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FACULDADE DE ENGENHARIA QUÍMICA DE LORENA
DEPARTAMENTO DE ENGENHARIA QUÍMICA

PÓS-GRADUAÇÃO EM ENGENHARIA QUÍMICA
Dissertação de Mestrado
NITRONAS E REAÇÕES DE CICLOADIÇÃO 1,3-DIPOLAR
Dr. Antônio Aarão Serra

Presidente da Banca Examinadora
Lorena – São Paulo – Brasil

2004
FACULDADE DE ENGENHARIA QUÍMICA DE LORENA
DEPARTAMENTO DE ENGENHARIA QUÍMICA
PÓS-GRADUAÇÃO EM ENGENHARIA QUÍMICA
NITRONAS E REAÇÕES DE CICLOADIÇÃO 1,3-DIPOLAR
Dissertação de Mestrado apresentada

como parte das exigências para a
obtenção do título de Mestre em
Engenharia Química
Banca Examinadora :
Prof. Dr. Antônio Aarão Serra ( Presidente )
Profa. Dra. Isabel Cristina Calegão Coelho
Profa. Dra. Daniela da Cunha Souza Patto
Estudante :
Hélcio dos Santos
Lorena / SP – Brasil
2004
Ficha Catalográfica
Elaborada pela Biblioteca Universitária - FAENQUIL
Santos, Hélcio dos

Sa59n Nitronas e reações de cicloadição 1,3-dipolar. /
Hélcio dos Santos. Lorena, 2004.
125f., : il.
Dissertação (mestrado) – Faculdade de Engenharia

Química de Lorena. Departamento de Engenharia Química.
Orientador: Antônio Aarão Serra
1. Anéis heterocíclicos de cinco membros. 2. Nitronas. 3. Oxidação. 4.

Aminas 5. Isoxazolidinas. I. Serra, Antônio Aarão, orient. II. Título.
CDU: 547.77
Dedico esta dissertação às pessoas
mais importantes de minha vida, meus
pais, irmãos, minha esposa Ana
Lucia e meus filhos Gabriel,
Izabella, Raphael e Miguel.
AGRADECIMENTOS
À Deus.
Aos Prof. Dr. Antonio Aarão Serra e Profa. Dra. Jayne Carlos de
Souza Barbosa pela orientação, paciência e principalmente pela
amizade demonstrada.
Aos Prof. Dr. Gilberto Marques da Cruz, Gilberto Luis Jardim Pinto
da Silva, Hélcio José Izário Filho, Marivone Nunho S. Camargo
Roma e Ana Irene Nápoles Solenzal pela transferência de
conhecimento em suas disciplinas.
À todos os amigos conquistados no decorrer desse período, em

especial aos amigos do Laboratório de Química Fina, alunos de
Iniciação Científica, com quem compartilhei conhecimentos durante
essa jornada.
Aos professores e funcionários da FAENQUIL que me deram

suporte e orientação nas atividades desenvolvidas durante esse
período.
A CAPES pela bolsa de mestrado, sem a qual não seria possível a

realização desse trabalho.
Aos Órgãos Financiadores dos projetos CNPq (Proc. No :

476369/2001-0 e Proc. No : 475173/01-5); FAPESP (Proc. No :
96/12770-8; Proc. No : 96/11751-0 e Proc. No : 96/11071-9) e
FINEP (CT-INFRA), sem os quais não teríamos infra-estrutura
suficiente para realização desse trabalho, no Laboratório de Química
Fina -LQF.
RESUMO
Nitronas e Reações de Cicloadição 1,3-Dipolar. Hélcio dos Santos. Dissertação

de Mestrado. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Química.
Departamento de Engenharia Química. Faculdade de Engenharia Química de
Lorena. Orientador Prof. Dr. Antônio Aarão Serra (Departamento de Engenharia
Química, FAENQUIL, CEP 12.600-970. Lorena, SP, Brasil), Co-Orientadora :
Profa. Dra. Jayne Carlos de Souza Barboza (Departamento de Engenharia
Química, FAENQUIL, CEP 12.600-970. Lorena, SP, Brasil), Banca Examinadora :
Prof. Dr. Antônio Aarão Serra, Profa. Dra. Daniela Cunha de Souza Patto e Profa.
Dra. Isabel Cristina Calegão Coelho.
O Trabalho foi dividido em duas partes principais, preparação de
nitronas e preparação de isoxazolidinas através de reação de cicloadição 1,3-
dipolar entre a nitrona e um alqueno.
Na primeira parte o objetivo é preparar nitronas. O método escolhido
consiste na oxidação de aminas secundárias com peróxido de hidrogênio,
empregando Na2WO4 como catalisador, obteve-se várias nitronas (N-óxido de N-
butilidenobutilamina; N-óxido de 2,3,4,5-tetraidropiperidina e N-óxido de 2,5-
diidropiperazina). Esse método mostrou-se eficiente e versátil porque permitiu
trabalhar com um número considerável de aminas secundárias.
O emprego de ondas ultrassonoras na preparação de nitronas
mostrou-se bastante eficiente, diminuiu o tempo de reação, aumentou o
rendimento e forneceu produto mais limpo.
Na segunda parte, estudou-se reações de cicloadição 1,3-dipolar
entre dipolarófilos e nitronas previamente preparadas, obtendo-se diferentes
isoxazolidinas (3-propil-5-fenil N-butil isoxazolidina e 3-propil-5-carboxilato de
butila N-butil isoxazolidina).
Também preparou-se a α-etoxicicloeptilamina e cinco diferentes
enaminonas para serem transformadas em aminas secundárias por reação com
boridreto de triacetoxi. A finalidade é preparar aminas secundárias para serem
oxidadas a nitronas.
Todos os compostos foram caracterizados por infravermelho, RMN
H1 , C13 .
ABSTRACT
The work was divided in two main parts, preparation of nitrones and
preparation of isoxazolidines by cycloaddition reaction of 1,3-dipolar between
nitrone and a alkene.
In the first part the objective was of nitrones preparation. The chosen
method consists of the oxidation of secondary amines with hydrogen peroxide,
using Na2WO4 as catalytic, nitrones was gotten several (N-butylidenebutylamine
N-oxide; 2,3,4,5-tetrahidropyperidine N-oxide and 2,5-diidropyperazine N-oxide).
This method revealed efficient and versatile because it allowed to
work with a considerable number of secondary amine.
The job of ultra sound waves in the preparation of nitrones revealed
sufficiently efficient, diminished the reaction time, increased the income and
supplied cleaner product.
In the second part, one studied reactions of 1,3-dipole cicloadição
between dipolarophiles and nitrones previously prepared, getting different
isoxazolidines (3-propyl-5-phenyl isoxazolidine N-butyl and 3-propyl-5-carboxylate
of butyl isoxazolidine N-butyl).
Also one prepared α-etoxicycloheptilamine it and five different
enaminones to be transformed into secondary amine for reaction with borohydride
of triacetoxy. The purpose is to prepare secondary amine to be oxidated to
nitrones.
All the composites had been characterized by infra-red ray, RMN 1H
13
and C.
ÍNDICE
RESUMO.......................................................................................................... v
ABSTRACT....................................................................................................... vi
CAPÍTULO I .......................................................................................................................... 1
1- REVISÃO BIBLIOGRÁFICA....................................................................... 2
1.1- Principais reações das nitronas........................................................... 5
1.1.1- Rearranjo de Behrend............................................................. 6
1.1.2- Formação de oxima O-éter..................................................... 6
1.1.3- Formação de oxaziridinas....................................................... 7
1.1.4- Formação de amidas.............................................................. 8
1.1.5- Migração de Oxigênio............................................................. 9
1.1.6- Reação de nitronas com nucleófilos....................................... 9
1.2- Oxidação de nitronas........................................................................... 10
1.2.1- Tetra acetato de chumbo........................................................ 10
1.2.1- Sais de Ferro III....................................................................... 11
1.2.3- Periodato................................................................................. 12
1.2.4- Halogenação........................................................................... 12
1.2.5- Dióxido de Selênio.................................................................. 13
1.2.6- Ozônio..................................................................................... 13
1.2.7- Fotooxidação........................................................................... 14
1.3- Redução de Nitronas........................................................................... 14
1.3.1- Redução para radical ânion.................................................... 14
1.3.2- Desoxigenação....................................................................... 15
1.3.3- Redução para hidroxilaminas.................................................. 15
1.3.4- Nitronas como agente oxidante.............................................. 15
1.4- Dados espectrais................................................................................. 16
1.4.1- Espectro na região do Infravermelho...................................... 16
1.4.2- Espectro de Ressonância Magnética Nuclear........................ 17
1.5- Principais métodos de preparação de Nitronas................................... 17
1.5.1- Preparação de Nitronas a partir da Oxidação de Aminas
Secundárias.............................................................................. 17
1.5.1.1-Preparação de aminas secundárias a partir de β-
enaminonas............................................................................. 17
1.5.1.2- Preparação de aminas secundárias a partir de Redução de
Amidas.................................................................................... 20
1.5.2- Preparação de Nitronas a partir de hidroxilaminas N-
substituídas............................................................................. 21
1.5.3- Preparação de Nitronas a partir da condensação de
compostos Nitrosos Aromáticos com Grupos Metil ou
Metilenos................................................................................. 21
1.5.4- Preparação de Nitronas a partir da Alquilação de
Oximas.................................................................................... 22
2- RESULTADOS E DISCUSSÕES................................................................ 23
2.1 - Oxidação de aminas secundárias........................................................ 23
N-óxido de N-butilidenobutilamina 110 .............................................. 23
N-óxido de N-butilidenobutilamina 110 usando ultra som.................. 25
N-óxido de N-etilidenofenilamina 112.................................................. 26
N-óxido de 3,4,5,6-tetraidropiperidina 115.......................................... 27
N-óxido de 5,6 ou 3,6-diidropiperazina 117, 118 ou N-óxido 3,5,6-
triidropiperazina 119............................................................................ 28
2.2- Reações de condensação de hidroxilaminas N-substituídas com
aldeídos e cetonas............................................................................... 29
N-fenilidroxilamina 121........................................................................ 29
N,N-dibenzilidroxilamina 124............................................................... 30
REDUÇÃO DE AMIDA CÍCLICA 125............................................................. 31
2.3 – Síntese de Enaminonas 132, 133, 134, 135, e 136............................ 32

