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Dossier scientifique

Interférences liées à la biotine


sur les paramètres d’urgence
Anne Hay-Lombardie, Vincent Debarre, Édith Bigot-Corbel*
Laboratoire de Biochimie, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôpital Guillaume et René Laënnec, Bd Jacques Monod,
44093 Nantes Cedex 1, France.
*Auteur correspondant : edith.bigot@chu-nantes.fr (E. Bigot-Corbel).

RÉSUMÉ
Depuis la publication par l’Agence nationale de
sécurité du médicament en juillet 2017 d’une
réactovigilance sur l’interférence de la biotine
sur certains immuno-dosages, les biologistes
médicaux sont sensibilisés à cette potentielle
interférence. De nombreux paramètres dosés
par des méthodes et des réactifs différents
sont concernés. Le risque de rendre un résultat
erroné sur un paramètre d’urgence doit être
pris en compte. En présence de hautes ou très
hautes doses de biotine il y a potentiellement
un risque de sous-estimation des paramètres
mesurés par méthode « sandwich » et un risque
de surestimation des résultats des paramètres
mesurés par compétition. Il convient à chaque

© VEM / BSIP
laboratoire de lister les paramètres potentiel-
lement impactés et de mettre en place des
mesures limitant les erreurs potentielles.

ABSTRACT
Interference related to biotin on emergency parameters
Since the publication in July 2017 by the french “Agence Nationale de Sécurité du Médicament” of a reactovigilance
on the interference of biotin on several immunoassays, medical biologists are aware of this potential interference.
Many parameters assayed by different methods and reagents are involved. The risk
of transmitting an erroneous result on an emergency parameter must be taken into
MOTS CLÉS account. In the presence of high or very high doses of biotin there is a potential risk
◗ biotine of underestimation of the parameters measured by sandwich method and a risk
◗ immunodosages of overestimation of the results of the parameters measured by competition. It is
◗ interférence analytique appropriate for each laboratory to list the parameters potentially impacted and to
◗ système establish measures limiting these potential errors.
streptavidine-biotine

KEY WORDS Liste des abréviations


◗ biotin Ac : anticorps PC : pyruvate carboxylase
◗ immunoassays ACC : acétyl-CoA carboxylases PCC : propionyl-CoA carboxylase
◗ interference Ag : antigène SEP : sclérose en plaques
◗ streptavidin-biotin AJR : apports journaliers recommandés TMP : thiamine monophosphate
ANSM : agence nationale de sécurité du médicament TnTc hs : troponine T cardiaque haute sensibilité
ATU : autorisation temporaire d’utilisation NT-proBNP : fraction N-terminale du précurseur
© 2019 – Elsevier Masson SAS ECL : électrochimiluminescence du peptide natriurétique de type B
Tous droits réservés. MCC : méthyl-crotonyl CoA carboxylase

44 REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 510 • MARS 2019


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Difficultés d’interprétation, pièges diagnostiques

