chromosome X peuvent être à l’origine le risque d’IOP [73] . Les alkylants en particulier sont les agents chi-
d’un syndrome de Turner « a minima » : existence d’une taille nor- miothérapiques le plus fréquemment associés à une altération de
male et absence de syndrome malformatif complet. On retrouve la fonction gonadique [74] .
principalement des monosomies X partielles, des réarrangements Auto-immunes. Les maladies auto-immunes elles-mêmes
du chromosome X, des délétions, des translocations, des triso- peuvent être à l’origine d’IOP. Ainsi, on décrit des ovarites auto-
mies X ou des isochromosomes X. immunes conduisant à une fibrose ovarienne. Elles peuvent être
On a également décrit une région critique sur le chromosome X, isolées ou faire partie de polyendocrinopathies auto-immunes [62] .
nécessaire à la fonction ovarienne (de Xq13 à Xq26). Dans cette En effet, presque 40 % des femmes avec IOP présentent des ano-
région, deux points de cassure spécifiques sont connus : POF1 et malies auto-immunes. La plus fréquente est la thyroïdite [75, 76] .
POF 2 [61] , mais beaucoup d’autres sont décrits [62] . Toutes ces ano- Mais on retrouve aussi des IOP chez les femmes atteintes de
malies du chromosome X sont responsables, avec une fréquence diabète [77] , de myasthénie, d’un syndrome sec, d’une affection
variable, d’une IOP [62] . parathyroïdienne, de lupus érythémateux disséminé, d’une mala-
Anomalies géniques. die cœliaque, d’une maladie d’Addison, etc. [54] .
FMR1. L’existence d’une prémutation de FMR1 sur le bras long Dans toutes ces pathologies inflammatoires chroniques,
du chromosome X, correspondant à un nombre de triplets CGG l’aménorrhée peut être liée aussi bien à l’atteinte auto-immune
sur ce gène compris entre 55 et 200, est la cause la plus fré- hypothalamohypophysaire qu’à l’atteinte gonadique.
quente d’IOP congénitale, après le syndrome de Turner. En effet, L’atteinte ovarienne pouvant faire partie d’une atteinte glan-
16 % des femmes prémutées présentent une IOP [63, 64] . Le méca- dulaire globale, le dépistage d’anomalies associées est nécessaire
nisme incriminé est une accélération de l’apoptose folliculaire. (thyroid stimulating hormone, anticorps antithyroïde, glycémie à
Cette anomalie est importante à rechercher pour une éventuelle jeun et bilan hydroélectrolytique) [3] .
enquête génétique familiale et le dépistage de femmes prémutées
pouvant transmettre à leurs fils la forme mutée responsable du Prise en charge
syndrome de l’X fragile (plus de 200 triplets CGG). Elle est donc La découverte d’une IOP impose un bilan étiologique poussé,
à rechercher particulièrement en présence de cas familiaux d’IOP, avec en particulier la réalisation d’un caryotype, la recherche
et a fortiori lorsque des cas familiaux de retards mentaux chez des de la prémutation FMR1 et une exploration hormonale complète
garçons sont également associés. à la recherche de syndromes associés [62] . Mais le praticien doit
Autres atteintes géniques. D’autres atteintes géniques ont été aussi rechercher le retentissement à court et à long termes
associées à l’IOP. Les causes à l’origine d’une déplétion primi- de l’hypoestrogénie chez ces femmes jeunes : sécheresse vagi-
tive du nombre de follicules primordiaux sont des mutations nale, bouffées de chaleur, etc., et surtout ostéoporose et facteurs
d’éléments indispensables à la formation du stock folliculaire de risque cardiovasculaire. Le traitement hormonal substitutif
(kit ligand ou c kit, connexine 37, NOBOX, FIG alpha, Wnt4, s’impose jusqu’à l’âge habituel de ménopause, et le don d’ovocyte
etc.). Celles provoquant un blocage de la maturation follicu- peut être envisagé s’il existe un désir de grossesse et que celle-ci
laire sont les mutations touchant les gènes impliqués dans la est médicalement envisageable.
folliculogenèse : GDF9, BMP15, FOXL2 (à l’origine du blepharo-
phimosis, ptosis, epicanthus inversus), FOXO3A, etc. [54, 65] . Enfin,
l’accélération de l’apoptose est la cause supposée de l’IOP décrite Atteintes utérovaginales
dans la galactosémie (mutation de la galactose-1-phosphatase uri-
Enfin, les dernières causes possibles d’aménorrhée sont les
dyltransférase) par atteinte toxique de l’accumulation de galactose
atteintes « anatomiques » utérovaginales. On distingue les ano-
dans l’ovaire [61, 66] .
malies congénitales à l’origine d’une aménorrhée primaire, des
D’autres syndromes rares sont associés à une IOP comme le syn-
anomalies acquises, plutôt responsables d’aménorrhée secon-
drome ataxie-télangiectasie (ataxie cérébelleuse, télangiectasies et
daire.
déficit immunitaire, mutation ATM), le syndrome de Perrault (sur-
dité de perception) ou la polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal
dystrophy due à la mutation du gène régulateur auto-immun. Étiologies congénitales
Enfin, des déficits enzymatiques en 17␣-hydroxylase ou en 17- Des causes évidentes d’aménorrhée primaire par obstacle méca-
20-desmolase à l’origine d’une hypertension artérielle et d’une nique à l’extériorisation des menstruations sont à rechercher en
hypokaliémie sont aussi décrits comme pouvant être la cause de cas de développement normal des caractères sexuels secondaires :
l’IOP, de même que les déficits en 17-20 lyase (défaut dans la stéroï- imperforation hyménale ; cloison vaginale transversale ; atrésie
dogenèse) [67] . L’aménorrhée est causée, dans ce cas, par un déficit vaginale isolée.
profond en androgènes et en estradiol. Le diagnostic est posé à l’examen clinique et/ou à l’échographie
D’autres mutations plus rares sont à l’origine de désordres pelvienne par un bombement vaginal et une collection héma-
de différenciation sexuelle (DDS) XY complets avec dysgé- tique correspondant aux menstruations non extériorisées. En cas
nésie gonadique parfois découverts devant une aménorrhée d’atrésie vaginale, l’échographie retrouve une franche hémato-
primaire sans agénésie utérine : mutation WT1 (avec anomalies métrie, voire un hématosalpinx bilatéral. Dans ce dernier cas,
rénales) [68] , mutation SF1 (avec anomalies surrénaliennes) [69] , il est important de rechercher d’autres anomalies associées car
mutation SOX 9 (avec dysplasie campomélique) [70] ou mutation cette atrésie peut s’intégrer dans différents syndromes tels que
du gène SRY [71] . Seules les patientes atteintes d’une mutation du celui de Winter (renal, genital and middle ears anomalies) ou de
gène SRY ont un tableau clinique avec DDS XY isolé complet, McKusick-Kaufman (hydrométrocolpos, polydactylie postaxiale,
organes génitaux externes féminins sans ambiguïté, aménorrhée cardiopathie congénitale) [78] .
primaire et pilosité normale. L’absence d’utérus est une autre étiologie évidente
Les gènes candidats pour expliquer l’IOP sont très nombreux d’aménorrhée. Dans ce cas, il est important de faire la diffé-
et le développement des techniques de biologie moléculaire per- rence entre deux grandes causes possibles de cette agénésie :
met la découverte régulière de nouvelles anomalies géniques ou une agénésie müllérienne plus ou moins isolée, et une anomalie
chromosomiques pouvant être à l’origine d’une IOP [54] . sévère de la biosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes.