3- MATERIAIS E MÉTODOS.......................................................................... 35
3.1- EQUIPAMENTOS.............................................................................. 35
3.2- MATERIAIS........................................................................................ 35
3.3- MÉTODOS.......................................................................................... 36
3.3.1- Oxidação da dibutilamina 109 com peróxido de hidrogênio em
presença de tungstato de sódio................................................ 36
3.3.2 - Oxidação da dibutilamina com uso de Ultra-som..................... 37
3.3.3 - Oxidação da N-etilanilina 111 com peróxido de hidrogênio
em presença de tungstato de sódio........................................ 38
3.3.4 - Oxidação da piperidina 114 com peróxido de hidrogênio em
presença de tungstato de sódio.............................................. 39
3.3.5 - Oxidação da piperazina 116 com peróxido de hidrogênio em
presença de tungstato de sódio.............................................. 40
3.3.6 - Preparação da N-Fenilidroxilamina 121.................................. 41
3.3.7- Preparação da N,N-dibenzilidroxilamina 124.......................... 41
3.3.8 - Redução das amidas cíclicas.................................................. 42
3.3.9 – Síntese de Enaminonas 132,133,134,135 e 136..................... 43
PRIMEIRO MÉTODO.......................................................................... 43
PROCEDIMENTO GERAL.................................................................. 43
3.3.10-Preparação da 3-(N-alquil ou aril amina)butanoato de etila
137, 138, 139, 140 e 141.......................................................... 44
SEGUNDO MÉTODO.......................................................................... 44
PROCEDIMENTO GERAL.................................................................. 45
4. CONCLUSÃO............................................................................................. 45
CAPÍTULO II...................................................................................................... 46
1- REVISÃO BIBLIOGRÁFICA....................................................................... 47
1.1 Reatividade............................................................................................ 56
1.2 Estrutura da nitrona................................................................................ 57
1,3 Efeito dos solventes............................................................................... 59
2- RESULTADOS E DISCUSSÕES................................................................ 59
2.1- 3-propil-4,5-ciclohexil-N-butil isoxazolidina [C14H26NO] ....................... 60
2.2- 3-propil-5-fenil-N-butil isoxazolidina [C16H25NO] .................................. 60
2.3- 3-propil-5-metil-carboxilato de metila-N-butil isoxazolidina................... 61
2.4- 3-propil-5-carboxilato de butila-N-butil isoxazolidina............................. 62
2.5- 3-propil-4-carboxilato de etila-5-N-benzilamina-N-butil isoxazolidina .. 63
2.6- 2-butoxi-piperidina[1,2-b] isoxazolidina................................................. 63
3- MATERIAIS E MÉTODOS.......................................................................... 64
3.1- EQUIPAMENTOS................................................................................ 64
3.2- MATERIAIS.......................................................................................... 64
3.3- MÉTODOS........................................................................................... 65
3.3.1 – Cicloadição 1,3-dipolar entre uma nitrona e um dipolarófilo.... 65
3.3.2 – Oxidação de aminas cíclicas “in situ” com peróxido de
hidrogênio em presença de dipolarófilo............................................... 66
3.3.3- 3-Propil-4,5-ciclohexil-N-butil isoxazolidina............................ 67
4 - CONCLUSÃO............................................................................................... 68
6- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................. 70
7- ANEXOS....................................................................................................... 73
ÍNDICE DAS TABELAS
CAPÍTULO I
Tabela 1 - Dados de Espectros na Região do Infravermelho (IV)...................... 17
Tabela 2 - Dados de Espectros de Ressonância Magnética Nuclear (RMN 1H) 17
Tabela 3 – Dados exp. do N-óxido de N-butilidenobutilamina 110.................. 24
Tabela 4 – Dados exp. do N-óxido de N-butilidenobutilamina 110 por US...... 25
Tabela 5 - Dados exp. do azoxibenzeno 113.................................................... 27
Tabela 6 - Dados exp. do N-óxido de 3,4,5,6-tetraidropiperidina 115............... 28
Tabela 7 - Dados exp. da N-óxido de 5,6-diidropiperazina 118........................ 29
Tabela 8 - Dados exp. da N-fenilidroxilamina 121............................................. 30
Tabela 9 - Dados exp. da N,N-dibenzilidroxilamina 124................................... 31
Tabela 10 -Dados exp.da α-etoxicicloeptilamina 126................................ 31
Tabela 11 - Dados exp. da enaminona 132................................................ 33
Tabela 12 - Dados exp. da enaminona 133....................................................... 33
Tabela 13 - Dados exp. da enaminona 134...................................................... 33
Tabela 14 - Dados exp. da enaminona 135................................................ 34
Tabela 15 - Dados exp. da enaminona 136....................................................... 34
CAPÍTULO II
Tabela 1 - Reatividades relativas de dipolarófilos.............................................. 60
Tabela 2 - Reatividade das nitronas.................................................. 61
Tabela 3 - Dados exp. da 3-propil-5fenil-N-butil isoxazolidina........................... 64
Tabela 4 - Dados exp. da 3-propil-5-metil-carboxilato de metila-N-butil
isoxazolidina...................................................................................................... 65
Tabela 5 - Dados exp. da 3-propil-5-carboxilato de butila-N-butil
isoxazolidina.......................................................................................................... 66
.
CAPÍTULO I
NITRONAS
1. INTRODUÇÃO :
O nome nitrona [SANDLER e KARO, 1989; HAMER e ANTHONY,

1964] é obtido da contração dos nomes nitrogênio/cetona. O grupo funcional
nitrona é capaz de sofrer ressonância, tornando-se uma estrutura 1,3-dipolar,
muito importante como intermediário de diversos compostos químicos.
As nitronas foram descobertas por E. Beckman, em 1880,

[SANDLER e KARO, 1989; TORSSELL et al, 1988], ao fazer a N-alquilação de
oximas. A partir daí houve muito interesse no estudo dessa função. Em 1960, foi
descoberta, independentemente, por Cope, LeBel, Brown, Delpierre e Huisgen, a
formação de isoxazolidinas, com bom rendimento, através da reação de
cicloadição desses 1,3-dipolos com olefinas.
Esse assunto tem sido publicado, desde então, em muitos livros,

jornais e revistas técnicas, tornando a literatura muito rica em métodos de
preparação de nitronas [MURASHASHI et al, 1990; KIGUCHI et al, 1998;
GOTHELF et al, 1998].
Nitronas são compostos geralmente estáveis, fáceis de manusear a

temperatura ambiente mas, sob influência prolongada da luz e elevadas
temperaturas podem ocorrer rearranjos [SANDLER e KARO, 1989; TORSSELL et
al,1988; HAMER e ANTHONY, 1964; Patai, 1982]. Os principais são, rearranjo de
Behrend; rearranjo de Martynoff; migração de oxigênio; halogenação; oxidação e
redução.
As nitronas são separadas de seus componentes, um grupo

carbonila e uma hidroxilamina N-substituída, por tratamento com ácido ou base, e
são geralmente representadas pelas fórmulas 1 e 2 (Fig.1), contendo uma carga
positiva no nitrogênio. Essa carga está deslocalizada entre o nitrogênio e o
carbono α e é representada pelas fórmulas estruturais 2 e 3, resultando assim em
uma estrutura 1,3-dipolar.
R R R + R R + R R - + R
C N C N C N C N
R O R O- R O- R O
1 2 3 4
Fig.1
A extensão dessa não localização, será influenciada pelo substituínte

no carbono α, assim como no nitrogênio, podendo influenciar a reatividade da
função nitrona. O grupo funcional nitrona [SANDLER e KARO, 1989; HAMER e
ANTHONY, 1964] ativa os grupos adjacentes CH, CH2 ou CH3 para remoção do
próton, oxidação, adição de compostos organometálicos ou ácidos hidrocinânicos,
e reações de redução por complexos metálicos de hidretos [SANDLER e KARO,
1989; TORSSELL et al, 1988].
Nitronas substituídas exibem isomerismos geométricos devido a

ligação dupla. A configuração dos isômeros é estabelecida por estudos do
momento dipolar [SANDLER e KARO, 1989; HAMER e ANTHONY, 1964].
É importante conhecer as várias nomenclaturas [PATAI, 1982;

HAMER e ANTHONY, 1964] usadas para as nitronas. O uso do prefixo α para
grupos que estão ligados no átomo de carbono e o uso do prefixo N para grupos
que estão ligados no átomo de nitrogênio. As nitronas são muitas vezes chamadas
N-óxidos, ou aldeído N-alquiloximas ou aldeído N-alquil nitrona. Também são
chamadas de oxima N-alquil éter.
Estruturalmente, a nitrona 7 é um tautômero de uma oxima 5 (Fig.2).
1 1 1
R OH R O- R +
O-
2
C N 2
C N + H+ 2
C N
R 5 R 6 R 7 H
oxima nitrona
Fig. 2
Os dois tautômeros podem ser fixados por alquilação da nitrona
polar, dando a Oxima N-alquilada (Fig.3). Os dois isômeros geométricos 8 e 9
podem ser formados, sendo interconvertidos por aquecimento. A reação, é
atualmente um dos métodos de preparação de nitronas 8 e 9, este método leva
sempre a formação das oximas O-éter 10 e 11 (Fig.3) [PATAI, 1982].
- 3
R OH R1 1 3
R1 1
3
R X + O R + R OR R
C N C N + C N 2C N
+ + C N
2 3 2
R R R R O
-
R
2 3
R OR
5 8 9 10 11
Fig. 3
De acordo com a literatura [TORSSELL et al, 1988; HAMER e

ANTHONY, 1964], em estudos realizados em uma série de nitronas, onde
empregou-se o grupo substituínte aril ou heteroaril na posição α, verificou-se que
o grupo N-óxido é capaz de ativar elétrons contribuindo com o efeito doador ou
receptor de elétrons dos substituíntes (Fig.4 e Fig.5).
-
O + Ph O + + Ph
-
N CH N N CH N
O O- -
O O
12 Fig.4 13
+ Ph Ph
MeO CH N MeO+ CH N
O- O-
14 Fig.5 15
As nitronas são uns dos poucos compostos orgânicos nitrogenados

que não possuem compostos inorgânicos análogos. Sua estrutura 1,3-dipolar faz
com que seja usada na síntese de vários compostos biologicamente ativos que
contêm nitrogênio [GOTHELF et al, 1998; MURASHASHI et al, 1990].
Os principais métodos de preparação de nitronas, encontrados na
literatura [SANDLER e KARO, 1989; TORSSELL et al, 1988; MURASHASHI et
al,1990; PATAI, 1982], são as reações de hidroxilaminas N-substituídas com
aldeídos e cetonas, oxidação de aminas secundárias empregando vários agentes
oxidantes, oxidação de hidroxilaminas N,N-dissubstituídas, condensação de
compostos nitrosos aromáticos com grupos metil ou metileno ativados e
alquilação de oximas.
O grupo nitrona tem sido muito usado para o entendimento de

reações de cicloadição 1,3-dipolar com fosforonas de metilenos, alquenos, ésteres
carboxílicos, acetilenos e sulfenos intermediários [SANDLER e KARO, 1989].
Nitronas também são usadas industrialmente em muitas áreas,

como agentes ligantes, compostos sensíveis à luz, estudos farmacológicos,
preparação de novos polímeros, complexos de transferência de cargas, agente
antifungos, auto oxidação e estabilização de poliacetilenos dopados e não
dopados, atividades antioxidantes em polímeros como o polipropileno, reagentes
de partida e agentes antimicrobianos [SANDLER e KARO, 1989; HAMER e
ANTHONY, 1964].
Nitronas alifáticas [SANDLER e KARO, 1989] são, em geral, mais

instáveis do que nitronas aromáticas e alicíclicas, particularmente em presença de
água ou álcool. A nitrona cristalina alifática conhecida é derivada da
cicloexilidroxilamina. Recentemente, nitronas alifáticas estáveis têm sido
publicadas com um grupo ciano ligado ao carbono α.
1.1 - PRINCIPAIS REAÇÕES DAS NITRONAS
Nitronas são substâncias sensíveis à luz e quando expostas por

longo tempo, podem ocorrer rearranjos estereoespecíficos gerando oxaziridinas,
que por sua vez, reagem sob aquecimento ou fotoquimicamente para formar
amidas podendo também reverter térmicamente para nitronas. Os rearranjos das
nitronas foram estudados extensivamente por Lamchem em 1868, assim como os
processos fotoquímicos que envolvem as nitronas.
1.1.1 - Rearranjo de Behrend para Nitronas [TORSSELL et al, 1988; PATAI,
1982; HAMER e ANTHONY, 1964]:
Esse tipo de tautomerismo foi primeiramente observado por Behrend

em 1891, recebendo então seu nome. A reação envolve abstração do próton pela
base levando a deslocalização do carbânion 18 o qual pode ser convertido, por
protonação, para qualquer uma das duas nitronas 16 ou 17 (Fig.6).
O- O-
R CH N CH R CH N CH
+ + -
H 16 17
B-
R CH N CH
-
18
Fig. 6
1.1.2 - Formação de oxima O-éter [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]

