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comment ce microbe tue-t-il exactement ? Les détails


de son mode opératoire commencent tout juste à
Covid-19: et si la cible du virus n’était pas
s’esquisser.
les poumons?
PAR LISE BARNÉOUD
ARTICLE PUBLIÉ LE MARDI 9 JUIN 2020

Sur l’aéroport de Nîmes, le 4 avril 2020, un soignant transporte un respirateur artificiel


lors de l’arrivée d’un patient évacué depuis l’est de la France. © Pascal GUYOT / AFP

Tout commence par le nez. L’une des grandes


Sur l’aéroport de Nîmes, le 4 avril 2020. © Pascal GUYOT / AFP
surprises d’une étude parue dans Nature
Alors que les équipes médicales s’attendaient à soigner Medecine fut en effet de découvrir que le nez semble
des pneumonies sévères et que les pays se ruaient être l’endroit du corps qui compte le plus de récepteurs
sur les respirateurs, le mode opératoire du virus a ACE2 (pour Angiotensin Converting Enzyme 2), la
rapidement dérouté les réanimateurs. Certes, le Sars- fameuse porte d’entrée du virus, celle qui lui permet de
CoV-2 étouffe certaines de ses victimes. Mais les pénétrer à l’intérieur des cellules et ainsi se multiplier.
poumons seraient une victime collatérale, non sa cible. Pratique : dès que des particules virales y sont aspirées,
Au début, il s’agissait d’une « mystérieuse épidémie de elles trouvent ainsi de nombreuses portes qui s’ouvrent
pneumonie virale », rapidement baptisée « pneumonie au fur et à mesure qu’elles s’y attachent. Doublement
de Wuhan » par certains. Après le séquençage du pratique : dès qu’une personne infectée éternue, ses
virus en cause, l’Organisation mondiale de la santé virus sont expulsés à hauteur de visage et avec un peu
(OMS) le baptise « Coronavirus 2 du syndrome de chance, un autre nez les attend. C’est donc ici que
respiratoire aigu sévère », ou Sars-CoV-2. Dans tous se jouerait la première phase cruciale de l’histoire :
les cas, le poumon apparaît d’emblée comme la cible soit le système immunitaire parvient rapidement à se
centrale de ce nouveau virus. Toutefois, au fur et à débarrasser de ces importuns résidents du nez, soit il
mesure que l’Europe voit affluer ses premiers cas, n’y parvient pas. Dans le premier cas, on est quitte
surprise : il ne s’agit pas d’une pneumonie classique, pour une bonne fatigue. Dans le second, les virus se
loin de là. Plus étonnant encore : les poumons mettent à se multiplier et c’est là que les problèmes
pourraient ne pas être la cible principale. Mais alors, commencent. C’est aussi là que le mode opératoire
devient plus flou.
Pour poursuivre leur route dans notre organisme, les
virus auraient finalement trois options. Ils pourraient
s’attaquer directement au nerf olfactif, d’où la perte
d’odorat vécue par 25 à 30 % des patients. Et
de là, migrer éventuellement jusqu’au cerveau, où
des récepteurs ACE2 sont également présents. Voilà
qui pourrait expliquer les signes d’agitation et de
confusion observés chez plus de la moitié des patients
gravement atteints dans un hôpital de Strasbourg
et les cas d’encéphalites également rapportés. En
France, plusieurs études sont en cours pour tenter de