Introduction qui catalysent la première étape clé de la synthèse des


acides gras à longue chaîne nécessaires à la synthèse
L’interférence de hautes doses de biotine à usage thé- des lipides membranaires. La biotine via l’ACC joue
rapeutique dans les immuno-dosages utilisant le sys- probablement un rôle dans la synthèse de la myéline
tème streptavidine-biotine, est connue depuis plus des oligodendrocytes, et dans l’activation de la produc-
de 20 ans [1]. Plusieurs cas ont depuis été décrits et tion d’énergie ou le maintien de l’énergie au niveau des
concernent principalement des dosages hormonaux et axones démyélinisés [16-18].
essentiellement des dosages explorant la fonction thy- La biotine peut être utilisée à haute ou très haute dose
roïdienne [2-12]. L’autorisation temporaire d’utilisation chez les patients atteints de SEP (Qizenday®) et les
(ATU) de cohorte de biotine thérapeutique à très haute patients, dont les nouveau-nés, souffrant de désordres
dose (3 fois 100 mg/j (Qizenday®)) dans le traitement métaboliques rares. Elle peut également être utilisée à
de patients atteints de sclérose en plaques (SEP) pro- des doses plus faibles dans d’autres situations cliniques,
gressive, a été délivrée le 1er juin 2016 par l’ANSM [13]. et être présente à des doses variées dans certains sup-
Elle a été suivie de l’information de sécurité ANSM en pléments vitaminiques.
date du 17 juillet 2017 qui a alerté sur le fait que cette La biotine est présente dans de multiples compléments
interférence pouvait également se produire sur des alimentaires (1-10 mg/cp), et est utilisée en thérapeu-
examens de biologie médicale réalisés dans le cadre tique dans :
de l’urgence avec le risque de non connaissance par le ◗ L’alopécie diffuse (15 mg/j);
biologiste de la prise de biotine par le patient [14]. Un ◗ le déficit héréditaire enzymatique autosomique réces-
cas de décès suite à un résultat de troponine fausse- sif en Biotinidase (dose de 15 à 20 mg/j);
ment normal a d’ailleurs été publié par la Food and Drug ◗ le déficit en holocarboxylase synthétase (déficit en
Administration (FDA). En France, entre le 13 juillet 2016 carboxylases multiples) (dose de 30-40 mg/j);
et le 12 juillet 2017, 7 535 patients atteints de sclérose
◗ le déficit en propionyl CoA décarboxylase qui génère
en plaques progressive ont été inclus dans l’ATU de
cohorte QIZENDAY, dont 2 781 préalablement traités une acidurie propionique;
dans le cadre de l’ATU nominative [15]. ◗ la maladie des noyaux gris centraux sensible à la biotine
La biotine ou vitamine B8 (B7 pour les Anglo-Saxons) ◗ les déficits du 2e transporteur en thiamine ou mala-
encore appelée vitamine H (ancienne dénomination) die des ganglions de la base sensibles à la biotine et
est une vitamine hydrosoluble, coenzyme de carboxy- à la thiamine « biotine responsive basal ganglia disease
lases. Elle intervient notamment dans le métabolisme ou BBGD » pathologie due à une mutation du gène
des acides gras, des acides aminés ramifiés et dans la SLC19A3, qui code une protéine permettant l’entrée
néo-glucogénèse. Les apports journaliers recommandés de la thiamine libre et de la thiamine monophosphate
(AJR) sont de 50 μg/J (5-75 selon les sources). On la (TMP) dans le cytosol (dose de 100-300 mg/j);
trouve dans les aliments d’origine animale et végétale ◗ les hyperlactacidémies chez l’enfant en cours d’explo-
(champignons, chocolat, poids secs, arachides…) et une ration (suspicion de déficit en pyruvate carboxylase),
alimentation normale habituelle fournit environ 150 à
◗ l’alcoolisme, l’hémodialyse, le traitement antiépilep-
300 μg/j de biotine ; mais elle est également synthétisée
tique, la nutrition parentérale prolongée;
de façon très importante par les bactéries intestinales
(élimination fécale 2 à 5 fois supérieure à l’apport ali- ◗ les patients atteints de SEP, médicament sous ATU avec

mentaire). Les concentrations normales sont de l’ordre prescription restreinte aux neurologues (Qizenday®),
de 7,5-17,3 μg/L dans le sang et de 9,5-16,6 μg/L dans le (dose de 300 mg/j).
sérum. La carence en biotine est rarissime et se mani- Les concentrations sanguines atteintes en fonction des
feste par des troubles cutanés (dermatite), neurolo- doses quotidiennes de biotine dépendent de la phar-
giques (douleurs musculaires, hyperesthésies, paresthé- macocinétique du produit utilisé. À titre d’exemple,
sies localisées, dépression) et une atteinte des phanères des patients traités avec une posologie journalière de
(perte des cheveux, ongles cassants). 3x100 mg de biotine peuvent présenter des concentra-
La biotine est un coenzyme de plusieurs carboxylases tions sanguines supérieures à 1 100 μg/L (soit 100 fois
indispensable à la synthèse de l’énergie dans les mito- les doses usuelles). Le pic plasmatique moyen obtenu
chondries et c’est aussi un coenzyme pour la synthèse avec 3 prises orales de 100 mg/j est de 630 ng/mL soit
d’acides gras. Les carboxylases mitochondriales bio- 630 μg/L [19].
tine-dépendantes comprennent la pyruvate carboxylase La fixation à travers les tissus se fait via les récepteurs
(PC), la propionyl-CoA carboxylase (PCC), la méthyl- SMVT (transporteur multi-vitaminique sodium dépen-
crotonyl CoA carboxylase (MCC). Ces trois enzymes dant), la biotine traverse la barrière hémato-encépha-
(PC, PCC, MCC) alimentent le cycle de Krebs, cycle lique, et la barrière placentaire, elle est retrouvée dans
enzymatique qui joue un rôle central dans la produc- le lait maternel. La voie d’élimination est urinaire avec
tion d’énergie. En outre, la biotine sert de cofacteur aux une ½ vie d’élimination de 27 h pour un patient à l’équi-
deux acétyl-CoA carboxylases 1 et 2 (ACC1 et ACC2) libre (3 x 100 mg/j) [20].