(Rearranjo de Martynoff ) :
Este tipo de rearranjo (Fig.7) é representado pela conversão térmica

(entre 150–200oC) da α,α-difenil- N-benzidril nitrona 19 para a benzofenona oxime
O-benzidril éter 20. Esse rearranjo não ocorre em todas as nitronas, por exemplo,
N-alquil, N-aril e N-benzil-nitronas não sofrem essa reação.
-
+ O
Ph2C N Ph2C NOCHPh2
CHPh2
19 20
Fig.7
O mecanismo (Fig.8) envolve a dissociação para radicais iminóxi 22

e benzidril 23, os quais recombinam-se para formar a oxima benzidril éter 24.
Estudos cuidadosos do rearranjo estérico dos isômeros das nitronas, têm
mostrado que a formação do éter se deve justamente à isomerização dos radicais
iminóxi.
R1 O
- R1 O R1 OCHPh2
N+ N + CHPh2 N
R2 CHPh2 R2 22 R2 24
21 23
Z-11 Z-12 Z-14
R1 CHPh2 R1 R1
N+ N + CHPh2 N
R2 R2 R2 OCHPh2
21 -O O
22 23 24
E-11 E-12 E-15
Fig. 8
1.1.3 - Formação de oxaziridinas [TORSSELL et al, 1988] :
A estabilidade da ligação dos produtos com anel de 3 membros é

variada, alguns são mais estáveis 26 (Fig.9).
- O
O hv
+
CH2 NR CH2 NR
25 26
Fig.9
Outros são formados como intermediários transitórios que sofrem

transformação para um outro produto (Fig.10), principalmente para uma ou ambas
possíveis amidas 27 ou 29.
O
HCONR2 RCH NR RCONHR

27 28 29
Fig.10
As oxaziridinas podem algumas vezes passar por rearranjos

térmicos, voltando a formar as nitronas (Fig.11). Comparando-se os resultados
dos produtos analisados com os resultados experimentais, foi verificado que a
reação de conversão de nitrona para oxaziridinas é estereoespecífica.
O2N O2N
-
+ Et + O
C N C N
-
H O H Et
30 30
(E) (Z)
O2N O2N
O Et O
C N C N
H H Et
31 31
(trans) (cis)
Fig.11
1.1.4 - Formação de amidas [TORSSELL et al, 1988] :
As amidas são obtidas como produto final do rearranjo nitrona –

oxaziridina. Por outro lado, existem vários caminhos para formar a amida a partir
da nitrona (Fig.12).
- -
R + O - R O R OH
OEt H+
C N C N C N
H R1 H OET R1 H OEt R1
32 33 34
R -OH R -
C NR 1 C NR1 RCONHR 1
EtO EtO OH
35 36 37
Fig.12
Entre estas, estão as reações que ocorrem com o uso de alcoóxido de sódio,
anidrido e haletos de acila, como catalisadores, que também são normalmente
usados no rearranjo de Beckmann. É razoável representar o mecanismo da
reação de formação de amidas a partir de nitronas, catalisada por base, através
de rearranjo que envolve adições e eliminações (Fig.12).
1.1.5 - Migração de Oxigênio [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :
O oxigênio do N-óxido de um derivado de benzodiazepina migra do

nitrogênio para a posição α ao nitrogênio sob influência de um ácido de Lewis, em
presença do solvente nitrila (Fig.13). Verificou-se que a presença desse solvente é
de vital importância para o sucesso do rearranjo, por outro lado, não foi
especificado com qual solvente o experimento falha.
H O H O
N N
BF3
+
OH
(RCN)
Cl N N
O- Cl
Ph Ph
Fig.13
1.1.6 - Reação de nitronas com nucleófilos [TORSSELL et al, 1988; PATAI,

1982]:
Vários nucleófilos atacam o carbono α do dipolo formando a
hidroxilamina α-substituída (Fig.14). Usualmente aparecem compostos de reações
secundárias, dependendo da estrutura do nucleófilo.
1 -
R + O R1 OH
Nu-
2 C N 3
R2 C N
R R Nu R3
40 41
Fig.14
1.2 - Oxidação de nitronas
A influência de vários agentes oxidantes sobre as nitronas tem sido

avaliada. Os principais exemplos são:
1.2.1 - Tetra acetato de chumbo ( LTA ) [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]:
O tetra acetato de chumbo reage com vários tipos de nitronas, nas

reações com N-óxidos aromáticos, arilaldonitronas 42 fornecem N-acetoxi-N-
acilamidas 43 (Fig.15).
H -
+O H Pb+4(AcO)4-
C N C N
O
42
H O OAc
OAc
C N C N
O-
43
Fig.15
Resultados semelhantes foram obtidos com a aldonitrona cíclica 44 a

qual fornece a N-acetoxi-2-pirrolidona 45 (Fig.16).
LTA
+ O
N N
-
O OAc
44 45
Fig.16
Na reação da α-fenil-N-t-butil-nitrona 46 com tetra acetato de chumbo
são observados radicais livres, por outro lado, não há evidências conclusivas para
assegurar que o mecanismo ocorra via radicalar.
A reação da nitrona 46 com o acetato de chumbo 47 tem como
primeiro passo a formação do derivado de chumbo penta coordenado 48, que por
sua vez sofre rearranjo e transforma no intermediário 49, com subsequente
transferência intramolecular do grupo acetil, resultando na formação do produto
final 51 (Fig.17).
Ar R Ar R
N+ + PB(OCOCH3)4 N+
H H
-O O
R = t-Bu O
-Pb(OCOCH )
3 3
46 47 O
R Ar R
Ar
N+ H N
O
H O
O O Pb(OCOCH3)3
O
-Pb(OCOCH )
3 3
O
48
R Ar R
Ar
H N N+
O O
O O Pb(OCOCH3)3 -O
O
49
Ar R O CH3COOH
N+ O +
Ar N
O O Pb(OCOCH3)2
-O R
O
50 51
Fig. 17
1.2.2 - Sais de Ferro III [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]:
Cloretos férricos e ferricianeto de potássio são usados como agentes

oxidantes de aldonitronas, de uma série de N-pirrolina-N-óxido 52, para ácido
hidroxâmico 53 (Fig.18).
FeCl3
+
N N O
O- OH
52 53
Fig.18
A oxidação de algumas amino nitronas 54, sob tratamento com

ferrocianeto alcalino ou permanganato neutro, produz o dímero N-óxido-
azopirrolina 56, acredita-se que o mecanismo passe por um intermediário
radicalar. 55 (Fig.19).
K3Fe(CN)6
+
NH2 +
NH NH
N N N
O- O- O
54 55
+
N N +
N N
- -
O 56
O
Fig.19
1.2.3 – Periodato [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :
Periodato de sódio e periodato de tetraetilamônio têm sido utilizados

na oxidação de N-óxido-pirrolina 57, fornece num primeiro estado de oxidação a
N-hidroxilactama 58, num segundo estagio o ácido 2,3,4-trimetil-4-nitroso
pentanóico 59 e finalmente o ácido 2,3,4-trimetil-4-nitro pentanóico 60 e dímeros.
(Fig.20).
IO 4-
+ H O CO2H
N KMnO 4
N NO
O- OH
57 58 59
Dímeros
CO2H
NO2
60
Fig.20
1.2.4 – Halogenação [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :
A tentativa de preparar uma α-bromo-nitrona, por bromação direta da

α-N-difenil-nitrona 61 com brometo, resultou na bromação do anel fenil, originando
a α-fenil-N-p-bromofenil nitrona 62 (Fig.21).
Br
Br
+
CH N CH N
-
O O
61
-
H Br
+ CH N Br
CH N
O Br O
+
CH N Br
-
62 O
Fig.21
1.2.5 - Dióxido de Selênio [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :

Dióxido de selênio é capaz de oxidar grupo metil ou metileno
presente na posição α da função nitrona 63 fornecendo aldeído 64 com
rendimentos satisfatórios. Se a reação for realizada a temperatura ambiente pode
haver rearranjo dando origem a cetonitrona 65 com anel de seis membros
(Fig.22).
O
SeO 2
+
H +
CHO
N N +
N
O- O- -
O
63 64 65
Fig.22
1.2.6 – Ozônio [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]:

Aldonitronas 66 sob ozonólise rápida a –78oC produzem aldeídos 67
e nitro compostos 69. Se a reação é finalizada após o consumo de 1 mol de
ozônio, compostos nitrosos 68 podem ser isolados (Fig.23).
+ O3 O3
ArCH NR ArCHO + O NR RNO2
-
O
66 67 68 69
Fig.23
O efeito do substituínte sobre o grau de ozonização tem sido

estudado, e com base nos resultados conclui-se que a reação ocorre via ataque
eletrofílico da molécula de ozônio 71 sobre a posição α da nitrona 70, formando
aldeído 72 e nitro-composto 73 (Fig.24).
H H H R
+ R + R +
C N O
-
C N - C N
O O O O O
70 - O +2
- O O Zn
O O
O
+ 71
O +O
C + R N -
H O
72 73
Fig.24
1.2.7 – Fotooxidação [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]:

Irradiação ultravioleta de nitronas do tipo 74, em solução, produz
radicais nitróxidos 75 (Fig.25).
O- O O
+ hv
RCH N R RC N R
74 75
Fig.25
1.3 - Redução de Nitronas
Nitronas podem ser reduzidas para o correspondente ânion pela

adição de um elétron, elas podem ser desoxigenadas para iminas e também
reduzidas para hidroxilaminas ou para aminas através de vários tipos de agentes
redutores, os mais conhecidos são :
1.3.1 - Redução para radical ânion [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]:
A adição de um elétron para uma nitrona 76, convertendo-a em um
radical ânion 77, tem sido feita através do uso de sódio metálico como agente
redutor (Fig.26).
-
+ O Na0
Ph2C N Ph 2C NPh
Ph O- Na
+
76 77
Fig.26
1.3.2 – Desoxigenação [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :

Um dos mais comuns métodos para a desoxigenação de nitronas e
N-óxidos emprega compostos de fósforo trivalente, como o tricloreto de fósforo,
fosfinas e fosfitos (Fig.27).
-
Cl -
O Cl
+ P Cl +
R CH N R CH N O P Cl
R Cl
R Cl
78
R Cl
-2
R CH N + O P Cl
79 Cl
Fig.27
1.3.3 - Redução para hidroxilaminas [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :

Hidretos de complexos metálicos, tais como, hidreto de alumínio e
lítio, borohidreto de sódio ou potássio, têm sido usados para reduzir nitronas para
N,N-hidroxilaminas dissubstituídas.
1.3.4 - Nitronas como agente oxidante [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]
As nitronas podem agir como agente doador de oxigênio. Por

exemplo, a reação da N-óxido de pirrolina 81 com tiocetenos 80, produzindo α-
tiolactonas 82 e pirrolina (Fig.28).
R R
C C S + C C O +
+
R N R S N
O-
80 81 82
Fig.28
1.4 - Dados espectrais :
Dentre os vários tipos de análises citadas na literatura [TORSSELL et

al, 1988; GOTHELF et al, 1998; PATAI,1982; HAMER e ANTHONY, 1964]
daremos ênfase às análises na região do Infravermelho (IV) e Ressonância
Magnética Nuclear (RMN).
1.4.1 - Espectro na região do Infravermelho ( IV ) :
Atualmente sabe-se que as nitronas apresentam duas bandas

principais de absorção características na região de infravermelho [TORSSELL et
al, 1988; GOTHELF et al, 1998; PATAI, 1982], resultantes do estiramento das
vibrações das bandas das ligações de N→O e C=N. Segundo Murashashi
algumas nitronas apresentam forte absorção em 3400 cm-1, característica do
grupo hidroxila, devido ao tautomerismo oxima-nitrona [MURASHASHI et al,
1991].
A banda de absorção N→O aparece em cetonitronas aromáticas na

região de 1300–1200 cm-1, enquanto que nas aldonitronas elas aparecem na
região de 1170–1050 cm-1. A vibração do estiramento C=N aparece em nitronas
aromáticas em 1600–1550 cm-1 e em nitronas alifáticas e acíclicas em 1620–1570
cm-1 (Tabela 1).
Tabela 1 - Dados de Espectros na Região do Infravermelho (IV)
Nitrona C=N N→O