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mieux comprendre les conséquences neurologiques de la situation clinique est critique », témoigne de son
l’infection au Covid-19, notamment le projet Cohorte côté Hadrien Roze, du service anesthésie-réanimation
Covid – Neurosciences. du CHU de Bordeaux.
Seconde voie de dissémination possible, via le mucus Ce n’est pas tout. Normalement, dans une pneumonie
nasal, véritable tapis roulant pour les nombreux classique, c’est le côté air des poumons qui est atteint :
microbes prisonniers de ce liquide gluant. De fait, on le pathogène entraîne une réaction inflammatoire
avale pas moins d’un litre de morve chaque jour ! à l’intérieur des alvéoles, il se crée ensuite un
Les nombreux symptômes digestifs (notamment une œdème dans les poumons qui, en se gorgeant d’eau,
diarrhée pour plus de 20 % des patients français) deviennent de plus en plus rigides. Pour permettre
qui accompagnent la maladie laissent effectivement le passage de l’oxygène dans le sang et éviter que
penser que le virus emprunte la même route que nos les alvéoles ne se referment trop et trop souvent,
aliments et perturbe nos intestins. Et pour cause : il devient alors nécessaire d’insuffler de l’air avec
les cellules de la paroi interne de l’intestin grêle une forte pression. Mais avec le Sars-CoV-2, les
sont particulièrement dotées en récepteurs ACE2. choses semblent être différentes, particulièrement
D’ailleurs, une étude menée sur des organoïdes durant la phase initiale. « On s’est vite aperçu qu’il
intestinaux, sortes de mini-intestins en culture, montre y avait des points qui ne collaient pas », retrace
que le Sars-CoV-2 infecte bel et bien ces cellules Alexandre Demoule, chef de service réanimation à
intestinales. Autre preuve : on retrouve des traces de la Pitié-Salpêtrière. Comme ces patients dont le taux
virus dans les selles d’une majorité de patients (chez la d’oxygène est particulièrement bas, mais qui semblent
moitié des patients, estime par exemple cette étude). bizarrement le tolérer, continuant de s’exprimer et de
On en retrouve même dans les eaux usées, sans que raisonner normalement.
l’on sache encore si ces traces sont celles de virus Autre particularité étonnante : leurs poumons restent
entiers encore vivants, ou de bouts de virus morts. relativement élastiques, preuve qu’ils sont encore
Enfin, troisième voie de diffusion, qui semble être pleins d’air, estime Hadrien Roze. Ces étranges
l’autoroute privilégiée des particules virales : depuis observations sont rapidement partagées par des
le nez, elles peuvent être charriées via l’air, durant centaines de réanimateurs français, mais aussi italiens,
une inspiration, et emprunter non pas l’œsophage mais allemands et bientôt américains, et posent de
la trachée. C’est ainsi qu’elles atterrissent dans les nombreuses questions. Car autant il est nécessaire
poumons. Mais curieusement, « nous retrouvons très d’insuffler de l’air enrichi en oxygène à forte
peu de récepteurs ACE2 dans les poumons, affirme pression lorsque les poumons se sont rigidifiés, autant
Christophe Bécavin, de l’Institut de pharmacologie cette même pression peut devenir délétère si ceux-
moléculaire et cellulaire de Sophia Antipolis, qui ci sont encore souples. D’où l’alerte de certains
faisait partie de l’équipe en charge de l’étude des pneumologues et réanimateurs pour qui, contrairement
poumons dans la publication de Nature Medecine. On aux recommandations internationales, la ventilation
voit uniquement réapparaître ce récepteur au niveau classique ne représenterait pas la solution optimale
des pneumocytes de type 2, les alvéoles tout au fond pour ces patients.
des poumons où ont lieu les échanges gazeux ». En fait,
C’est le cas du Dr Luciano Gattinoni qui publie
il y a beaucoup plus de cellules dotées du récepteur
avec des collègues italiens et allemands une lettre
ACE2 dans les intestins, le cœur, la vessie, les reins
le 30 mars dans l’American Journal of Respiratory
ou encore les yeux que dans les poumons. « Les taux
and Critical Care Medicine appelant à passer à une
de virus dans les poumons, mesurés à partir d'un
ventilation la plus douce et la moins en pression
échantillon de lavage broncho-alvéolaire, diminuent
possible. Dans un centre qui a procédé ainsi dès
rapidement sans traitement antiviral alors même que
le début, le taux de mortalité des patients intubés