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Les interférences : l’échantillon patient. En effet les dosages ou le complexe


streptavidine/biotine est réalisé avant l’ajout de l’échan-
mécanisme de l’interférence tillon du patient sont moins sujets à une interférence
causée par de la biotine circulante, tandis que les
sur les immuno-dosages dosages ou le système streptavidine se lie à la biotine
pendant l’incubation du test sont susceptibles de réagir
La D-biotine est une petite molécule (masse molécu- avec la biotine circulante présente en quantité impor-
laire 244,32) hydrophile qui est utilisée comme mar- tante dans les échantillons des patients.
queur dans diverses techniques de détection et de On peut donc résumer les interférences de la façon sui-
purification, en raison de sa très haute affinité de fixa- vante : pour les dosages en méthode sandwich le risque
tion sur l’avidine (10-15M cm-1 L-1), et la streptavidine d’interférence est important lorsque le complexe strep-
(10-11M cm-1 L-1). Elle peut donc être couplée chimique- tavidine –Ac biotinylé se forme après la liaison de l’Ag
ment à des biomolécules qui servent de sondes (type à l’Ac biotinylé tandis que le risque d’interférence est
anticorps (Ac)), ou au contraire sont étudiées (considé- quasi inexistant lorsque le complexe strepavidine-Ac
rés comme antigène (Ag)) et ceci sans modification de biotinylé est préformé dans le réactif. Pour les immuno-
la reconnaissance épitope (Ag)/paratope (Ac). dosages en méthode par compétition le risque
La biotine permet alors la détection secon- d’interférence est important lorsque le
daire par des réactifs conjugués à l’avi- complexe streptavidine-Ac/Ag biotinylé
dine ou à la streptavidine marquées se forme en même temps que le com-
par des fluorophores, des enzymes Même des plexe Ag/Ac-strepatvidine ou après.
ou des radioéléments. Cette concentrations Les différents fournisseurs d’im-
méthode permet ainsi d’ampli- muno-dosages précisent dans
fier le signal (systèmes « ABC »: modérément élevées leurs notices cette interférence
Avidine/Biotin/Complexes) et de biotine peuvent qui doit être testée selon les
donc d’augmenter la limite de recommandations du CLSI EP7-
détection ou de quantification affecter certains A2 pour une dose de biotine de
de paramètres. immuno-dosages 3 510 ng/mL (ou 3 510 μg/L) [21].
De ce fait de hautes concentra- Toutefois, les données disponibles
tions de biotine circulantes obser- sont disparates puisque les doses de
vées chez les patients traités avec biotine testées peuvent varier selon les
de très fortes doses de biotine peuvent paramètres et les fournisseurs.
interférer avec les immuno-dosages utilisant Il apparaît alors tentant de reporter les dosages
le système strepavidine/biotine ou avidine/biotine. De après une période d’abstinence de prise de biotine. Une
plus, après avoir considéré que seuls des doses éle- fenêtre thérapeutique d’au moins 1 semaine pour les
vées de biotine engendraient des résultats de labora- patients sous Qizenday® et d’au moins 24 h pour les
toire « erronés » de nouvelles études ont démontré patients consommant des suppléments vitaminiques
que même des concentrations modérément élevées de contenant de la biotine, a dans un premier temps été
biotine pouvaient affecter certains dosages générant conseillée pour limiter ces interférences. Cependant, il
des résultats faussement élevés ou faussement abaissés n’est pas possible d’indiquer précisément le délai après
[2,9,19] la dernière prise permettant de ne plus observer d’in-
L’interférence observée va dépendre de la nature de terférence de la biotine sur les résultats des examens
l’immunodosage, à savoir : biologiques, car ce délai varie selon le biomarqueur, la
◗ une interférence négative donc une sous-estimation
technique de dosage, la dose de biotine et l’état clinique
avec les méthodes en sandwich (figure 1) ou l’excès du patient. Par exemple, les patients souffrant d’insuffi-
sance rénale peuvent présenter un défaut d’élimination
de biotine dans l’échantillon peut prendre la place
de la biotine [20].
ou déplacer les anticorps biotinylés de la liaison à la
À cet effet, le laboratoire Medday qui commercialise le
streptavidine ;
Qizenday® inclut dans les boîtes un avis de potentielles
◗ une interférence positive (donc une surestimation des interférences et avertit le patient qu’il doit informer le
valeurs) avec les méthodes par compétition (figure 2) laboratoire de biologie médicale lors de la prise de sang
puisque la biotine en excès dans l’échantillon à doser en vue de réaliser certains dosages. De plus l’ANSM a
peut entrer en compétition avec l’analogue biotinylé également émis une alerte le 17 juillet 2017 [14] et les
pour les sites de liaison de la streptavidine. différents fournisseurs concernés par cette interférence
Cependant, il faut moduler cette information, selon que ont informé directement les laboratoires par courrier.
le complexe streptavidine-biotine est préformé dans le Il n’en reste pas moins que dans certains cas d’urgence,
réactif (avant l’ajout de l’échantillon patient à doser) ou le patient n’est pas en capacité d’informer qu’il prend
à l’inverse que le complexe se forme en présence de de fortes doses de biotine au moment du prélèvement