N-óxido de N-butili- 2960 2880 1600 1470 1425 1387 1069 941
denobutilamina 1186
1120
N-óxido de N-metili- 2980 1593 1470 1455 1365 1073 920 747
denometilamina 1305 705
1190
N-óxido de N-benzili- 3070 1585 1500 1435 1355 1035 940 705
denobenzilamina 1570 1320 920 685
1205 850
1170 825
N-óxido de 2,3,4,5-te- 2940 2860 1448 1375 1191 987 874
traidropiridina 1165 928 855
1100 795
748
1.4.2 - Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) :
A espectrometria de RMN é uma importante ferramenta para

caracterização de estruturas isoméricas de nitronas, desde que os sinais dos
pares dos isomeros envolvidos, sejam suficientemente diferentes. Alguns sinais da
função nitrona, estão listados (Tabela 2) [TORSSELL et al, 1988; GOTHELF et al,
1998; PATAI, 1982; MURAHASHI et al, 1990; MURAHASHI et al, 1991].
Tabela 2 – Dados de Espectros de Ressonância Magnética Nuclear (RMN 1H)
Composto RMN 1H
N-óxido de N-butilideno- 0,94 ( t, 3 H, CH3 ), 0,97 ( t, 3 H, CH3 ), 1,15 – 2,21
butilamina ( m, 6 H, -CH2- ), 2,47 ( dt, 2 H, -CH2C= ), 3,73 (
t, 2 H, -CH2N-), 6,64 (t, 1 H, -CH=N-)
N-óxido de N-metilideno- 1,37 (d, 6H, C(CH3)2), 2,14 (S, 6H, N=C(CH3)2),
metilamina 4,47 (hept, 1 H, -CHN-)
N-óxido de N-benzilideno- 5,06 (s, 2 H, ArCH3), 7,36-7,51 (m, 9 H, ArH e –
benzilamina CH=N-), 8,17-8,25 (M, 2 H, ArH orto para
CH=N(O)Bn)
N-óxido de 2,3,4,5-tetraidro- 1,6–1,8 ( m, 2 H, CH2 ), 1,9-2,1 ( m, 2 H, -CH2- ),
piridina 2,4 – 2,5 ( m, 2 H, -CH2C= ), 3,75-3,85 ( m, 2 H, -
CH2N- ), 7,15-7,25 ( m, 1 H, -CH=N-).
1.5- Principais Métodos de Preparação de Nitronas
1.5.1- Preparação de Nitronas a partir da Oxidação de Aminas Secundárias :
1.5.1.1- Preparação de aminas secundárias a partir de β-enaminonas

[STEFANI et al, 2000; BRAIBANTE et al, 2003; FERRAZ et al, 2004].
É encontrado na literatura [FERRAZ et al, 2004], uma série de métodos

para preparar β-enaminonas. Enaminonas são compostos que possuem estruturas
do tipo N-C=C-Z (Z=COR, CO2R, CN, entre outros), são versáteis intermediários
em sínteses orgânicas, que combinam a nucleofilicidade bidentada da enamina
com a eletrofilicidade bidentada das enonas. Os representantes mais comuns
desta classe são β-dicetonas e β-cetoésteres, chamados de amidas vinílogas e
carbamatos ou uretanas vinílogas, respectivamente. Também conhecidas como β-
aminoenona, acilvinilamina e acilenamina. Compostos deste tipo são considerados
etilenicos capto-dativos típicos, devido ao efeito mesomérico dos substituintes acil
e amino sobre as ligações dupla (o que também é denominado de efeito “push-
pull” de elétrons). A delocalização de elétrons π, decorrente deste efeito, tem como
conseqüência uma razoável polarização destes carbonos olefínicos (como pode
ser constatado pelos seus deslocamentos químicos de 13C não usuais), conferindo
a estes compostos uma natureza reativa distinta de seus correlatos estruturais
enamina e enona (pela estabilização de seus estados de transição polares).
O efeito mesomérico nas enaminonas também é responsável pela

coexistência de isômeros conformacionais e configuracionais, devido a restrição
rotacional de ligações σ (aumento do caráter π das ligações N-C e C-CO) e a
atenuação da barreira de isomerização da dupla ligação olefínica (caráter π
diminuído), esta última podendo ocorrer até mesmo a temperatura ambiente.
Quatro formas isoméricas são possíveis 83, 84, 85 e 86. (Fig 29).
A predominância e a interconversão entre as formas isoméricas dependem

de diversos fatores estruturais. O tipo e o volume de substituíntes em enaminonas
acíclicas podem favorecer uma determinada forma isomérica, em razão de uma
menor tensão estrutural ou de uma maior planaridade para conjugação dos
elérons π.
R2 O
R1
N O R2
Cis-s-Cis N Trans-s-Cis
R1 84
83
R2 R1
N R2
Cis-s-Trans N O Trans-s-Trans
O
85 R1
86
O tautomerismo Fig. 29
imino-enamina também pode favorecer o equilíbrio
conformacional, e o isômero cis-s-cis pode ser estabilizado por ponte de
hidrogênio intramolecular (R1 = H). A isomeria conformacional também é
observada para o grupo amino (R1 diferente de R2), cuja restrição rotacional se
intensifica proporcionalmente ao grau de conjugação no sistema enaminona.
O padrão de substituição nas enaminonas (Na-Cb=Cc-Cd=O) também
altera a reatividade destes centros. Assim, o centro Na de uma β-enaminocetona
deve ser menos nucleofílico que um β-enaminoéster, devido ao efeito retirador de
elétrons mais acentuado da função cetona.
Existem muitos métodos de preparar β-enaminona 89 [FERRAS et
al, 2004; Bribante et al, 2003; Braibante et al, 1994; Stefani et al, 2000], para
desenvolver o trabalho foram escolhidos dois métodos, entre os principais, para
obtenção da β-enaminona 89, o primeiro emprega a reação do acetoacetato de
etila 87 com acetato de alquil ou aril amônio 88a e K-10 [ Bribante et al, 2003;
Braibante et al, 1994 ]. O segundo emprega a amina livre 88b [Stefani et al, 2000]
(Fig. 30).
O
+ -
R NH 3 O
88a
Acetato de
alquil ou aril amônio
R H
N
O O O
O O
R NH 2
87 89
Alquil ou aril amina 3-(N-Alquil ou aril amina)
Acetoacetato de etila 88b
-2-butenoato de etila
Fig. 30
Redução das β-enaminonas 89 para aminas secundárias

correspondentes 90 empregando, como agente redutor, boroidreto de triacetoxi,
preparado “in situ”, com boroidreto de sódio e ácido acético (Fig. 31) é uma
técnica, encontrada na literatura [CIMARELLI et al, 1996], que apresenta bons
rendimentos.
R H R H
N N
O NaBH(OAc) 3 O
OEt OEt
89 90
β-Enaminona 3-(N-alquil ou aril amina) butanoato de etila
Fig. 31
Esta técnica permite fazer redução estereosseletiva de um β-
enamino éster enantiomericamente puro a um β-amino éster também
enantiomericamente puro.
1.5.1.2- Preparação de aminas secundárias a partir da redução de amidas

[HUBERT et al, 1975; PATAI, 1982]
A redução de amidas [HUBERT et al, 1998] é uma importante reação

em síntese orgânica. Redução da ε-caprolactama 91, dependendo das condições
empregadas, fornece os intermediários 92, 93 e 94 (Fig. 32).
H
H
N
OEt
H
92
N O H
H
NaBH4 N
EtOH OH
91
93 H
HO N
H
94
Fig. 32
Finalmente, a oxidação de uma amina secundária pode ser realizada

por diversos oxidantes (KMnO4, HgO, Na2WO4, entre outros). A oxidação da
amina secundária 95 leva a nitrona 96 (Fig. 33). Nitronas de aminas aromáticas
são mais estáveis do que nitronas de aminas alifáticas.
R R
[O] R' +
R' N CH R'' N C R''
H 95 O- 96
Fig. 33
1.5.2- Preparação de nitronas a partir de hidroxilaminas N-substituídas
[SANDLER e KARO, 1989].
Geralmente, hidroxilaminas N-substituídas 97 (R = alquil ou aril)

reagem com aldeído ou cetonas (R’ e R’’ com pequeno impedimento estérico) e
levam a formação de nitronas 98 (Fig.34). A grande maioria das hidroxilaminas
são instáveis e explosivas. Muitas nitronas por sua vez são sensíveis à luz.
RNHOH + R' R'' C=O R-N=CR' R'' + H2O

97 98
O
Fig. 34
1.5.3 - Preparação de nitronas a partir da condensação de compostos
nitrosos aromáticos com grupos ativados metil ou metileno [SANDLER e
KARO, 1989].
Compostos nitrosos aromáticos 100 reagem rapidamente com grupos metil ou metileno ativados 99
para formarem um novo composto 101, esta reação é normalmente catalisada por base. A 1,3-eliminação no composto 102
fornece a nitrona 103 e a 1,2-eliminação fornece a substância 104 (Fig 35).
X X Ar' X
Ar C H
Base Ar C
- + N Ar C N Ar'
O Y O-
Y Y
99 100 101
Ar C +
-HX N Ar'
X X
Ar H+ Y O-
C N Ar' Ar C N Ar' 103
Y O- Y OH
101 -HOX Ar C N Ar'
102
+ - 104
X = (N-C 5H5)Cl Y
Y= H
Fig.a35partir da alquilação de oximas [SANDLER e
1.5.4- Preparação de nitronas
KARO, 1989].
A reação de alquilação de oximas 105 com haleto de alquila 106

fornece uma mistura de compostos constituída de um éter de oxima 107 e uma
nitrona 108 (Fig. 36). As respectivas porcentagem de cada um depende da oxima
de partida que será alquilada, do haleto de alquila e das condições experimentais.
+
C NOH + RX C NOR + C N R + HX
O-
105 106 107 108
Fig. 36
2- RESULTADOS E DISCUSSÕES :
O primeiro capítulo deste trabalho consiste em sintetizar nitronas, a

partir de reação de oxidação de aminas secundárias, e posterior reação de
cicloadição 1,3-dipolar entre essas e um dipolarófilo (capítulo II), obtendo-se,
assim, isoxazolidinas.
Na literatura, foram encontrados quatro dos principais métodos de

preparação de nitronas; a partir de: oxidação de aminas secundárias,
hidroxilaminas N-substituídas, compostos nitrosos e alquilação de oximas. O
primeiro método escolhido foi oxidação de aminas secundárias devido a maior
facilidade de encontrar no mercado grande parte dos reagentes. Geralmente esse
método resulta em altos rendimentos e grande variedade de nitronas que podem
ser geradas rapidamente.
2.1 - Oxidação de aminas secundárias
O método de oxidação de aminas secundárias emprega, como

agente oxidante, peróxido de hidrogênio (H2O2 a 30%) e, como catalisador,
tungstato de sódio (Na2WO4). Além de fornecer bom rendimento, pode ser
utilizado com aminas aromáticas e alifáticas.
Enfocando a química verde (Green Chemistry), foi utilizada a técnica

de ultra-som com objetivo de diminuir o tempo de reação, maximizar a
incorporação dos reagentes no produto final e o uso de um solvente não nocivo ao
meio ambiente (água).
N-óxido de N-butilidenobutilamina 110 :
H O-
N [O]
N
+
109 110
Fig. 37
Ao iniciar o trabalho, foram feitas várias sínteses [MURASHASHI et
al, 1990] dessa nitrona 110 (Fig.37). A purificação do produto, segundo a
literatura, é realizada através do aparelho de Kugelrohr sob pressão reduzida. A
tentativa de reproduzir este método de purificação fazendo algumas adaptações
foi infrutífera. A literatura cita o emprego de coluna cromatográfica para purificar
muitas nitronas, mas para essa nitrona, não temos conhecimento de purificação
por esse método.
As reações de oxidação foram feitas sob sistema aberto, variando

alguns parâmetros como tempo de reação, tempo de adição do peróxido,
temperatura da reação. Observou-se que, mesmo alterando esses parâmetros,
não houve variação nos resultados finais. Ao trabalhar em sistema fechado
obteve-se reação mais limpa que pôde ser acompanhada por cromatografia de
camada delgada. Os dados das análises na região do IV e RMN estão de acordo
com a literatura [MURASHASHI et al, 1990] (Tabela 3).
Tabela 3 – Dados experimentais do N-óxido de N-butilidenobutilamina 110.
Tipo de Análise Dados Experimentais