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est de 14 %, contre 60 % en moyenne dans les virales. « Si pour sauver un patient je perds cinq
autres hôpitaux, affirme Luciano Gattinoni, qui ne soignants à cause d’une contamination, on ne va pas
souhaite pas nommer cet hôpital. Au même moment, aller loin », dit Alexandre Demoule qui, après avoir
aux États-Unis, un réanimateur du centre médical épluché la littérature scientifique à ce sujet, finit par
Maimonide à Brooklyn, Cameron Kyle-Sidell, publie se rassurer : « Ce risque n’apparaît finalement pas
un témoignage vidéo similaire : « Nous nous si important que ça. Rapidement, nous avons placé
attendions à traiter des patients en situation de certains patients sous oxygénothérapie nasale à haut
syndrome de détresse respiratoire aiguë, mais ce n’est débit en leur ajoutant un masque pour limiter le risque
pas ce que je vois depuis neuf jours.[…] Nous traitons de diffusion et nous avons tenté de pousser un peu
la mauvaise maladie. » plus loin, d’attendre un peu plus que d’habitude avant
En France aussi, les réanimateurs modifient l’intubation. » Dans son équipe de la Pitié-Salpêtrière,
rapidement leurs protocoles. « Au bout de dix jours, une dizaine de personnels soignants ont été malades,
nous avons diminué la pression de l’air que les dont lui-même, sur 140. Une étude est en cours pour
respirateurs insufflent dans les poumons », retrace évaluer l’impact des différentes prises en charge.
Alexandre Demoule. « Les réanimateurs se sont Mais alors, si ce n’est pas un syndrome de détresse
rapidement rendu compte que les ventilations avec respiratoire classique, à quoi avons-nous affaire ?
de fortes pressions empiraient l’état des patients, « Les réanimateurs nous ont fait remonter un nombre
donc nous avons diminué la pression de l’air insufflé anormalement élevé d’embolies pulmonaires »,
dans les poumons et nous avons placé les patients poursuit Stéphane Zuily, soulignant au passage que
sur le ventre, ce qui permet de mieux ouvrir leurs les Chinois n’avaient jamais communiqué sur cet
poumons », détaille de son côté Stéphane Zuily, du aspect particulier de la maladie. L’embolie pulmonaire
service de médecine vasculaire du CHU de Nancy. survient lorsque des caillots de sang viennent perturber
Le 10 avril, soit dix jours après la commande de la circulation sanguine des poumons. Autrement dit,
10 000 respirateurs par l’État pour un coût total de le problème ne viendrait peut-être pas du côté air des
56,7 millions d’euros, le site d’information pour les poumons, mais du côté sang.
médecins et les professionnels de santé Medscape La formation de caillots sanguins est un risque bien
finit même par poser cette provocante question : et si connu des séjours hospitaliers, à cause de l’alitement,
l’intubation n’était pas la solution ? de certains traitements, des suites d’interventions
« Les caillots sanguins jouent un rôle chirurgicales. D’où l’usage quasi systématique des
essentiel dans la mortalité » traitements anticoagulants préventifs pour éviter
Dans cet article, la médecin urgentiste et journaliste ces complications. Mais chez les patients Covid
santé Isabelle Catala suggère que les techniques hospitalisés, ces complications sont significativement
non invasives d’oxygénation pourraient, dans certains plus fréquentes : entre 20 et 50 % des patients en
cas, remplacer l’intubation. Dans les pneumonies souffrent, selon les études. Au CHU de Lille, un
classiques graves, la ventilation non invasive, via suivi sur 107 cas de Covid admis en soins intensifs
un masque, n’est pas recommandée car le patient montre que 20 % d’entre eux souffraient d’embolie
qui se sent étouffer aura tendance à trop forcer sur pulmonaire, soit deux fois plus que les autres patients
ses poumons et finit par les abîmer. En revanche, non-Covid dans la même unité de réanimation et deux
les nouvelles techniques d’oxygénation nasale à haut fois plus également que les quarante cas graves de
débit peuvent être utilisées. grippe admis en 2019. « Dans notre unité bordelaise,
l’embolie pulmonaire était présente chez environ 30 %
Néanmoins, au début de l’épidémie, beaucoup
de nos patients », estime de son côté Hadrien Roze, et
d’équipes étaient réticentes à utiliser ces techniques
ce malgré les traitements anticoagulants préventifs.
en raison du risque d’aérosolisation de particules