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Difficultés d’interprétation, pièges diagnostiques
sanguin ; ce qui en cas de dosage(s)
Figure 1. Principe du dosage par électrochimiluminescence (ECL)
impacté(s) peut avoir un effet gra-
vissime. Le 28 novembre 2017 la utilisé sur les automates Roche Cobas e.
Food and Drug Administration (FDA)
a d’ailleurs rapporté le décès d’un
patient suite à une troponine faus-
sement basse chez un patient sous
hautes doses de biotine.
Une illustration de la technique
utilisée sur les automates Roche
Cobas (module e) et de la poten- 1A
tielle interférence est représen-
tée dans les figures 1 et 2. Deux
techniques existent : la technique
ECLIA sandwich et la technique
ECLIA par compétition.

Paramètres impactés

© Roche
Les paramètres impactés sont très 1B
nombreux. Cependant les diffé-
1A : technique Sandwich en absence de biotine endogène ; 1B : technique Sandwich en présence
rents systèmes d’immuno-analyses de biotine endogène.
présents sur le marché n’utilisent Dans la technique sandwich, le paramètre à mesurer est « pris en sandwich » entre un anticorps
pas tous le système streptavi- biotinylé et un anticorps marqué au Ruthénium. Grâce aux microparticules de streptavidine
dine-biotine ou pas pour tous rajoutées ensuite dans le milieu réactionnel et à la forte affinité streptavidine/biotine, le complexe
les paramètres. L’impact est donc « paramètre-Ac biotinylé-streptavidine-particule magnétique » se forme et grâce à un aimant
résiste aux étapes de lavage. Plus le signal est fort et plus la concentration du paramètre mesuré
variable selon le système utilisé au est importante. Lorsqu’il existe une interférence avec la biotine à hautes doses, le signal émis
laboratoire et le(s) paramètre(s) diminue, la concentration du paramètre est donc sous-estimée.
considéré(s) (tableau I).

Étude personnelle Figure 2 : Principe du dosage par ECL


utilisé sur les automates Roche Cobas e.
Nous avons étudié au laboratoire
l’interférence de hautes doses
de biotine sur 2 paramètres : la
troponine Tcardiaque hypersen-
sible (TnTc hs) et le NT-proBNP
(fraction N terminale du peptide
natriurétique de type B) dosés sur
l’automate Roche Cobas 6000 Ce.
Pour cela nous avons réalisé des 2A
surcharges en biotine de plasma de
sujets présentant des concentra-
tions variables de ces paramètres.
La méthode de surcharge en bio-
tine utilisée consiste à réaliser à
partir d’une solution mère de bio-
tine une gamme de concentration
variant de 0,1 ; 0,5 ; 1 ; 5 et 10 fois
2B
la concentration thérapeutique soit
50 ; 250 ; 500 ; 2 500 et 5 000 μg/L
respectivement. Chaque point de 2A : technique par compétition en absence de biotine endogène, 2B : technique par compétition
en présence de biotine endogène.
cette gamme de concentration en
Dans la technique par compétition, le paramètre d’intérêt entre en compétition avec le même
biotine est additionné volume à paramètre biotinylé après une période d’incubation avec des anticorps spécifiques marqués au
volume à des plasmas de concen- Ruthénium. Ainsi, l’obtention d’un faible signal correspond à une concentration importante du
tration variable pour chacun des paramètre à doser. A l’inverse, plus le signal sera fort et plus la concentration du paramètre à
doser sera faible. Lors de l’interférence avec de la biotine à hautes doses, le signal va diminuer,
© Roche

paramètres étudiés ; un témoin entraînant une surestimation du paramètre à doser.