IV (filme,νmax. ,cm-1)
2960, 2933, 2874, 1667, 1599 ( C=N ), 1463, 1417, 1380, 1178,
1114, 1064, 933, 732.
RMN H (CDCl3, δ, 0,70 – 0,90 (dois t, 6H, -CH3); 1,10 – 1,30 (m, 2H, -CH2-); 1,30
1
ppm, 300MHz) – 1,50 (m, 2H, -CH2-); 1,65 – 1,80 (m, 2H, -CH2-); 2,32 (q, 2H,
-CH2C=); 3,62 (t, 2H, -CH2N-); 6,59 (t, 1H, -CH=N-).
RMN C (CDCl3, δ, 13,5 (CH3); 13,9 (CH3); 18,9 (CH2); 19,6 (CH2); 28,5 (CH2);
13
ppm, 75MHz) 29,3 (CH2 de -CH2C=); 64,9 (CH2N); 139,4 (CH=N).

RMN Apt (CDCl3, δ, Para baixo : 13,5 (CH3); 13,9 (CH3) e 139,4 (CH=N)
ppm, 75MHz) Para cima : 18,9 (CH2); 19,6 (CH2); 28,5 (CH2); 29,3 (CH2 de -
CH2C=); 64,9 (CH2N).
Ao purificar o produto tentou-se dois métodos, cromatografia em

placa preparativa e coluna cromatografica. Verificou-se que ambos são eficientes
e optou-se pelo segundo método. Obteve-se 64% de rendimento (Litt 89%).
Espectros de IV (Espectro 1 e 2) e RMN (Espectros 1 a 4) da N-óxido de N-
butilidenobutilamina, produto bruto e purificado.
N-óxido de N-butilidenobutilamina 110 usando ultra som [AMRITA et al, 2003;
DIPAK; MURASHASHI et al, 1990 e JAGIR, 1998] :
H O-
N [O]
N
)))) +
109 110
Fig. 38
Essa reação (Fig. 38) foi realizada em meio aquoso, substituindo o

solvente. Após a completa adição do peróxido de hidrogênio no meio reacional,
empregou-se a sonorização. Os resultados apresentados foram bastante
satisfatórios, mantendo-se o rendimento semelhante o da reação anterior, e
reduzindo o tempo da reação de 3 horas para 20 minutos e a reação foi mais
limpa. O desenvolvimento da reação foi monitorado por cromatografia em camada
delgada e o produto purificado por coluna cromatográfica.
Obteve-se 71% de rendimento (Litt 89%). Espectros de IV (Espectro

7) RMN (Espectros 8 a 10) da N-óxido de N-butilidenobutilamina 110, produto
purificado. Os dados das análises na região do IV e RMN estão de acordo com a
literatura (Tabela 4) [MURASHASHI et al, 1990].
Tabela 4 – Dados experimentais do N-óxido de N-butilidenobutilamina 110

por US.
2962, 2934, 2874, 1602 ( C=N ), 1463, 1425, 1387, 1264, 1179,
1115, 1064, 935, 735.
RMN H (CDCl3, δ, 0,70 – 1,00 (dois t, 6H, -CH3); 1,20 – 1,40 (m, 2H, -CH2-); 1,40
1
ppm, 300MHz) – 1,60 (m, 2H, -CH2-); 1,80 – 2,00 (m, 2H, -CH2-); 2,50 (q, 2H,
-CH2C=); 3,70 (t, 2H, -CH2N-); 6,70 (t, 1H, -CH=N-).
RMN C (CDCl3, δ, 13,8 (CH3); 14,2 (CH3); 19,3 (CH2); 19,9 (CH2); 28,8 (CH2);
13

ppm, 75MHz) Para cima : 19,3 (CH2); 19,9 (CH2); 28,8 (CH2); 29,6 (CH2 de –
CH2C=); 65,2 (CH2N).
N-óxido de N-etilidenofenilamina 112:
-
H O
+
N N
[O]
111 112
Fig. 39
Ainda empregando este método foi realizada a oxidação da N-
etilanilina 111 com finalidade de obter o N-óxido de N-etilidenofenilamina 112
(Fig.39).
As sínteses utilizando essa amina, foram realizadas seguindo os

parâmetros para oxidação de aminas secundárias [MURAHASHI et al, 1990]. A
purificação foi realizada por cromatografia em coluna de sílica gel e os produtos
foram separados em duas frações (AM1 e AM3). A fração AM1 foi identificada,
após análise por RMN (Espectros 11 e 12) (Tabela 5), como azoxibenzeno 113
(Fig.40), com rendimento de 65%. A fração AM3 apresentou-se como uma mistura
de produtos 111 e 113.
-
O
+
N
H 112
N
[O]
111 -
O
+
N N
113
Fig. 40
Segundo a literatura [SANDLER e KARO, 1989], aminas acíclicas
não simétricas, tal como N-etilanilina 111, podem ser oxidadas para os
correspondentes compostos azoxi 113, com uma pequena quantidade de nitroso
composto. Esperava-se que controlando a temperatura fosse possível obter a
nitrona correspondente, N-óxido de N-etilidenofenilamina 112. No entanto, obteve-
se o azoxibenzeno 113. Os dados das análises de RMN estão listados na tabela 5.
Tabela 5 - Dados experimentais do azoxibenzeno 113

RMN H1 (CDCl3, δ, 7,2-7,6 (m,6H,-CHarom.); 8,1-8,4 (m,4H, -CHarom.).
ppm, 300MHz)
RMN Apt (CDCl3, δ, Para baixo : 122,2 – 131,42 (CH);
ppm, 75MHz) Para cima : 143,9 (C quaternário).
N-óxido de 3,4,5,6-tetraidropiperidina 115 :
H O-
+
N H2O
N
H2O2
Na 2WO4
114 115
Fig. 41
Várias reações foram executadas empregando água como solvente

[MURASHASHI et al, 1990; MURASHASHI et al, 1991]. Tentou-se variar o
solvente mas o melhor resultado foi obtido com água, após 6 horas de reação.
Mesmo variando alguns parâmetros, tais como o tempo de reação e tempo de
adição de peróxido, não foi detectado variação no rendimento. Não obtivemos
sucesso nas tentativas de purificação do produto. As análises dos espectros na
região do IV (Espectro 13) e RMN de 1H (Espectro 14) (Tabela 6) não foram
conclusivas, deixando dúvidas na caracterização do produto, entretanto, verificou-
se absorções características do mesmo.
Tabela 6 - Dados experimentais do N-óxido de 3,4,5,6-tetraidropiperidina 115
IV (filme,νmax. ,cm-1) 2968, 2875, 1449, 1377, 1196, 1153, 1065, 995, 969, 842.
RMN H (CDCl3, δ, 1,4 – 2,2 (dois m, 4H, -CH2-); 2,3 - 2,6 (m, 2H, -CH2C=); 3,4
1
ppm, 300MHz) - 3,9 (m, 2H, -CH2N-); 7,1 - 7,4 (t, 1H, -CH=N-).
N-óxido de 3,6 ou 5,6-diidropiperazina 117, 118 ou N-óxido 3,5,6-

triidropiperazina 119 :
-
O
-
O
+ +
N N
+
H N+ N+
N O- O-
[O] 117 118
-
N O
+
H N
116
N
H
119
Fig. 42
Na oxidação da piperazina 116 empregou-se tungstato de sódio

como catalisador e peróxido de hidrogênio, como agente oxidante [MURASHASHI
et al, 1990; WAZEER et al, 2000]. Durante a adição do peróxido, houve
necessidade de controlar a temperatura porque a reação mostrou-se fortemente
exotérmica. Após 30 minutos de reação, observou-se através de cromatografia em
camada delgada, que todo reagente de partida foi consumido. Obteve-se 25% de
produto bruto 118.
Segundo a literatura [WAZEER et al, 2000], empregando óxido de

mercúrio como agente oxidante, pode-se obter uma mistura de nitrona, oligômeros
e polímeros, dependendo da temperatura. A 0oC, obtém-se nitrona e oligômeros e,
a 20oC obtém-se praticamente todo o produto na forma de polímero. Para obter a
mononitrona 119 é necessário proteger seletivamente um dos grupos aminas, por
exemplo, empregando grupo formila, o qual pode ser removido facilmente por
hidrólise ácida ou básica. Empregando tungstato de sódio e peróxido de
hidrogênio, como agente oxidante, e trabalhando a 0oC, esperava-se obter
oligômeros e nitronas 117, 118, 119 mas obteve-se sinais bastante simétricos, no
espectro de ressonância magnética protônica, que indicam a presença de um
composto com plano de simetria, levando a considerar que o produto obtido é
resultante da oxidação de ambos nitrogênios, formando dinitrona 118 (Fig.42), a
qual não existe na literatura, sendo inédita.
Os dados das análises do produto, na região do IV (Espectro15) e

RMN de 1H e 13C (Espectros 16 a 21) levam a dinitrona 118, Tabela 7.
Tabela 7 - Dados experimentais da N-óxido de 5,6-diidropiperazina 118

IV (filme,νmax. ,cm-1) 2934, 2307, 1671, 1553, 1438, 1187, 1095, 858, 736, 702.
RMN H1 (CDCl3, δ, 1,4 – 2,2 (dois m, 4H, -CH2-); 2,3 - 2,6 (m, 2H, -CH2C=); 3,4 -
ppm, 300MHz) 3,9 (m, 2H, -CH2N-); 7,1 - 7,4 (t, 1H, -CH=N-).
RMN C13 (CDCl3, δ, 13,8 (CH3); 14,2 (CH3); 19,3 (CH2); 19,9 (CH2); 28,8 (CH2);
ppm, 75MHz) Para cima : 19,3 (CH2); 19,9 (CH2); 28,8 (CH2); 29,6 (CH2 de
–CH2C=); 65,2 (CH2N).
2.2 - Reações de condensação de hidroxilaminas N-substituídas com

aldeídos e cetonas
Foi necessário preparar as hidroxilaminas N-substituídas (é

importante ressaltar que hidroxilaminas, hidroxilaminas substituídas e seus sais
podem causar explosões graves).
N-fenilidroxilamina 121 [SANDLER e KARO, 1989; VOGEL, 1971] :

OH
NO2 NH
NH4Cl
Zn
EtOH
H 2O
120 121
Fig. 43
A literatura cita dois métodos para preparar o produto. No primeiro [SANDLER e

KARO, 1989], adiciona-se solução saturada de cloreto de amônio ao meio de
reação, que contem uma mistura de água: etanol a 50%, além do reagente de
partida e zinco. A reação é exotérmica e atinge temperatura de refluxo a qual é
mantida durante duas horas. No segundo [VOGEL, 1971], o zinco é adicionado, de
forma a manter a temperatura próxima a 65oC, após a adição de cloreto de
amônio. Esta reação é concluída em 15 minutos. Optou-se pelo segundo método
uma vez que não foi possível obter o produto quando empregou-se o primeiro
método. Nestas condições, variou-se o tempo de reação de 15 para 30 minutos
mantendo-se o rendimento na faixa de 15% (Litt. 58%) [VOGEL, 1971].
Após análise dos espectros na região do IV (Espectro 22) e RMN 1H

e 13C (Espectros 23 e 24), foi possível caracterizar o produto 121 (Tabela 8).
Tabela 8 - Dados experimentais da N-fenilidroxilamina 121

3244, 3126, 2845, 1601, 1519, 1493, 1470, 1421, 1221, 1155,
1087, 1058, 925, 897, 794, 749, 692.
RMN H (CDCl3, δ, 6,1-6,8 (banda larga, 2H, OH e NH); 6,9 – 7,1 (m, 3H,
1
ppm, 300MHz) CHarom.); 7,2-7,4 (m,2H, CHarom.).

