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CONCEPTS DE BASE EN IMMUNOLOGIE

Thymus
• différenciation de lymphocytes T matures à partir
de précurseurs hématopoïétiques

• acquisition d’un TCR (phénomène de recombinaison


aléatoire)

• sélection des lymphocytes T dont le TCR reconnaît


les peptides présentés par les molécules MHC

• élimination des lymphocytes T dont le TCR reconnaît


des antigènes du soi.
Thymus
-> Acquisition dans le thymus de certaines molécules de surface spécifiques aux lymphocytes
T, dont le CD2 (chez la souris) et Thy-1 chez l’homme du à l’interaction avec un réseau de
cellules épithéliales dans le cortex thymique.

-> Absence des marqueurs CD3, CD4 et CD8, thymocytes triples négatifs (TN) (ou doubles
négatifs DN [CD4, CD8]).
-> Subdivision en 4 sous-populations selon le profil d’expression de la molécule d’adhésion
CD44 et la chaîne a du récepteur à l’interleukine 2, CD25 (IL2Ra) et c-kit (récepteur du « stem
cell factor »). .

1- La population qui assure une thymopoïèse efficace et complète est ckit + CD44+CD25-
(appelée ETP (progéniteur T précoce), 0,01 % du thymus); elle s’implante dans une niche
située au niveau de la jonction cortico-médullaire, très vascularisée, et y sera abritée pendant
10 jours, au cours desquels une intense prolifération aura lieu. Celle-ci est importante étant
donné le faible nombre de cellules qui peut accéder à l’organe.

-> Cependant, d’autres progéniteurs plus restreints (en termes de potentialités) contribuent
aussi à la thymopoïèse :

2- Les ETP se différencient en cellules TN2 et gagnent l’expression du marqueur CD25.


3- Les TN2 génèrent ensuite les cellules TN3, CD44-CD25+,
4- Les TN 3 génèrent les TN4 (CD44-CD25-).
• Durant cette progression, ces progéniteurs vont perdre séquentiellement les potentialités
non T, et acquérir les caractéristiques de l’identité T.

• Chacun de ces stades est le siège d’événements cruciaux pour l’engagement dans la voie T.
Si expression de CD44 et CD25, les gènes codant pour la chaîne β du TCR se réarrangent pour
être exprimée. Les cellules qui échouent ce réarrangement meurent, alors que les cellules
qui réussissent et produisent une chaîne β fonctionnelle, survivent et perdent l’expression de
CD25.

• Assemblage de la chaîne β avec un substitut de chaîne α pour former le pré-récepteur T


(pré-TCR), accompagné du CD3. L’assemblage CD3/pré-TCR engendre une prolifération et
l’expression des molécules CD4 et CD8, appelés thymocytes « doubles positifs ».

• Arrêt de la prolifération, réarrangement des gènes codant pour la chaîne α et cette chaine
α est exprimée à la surface avec la chaîne β, formant ainsi un TCR fonctionnel.

• Par la suite, les cellules « doubles positives » passent un processus de sélection positive
avant de migrer vers la médulla.
Les organes lymphoïdes secondaires

là où les lymphocytes matures vont entrer en contact avec l’antigène et

où les interactions entre les différentes cellules immunitaires vont être

favorisées pour permettre le développement des réponses (humorales ou

à médiation cellulaire).
D’où vient l’antigène étranger?

• des espaces interstitiels


– récupération par la lymphe et « filtrage » par les ganglions
lymphatiques

• du sang
– filtrage dans la rate

• du tube digestif ou des voies respiratoires


– filtrage dans les tissu lymphoïdes mucosaux (MALT)
Les organes lymphoïdes secondaires sont
très compartimentés...
• les follicules sont les zones où les réponses humorales
sont élaborées (avec l’aide des lymphocytes T auxiliaires)
NOTION DE RECEPTEUR
-> structure de Reconnaissance d’un motif antigénique
2 Types :
- Récepteurs de l’Immunité Innée qui reconnaissent des motifs
conservés, accessibles et partagés par de nombreux pathogènes
- Récepteurs de l’Immunité Adaptative qui reconnaissent une structure
spécifique du pathogène

-> Transmission d’un signal d’activation

-> Fonctions effectrices :


(sécrétion de molécules solubles, prolifération, anergie, activité lytique
etc)
Stratégies de reconnaissance chez les vertébrés

& Reconnaissance du “Non-soi Microbien”


Détection de molécules microbiennes conservées au cours de
l’évolution : Pathogen associated molecular patterns (PAMPs)

-Structures moléculaires produites par les microorganismes mais


pas par les cellules hôtes souvent des molécules de surface. (ex:
LPS, PGN, zymosan, flagelline, CpG ADN non-methylé )