servant de valeur de référence

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Tableau 1. Liste non exhaustive des paramètres d’urgence (violet),


par une technique d’immunodosageutilisant le système strepatvidine biotine
Roche diagnostic Siemens

ADVIA Centaur / Atellica IM


Cobas 6000/8 000 -module e IMMULITE 2000
(Atellica Solution)
système système système risque
paramètre streptavidine- tech- risque d’erreur tech- risque techni-
streptavidine- d’erreur par streptavidine- d’erreur
nique par nique que
biotine biotine biotine par
CK-MB oui sandwich sous-estimation non oui

Myoglobine oui sandwich sous-estimation non oui *


sous-
NT-proBNP oui sandwich sous-estimation oui sandwich oui *
estimation
sous-
BNP oui sandwich estimation
Troponine sous-
Ic normale oui sandwich sous-estimation oui sandwich oui *
estimation
ou hs
Troponine Tchs oui sandwich sous-estimation

HCG oui sandwich sous-estimation non oui *

bHCG oui sandwich sous-estimation non oui *

S100 oui sandwich sous-estimation

Procalcitonine oui sandwich sous-estimation non

TSH oui sandwich sous-estimation non oui *

Cortisol oui compétition sur-estimation non oui *

PTH oui sandwich sous-estimation oui sandwich * oui *

Insuline oui sandwich sous-estimation non oui *

Peptide C oui sandwich sous-estimation non oui *


sous-
Ag HBs oui sandwich sous-estimation oui sandwich estimation
anti HbS oui sandwich sous-estimation oui sandwich * non

anti HCV2 oui sandwich sous-estimation oui sandwich *

CMV IgG, IgM oui sandwich sous-estimation oui sandwich * non

HIV Ag p24 oui sandwich sous-estimation

HSV 1/2 IgG oui sandwich sous-estimation non

Syphilis oui sandwich sous-estimation oui sandwich * oui *

Toxo IgG,IgM oui sandwich sous-estimation non oui *

anti HBc oui compétition sur-estimation oui sandwich * oui *

* Liaison streptavidine-biotine formée dès la fabrication du réactif en usine --> pas d’interférence par de la biotine circulante potentiellement
présente dans l’échantillon testé

** sans interférence jusqu’à 2000 ng/mL de biotine selon le fournisseur

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Difficultés d’interprétation, pièges diagnostiques
ou potentiellement urgent (mauve pâle et blanc) pouvant être dosés
selon les fournisseurs et les automates (mise à jour en décembre 2018).
Beckmann Ortho Clinical Diagnostic BioMérieux Abbott

AU/Unicel Vitros 5600 VIDAS Architect

système système système risque système risque


streptavidine- tech- risque tech- risque d’erreur streptavidine- tech- tech-
streptavidine- d’erreur streptavidine- nique d’erreur
nique d’erreur nique par nique
biotine biotine biotine par biotine par
oui sandwich non oui Sandwich sous-estimation non

non sandwich non oui Sandwich sous-estimation non

oui Sandwich sous-estimation non

non sandwich non

sous-estimation Normale: non


non sandwich non oui Sandwich hs: oui

non non non non

non sandwich non oui Sandwich sous-estimation

non non non NON pour tout


non Exception : seuls 5 dosages
sont théoriquement
non sandwich non oui Sandwich sous-estimation non concernés, dont Ac anti-
CCP. Et sur ce dosage,
non compétition non oui compétition sur-estimation non aucun impact noté par
Abbott dans ses études
non jusque internes pour des doses
oui sandwich biotine à oui Sandwich sous-estimation de biotine jusqu’à 20 fois
100ng/mL supérieures à la dose
non non non thérapeutique habituelle
(risque théorique : sous-
non non non non estimation car dosage
sandwich)
oui sandwich non oui Sandwich sous-estimation oui **

non sandwich non non oui **

non indirecte non non non


non (IgG) / NA /
non sandwich non Sandwich non
oui (IgM) sous-estimation
non non non non oui **

non non non

non non non oui Sandwich sous-estimation


non (IgG) / NA /
non sandwich non Sandwich non
oui (IgM) sous-estimation
non sandwich non non non