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156-A-10  Aménorrhées

Des agénésies müllériennes, le syndrome de Mayer-Rokitansky- La tuberculose génitale, à l’origine de synéchies utérines carac-
Küster-Hauser (MRKH) est le plus célèbre. Il correspond à une téristiques, est devenue exceptionnelle en France.
aplasie congénitale de l’utérus et des deux tiers supérieurs du
vagin chez des femmes avec caryotype et caractères sexuels
secondaires normaux [78, 79] . Il peut être isolé (type I) ou associé
à d’autres malformations congénitales (rein, rachis, sphère oto-
 Bilan d’une aménorrhée
logique, cœur, etc.) (type II ou MURCS [Mullerian duct aplasia, Le bilan à réaliser et la conduite à tenir devant une aménorrhée
renal aplasia, and cervicothoracic somite aplasia]) [80] . Le diagnos- sont résumés sur la Figure 4 pour une aménorrhée primaire et sur
tic est posé à l’échographie pelvienne ou à l’IRM pelvienne, la Figure 5 pour une aménorrhée secondaire. L’interrogatoire et
plus sensible et plus spécifique. L’étiologie de ce syndrome est l’examen clinique permettent une orientation diagnostique qui
encore à l’étude, mais des travaux récents semblent décrire guide les examens de première intention.
une association entre le MURCS et les loci chromosomiques en Nous détaillerons ci-dessous les explorations disponibles pour
cause dans le syndrome de DiGeorge (délétion 22q11 le plus fré- permettre le diagnostic étiologique d’une aménorrhée.
quemment) [78, 79] . Une enquête génétique familiale paraît donc
essentielle dans ce contexte pour permettre un conseil génétique
adapté.
Un diagnostic différentiel rare du MRKH, parfois même
confondu avec celui-ci, est le syndrome Wnt4. Le gène Wnt4 est
connu pour jouer un rôle dans la différenciation de la gonade
“ Point important
femelle à partir de la gonade indifférenciée et sans doute dans
le développement müllérien car, à ce jour, quatre mutations ont Bilan d’une aménorrhée primaire (évaluée selon
été rapportées chez des patientes avec agénésie ou hypoplasie les caractères sexuels secondaires)
utérine associée à une hyperandrogénie, correspondant au phé- • Interrogatoire
notype observé chez les souris KO [81–84] . Les patientes atteintes ◦ Antécédents familiaux d’hypogonadisme, de retard
de ce syndrome présentent une aménorrhée primaire, une aplasie
pubertaire ou d’aménorrhée
utérovaginale, parfois une malformation rénale et toujours une
hyperandrogénie clinique et biologique, ce qui les différencie des
◦ Antécédents personnels de carence nutritionnelle, de
MRKH. Le caryotype est de type 46 XX. maladie chronique, de traitements, de chirurgie pel-
L’aplasie des dérivés müllériens a aussi été décrite en association vienne
avec des dysgénésies gonadiques. ◦ Histoire du développement pubertaire
Mais le caryotype, en cas d’aménorrhée primaire, peut aussi ◦ Douleurs pelviennes
être de type 46XY. La cause la plus connue du DDS XY complet ◦ Mode de vie : sport, alimentation, etc.
découvert devant une aménorrhée primaire est le syndrome • Examen clinique
d’insensibilité complète aux androgènes. Dans ce cas, pendant la ◦ Taille, indice de masse corporelle, courbe de crois-
vie intra-utérine, la sécrétion de l’AMH par les testicules conduit sance (pic ?).
à la régression des dérivés müllériens (utérus et deux tiers supé-
◦ Anosmie ? Galactorrhée, céphalées, anomalies du
rieurs du vagin), tandis que l’absence d’action des androgènes
sur les tissus périphériques empêche la virilisation du fœtus et
champ visuel ?
le développement des résidus wolffiens. À la naissance, le phé-
◦ Syndrome dysmorphique (Turner ?)
notype est féminin et les testicules sont intra-abdominaux ou ◦ Développement pubertaire ? (stades de Tanner)
inguinaux. À l’adolescence, sous l’action de la FSH et de la ◦ Ambiguïté des organes génitaux externes ? Signes
LH, les testicules sécrètent des androgènes en grande quantité d’hyperandrogénie ?
du fait de l’absence de rétrocontrôle négatif hypothalamohy- ◦ Examen abdominal et gynécologique/vulvaire (taille
pophysaire. Ces androgènes s’aromatisent en estrogènes sous utérus, imperforation hyménale, septum vaginal
l’action de la CYP19 et les œstrogènes permettent le développe- transverse)
ment d’un phénotype féminin adulte. Le diagnostic est suspecté • Examens paracliniques disponibles
devant l’aménorrhée primaire et la faible pilosité, et est confirmé ◦ hCG (si développement pubertaire normal)
par : ◦ Âge osseux (selon atlas)
• un dosage de la testostérone, qui est très élevé (taux équivalents
◦ FSH, estradiol, LH
à ceux retrouvés chez un adulte de sexe masculin) ;
◦ Prolactine, TSH, testostérone totale, 4 androstène-
• le caryotype de type XY ;
• la présence d’une mutation inactivatrice du gène du récepteur dione, SDHA, 17-OHP
aux androgènes. ◦ Caryotype
◦ Échographie pelvienne (présence/taille/position
Étiologies acquises gonades et utérus) (voie sus-pubienne uniquement si
patiente vierge). Pubère : longueur utérine supérieure
Les causes « anatomiques » acquises sont à l’origine d’une amé- à 35 mm ; épaisseur supérieure à 10 mm ; corps/col
norrhée secondaire et font toutes suite à un acte cervical ou
supérieur à 1 ; ligne de vacuité utérine visible ; ovaires
endo-utérin. Il faut donc toujours rechercher, à l’interrogatoire,
des antécédents de curetage endo-utérin (par aspiration ou par
grand axe supérieur à 30 mm, follicules visibles
curette), de révision utérine, d’accouchement hémorragique, de ◦ IRM pelvienne
conisation, d’électrocoagulation cervicale, de curiethérapie cervi-
cale, etc.
Tous ces gestes peuvent être responsables de synéchies utérines
(syndrome d’Asherman) [85, 86] (relativement fréquent), d’aplasie Test au progestatif
endométriale (très rare) ou de sténose cervicale (aussi associée
parfois, dans le syndrome d’Asherman, à des synéchies utérines). Le test au progestatif est le premier à réaliser devant toute
Le diagnostic de synéchies est parfois posé à l’échographie, aménorrhée secondaire. Il consiste en l’administration d’un pro-
mais surtout à l’hystérosalpingographie, à l’hystérosonographie gestatif, le plus souvent naturel, par voie orale pendant dix jours
ou à l’hystéroscopie. Celles-ci peuvent être levées lors d’une hys- (exemple : dydrogestérone [Duphaston® ] 10 à 20 mg, soit un à
téroscopie opératoire encadrée ou non d’une supplémentation deux comprimés par jour pendant sept à dix jours). Le test est
estrogénique [86] . La sténose cervicale est à l’origine d’une héma- dit positif si les menstruations surviennent dans les cinq jours
tométrie ou d’une hydrométrie. Une dilatation cervicale permet suivant l’arrêt du progestatif. Le test au progestatif est positif
de lever l’obstacle. lorsque l’imprégnation estrogénique de l’endomètre est suffisante