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« C’est comme si le virus ne ravageait pas les cellules Dès lors, se pourrait-il que l’endothélium soit la
pulmonaires, comme dans une grippe grave, mais véritable cible du virus ? Pas si simple. D’abord,
empêchait l’oxygène des poumons de pénétrer dans les études qui ont recherché le virus dans le sang
les vaisseaux en perturbant la circulation sanguine », donnent des résultats très hétérogènes : certaines
commente Alexandre Demoule, qui souligne qu’il n’en trouvent aucune trace, une autre le détecte chez
ne s’agit encore que d’une hypothèse. « Plus on 87 % des patients en soins intensifs. En agrégeant
regarde, plus il devient évident que les caillots les données issues de vingt-huit études, une revue
sanguins jouent un rôle essentiel dans la sévérité du de littérature en prépublication estime à seulement
Covid-19 et sa mortalité », affirme Behnood Bikdeli, 10 % en moyenne la proportion de malades chez qui on
de l’école de médecine de Yale. Cela expliquerait retrouve des traces de virus dans le sang. En outre, les
par ailleurs d’autres problèmes cardiovasculaires, quantités sont relativement faibles, bien plus faibles
comme les infarctus qui semblaient avoir disparu que celles retrouvées dans le nez par exemple. Ce qui
pendant l’épidémie, mais qui auraient en réalité signifie que le virus circule peu dans le sang.
été deux fois plus nombreux pendant la période Mais surtout, « au-delà d’un éventuel effet direct du
du confinement en région parisienne, d’après une virus sur l’endothélium, il y a bien d’autres raisons
récente étude qui s’appuie sur les données issues du pour que ce tissu soit lésé durant cette maladie »,
registre francilien du Centre d’expertise mort subite. explique Sophie Susen, coauteure de l’étude sur
La même observation a été faite en Lombardie. les embolies pulmonaires au CHU de Lille. Lors
Plusieurs hypothèses sont avancées : la saturation du d’une infection, l’organisme produit en effet plusieurs
système de soins, la crainte de se rendre à l’hôpital, signaux de danger, dont les fameuses cytokines. C’est
un moindre suivi médical, mais également un effet cette réaction inflammatoire qui s’emballe fortement
direct du Sars-CoV-2 (un tiers des décès parisiens en dans certains cas graves de Covid. Or ces molécules
surplus concernait des patients positifs au Sars-CoV-2 sont elles aussi capables d’activer le même récepteur
ou suspects). ACE2 que le virus et peuvent à elles seules entraîner
« La stabilisation endothéliale va devenir la clé des problèmes de coagulation. « Les problèmes
de cette maladie en lieu et place de la ventilation vasculaires sont sans doute le prix à payer pour lutter
protectrice des poumons, estime Cameron Kyle-Sidell contre ce virus », souligne Hadrien Roze.
qui juge cette méthode comme « une intervention Mais tout le monde n’est pas du même avis. « C’est
nécessaire mais indésirable ». L’endothélium, ce tissu vrai que les patients Covid ont des marqueurs
qui recouvre l’intérieur des vaisseaux sanguins, est inflammatoires élevés dans le sang, mais leur taux
le plus grand organe de notre organisme. Sa surface est en réalité inférieur à ce que l’on peut voir
est équivalente à six courts de tennis et l’une de ses dans d’autres syndromes de détresse respiratoire
fonctions est de réguler la fluidité du sang, écrit le aiguë, fait remarquer de son côté Joseph Levitt, de
professeur Alain Baumelou dans un article intitulé l’Université de Stanford, aux États-Unis. Pour ce
« L’endothélite : clé de l’atteinte multiviscérale pneumologue spécialisé dans ces infections graves,
du Sars-CoV-2 ? », publié sur le site du Vidal. non seulement « l’orage cytokinique » serait accusé à
L’endothélium est doté de récepteurs ACE2. Et une tort d’être responsable des cas graves, mais en outre,
étude démontre que le virus peut bel et bien infecter et en cherchant à éteindre ce feu grâce aux traitements
se répliquer à l’intérieur d’un « organoïde vasculaire », immunosuppresseurs (comme les corticoïdes), on
un vaisseau sanguin reconstruit in vitro. En outre, pourrait empirer le cours de la maladie. « Vous risquez
plusieurs études post-mortem révèlent des traces d’éteindre le système immunitaire au moment même
du virus à l’intérieur des cellules endothéliales de où il combat une infection », illustre l’immunologiste
plusieurs organes (intestins, reins, cœur…) Daniel Chen, de l’IGM Biosciences, à Mountain View,
en Californie.

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Fallait-il donner moins de corticoïdes ? Plus peu mieux comment ce virus agissait… », note Hadrien
d’anticoagulants ? Fallait-il moins se précipiter sur les Roze. Une seule chose est sûre : alors que l’attention
respirateurs artificiels ? Quatre mois après le début était principalement tournée vers les poumons, ce virus
de cette pandémie, les questions restent nombreuses. a en réalité plus d’un tour dans son sac. Et les données
« Pour le sida, il a fallu dix ans pour comprendre un qui s’accumulent aujourd’hui lui donnent un tout autre
visage.

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