- produits essentiels de la physiologie microbienne


la pénicilline tue les bactéries en inhibant la biosynthèse du PGN

- souvent partagé par de larges groupes de microorganismes


toutes les bactéries Gram- → LPS
toutes les bactéries Gram+ → acide lipoteichoic (LTA)
& Reconnaissance du “Soi Absent”
Molécules du soi exprimées constitutivement sur les cellules
saines de l’hôte qui empêchent soit la phagocytose de ces
cellules par les macrophages, soit la lyse par les cellules NK

- l’expression constitutive des molécules du CMH de classe I


empêche la lyse par les NK

- l’expression de CD46 et CD55 empêchent la lyse par le


Complément via C3

& Reconnaissance du “Soi Altéré ou Induit”


Détection des marqueurs anormaux du soi induits après
infection , transformation, apoptose ou nécrose
Les Récepteurs de l’Immunité Innée

Présents sur les cellules du système immunitaire en périphérie ;


Macrophages, Cellules dendritiques, cellules NK, etc

Plusieurs catégories de PRR peuvent être définies en fonction de


leur localisation cellulaire (exprimés à la membrane plasmique, à la
membrane des endosomes ou encore dans le cytosol) ou
sécrétée.

Cette localisation correspond en général au compartiment cellulaire


dans lequel se trouvent les pathogènes reconnus.
Les Récepteurs du système immunitaire inné

Pattern Recognition Receptors (PRRs) Fonctions

PRR Secrétés ou solubles


Mannan-binding lectin Activation du Complément par la voie des lectines
C-reactive protein Opsonisation, activation du Complément par la voie
Serum amyloid protein classique
LPS-binding protein (LBP) Reconnaissance du LPS

PRR Intracellulaires

ds RNA activated protein kinase (PKR) Activation de NF-κB et des MAP kinases;
inhibition de la traduction et induction
de l’apoptose dans des cellules
stressées ou infectées par un virus

NOD Activation de NF-κB et des MAP kinases;


induction de l’apoptose
Toll like receptors (TLR)
Récepteurs du système immunitaire inné

PRR de surface Fonctions

CD14 (MΦ) Co-recepteur des TLR


Récepteur au Mannose (MΦ, DC) Phagocytose
Récepteur Scavenger (MΦ) Phagocytose, clearance du
LPS, homéostasie des
MARCO lipides
Intégrines CD11b-c/CD18 (MΦ, DC) Endocytose du LPS, adhésion
Récepteurs au Complément CR1,2,3 Activation du Complément,
(MΦ,DC) opsonisation, phagocytose
mais aussi activation B
Toll like receptors (TLR) Activation de NF-κB et des MAP
kinases
- L’activation des PRR « Pattern Recognition Receptors »sécrétés, présents
dans le plasma, permet d’activer la cascade du complément. Ces PRRs
jouent également un rôle d’opsonine favorisant ainsi la phagocytose.

- Certains PRR membranaires comme les récepteurs scavengers ou les


récepteur du mannose favorisent la phagocytose.

- Les autres PRRs membranaires (TLR) induisent l’activation des cellules


via des cascades de signalisation NF-kB dépendante (modulation de gènes
codant pour des cytokines pro-inflammatoires, pour les interférons de type
1, des chimiokines ou encore des molécules de co-stimulation
indispensables pour activer la réponse adaptative).

- L’activation des PRR cytosoliques de type NLR conduit également à


l’activation des cellules (synthèse de la cytokine pro-inflammatoire IL-1).
Pattern-recognition receptors
PAR Ligands
TLR1 Lipoprotéines de Mycobactéries et Neisseria
TLR2 Peptidoglycane, zymosan de levure,
glycolipides, LPS
TLR3 ARN double brin viral
TLR4 LPS
TLR5 Flagellines bactériennes
TLR6 Acide lipotéchoique, zymosan, lipopeptides de
mycoplasme
TLR7-8 ARN simple brin
TLR9 Motifs nucléotidiques CpG
Les Ligands des PRR

Caractéristiques des PAMPS

-Présents sur l’enveloppe des agents infectieux


-combinaisons de sucre, protéines, lipides et des motifs d’acides
nucléiques
-exprimés exclusivement par les microbes (jamais par le soi)
-invariants parmi les microorganismes d’une même classe
-essentiels pour la survie des microorganismes
-reconnus par les PRR (pattern recognition receptors)
-rôle co-stimulant

Exemple : LPS (gram-), peptidoglycane (gram+), ADN bactérien,


lipoprotéines.
Conséquences de l’activation des TLRs

•Production de cytokines pro-inflammatoires


•Production de chimiokines
•Expression de molécules de costimulation (CD80, CD86….)
•Production de médiateurs capables de détruire directement
les pathogènes (NO intracellulaire et défensine via TLR2)
•Favorise la maturation des cellules dendritiques

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