RMN C (CDCl3, δ, 114,2 (2C, meta); 122,0(1C, para); 130,0(2C, orto); 150,0(1C,
13
ppm, 75MHz) quaternário)
N,N-dibenzilidroxilamina 124 [SANDLER e KARO, 1989] ( dialquilação ) :
3Na 2CO3
4 CH2Cl + 2NH 2OH.HCl 2( CH2) 2N OH
122 123 124

Fig. 44
Esta hidroxilamina dissubstituída 124 foi obtida com rendimento de
32% e pf 121oC (Litt. 61%, p.f. 123oC ) [SANDLER e KARO, 1989]. Embora o
rendimento não tenha sido satisfatório (32%), obteve-se quantidade suficiente de
produto para ser utilizado na etapa seguinte, para obtenção da nitrona
correspondente.
Após análises dos espectros na região do IV (Espectro 25) e RMN de

1
H e 13C (Espectros 26 e 27) foi possível caracterizar o produto 124 (Tabela 9).
Tabela 9 - Dados experimentais da N,N-dibenzilidroxilamina 124

3217, 3028, 2858, 1495, 1454, 1342, 1072, 1016, 981, 917, 842,
820, 757, 743, 697.
RMN H (CDCl3, δ, 3,6 (s, 4H, -CH2benzílico); 6,9 (s, 1H, OH); 7,2-7,4(m, 10H,
1
ppm, 300MHz) CHarom.)

RMN C (CDCl3, δ, 64,0(CH2 benzílico); 127,8(2C, CHpara); 128,2(4C, CHmeta);
13
ppm, 75MHz) 130,0(4C, CHorto); 137,0(2C, quaternários)
Redução de amida cíclica 125 [HUBERT et al, 1975; PATAI, 1982] :
H H
N O N OEt
NaBH 4
EtOH
125 126
Fig. 45
De acordo com Hubert e col. [HUBERT et al, 1975] a redução da
succinimida e glutarimida, anéis de cinco e seis membros, respectivamente, em
presença de boroidreto de sódio, em álcool etílico, fornece ω-carbinol lactamas
com 85% de rendimento. A reação de redução da ε-caprolactama 125, nas
mesmas condições, forneceu a α-etoxicicloeptilamina 126 com 50% de
rendimento. Esta amina cíclica será posteriormente oxidada a nitrona.
As análises dos espectros na região de RMN 1H e 13

C (Espectros 28
e 29) permitiram caracterizar o produto 126 (Tabela 10).
Tabela 10 - Dados experimentais da α-etoxicicloeptilamina 126
RMN H1 (CDCl3, δ, 1,30 (t, 3H, -CH3); 1,65-2,00 (m, 5H, 2CH2 e NH); 2,75-2,95
ppm, 300MHz) (m, 2H, CH2); 3,4-3,65 (m, 2H, CH2); 3,78 (q, 2H, de –
OCH2CH3); 9,00-9,25 (m, 3H, CH2 e CH)
RMN C (CDCl3, δ,
13
18,0 (CH3); 22,0 (CH2); 27,0 (CH2); 29,9 (CH2); 33,0 (CH2);
ppm, 75MHz) 44,2 (CH2); 58,2 (CH2 de –OCH2); 182,6 (CH)
2.3 – Síntese das Enaminonas 132, 133, 134, 135, e 136 [STEFANI et al, 2000;
BRAIBANTE et al, 2003; FERRAZ et al, 2004].
Em primeiro lugar foi necessário preparar os acetatos de alquil e aril
amônio 127, 128, 129, 130 e131 (Fig.46), pela adição do ácido acético sobre a
amina .
O
O
R + -
+ NH 2 R NH 3 O
OH
Ácido Acético Amina Acetato de alquil ou aril amônio
127 R = -C 6H5
128 R = -CH2C6H5
129 R = -CH2CH2OH
130 R = -C6H13
Fig. 46 131 R = -CHCH3C6H5
As enaminonas foram preparadas logo em seguida, pela adição do

acetato de alquil ou aril amônio sobre o acetoacetato de etila disperso em K-10
(Fig.47), deixando sob agitação a temperatura ambiente. É necessário comentar
que as enaminonas são instáveis e devem ser utilizadas logo após serem
preparadas e purificadas. A purificação desses compostos é difícil e tem que ser
realizada porque eles se decompõem, e são detectados por cromatografia em
camada delgada (CCF). Os rendimentos não foram muito satisfatórios, mas os
espectros estavam em acordo com a literatura.
R H
N
O O O O
+ -
O + R NH 3 O O
Acetato de 3-(N-Alquil ou arilamina)
Acetoacetato de etila alquil ou aril amônio -2-butenoato de etila
132 R = -C 6H5
133 R = -CH2C6H5
134 R = -CH2CH2OH
135 R = -C6H13
Fig. 47 136 R = -CHCH3C6H5
Buscando melhorar os rendimentos utilizou-se o segundo método

onde emprega-se alquil ou aril amina diretamente sobre o acetoacetato de etila,
[STEFANI et al, 2000], (Fig. 48). Obteve-se bons rendimentos, os dados dos
espectros estão listados a seguir (Tabela 11 a Tabela 15)
R H
O O N
O
O + R NH 2
O
3-(N-Alquil ou arilamina)
Acetoacetato de etila alquil ou aril amina -2-butenoato de etila
132 R = -C 6H5
133 R = -CH2C6H5
134 R = -CH2CH2OH
135 R = -C6H13
Fig. 48 136 R = -CHCH3C6H5
As análises dos espectros na região de RMN de 1H e 13

C permitiram
caracterizar os produtos 132 (Espectros 30 a 32), 133 (Espectros 33 a 35), 134
(Espectros 36 a 38), 135 (Espectros 39) e 136 (Espectros 40 a 42).
Tabela 11 - Dados experimentais da enaminona 132 :
RMN H1 (CDCl3, δ, 1,25 (t, 3H, -CH3); 1,90 (s, 3H, -CH3); 4,00-4,20 (m, 2H, CH2);
ppm, 300MHz) 4,40 (d, 2H, -CH2-); 4,55 (s, 1H, CH); 7,20-7,40 (m, 5H, Ar);
8,80-9,00 (s, 1H, -NH)
RMN C (CDCl3, δ, 14,90 (CH3); 19,64 (CH2); 19,69 (-CH3); 58,60 (-CH2-);
13
ppm, 75MHz) 126,79-128,81 (-Ar); 138,77 (C quaternário, Ar); 161,86 (C

quaternário de =CN-); 170,59 (CH)
RMN Apt (CDCl3, δ, Para baixo : 14,89 (CH3); 19,63 e 19,69 (CH3); 83,25 e 83,31
ppm, 75MHz) (CH=C); 126,78 a 128,81 ( 5 CH, Ar).
Para cima : 46,98 (CH2); 58,59 (CH2); 138,77 (C
quaternário); 161,84 (-C=); 170,59 (C=O).

RMN H1 (CDCl3, δ, 1,25 (t, 3H, -CH3); 2,00 (s, 2H, -CH2); 4,00-4,20 (m, 2H, CH2);
ppm, 300MHz) 4,70 (s, 1H, -CH-); 5,30 (s, 1H, CH); 7,00-7,40 (m, 5H, Ar);
10,40 (s, 1H, -NH)
RMN C13 (CDCl3, δ, 14,95 (CH3); 15,02 (CH); 20,68 (-CH3); 20,75 (-CH3); 126,79-
ppm, 75MHz) 128,81 (-Ar); 138,77 (C quaternário, Ar); 161,86 (C
quaternário de =CN-); 170,59 (CH)
RMN Apt (CDCl3, δ, Para baixo : 14,89 (CH3); 19,63 e 19,69 (CH3); 83,25 e 83,31
ppm, 75MHz) (CH=C); 126,78 a 128,81 ( 5 CH, Ar).
Para cima : 46,98 (CH2); 58,59 (CH2); 138,77 (C
quaternário); 161,84 (-C=); 170,59 (C=O).

RMN H1 (CDCl3, δ, 1,25 (t, 3H, -CH3); 1,90 (s, 2H, -CH2); 3,20 – 3,40 (m, 2H,
ppm, 300MHz) CH2); 3,60 – 3,80 (m, 2H, -CH2-); 4,00 - 4,20 (m, 2H, CH2);
4,40 – 4,50 (s, 1H, =CH-); 8,50-8,80 (s, 1H, -NH)
RMN C13 (CDCl3, δ, 14,73 (CH3); 19,75 (-CH3); 45,25 (-CH2-); 58,52 (-CH2-);
ppm, 75MHz) 61,75 (C quaternário); 82,49 (=CH-); 162,14 (C=O); 170,65
(=CN-)
RMN Apt (CDCl3, δ, Para baixo : 14,73 (CH3); 19,75 (-CH3); 82,49 (=CH-).
ppm, 75MHz) Para cima : 45,25 (-CH2-); 58,52 (-CH2-); 61,75 (C
quaternário); 162,14 (C=O); 170,65 (=CN-).
RMN H1 (CDCl3, δ, 1,30 (t, 3H, -CH3); 1,50 (s, 3H, -CH3); 1,70 (s, 1H, -NH); 1,80
ppm, 300MHz) (s, 3H, CH3); 4,10 (m, 2H, -CH2-); 4,50 (s, 1H, CH); 4,65 ( m,
1H, -CH); 7,20-7,40 (m, 5H, Ar).
RMN C13 (CDCl3, δ, 14,84 (CH3); 19,81 (CH3); 25,07 (CH3); 52,93 (CH); 83,14
ppm, 75MHz) (CH); 125,41(CH, Ar); 127,07 (CH, Ar); 128,74 (CH, Ar);
144,91 (=C-N); 161,43 (Cq, Ar); 170,57 (C=O).
RMN Apt (CDCl3, δ, Para cima : 14,84 (CH3); 19,81 (CH3); 25,07 (CH3); 52,93
ppm, 75MHz) (CH); 83,14 (CH); 125,41(CH, Ar); 127,07 (CH, Ar); 128,74
(CH, Ar).
Para baixa : 144,91 (=C-N); 161,43 (C quaternário, Ar);
170,57 (C=O).