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Aménorrhées  156-A-10

Antécédents personnels et familiaux


Examen clinique

Caractères sexuels secondaires


féminins normaux

Non pubère = hypogonadisme Oui = pubère

FSH Échographie pelvienne

FSH ou normale FSH = hypergonadotrope Utérus/vagin


absent ou anormal Utérus
(IRM pelvienne au présent/normal
besoin)
Prolactine Caryotype

Caryotype Obstruction
Normale 46XX 46XY 46XO,
mosaïque, Non Oui
anomalie
de l‘X 46XY 46XX Imperforation
cf. Fig. 5 hyménéale,
IRM hypophysaire Syndrome* Aménorrhée septum vaginal
secondaire transverse, etc.
Non Oui
Dysgénésie Syndrome Insensibilité Agénésie
IOP
gonadique de Turner aux müllerienne
Lésion Étude
androgènes
hypophysaire ou IRM génétique
suprahypophysaire orientée

HGHG idiopathique Étude génétique


Normale AHF précoce Suivi endocrinologique et
Retard pubertaire nutritionnel/âge osseux

Figure 4. Arbre décisionnel. Conduite à tenir devant une aménorrhée primaire. FSH : folliculo-stimulating hormone ; HGHG : hypogonadisme hypogonado-
trope ; IOP : insuffisance ovarienne prématurée ; IRM : imagerie par résonance magnétique. * Type Kallman.

(Tableau 3). En effet, en cas de carence estrogénique, il n’y a Le dosage de la prolactine se fait par ponction veineuse
pas de croissance endométriale et la prise de progestatif puis leur directe dans des conditions de repos à n’importe quelle
arrêt n’entraînent pas la différenciation puis la « dégradation » de période du cycle menstruel. Il est réalisé de préférence à dis-
l’endomètre à l’origine des saignements. Dans certains cas, le test tance d’un repas copieux, en évitant le début de matinée.
au progestatif est positif alors qu’il existe un déficit en estradiol [26] . Les « anciennes » recommandations ne sont donc plus néce-
En cas de grossesse, le test au progestatif est négatif malgré une ssaires [35] .
imprégnation estrogénique car l’imprégnation par la progestérone La recherche d’une dysthyroïdie par dosage de la TSH, bien
est maintenue de façon endogène (Fig. 6). que rarement à l’origine d’une aménorrhée, doit faire partie
Mais ce test n’est qu’une indication diagnostique ; en effet, les du bilan d’un trouble du cycle. La diminution isolée de la tri-
taux de faux positifs et de faux négatifs restent importants : faux iodo-thyronine libre peut orienter vers un hypométabolisme
positifs globalement, 20 % ; faux négatifs en cas d’AHF, 40 % ; faux possiblement à l’origine d’une aménorrhée hypothalamique fonc-
positifs en cas d’IOP 50 % [3] . tionnelle.
Le dosage des androgènes (testostérone totale, 4 androsténe-
dione, SDHA) doit être envisagé à fortiori en cas d’hirsutisme,
Différents dosages sanguins ou de suspicion de SOPK ou de ses diagnostics différentiels. Il
est également à demander en cas de suspicion de résistance aux
La grossesse est le premier diagnostic à éliminer devant toute androgènes ou de DDS.
aménorrhée secondaire et parfois primaire. Le dosage de l’hCG Pour éliminer les autres diagnostics différentiels de SOPK, un
plasmatique est l’examen de choix pour affirmer ce diagnostic. dosage de 17-OHP et parfois un dosage du cortisol libre urinaire
Les dosages hormonaux de la FSH, de la LH et de l’estradiol, sur 24 heures doivent être envisagés.
habituellement réalisés au troisième jour du cycle menstruel, sont, L’AMH est un relativement bon marqueur du stock de follicules
dans le cas d’une aménorrhée, réalisés dès que possible. Les résul- en croissance et donc de la réserve ovarienne. Elle constitue ainsi
tats des dosages en fonction des étiologies les plus fréquentes des un bon indicateur d’un SOPK si son taux est augmenté [46] ou d’IOP
aménorrhées sont présentés dans le Tableau 3. si elle est indosable, et peut être une aide diagnostique précieuse