Mise à jour en décembre 2018 incluant des paramètres d’urgence (violet), ou potentiellement urgent (mauve pâle et blanc) pouvant être dosés
par une technique d’immunodosage utilisant le système strepatvidine biotine selon les fournisseurs et les automates.
Les cases non renseignées correspondent aux données non fournies. Les cases grises signifient que le paramètre n’est pas dosée par méthode
immunologique sur l'automate. Le type d’interférence (sur ou sous-estimation) est ensuite précisée selon la nature du dosage (compétition ou
sandwich).

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Tableau 2. Étude personnelle de l’impact de la biotine sur le dosage


de troponine T cardiaque haute sensibilité (TnTc hs) sur automate Roche.

Troponine Tc hs (ng/L)

Concentration thérapeutique de Concentration thérapeutique de Concentration thérapeutique


Témoin
biotine divisée par 10 (50 μg/L) biotine divisée par 2 (250 μg/L) de biotine (500 μg/L)

976,5 950,1 -2,70% 186,1 -80,94% 82,2 -91,58%

536,4 448,4 -16,41% 168,8 -68,53% 32,43 -93,95%

304 261,8 -13,88% 50,48 -83,39% 17,15 -94,36%

182,6 164,9 -9,69% 44,8 -75,47% 14,71 -91,94%

116,5 105,7 -9,27% 32,02 -72,52% 36 -69,10%

84,64 78,94 -6,73% 10,02 -88,16% 6,11 -92,78%


Le témoin correspond au résultat attendu en l’absence de biotine.

Tableau 3. Étude personnelle de l’impact de la biotine sur le dosage


de NT-proBNP sur automate Roche.
NT-proBNP (ng/L)

Concentration thérapeutique Concentration thérapeutique Concentration thérapeutique


Témoin
de biotine (500 μg/L) de biotine x 5 (2 500 μg/L) de biotine x 10 (5 000 μg/L)

6 623 2 614 -60,53% 98,68 -98,51% 54,9 -99,17%

3 857 1 237 -67,93% 68,7 -98,22% 30,52 -99,21%

1 827 557,6 -69,48% 35,1 -98,08% 12,36 -99,32%

950 267,4 -71,85% 11,51 -98,79% 5 -99,47%

514,5 125,3 -75,65% 5 -99,03% 5 -99,03%

309 86,21 -72,10% 5 -98,38% 5 -98,38%

Le témoin correspond au résultat attendu en l’absence de biotine.

est réalisé en additionnant de la même façon volume concentration en biotine équivalent au dixième de la
à volume du sérum physiologique à chacun des plas- concentration thérapeutique, l’interférence disparaît
mas analysés. Sur chaque échantillon ainsi préparé (avec (tableau 2). Concernant le NT-proBNP, une concen-
sérum physiologique et concentrations variables de bio- tration de biotine correspondant à la concentration
tine), la mesure des paramètres est réalisée. thérapeutique entraîne en général une sous-estimation
Les résultats obtenus montrent que pour la TnTc hs, des valeurs de 70 % quelle que soit la valeur de NT-
une concentration de biotine correspondant à la proBNP (zone testée de 300 à 6 600 ng/L, pour une
concentration thérapeutique entraîne en général une valeur cut-off d’exclusion de 300 ng/L). Des concen-
sous-estimation des valeurs de plus de 90 % quelle trations en biotine plus faibles (la moitié ou le dixième
que soit la valeur de troponine (zone testée de 80 à de la concentration thérapeutique) n’entraînent pas
975 ng/L, pour une valeur cut-off au 99e percentile de de sous-estimation tandis que bien évidemment des
14 ng/L). Cette interférence est également présente valeurs plus élevées (5 ou 10 fois la concentration thé-
pour une concentration en biotine équivalent à la moi- rapeutique) entraînent une augmentation de la sous-
tié de la concentration thérapeutique (sous-estimation estimation rendant quasiment indosable le NT-proBNP
moyenne de plus de 75 %) et que par contre pour une (tableau 3).

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Difficultés d’interprétation, pièges diagnostiques

des cas rarissimes avoir de lourdes conséquences.Trois


Focus sur les paramètres points importants sont donc à considérer, le premier
d’urgence est de bien connaître les paramètres utilisés dans
son laboratoire qui sont potentiellement impactés
La question se pose donc pour le biologiste : par la biotine et de quelle manière (sur ou sous-
◗ de lister l'ensemble des paramètres réali- estimation) ; le second est de mettre en œuvre
sés dans son laboratoire pour lesquels (avec les services cliniques et/ou lors du
le système streptavidine-biotine est prélèvement sanguin) des mesures pour
utilisé ; connaître les patients qui reçoivent
- parmi ceux-ci de lister les Certains formats de hautes doses de biotine ; et enfin
paramètres d’urgence réali- en cas de nécessité d’utiliser des
sés dans son laboratoire pour d’immuno-dosages
immuno-dosages qui ne sont pas
lesquels le système streptavi- sont affectés par affectés par la biotine et pouvant
dine–biotine est utilisé
la biotine et peuvent être utilisés si le patient est connu
- parmi ceux-ci : de lister pour prendre des compléments
les paramètres considérés entraîner des résultats
de biotine [23]. QQ
comme urgents et réalisés erronés
dans un contexte ou le patient
peut ne pas être en mesure de Liens d’intérêts: les auteurs déclarent ne
signaler qu’il prend de très hautes pas avoir de liens d'intérêts.
doses de biotine : Troponine Tc et Ic,
BNP et NT-proBNP, CK-MB, D-dimères, Remerciements
`HCG, protéine S100b, procalcitonine. Remerciements aux sociétés de diagnostic in vitro suivantes : Roche,
- de mettre en place des procédures permettant Siemens, Ortho, Beckman Coulter qui ont permis grâce à la mise à
disposition de leurs informations la réalisation d’une partie de cet article.
de limiter le risque d’erreur ;
◗ de lister les paramètres plus ou moins urgents et
réalisés dans un contexte ou le patient ou le pres-
cripteur est a priori en mesure de signaler qu’il Points à retenir
prend de hautes doses de biotine : Cortisol, TSH,
Sérologie HIV, et autres… ◗tUne alimentation normale apporte les besoins
- de mettre en place des procédures permettant journaliers recommandés en biotine. De nom-
de limiter le risque d’erreur ; breux compléments alimentaires contiennent
des doses supra-physiologiques de biotine. La
◗ de lister les paramètres urgents ou non urgents
biotine à haute ou très haute dose est utilisée
réalisés dans un contexte ou le patient est en en thérapeutique.
mesure de signaler qu’il prend des compléments
alimentaires mais sans savoir s’ils contiennent ou ◗tA forte dose, la biotine peut interférer avec cer-
pas de hautes doses de biotine tains immuno-dosages qui utilisent le système
- de mettre en place des procédures permettant streptavidine-biotine.
de limiter le risque d’erreur. ◗tL’ANSM a émis en juillet 2017 une alerte de
réactovigilance concernant l’interférence de
hautes doses de biotine (Qizenday ®) sur les
Conclusion immuno-dosages et les différents fournis-
seurs ont prévenu nominativement les labora-
Certains formats d’immuno-dosages sont affectés toires utilisant leurs réactifs de l’impact sur les
par la biotine et peuvent entraîner des résultats paramètres.
erronés. Ceci peut conduire dans certains cas à des
◗tL’interférence de la biotine avec les techniques
investigations cliniques, biologiques ou d’imagerie
injustifiées mais qui dans la mesure où il ne s’agit utilisant le système streptavidine-biotine est
variable selon que le principe du dosage est
pas de paramètres d’urgence ne mettent pas en jeu
réalisé en sandwich (sous-estimation) ou par
le pronostic vital du patient. Il en va différemment compétition (surestimation).
des paramètres d’urgence pour lesquels une
interférence de la biotine va entraîner du fait d’un ◗tLes techniques qui utilisent un complexe stre-

résultat faussement augmenté ou diminué un retard patvidine-biotine préformé sont a priori moins
impactées par l’interférence de la biotine.
de diagnostic et donc de prise en charge pouvant dans

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 510 • MARS 2019 51


Dossier scientifique

terone. Clin Chem Lab Med 2017 ; 55(10):e226-e229.


Références [13] https://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-
[1] Henry JG, Sobki S, Arafat N. Interference by biotin therapy on measu- utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-en-cours/Liste-des-ATU-de-cohorte-en-
rement of TSH and FT4 by enzyme immunoassay on Boehringer Mannheim cours/QIZENDAY-100-mg-gelule
ES700 analyser. Ann Clin Biochem 1996 ; 33: 162–3. [14] https://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Autres-
[2] Kwok JS, Chan IH, Chan MH. Biotin interference on TSH and free thy- mesures-de-securite/Interference-de-la-biotine-sur-les-immunodosages-
roid hormone measurement. Pathology 2012 ; 44(3):278-80. Information-de-securite
[3] Elston MS, Sehgal S, Du Toit S et al. Factitious Graves’Disease Due to [15] ATUc QIZENDAY (Résumé du rapport de synthèse N°2) – 12/09/2017
Biotin Immunoassay Interference-A Case and Review of theLiterature. J Clin
- REP-017-001
Endocrinol Metab 2016 ; 101(9):3251-5.
[16] Peyro Saint Paul L, Debruyne D, Bernard D et al. Pharmacokinetics
[4] Trambas CM, Sikaris KA, Lu ZX. More on Biotin Treatment Mimicking
and pharmacodynamics of MD1003 (high-dose biotin) in the treatment
Graves’ Disease. N Engl J Med 2016 ; 375(17):1698.
[5] Piketty ML, Souberbielle JC. Biotin: an emerging analytical interference. of progressive multiple sclerosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016 ;
Ann Biol Clin (Paris). 2017 ; 75(4):366-8. 12(3):327-44.
[6] Piketty ML, Prie D, Sedel F, et al. High-dose biotin therapy leading to [17] Mock DM. Biotin: From Nutrition to Therapeutics. J Nutr 2017 ;
false biochemical endocrine profiles: validation of a simple method to over- 147(8):1487-92.
come biotin interference. Clin Chem Lab Med 2017 ; 55(6):817-25. [18] Minkovsky A, Lee MN, Dowlatshahi M, et al. High-dose biotin treat-
[7] Lam L, Kyle CV. A simple method to detect biotin interference on immu- ment for secondary progressive multiple sclerosis may interfere with thyroid
noassays. Clin Chem Lab Med 2017 ; 55(6):e104-e106. assays. AACE Clin Case Rep 2016 ; 2(4):e370-e373.
[8] Clerico A, Plebani M. Biotin interference on immunoassay methods: [19] Wijeratne NG, Doery JC, Lu ZX. Positive and negative interference
sporadic cases or hidden epidemic? Clin Chem Lab Med 2017 ; 55(6):777-9. in immunoassays following biotin ingestion: a pharmacokinetic study.
[9] Piketty ML, Polak M, Flechtner I, et al. False biochemical diagnosis Pathology 2012 ; 44: 674-5.
of hyperthyroidism in streptavidin-biotin-based immunoassays: the pro-
[20] Ranaivosoa MK, Ganel S, Agin A, et al. Chronic kidney failure and
blem of biotin intake and related interferences. Clin Chem Lab Med 2017 ;
biotin: A combination inducing unusual results in thyroid and parathyroid
55(6):780-8.
investigations, report of 2 cases. Nephrol Ther 2017 ; 13(7):553-8.
[10] Souberbielle JC, Piketty ML. La biotine, une interférence analytique
émergente. Ann Biol Clin 2017 ; 75(4):366-8
[21] CLSI. Supplemental Tables for interferences testing in clinical che-
[11] Samarasinghe S, Meah F, Singh V, et al. Biotin interference with rou- mistry. 1st ed CLSI supplemental EP 37. Wayne, PA: Clinical and Laboratory
tine clinical immunoassays: understand the causes and mitigate the risks. Standards Institute ; 2018. https://www.clsi.org/media/2236/ep37ed1_
Endocr Pract 2017 ; 23(8):989-8. sample.pdf
[12] Willeman T, Casez O, Faure P et al. Evaluation of biotin interference on [22] Sulaiman RA. Biotin treatment causing erroneous immunoassay
immunoassays: new data for troponin I, digoxin, NT-Pro-BNP, and proges- results: A word of caution for clinicians. Drug Discov Ther 2016; 10(6):338-9.

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