RMN H1 (CDCl3, δ, 1,25 (t, 6H, -CH3); 1,90 (d, 3H, -CH3); 4,20 - 4,40 (m, 2H,
ppm, 300MHz) -CH2); 5,10 – 5,40 (m, 1H, CH); 5,60 (m, 1H, CH); 7,00-7,40
(m, 5H, Ar).
RMN C (CDCl3, δ, 14,59 (CH3); 19,63 (CH3); 53,95 (-CH2-); 126,17-139,79 (-Ar).
13
ppm, 75MHz)
RMN Apt (CDCl3, δ, Para baixo : 14,59 (CH3); 19,63 (CH3); 126,17-139,79 (-Ar)
ppm, 75MHz) Para cima : 58,59 (CH2); 139,74 (C quaternário Ar).
3- MATERIAIS E MÉTODOS :
3.1 - EQUIPAMENTOS :
Marca : Electrothermal.
Aparelho de ponto de fusão
Modelo : IA 9100.
Marca : Perkin-Elmer.
Aparelho de infravermelho
Modelo : Spectum one
Marca : Varian.
Aparelho de RMN
Modelo : Mercury 300 MHz.
Marca : CHYO Balance Corp.
Balança analítica
Modelo : JK 200
Lâmpada de UV Marca : Mineralight®Lamp.
Modelo : UVGL-25
Marca : Kerry Pulsatron sonics
Aparelho de Ultra-som
Modelo : Pul 60 – 38 KHz
3.2 - MATERIAIS :
Para preparar as nitronas, foi necessário adquirir alguns reagentes e

preparar outros. Segue abaixo a relação dos materiais usados :
Aminas Dibutilamina (Merck); N-fenilamina (Fluka AG); Piperidina

(Merck); Piperazina (Merck); Piridina (Vetec).
Catalisador Tungstato de sódio diidratado (Synth)
Agentes Peróxido de hidrogênio a 30 % (Synth).
Oxidantes Óxido de mercúrio amarelo (Mallinckrodt).
Aldeídos e Cicloexanona (Aldrich); Isoforona (Aldrich); β-Ionona (Aldrich);
Cetonas benzaldeído (Vetek); Benzofenona (Merck); Acetofenona
(Merck).
Solventes Metanol (CAAL); Etanol (Synth); Diclorometano (Isofar); Acetato
de etila (Synth); Hexano (CAAL); Cicloexano (CAAL); Água.
Ácidos Ácido clorídrico 37% (Isofar); Ácido Sulfúrico 98% (Synth).
Outros Cloridrato de hidroxilamina (Synth); Sulfato de sódio (Vetec);
Zinco metálico em pó (Searle company); Cloreto de sódio
Reagentes
(Mallinckrodt); Nitrobenzeno (Reagen); boroidreto de sódio
(Vetec) ; Cloreto de amônio (Synth); Piperidina (Acros).
3.3 - MÉTODOS :
3.3.1 - Oxidação da dibutilamina 109 com peróxido de hidrogênio em

presença de tungstato de sódio [MURASHASHI et al, 1990;
MURASHASHI et al, 1991].
H O-
N [O]
N
+
109 110
Fig. 37
Em um balão de fundo redondo de 25 mL, sob atmosfera inerte,

agitação magnética e banho de gelo, coloca-se 10 mL de metanol, 0.645 g (5
mols) de dibutilamina 109 e 0.066 g (0,20 mol) de tungstato de sódio. A mistura é
resfriada a 0oC e, sob agitação vigorosa, adiciona-se, gota a gota , 1.70 g (15
mols) de solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30%. Após completar a
adição, retira-se o banho de gelo e a mistura é mantida sob agitação, à
temperatura ambiente, por 3 horas. O desenvolvimento da reação é monitorado
por cromatografia em camada delgada (CCF), utilizando como eluente
hexano/etanol (10:2). Após o término da reação o metanol é removido sob pressão
reduzida a 45oC e ao resíduo (grude) adiciona-se 50 mL de diclorometano. A fase
orgânica é lavada com duas porções de 20 mL de solução saturada de cloreto de
sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, e o solvente evaporado sob
pressão reduzida em evaporador rotativo. Obtém-se a N-óxido de N-
butilidenobutilamina 110.
3.3.2 - Oxidação da dibutilamina com uso de Ultra-som [MURASHASHI et al,
1990, AMRITA et al, 2003, DIPAK e JAGIR, 1998].
H O-
N [O]
N
)))) +
109
110
Fig. 38
Em um balão de fundo redondo de 25 mL, sob atmosfera
inerte, agitação magnética e banho de gelo, coloca-se 10 mL de água,
0.645 g (5 mmols) de dibutilamina 109 e 0.066 g (0,20 mmols) de tungstato
de sódio. A mistura é resfriada a 0oC e, sob agitação vigorosa, adiciona-se,
gota a gota, 1,70g (15 mmols) de solução aquosa de peróxido de hidrogênio
a 30%. Após completada a adição, retira-se o banho de gelo e a mistura é
então sonificada durante 10 min, e em agitação mais 10 min, à temperatura
ambiente.
Após o término da reação, monitorado por cromatografia em
camada delgada, utilizando como eluente hexano/etanol (10:2), é
adicionado 50mL de diclorometano, a fase orgânica é lavada com 20 mL
de solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com sulfato de
sódio anidro, filtrada, e o solvente evaporado sob pressão reduzida em
evaporador rotativo. Obtém-se a N-óxido de N-butilidenobutilamina 110.
3.3.3 - Oxidação da N-etilanilina 111 com peróxido de hidrogênio em
presença de tungstato de sódio [MURASHASHI et al, 1990;
-
MURASHASHI et al, 1991] O
+
N
H 112
N
[O]
111 -
O
+
N N
113
Fig. 40

munido com agitador magnético e banho de gelo, colocam-se 10 mL de metanol,
0,606 g (5 mmols) de N-etilanilina 111 e 0,066 g (0,20 mmol) de tungstato de
sódio. A mistura é resfriada 0o C e, sob agitação vigorosa, adiciona-se, gota a
gota, 1,70 g (15 mmols) de solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30%.
Após a adição, retira-se o banho de gelo mantendo a agitação por 3 horas, à
temperatura ambiente. O desenvolvimento da reação é monitorado por
cromatografia em camada delgada (CCF), utilizando como eluente hexano/etanol
(10:1). Após o término da reação o metanol é removido sob pressão reduzida a
45oC e ao resíduo (grude) adiciona-se 50 mL de diclorometano. A fase orgânica é
lavada com duas porções de 20 mL de solução saturada de cloreto de sódio e
seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida em
evaporador rotativo. Esperava-se obter o N-óxido de N-etilidenofenilamina 112,
mas foi obtido o azoxibenzeno 113.
3.3.4 - Oxidação da piperidina 114 com peróxido de hidrogênio em presença
de tungstato de sódio [MURASHASHI et al, 1990; MURASHASHI et al, 1991].
H O-
+
N N
MeOH
H2 O2
Na 2WO4
114 115
Fig. 41

munido com agitador magnético e banho de gelo, colocam-se 2 mL de água, 0.426
g (5 mmols) de piperidina 114 e 0.066g (0,20 mmol) de tungstato de sódio. A
mistura é resfriada a 0oC e, sob agitação vigorosa, adiciona-se, gota a gota, 1.70 g
(15 mmols) de solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% de modo que a
temperatura não ultrapasse 20oC. Completada a adição, retira-se o banho de gelo
e mantém-se a agitação, à temperatura ambiente, por 6 horas. O desenvolvimento
da reação é monitorado por cromatografia em camada delgada, utilizando como
eluente hexano/etanol (10:1). Concluída a reação, o produto é extraído 3 vezes
com 20 mL de diclorometano. A fase orgânica é separada e seca com sulfato de
sódio anidro, filtrada, e o solvente evaporado sob pressão reduzida em evaporador
rotativo. Obtém-se a N-óxido de 2,3,4,5-tetraidropiperidina 115.
3.3.5 - Oxidação da piperazina 116 com peróxido de hidrogênio em presença
de tungstato de sódio [MURASHASHI et al, 1990; WAZEER et al, 2000].
-
O
-
O
+ +
N N
+
H N+ N+
N O- O-
[O] 117 118
-
N O
+
H N
116
N
H
119
Fig. 42

munido com agitador magnético e banho de gelo, colocam-se 2 mL de água, 0,43
g (5 mmols) de piperazina 116 e 0,132 g (0,40 mmol) de tungstato de sódio. A
mistura é resfriada 0oC e, sob agitação vigorosa, adiciona-se, gota a gota, 3,4 g
(30 mmols) de solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% de modo que a
temperatura não ultrapasse 20oC. Após completar a adição, retira-se o banho de
gelo e mantém-se a agitação, à temperatura ambiente, por 6 horas. O
desenvolvimento da reação é monitorado por cromatografia em camada delgada,
utilizando como eluente hexano/etanol (10:2). Concluída a reação, o produto é
extraído três vezes com 20 mL de diclorometano. A fase orgânica separada é seca
com sulfato de sódio anidro, filtrada, e o solvente evaporado sob pressão reduzida
em evaporador rotativo. Obtém-se a N-óxido de 2,5-diidropiperazina 118.
3.3.6 - Preparação da N-Fenilidroxilamina 121 [SANDLER e KARO, 1989;
VOGEL, 1971] (redução de nitrocompostos).
OH
NO2 NH
NH4Cl
Zn
EtOH
H 2O
120 121
Fig. 43
Em um balão de fundo redondo de 500 mL, munido com agitador
magnético e sob forte agitação, adiciona-se 800 mL de água, 12,3 g (0,1 mol) de
nitrobenzeno 120, 6,3 g (0,12mol) de cloreto de amônio e vagarosamente, 14,7g
(0,23 mol) de zinco em pó elevando a temperatura até 60 – 65 oC. A temperatura
deve ser mantida nessa faixa durante a adição do zinco restante. Manter sob forte
agitação até que a temperatura da reação comece a diminuir. O sal de zinco é
separado por filtração e o filtrado é então resfriado, em um banho de gelo e sal,
precipitando assim a N-fenilidroxilamina 121.
3.3.7- Preparação da N,N-dibenzilidroxilamina 124 [SANDLER e KARO, 1989]

(reação de dialquilação).
3Na 2CO3
4 CH2Cl + 2NH 2OH.HCl 2( CH2)2N OH
122 123 124