EMC - Gynécologie 11

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156-A-10  Aménorrhées

hCG négatif

FSH, prolactine

FSH ou normale,
Prolactine FSH
Prolactine normale

Test progestatif, LH, E2, Médicament IOP


AMH, échographie hyperprolactinémiant

Non

FSH , E2 , LH , FSH normale, E2 normal, Oui IRM hypophysaire


AMH normale LH normale ou

Prolactinome Hyperprolactinémie
Test progestatif – de déconnexion
Test progestatif + Test progestatif +
Cause Échographie utérine ±
Androgènes ± AMH normale et
hypothalamohy anormale
AMH échographie
pophysaire Antécédents de gestes
Échographie : OPK normale
endo-utérins

SOPK après Idiopathique HSNG et/ou HSG,


IRM élimination des
HSC et/ou
hypothalamohypophysaire diagnostics
IRM pelvienne
différentiels

AHF Cause Cause anatomique : synéchie utérine, sténose


organique cervicale, atrophie endométriale, etc.

Figure 5. Arbre décisionnel. Conduite à tenir devant une aménorrhée secondaire, en l’absence de signes d’appel (en particulier absence d’hyperandrogénie
majeure). AHF : aménorrhée hypothalamique fonctionnelle ; HSC : hystéroscopie ; HSNG : hystérosonographie ; HSG : hystérosalpingographie ; IOP : insuf-
fisance ovarienne prématurée ; OPK : ovaires polykystiques ; FSH : folliculo-stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; E2 : estradiol ; AMH : hormone
antimüllérienne ; hCG : human chorionic gonadotropin.

notamment lorsque l’échographie pelvienne est peu voire non de LH-RH (à 15, 30, 60, 90 puis 120 minutes post-injection). La
contributive (voie sus-pubienne, mauvaise échogénicité, obésité, réponse au test est normale si le taux de FSH est multiplié par 1,5
etc.). à 2 et le taux de LH par 3 à 4. En cas d’absence de réponse, on sus-
Enfin, en cas d’aménorrhée primaire ou d’IOP, un caryotype pecte une atteinte hypophysaire ou une atteinte hypothalamique
sanguin lymphocytaire ainsi qu’une recherche de prémutation du profonde. En pratique, l’intérêt de ce test reste limité.
gène FMR1 sont prescrits.
Les tests dynamiques hormonaux (test à la LH-RH [Gn-RH] et
test au métoclopramide [Primpéran® ]) ne sont plus beaucoup uti- Examens d’imagerie disponibles
lisés en routine. Le test au Primpéran® peut être réalisé en cas
de constatation d’une hyperprolactinémie avec discordance entre À côté des examens sanguins, les examens d’imagerie tiennent
l’examen clinique, le bilan hormonal et/ou d’imagerie. Il consiste une place importante pour le diagnostic étiologique d’une amé-
en un dosage de la prolactine avant et 15, 30 et 60 minutes après norrhée. L’échographie pelvienne par voie sus-pubienne et/ou
l’administration intraveineuse de 10 mg de métoclopramide. La vaginale est capitale, que l’aménorrhée soit primaire ou secon-
réponse à ce test est considérée comme normale si, en se basant daire. Elle permet d’évaluer la présence, la taille, la position et
sur la valeur de la prolactine basale, le taux de prolactine est l’aspect des gonades, des follicules et de l’utérus. En cas de suspi-
multiplié par trois après l’injection de métoclopramide. Le test cion d’anomalie utérine, l’IRM pelvienne est d’une aide précieuse,
TRH-métoclopramide, qui consistait en l’administration de TRH en particulier chez les patientes vierges. Toujours pour la recherche
puis de Primpéran® n’est plus utilisé, du fait du coût élevé de la d’anomalies anatomiques, l’hystérosonographie est une alterna-
TRH et du faible rendement diagnostique depuis l’avènement de tive diagnostique à l’hystéroscopie ou à l’hystérosalpingographie.
l’IRM. Il s’agit d’une échographie pelvienne réalisée après injec-
Le test à la LH-RH peut être réalisé devant un déficit gonado- tion de liquide dans la cavité utérine. Seule l’hystéroscopie
trope. L’objectif de ce test est d’apprécier, d’une part le niveau opératoire permet la résection d’anomalies intra-utérines
de l’atteinte gonadotrope (hypothalamique ou hypophysaire) et, (synéchies).
d’autre part, la profondeur du déficit gonadotrope (réserve en FSH En cas d’aménorrhée primaire et d’hypogonadisme, en parti-
et LH). Ce test consiste à doser FSH et LH avant et après injection culier lorsque celui-ci s’accompagne d’un retard sur la courbe de

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Aménorrhées  156-A-10

“ Point important Aménorrhée

Bilan d’une aménorrhée secondaire


• Interrogatoire Test à la dydrogestérone :
◦ Grossesse possible ? 10 à 20 mg par jour
◦ Caractéristique des règles et mode d’installation de pendant 10 jours
l’aménorrhée
◦ Ancienneté de l’aménorrhée
◦ Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale → IOP ? Négatif Positif
◦ Douleurs pelviennes
◦ Galactorrhée ?
◦ Syndrome tumoral hypophysaire ? (céphalées,
troubles visuels ?) Anomalies Anovulations Anovulations
◦ Prise de médicaments ? (dopaminergiques, corti- anatomiques hypoestrogéniques normoestrogéniques
cothérapie, chimiothérapie, radiothérapie) → IOP ?
Hyperprolactinémie ? Aménorrhée hypothalamique ?
◦ Exercice ? Restriction alimentaire ? Perte de
Déficits gonadotropes dont SOPK et anovulations
poids ? → AHF ? hyperprolactinémies
IOP
eugonadotropes
◦ Antécédent de radiothérapie du système nerveux
central, maladie chronique→ aménorrhée hypothala- Figure 6. Arbre décisionnel. Mise au point sur le test au progestatif.
mique ? IOP : insuffisance ovarienne prématurée ; SOPK : syndrome des ovaires
◦ Antécédents de radiothérapie pelvienne → IOP ? polykystiques.
◦ Antécédents gynéco-obstétricaux (curetages, accou-
chements, suites de couche, etc.)
◦ Antécédents familiaux (aménorrhée, retard mental,
infertilité, troubles pubertaires)
• Examen clinique
◦ Indice de masse corporelle
◦ Hyperandrogénie ? (hirsutisme, acné, séborrhée, rau-
“ Point important
cité de la voix, alopécie, hypertrophie clitoridienne) Mise au point sur le dosage de la prolactine
et évolution • Le dosage de la prolactine est idéalement réalisé dans
◦ Signes de Cushing ? (vergetures pourpres, bosse de les conditions suivantes :
bison, hypertension artérielle, fragilité cutanée, fai- ◦ par ponction veineuse directe ;
blesse musculaire) ◦ dans des conditions de repos ;
◦ Galactorrhée ? ◦ à n’importe quelle période du cycle menstruel ;
◦ Goitre ? ◦ à distance d’un repas copieux ;
◦ Céphalées, champ visuel, diabète insipide ◦ en évitant le début de matinée.
◦ Carence estrogénique ? (sècheresse muqueuses, dys- • Toute hyperprolactinémie doit être confirmée sur un
pareunie) second prélèvement réalisé dans ces mêmes conditions, à
• Examens paracliniques disponibles
distance de toute thérapeutique médicamenteuse poten-
◦ Test au progestatif : considéré comme positif si les tiellement hyperprolactinémiante.
règles surviennent dans les dix jours suivant l’arrêt • Les « anciennes » recommandations (dosage dans la
◦ hCG, prolactine, TSH matinée entre dix et 12 heures, à jeun, entre le deuxième
◦ Estradiol, LH, FSH et le cinquième jour du cycle, 15 à 30 minutes après la mise
◦ Androgènes : testostérone, 4 androsténedione, en place d’un cathéter veineux) ne sont donc plus néces-
SDHA saires, rendant les conditions de dosage de la prolactine
◦ 17 OHP et/ou test au Synacthène® , cortisol libre uri- beaucoup moins contraignantes.
naire des 24 heures
◦ Échographie pelvienne
◦ IRM pelvienne, hypothalamohypophysaire

 Conclusion
La liste des causes d’aménorrhée est longue. La majorité des cas
croissance, l’évaluation de l’âge osseux par une radiographie de est causée par quatre étiologies majeures : le syndrome des ovaires
la main et du poignet gauches permet d’orienter le diagnostic de polykystiques, l’aménorrhée hypothalamique (souvent fonction-
retard pubertaire simple versus celui d’hypogonadisme hypogo- nelle), l’hyperprolactinémie et l’insuffisance ovarienne.
nadotrope. Ces quatre pathologies sont à l’origine de complications qui
Enfin, pour étudier l’étage hypothalamohypophysaire, l’IRM peuvent être graves sur les plans métabolique, cérébral, osseux ou
de la région hypothalamohypophysaire (centrée sur la selle tur- cardiovasculaire.
cique), avec et sans injection de gadolinium, est l’examen de Le bilan se doit donc d’être exhaustif et orienté par un interro-
référence. Il est à prescrire devant toute suspicion d’étiologie gatoire et un examen clinique appropriés et complets.
hypothalamohypophysaire de l’aménorrhée, comme un syn- Une aménorrhée pouvant cacher une pathologie plus
drome tumoral, un syndrome secrétant (prolactine) ou une complexe, il faut savoir rester attentif et ne jamais céder à
insuffisance antéhypophysaire secondaires à un adénome hypo- la facilité du traitement d’un symptôme sans en connaître la
physaire. cause, en particulier chez ces patientes jeunes.

EMC - Gynécologie 13

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156-A-10  Aménorrhées

[3] Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2008;90(Suppl.

“ Points essentiels [4]


5):S219–225.
Le Trong A, Lopes P. Aménorrhée post pilule. EMC (Elsevier Masson
SAS, Paris), Gynécologie, 700-A-40, 2007.
[5] Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, Thresher RR, Acierno Jr
• Toute aménorrhée en dehors de la grossesse, de JS, Shagoury JK, et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty. N
l’allaitement ou de la ménopause est pathologique, et doit Engl J Med 2003;349:1614–27.
faire l’objet d’une recherche étiologique : cause hypotha- [6] Brioude F, Bouligand J, Trabado S, Francou B, Salenave S, Kamenicky
lamohypophysaire, ovarienne ou utérovaginale. P, et al. Non-syndromic congenital hypogonadotropic hypogonadism:
• Aucun traitement de l’aménorrhée ne doit être envisagé clinical presentation and genotype-phenotype relationships. Eur J
Endocrinol 2010;162:835–51.
avant d’avoir recherché toutes les étiologies connues. [7] Kim H-G, Ahn J-W, Kurth I, Ullmann R, Kim H-T, Kulharya A, et al.
• Les aménorrhées liées à un déficit gonadotrope congé- WDR11, a WD protein that interacts with transcription factor EMX1, is
nital ne sont pas systématiquement associées à un retard mutated in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann
pubertaire complet. Un développement pubertaire partiel syndrome. Am J Hum Genet 2010;87:465–79.
peut être constaté lors de l’examen clinique. [8] Kim H-G, Layman LC. The role of CHD7 and the newly identified
• L’hyperprolactinémie constitue la cause la plus fré- WDR11 gene in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogona-
dism and Kallmann syndrome. Mol Cell Endocrinol 2011;346:74–83.
quente de déficit gonadotrope acquis fonctionnel. La
[9] Bouligand J, Ghervan C, Tello JA, Brailly-Tabard S, Salenave S, Chan-
galactorrhée est, en pratique, inconstante (notamment son P, et al. Isolated familial hypogonadotropic hypogonadism and a
plus rare chez les nullipares) et son absence ne permet GNRH1 mutation. N Engl J Med 2009;360:2742–8.
donc pas de se passer du dosage de la prolactine au cours [10] de Roux N, Young J, Misrahi M, Genet R, Chanson P, Schaison
d’un bilan d’aménorrhée. G, et al. A family with hypogonadotropic hypogonadism and muta-
• Une étiologie relativement fréquente d’aménorrhée par tions in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med
1997;337:1597–602.
déficit gonadotrope acquis fonctionnel est l’aménorrhée
[11] de Roux N, Milgrom E. Inherited disorders of GnRH and gonadotropin
hypothalamique fonctionnelle. Elle peut être suspec- receptors. Mol Cell Endocrinol 2001;179:83–7.
tée dès l’interrogatoire (restriction alimentaire, exercice [12] Layman LC, McDonough PG, Cohen DP, Maddox M, Tho SP, Rein-
physique intensif, etc.) et l’examen physique (hypopon- dollar RH. Familial gonadotropin-releasing hormone resistance and
dérose, érythrocyanose des extrémités, etc.) et conduit hypogonadotropic hypogonadism in a family with multiple affected
alors à rechercher lors du bilan biologique des stig- individuals. Fertil Steril 2001;75:1148–55.
mates d’hypométabolisme (tri-iodo-thyronine abaissée et [13] Topaloglu AK, Tello JA, Kotan LD, Ozbek MN, Yilmaz MB, Erdogan
S, et al. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropic hypogo-
SHBG élevée). Il s’agit tout de même d’un diagnostic nadism. N Engl J Med 2012;366:629–35.
d’élimination. [14] de Roux N, Genin E, Carel J-C, Matsuda F, Chaussain J-L, Mil-
• Le SOPK est la cause la plus fréquente des amé- grom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of
norrhées secondaires mais doit rester un diagnostic the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci USA
d’élimination, en particulier après avoir écarté les autres 2003;100:10972–6.
causes d’hyperandrogénie. Ses critères diagnostiques ont [15] Topaloglu AK, Reimann F, Guclu M, Yalin AS, Kotan LD, Porter
KM, et al. TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic
été clarifiés lors du consensus de Rotterdam en 2003. hypogonadism reveal a key role for neurokinin B in the central control
• L’IOP constitue une des étiologies les plus préoccu- of reproduction. Nat Genet 2009;41:354–8.
pantes d’aménorrhée car le pronostic reproductif est [16] Young J, Bouligand J, Francou B, Raffin-Sanson M-L, Gaillez S,
extrêmement péjoratif. Un bilan génétique (caryotype Jeanpierre M, et al. TAC3 and TACR3 defects cause hypothalamic
constitutionnel en résolution standard, recherche de la congenital hypogonadotropic hypogonadism in humans. J Clin Endo-
prémutation du gène FMR1) et auto-immun complémen- crinol Metab 2010;95:2287–95.
[17] Lowry DW, Lowry DL, Berga SL, Adelson PD, Roberts MM.
taire, à visée étiologique, est alors proposé. Dans l’état
Secondary amenorrhea due to hydrocephalus treated with endoscopic
actuel des connaissances, l’étiologie des IOP primaires ventriculocisternostomy. Case report. J Neurosurg 1996;85:1148–52.
reste encore souvent inconnue. [18] Ascoli P, Cavagnini F. Hypopituitarism. Pituitary 2006;9:335–42.
• Les deux principales causes anatomiques d’aménorrhée [19] Verrotti A, D’Egidio C, Coppola G, Parisi P, Chiarelli F. Epilepsy,
primaire sont représentées par le syndrome de Mayer- sex hormones and antiepileptic drugs in female patients. Expert Rev
Rokitanski-Küster-Hauser et le syndrome d’insensibilité aux Neurother 2009;9:1803–14.
[20] Vuong C, Van Uum SHM, O’Dell LE, Lutfy K, Friedman TC. The
androgènes, tous deux caractérisées par une absence
effects of opioids and opioid analogs on animal and human endocrine
d’utérus chez des individus dont le phénotype semble a systems. Endocr Rev 2010;31:98–132.
priori féminin. [21] Nutrition and reproduction in women. Hum Reprod Update
• Les autres causes anatomiques d’aménorrhée (cloi- 2006;12:193–207.
sons vaginales transversales, synéchies, sténoses cervicales, [22] Genazzani AD, Ricchieri F, Lanzoni C, Strucchi C, Jasonni VM. Diag-
etc.) sont volontiers évoquées chez des patientes présen- nostic and therapeutic approach to hypothalamic amenorrhea. Ann N
tant une aménorrhée associée à des douleurs pelviennes Y Acad Sci 2006;1092:103–13.
[23] Meczekalski B, Podfigurna-Stopa A, Warenik-Szymankiewicz A,
cycliques mensuelles, ou après un geste cervical ou endo- Genazzani AR. Functional hypothalamic amenorrhea: current view on
utérin. neuroendocrine aberrations. Gynecol Endocrinol 2008;24:4–11.
[24] Frisch RE, McArthur JW. Menstrual cycles: fatness as a determinant of
minimum weight for height necessary for their maintenance or onset.
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[25] Warren MP, Goodman LR. Exercise-induced endocrine pathologies. J
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[2] Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhap- [28] Tolle V, Kadem M, Bluet-Pajot M-T, Frere D, Foulon C, Bossu C,
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M. Peigné, Chef de clinique-assistant.


G. Robin, Praticien hospitalier.
S. Catteau-Jonard, Maître de conférence des Universités, praticien hospitalier.
D. Dewailly, Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service (didier.dewailly@chru-lille.fr).
Service de gynécologie endocrinienne et de médecine de la reproduction, département de gynécologie, Hôpital Jeanne-de-Flandre, avenue Eugène-Avinée,
59037 Lille cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Peigné M, Robin G, Catteau-Jonard S, Dewailly D. Aménorrhées. EMC - Gynécologie 2015;10(1):1-16
[Article 156-A-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com


Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

16 EMC - Gynécologie

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