Fig. 44
munido com agitador magnético e condensador de refluxo coloca-se, sob forte
agitação, 50,0g (0,39 mol) de cloreto de benzila 122, 14,0 g (0,20 mol) de
cloridrato de hidroxilamina 123 em 200 mL de etanol a 70%. Essa mistura é
tratada com 60 g (0,29 mol) de carbonato de sódio cristalino. A mistura é mantida
sob refluxo por um período de 2 horas, resfriada até temperatura ambiente,
filtrada. O filtrado é resfriado em banho de água e gelo até a precipitação da N,N-
dibenzilidroxilamina 124.
3.3.8 - Redução das amidas cíclicas [HUBERT et al, 1975; OŃEIL et al, 1964]
com NaBH4 :
H H
N O N OH
+
NaBH4/H
91 92
Fig.36
Em um balão de fundo redondo de 100 mL, munido de agitador

magnético e banho de gelo, coloca-se 0,21g (1,8 mmol) de ε-caprolactama 91,
0,12g (3,2 mmols) de boroidreto de sódio e 20,0 mL de etanol. Essa reação é
agitada vigorosamente a 5oC com o excesso de boroidreto de sódio durante 4 a 5
horas, monitorada por cromatografia em camada delgada (CCF) usando como
eluente hexano/AcOEt (10:2). Durante a reação, são adicionados, de 15 em 15
minutos, 2 a 3 gotas de solução de ácido clorídrico (HCl 2N em etanol). Concluída
a reação, adiciona-se solução de ácido clorídrico até atingir o pH 3. Em seguida,
adiciona-se solução alcoólica de hidróxido de potássio (KOH 1% em etanol) até
neutralização da mistura. O etanol é evaporado e o produto extraído com
diclorometano.
3.3.9 – Síntese de Enaminonas 132,133,134,135 e 136 [BRAIBANTE et al, 1994;
STEFANI et al, 2000]:
PRIMEIRO MÉTODO :
O
O
R + -
+ NH 2 R NH 3 O
OH
Ácido Acético Amina Acetato de alquil ou aril amônio
127 R = -C 6H5
128 R = -CH2C6H5
129 R = -CH2CH2OH
130 R = -C6H13
Fig. 46 131 R = -CHCH3C6H5
R H
N
O O O O
+ -
O + R NH3 O O
Acetato de 3-(N-Alquil ou arilamina)
Acetoacetato de etila -2-butenoato de etila
alquil ou aril amônio
132 R = -C6H5
133 R = -CH2C6H5
134 R = -CH2CH2OH
135 R = -C6H13
Fig. 47 136 R =-CHCH3C6H5
PROCEDIMENTO GERAL: [BRAIBANTE et al, 1994]

Em um balão de 250 mL, sob atmosfera de argônio, munido com
condensador de refluxo e agitador magnético com aquecimento. Adiciona- se
lentamente (gota a gota) a temperatura ambiente, 12 mmols da amina sobre 10
mmols do acetoacetato de etila disperso sobre montmorillonite K-10. Agitar por
aproximadamente 24 horas. Extrair o produto com diclorometano (4x20 mL) e
tratar com sulfato de sódio, evaporar o solvente sob vácuo em evaporador rotativo.
O produto foi purificado por coluna cromatográfica de sílica gel, utilizando com
eluente hexano/acetato de etila (10:1). Obtém-se os produtos 132, 133, 134, 135,
136.
SEGUNDO MÉTODO :
R H
O O N
O
O + R NH 2
O
3-(N-Alquil ou arilamina)
Acetoacetato de etila alquil ou aril amina -2-butenoato de etila
132 R = -C 6H5
133 R = -CH2C6H5
134 R = -CH2CH2OH
135 R = -C6H13
Fig. 48 136 R = -CHCH3C6H5
PROCEDIMENTO GERAL: [STEFANI et al, 2000]

Em um balão de 250 mL, sob atmosfera de argônio e a temperatura
ambiente adiciona- se 1,0 mol da amina desejada (anilina, benzilamina,
etanolamina, ciclohexilamina e 1-metilfenilamina) e 5 mL de água. Adiciona-se a
seguir 1mol de acetoacetato de etila a 98%. Agita-se à temperatura ambiente, por
aproximadamente 25 horas e monitora-se por cromatografia em camada fina
(CCF). Após o término da reação, satura-se a mistura de reação com cloreto de
sódio sólido, extrai com volume idêntico de acetato de etila (repetir três vezes),
junta-se as fases orgânicas e lava-se com solução saturada de NaCl para retirar o
excesso de amina. Obtém-se a β-enaminona correspondente desejada [132
(50%), 133 (70%), 134 (72%), 135 (75%), 136 (65%)].
3.3.10-Preparação da 3-(N-alquil ou aril amina)butanoato de etila 137, 138, 139,

140 e 141 [CIMARELLI et al,1996]
R H R H
N N
O NaBH(OAc) 3 O
OEt OEt
3-(N-alquil ou aril amina)
β-Enaminona butanoato de etila
137 R = -C 6H5
138 R = -CH2C6H5
139 R = -CH2CH2OH
140 R = -C6H13
141 R = -CHCH3C6H5
Fig. 49
PROCEDIMENTO GERAL :
Em um balão de 25 mL, sob agitação e mantido em banho entre 10 a
20oC, adicionar 9 mmols de NaBH4, sobre 90 mmols de ácido acético glacial.
Depois que todo hidrogênio for liberado (aproximadamente 1hora), adiciona-se
5mL de acetonitrila, resfria-se a 0o C (banho de gelo). Adiciona-se 3 mmols da β-
enaminona (132, 133, 134, 135, 136) e mantém-se sob agitação por 4horas a
0oC. Concluída a reação, evapora-se o ácido acético e a acetonitrila a 50oC, sob
vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução
saturada de carbonato de sódio. Após evaporar o solvente obtém o β-amino éster
desejado. A purificação é realizada em coluna ou placa de sílica gel empregando
como eluente 10-20% de acetato de etila em hexano. Desta maneira obtém-se o
3-(N-alquil ou aril amina) butanoato de sódio 137, 138, 139, 140, 141.
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS :
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6. ANEXOS :
Espectros
1. N-óxido de N-butilidenobutilamina (coluna cromatografica) IV
2. N-óxido de N-butilidenobutilamina (destilada) IV
3. N-óxido de N-butilidenobutilamina RMN 1H
4. N-óxido de N-butilidenobutilamina RMN 1H
5. N-óxido de N-butilidenobutilamina RMN 13C
6. N-óxido de N-butilidenobutilamina RMN Apt
7. N-óxido de N-butilidenobutilamina sonificada IV
8. N-óxido de N-butilidenobutilamina sonificada RMN 1H
9. N-óxido de N-butilidenobutilamina sonificada RMN 13C
10. N-óxido de N-butilidenobutilamina sonificada RMN Apt
11. Azoxicomposto RMN 1H
12. Azoxicomposto RMN Apt
13. N-óxido de 2,3,4,5-tetraidropiperidina IV
14. N-óxido de 2,3,4,5-tetraidropiperidina RMN 1H
15. N-óxido de 2,5-diidropiperazina IV
16. N-óxido de 2,5-diidropiperazina RMN 1H
20. N-óxido de 2,5-diidropiperazina RMN 13C
21. N-óxido de 2,5-diidropiperazina RMN Apt
22. N-fenilidroxilamina IV
23. N-fenilidroxilamina RMN 1H
24. N-fenilidroxilamina RMN 13C
25. N,N-dibenzilidroxilamina IV
26. N,N-dibenzilidroxilamina RMN 1H
27. N,N-dibenzilidroxilamina RMN 13C
28. α-etoxicicloeptilamina RMN 1H
29. α-etoxicicloeptilamina RMN 13C
30. Enaminona 132 RMN 1H
31. Enaminona 132 RMN 13C
32. Enaminona 132 RMN Apt
43. 3-propil-5-fenil-N-butil isoxazolidina IV
44. 3-propil-5-fenil-N-butil isoxazolidina RMN 1H
45. 3-propil-5-fenil-N-butil isoxazolidina RMN 13C
46. 3-propil-5-fenil-N-butil isoxazolidina RMN Apt
47. 3-propil-5-carboxilato de butila-N-butil isoxazolidina IV
48. 3-propil-5-carboxilato de butila-N-butil isoxazolidina RMN 1H
49. 3-propil-5-carboxilato de butila-N-butil isoxazolidina RMN 13C
50. 3-propil-5-carboxilato de butila-N-butil isoxazolidina RMN Apt

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FACULDADE DE ENGENHARIA QUÍMICA DE LORENA

DEPARTAMENTO DE ENGENHARIA QUÍMICA

NITRONAS E REAÇÕES DE CICLOADIÇÃO 1,3-DIPOLAR

Dr. Antônio Aarão Serra

Lorena – São Paulo – Brasil

NITRONAS E REAÇÕES DE CICLOADIÇÃO 1,3-DIPOLAR

Dissertação de Mestrado apresentada

Prof. Dr. Antônio Aarão Serra ( Presidente )

Profa. Dra. Isabel Cristina Calegão Coelho

Profa. Dra. Daniela da Cunha Souza Patto

Hélcio dos Santos

Santos, Hélcio dos

Dissertação (mestrado) – Faculdade de Engenharia

1. Anéis heterocíclicos de cinco membros. 2. Nitronas. 3. Oxidação. 4.

À todos os amigos conquistados no decorrer desse período, em

Aos professores e funcionários da FAENQUIL que me deram

A CAPES pela bolsa de mestrado, sem a qual não seria possível a

Aos Órgãos Financiadores dos projetos CNPq (Proc. No :

Nitronas e Reações de Cicloadição 1,3-Dipolar. Hélcio dos Santos. Dissertação

2.3 – Síntese de Enaminonas 132, 133, 134, 135, e 136............................ 32

O nome nitrona [SANDLER e KARO, 1989; HAMER e ANTHONY,

As nitronas foram descobertas por E. Beckman, em 1880,

Esse assunto tem sido publicado, desde então, em muitos livros,

Nitronas são compostos geralmente estáveis, fáceis de manusear a

As nitronas são separadas de seus componentes, um grupo

A extensão dessa não localização, será influenciada pelo substituínte

Nitronas substituídas exibem isomerismos geométricos devido a

É importante conhecer as várias nomenclaturas [PATAI, 1982;

Estruturalmente, a nitrona 7 é um tautômero de uma oxima 5 (Fig.2).

De acordo com a literatura [TORSSELL et al, 1988; HAMER e

As nitronas são uns dos poucos compostos orgânicos nitrogenados

O grupo nitrona tem sido muito usado para o entendimento de

Nitronas também são usadas industrialmente em muitas áreas,

Nitronas alifáticas [SANDLER e KARO, 1989] são, em geral, mais

1.1 - PRINCIPAIS REAÇÕES DAS NITRONAS

Nitronas são substâncias sensíveis à luz e quando expostas por

Esse tipo de tautomerismo foi primeiramente observado por Behrend

1.1.2 - Formação de oxima O-éter [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]

Este tipo de rearranjo (Fig.7) é representado pela conversão térmica

O mecanismo (Fig.8) envolve a dissociação para radicais iminóxi 22

1.1.3 - Formação de oxaziridinas [TORSSELL et al, 1988] :

A estabilidade da ligação dos produtos com anel de 3 membros é

Outros são formados como intermediários transitórios que sofrem

HCONR2 RCH NR RCONHR

As oxaziridinas podem algumas vezes passar por rearranjos

1.1.4 - Formação de amidas [TORSSELL et al, 1988] :

As amidas são obtidas como produto final do rearranjo nitrona –

1.1.5 - Migração de Oxigênio [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :

O oxigênio do N-óxido de um derivado de benzodiazepina migra do

1.1.6 - Reação de nitronas com nucleófilos [TORSSELL et al, 1988; PATAI,

A influência de vários agentes oxidantes sobre as nitronas tem sido

O tetra acetato de chumbo reage com vários tipos de nitronas, nas

Resultados semelhantes foram obtidos com a aldonitrona cíclica 44 a

1.2.2 - Sais de Ferro III [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]:

Cloretos férricos e ferricianeto de potássio são usados como agentes

A oxidação de algumas amino nitronas 54, sob tratamento com

1.2.3 – Periodato [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :

Periodato de sódio e periodato de tetraetilamônio têm sido utilizados

A tentativa de preparar uma α-bromo-nitrona, por bromação direta da

1.2.5 - Dióxido de Selênio [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982] :

1.2.6 – Ozônio [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]:

O efeito do substituínte sobre o grau de ozonização tem sido

1.2.7 – Fotooxidação [TORSSELL et al, 1988; PATAI, 1982]: