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Thérapies antitumorales par ciblage

Dossier immunothérapie
des cellules Natural Killer
Anti-tumour treatments RÉSUMÉ
targeting natural killer Les cellules NK expriment un répertoire de récepteurs qui leur permettent de
cells détecter les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules normales. Ces
cellules peuvent être stimulées ou réactivées par différentes stratégies
thérapeutiques qui sont présentées dans cet article : utilisation de cellules NK
Laura Chiossone1 allogéniques ou autologues génétiquement modifiées, utilisation d’anti-
François Romagné2 corps inhibant les récepteurs inhibiteurs des cellules NK (points de contrôle
Éric Vivier1,3
immunitaire), utilisation de cytokines activant les cellules NK, etc.
1
Aix Marseille Université, CNRS,
INSERM, CIML (Centre d’immunologie
de Marseille-Luminy)
* Mots clés : cellules natural killer ; cellules lymphoïdes innées ; cancer ;
Parc Scientifique & Technologique de points de contrôle immunitaire ; motif d’inhibition des récepteurs immuns
Luminy, Case 906 basé sur la tyrosine (ITIM).
13288 Marseille cedex 09
France
<chiossone@ciml.univ-mrs.fr> ABSTRACT
<eric.vivier@ap-hm.fr>
2
Natural killer (NK) cells express a repertoire of receptors which enable them
MI-mAbs
to detect cancer cells while sparing normal cells. These cells may be
Parc Scientifique & Technologique de
Luminy, Case 906 stimulated or re-activated by various therapeutic strategies which are
13288 Marseille cedex 09 presented in this article: the use of genetically-modified allogenic or
France autologous NK cells, the use of antibodies that block inhibitory NK cell
<romagne@ciml.univ-mrs.fr> receptors (immune checkpoint inhibitors), and the use of cytokines that
3
AP-HM, Hôpital de la Timone Service activate NK cells, amongst others.
d’immunologie
Marseille
Parc Scientifique & Technologique de
* Key words: NK cells; innate lymphoid cells (ILC); cancer; immune
Luminy, Case 906 checkpoints inhibitors (ICI); immunoreceptor tyrosyne-based inhibitory motif
13288 Marseille cedex 09 (ITIM).
France

Abréviations
ILC : innate lymphoid cells ; KIR : killer cell immunoglobulin-like receptor ;
HLA : human leukocyte antigen ; ADCC : antibody-dependent cell-
Remerciements et autres mentions : mediated cytotoxicity ; TNF : tumor necrosis factor ; CAR : chimeric antigen
Liens d’intérêts : Eric Vivier et François receptor ; GVHD : graft versus host disease ; PD-1 : programmed death 1 ;
Romagné sont co-fondateurs et PD-L1 : programmed death-ligand 1 (ligand de la protéine PD-1) ; ITIM :
actionnaires d’Innate Pharma.
immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif.

L es cellules natural killer (NK)


sont une population de cellules
lymphoïdes de l’immunité innée
sélectives des cellules NK sont rares et
il est difficile d’évaluer le rôle des
cellules NK sur l’incidence des cancers.
(ILC) qui possèdent la capacité de Néanmoins, plusieurs études ont
reconnaître et tuer des cellules montré un lien entre une faible
tumorales ou infectées, en l’absence activité des cellules NK dans le sang
d’immunisation spécifique préalable. périphérique et une augmentation
Tirés à part : L. Chiossone Chez l’homme, les cas de déficiences du risque de cancer [1-3]. Par ailleurs,
doi: 10.1684/ito.2017.0090

Pour citer cet article : Chiossone L, Romagné F, Vivier É. Thérapies antitumorales par ciblage des cellules Natural Killer. Innov Ther
Oncol 2017 ; 3 : 169-176. doi : 10.1684/ito.2017.0090

Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 – n8 3-4, mai-août 2017 169


L. Chiossone, et al.
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une infiltration tumorale par des cellules NK est un La reconnaissance de cellules cibles par les
facteur pronostique favorable dans différentes tumeurs cellules NK conduit à leur activation et à l’exocytose de
solides [4]. granules lytiques contenant perforine et granzymes. Les
Les cellules NK expriment un répertoire de récepteurs cellules NK sont également capables de sécréter des
qui leur permettent de détecter les cellules cibles, tout cytokines pro-inflammatoires, notamment l’interféron g
en épargnant les cellules normales. Il s’agit de récepteurs (IFN-g) et le TNF, qui possèdent un effet antitumoral
inhibiteurs, de récepteurs activateurs et de molécules direct, ainsi que de nombreuses chimiokines qui partici-
d’adhésion. C’est l’intégration de l’ensemble de ces pent à l’orientation de la réponse immunitaire
signaux par la cellule NK qui va déterminer son état adaptative.
d’activation [5]. En particulier, les cellules NK expriment
des récepteurs inhibiteurs reconnaissant les molécules du
complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) Point clé
qui sont les KIR chez l’homme et Ly49 chez la souris. Leurs Les fonctions des cellules NK sont le résultat
ligands sont les molécules HLA-A, B, C chez l’homme et H- de l’ensemble de signaux activateurs et inhibi-
2 chez la souris. L’engagement des récepteurs inhibiteurs teurs délivrés par des récepteurs de surface qui
des cellules NK par les molécules du CMH-I est nécessaire reconnaissent leurs ligands sur les cellules normales
à l’éducation de ces dernières pendant leur développe- (prévalence de signaux inhibiteurs) ou les cellules
ment. Cela conduit à la génération de cellules NK cibles (prévalence de signaux inhibiteurs). Si, par
fonctionnelles adaptées à l’environnement CMH-I spéci- l’emploi d’anticorps monoclonaux (AcMo), on bloque
fique de l’hôte. Les cellules NK possèdent aussi un autre l’interaction de ces récepteurs avec leurs ligands qui
récepteur inhibiteur, CD94/NKG2A, qui est exprimé sous sont exprimés par les cellules cibles, on peut restaurer
la forme d’hétérodimère chez l’homme et chez la souris. la lyse de ces dernières par les cellules NK.
Il reconnaît les molécules non conventionnelles du CMH-I
correspondant à Qa-1b chez la souris et HLA-E chez
l’homme. Contrairement aux autres molécules du CMH-I
qui fixent et présentent des peptides du soi, les
molécules HLA-E fixent et présentent des peptides Manipulation de cellules NK
dérivés de séquences signal des molécules du CMH-I dans les approches thérapeutiques
classiques (HLA-A, HLA-B, HLA-C) et non classiques (HLA- Afin d’exploiter le potentiel antitumoral des cellules NK,
G). Par conséquent, l’interaction entre les complexes différents essais thérapeutiques ont été mis en place dans
CD94/NKG2 et la molécule HLA-E permet aux cellules NK le but de potentialiser leurs capacités cytotoxiques in vivo
de surveiller indirectement l’expression des autres [4, 6]. Ces différentes stratégies consistent à :
molécules du CMH-I.
 infuser des cellules NK allogéniques ;
 injecter des cellules NK génétiquement modifiées
qui expriment un récepteur chimérique (CAR) spéci-
Cellules NK et cancer fique pour les antigènes tumoraux ;
Au cours de la transformation tumorale, les cellules  infuser des cytokines activatrices des cellules NK ;
peuvent perdre l’expression des molécules du CMH-I,  utiliser des AcMo dirigés contre des antigènes
libérant le frein imposé aux cellules NK par l’engagement tumoraux afin d’induire la cytotoxicité des cellules
de leurs récepteurs inhibiteurs, et cela rend les cellules NK par l’effet ADCC ;
tumorales plus sensibles aux cellules NK. Cependant, pour  augmenter la réactivité des cellules NK endogènes
que les cellules NK puissent être fonctionnelles (cytotoxi- en traitant les patients avec des AcMo dirigés
cité et production de cytokines), elles doivent également contre les récepteurs inhibiteurs qui bloquent leur
être activées par des récepteurs activateurs qui recon- activation.
naissent leurs ligands exprimés à la membrane des cellules – Le transfert adoptif de cellules NK allogéniques est
tumorales. Les récepteurs activateurs sont NKp46 et réalisé après purification des cellules NK à partir d’un
NKG2D conservés chez l’homme et la souris, et NKp30 et donneur sain et culture in vitro avec des cytokines (IL-
NKp44 seulement exprimés par les cellules NK humaines 2 ou IL-15) avant de les injecter chez des patients
[5]. Ces derniers détectent des molécules pas ou peu atteints de cancer. Cette stratégie s’est révélée
présentes à l’état basal, mais dont l’expression augmente efficace et sans toxicité associée, mais son facteur
fortement sous l’effet d’un stress ou de l’infection par un limitant reste la capacité limitée des cellules NK
pathogène. D’autres molécules telles que 2B4, NTBA, infusées à persister et proliférer une fois injectées
DNAM-1 et NKp80 fonctionnent plutôt comme corécep- chez le patient (figure 1A).
teurs activateurs. La majorité des cellules NK matures – Différentes études précliniques sont en cours pour
exprime aussi CD16 (FcgRIIIA) qui est un récepteur de faible explorer l’emploi des cellules CAR-NK qui expriment
affinité pour les parties constantes (Fc) des immunoglo- un récepteur spécifique de lymphocytes B, tels que
bulines de type G (IgG) et qui est responsable de la lyse CD19 ou CD20, dans les pathologies à cellules B
d’une cible de manière anticorps-dépendante (ADCC). (figure 1B).

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Thérapies antitumorales par ciblage des cellules Natural Killer

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A Purification de cellules NK Cellule NK
activation in vitro avec cytokines purifiées et
activées

Cellule NK Cellule NK du donneur


du patient HLA-mismatched

Donneur Patient
sain
Récepteur
Récepteur activateur
KIR KIR activateur
Ligand
HLA-I Ligand
Pas de lyse Lyse

Cellule tumorale Cellule tumorale

B Cellule NK-CAR C Infusion de cytokines

Inflammation
IL-2 des tissus
Cellule NK Cellule NK
IL-5 (poumon, rein,
IL-12 intestin

CAR
Lyse Lyse
Antigène tumoral

Cellule tumorale Cellule tumorale


Lymphocyte T
régulateur
KIR : killer immunoglobulin-like receptors ; HLA-I : human leukocyte antigen ; CAR : chimeric antigen receptor.

Figure 1. Stratégies de manipulation des cellules NK pour l’approche clinique.


(A) Les cellules NK sont purifiées du sang périphérique d’un donneur sain et activées in vitro avec des cytokines (IL-2 ou IL-15)
avant d’être injectées chez le patient. Les meilleures réponses sont obtenues lorsque le donneur n’exprime pas les KIR qui
reconnaissent les molécules HLA du patient, de façon que les cellules NK infusées ne reçoivent pas de signaux inhibiteurs de la
part de cellules cancéreuses.
(B) La stratégie de manipulation génétique CAR-NK à travers l’insertion d’un récepteur spécifique d’un antigène tumoral a pour
but de diriger plus efficacement les cellules NK vers leurs cibles.
(C) Des cytokines pro-inflammatoires sont administrées aux patients pour activer les cellules NK autologues ou maintenir les
cellules NK infusées. La cytokine qui suscite la plus forte réponse antitumorale est l’interleukine 2 (IL-2) mais elle provoque aussi
d’importants effets secondaires (activation de lymphocytes T régulateurs et inflammation tissulaire) qui rendent difficile son
emploi.
Figure 1. Strategies for handling NK cells for clinical approaches.
(A) NK cells are purified from the peripheral blood of a healthy donor and activated in vitro by cytokines (IL-2 or IL-15), before
being injected into the patient. The best responses are obtained when the donor does not express KIRs which recognize the
patient's HLA molecules, such that the injected NK cells do not receive inhibitory signals from the cancer cells.
(B) The strategy of genetically manipulating CAR-NK, by inserting a receptor specific to a tumoural antigen, aims to more
effectively guide NK cells to their targets.
(C) Pro-inflammatory cytokines are administered to the patient to activate autologous NK cells or maintain injected NK cells. The
cytokine that triggers the strongest anti-tumoural response is interleukin 2 (IL-2) but this also leads to significant side effects
(activation of regulatory T-lymphocytes and tissue inflammation), making its usage challenging.

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– Des études cliniques sont également en cours pour du greffon contre l’hôte (GVHD) et une survie significa-
tester l’efficacité et les effets secondaires des tivement meilleure [8], suggérant que les cellules NK
cytokines telles IL-2, IL-15 et IL-12 dans plusieurs alloréactives dérivées du donneur exerçaient une immu-
types de cancer. Le problème majeur de cette nité antitumorale durable sans effets secondaires nota-
approche est la toxicité induite par une activation bles. Sur ces bases, un AcMo bloquant les trois
large du système immunitaire (figure 1C). récepteurs KIR inhibiteurs pour HLA-C a été généré : 1-
– Un certain nombre d’anticorps thérapeutiques 7F9 est une IgG4 humaine qui augmente la cytotoxicité
disponibles ciblant les antigènes associés aux des cellules NK contre les cellules tumorales exprimant
tumeurs, comme le rituximab (anti-CD20) ou le HLA-C [9]. Cela s’est traduit par le développement de
cétuximab (anti-EGFR), fonctionnent au moins par- l’AcMo IPH2101 qui a été testé dans plusieurs essais
tiellement par le déclenchement de l’ADCC à média- cliniques de phase I, montrant que le blocage des
tion par les cellules NK (figure 2A). récepteurs KIR ne conduit qu’à des effets secondaires
– Une autre approche pour potentialiser la réponse minimes. Ensuite, le lirilumab (IPH2102, BMS-986015),
NK consiste à générer des anticorps qui bloquent une IgG4 recombinante stabilisée, avec la même spéci-
l’interaction de certains récepteurs inhibiteurs des ficité pour l’antigène, a été développé afin d’améliorer
cellules NK avec leurs ligands. Même s’il n’existe pas de son emploi thérapeutique. Il est actuellement testé dans
molécule véritablement spécifique des cellules NK, plusieurs essais cliniques de phase I et II en association
certains récepteurs de surface sont exprimés principa- avec l’élotuzumab (qui cible l’antigène SLAMF7 présent
lement par les cellules NK et jouent un rôle majeur sur les cellules de myélome et les cellules NK) dans le
dans la régulation de leur fonction antitumorale. myélome multiple (NCT02252263), avec l’agent hypomé-
Ces molécules fonctionnent comme des points thylant l’ADN 5-azacytidine dans la LAM (NCT02399917)
de contrôle de la cytotoxicité (check points immuni- et les syndromes myélodysplasiques (NCT02599649) ou
taires), en activant des voies de signalisation négative. avec le rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique
Nous nous focalisons sur cette approche car elle (NCT02481297). Dans ce cas, des études in vitro et in vivo
représente une véritable révolution dans la thérapie ont mis en évidence que le lirilumab peut augmenter
des cancers. l’ADCC médiée par le rituximab [10]. Récemment, une
étude clinique de phase II, qui avait pour but de tester
l’efficacité du lirilumab en monothérapie chez des
Ciblage thérapeutique des cellules NK patients atteints de myélome multiple, a été interrompue
en raison du manque d’efficacité [11]. Selon les auteurs,
la cause serait une réduction de cytotoxicité des cellules
NK KIR2D+ déterminée par une diminution et une perte
Le rôle du système immunitaire contre le cancer n’a pas
été pleinement apprécié pendant plusieurs décennies de réactivité de la population NK possédant des récep-
parce que les tumeurs suppriment efficacement les teurs ciblés par le lirilumab. Cette diminution n’a
réponses immunitaires par des voies qui contrôlent toutefois pas été détectée dans d’autres essais cliniques
l’homéostasie immunitaire. Par exemple, les cellules et ces données doivent être confortées. Ces résultats
NK peuvent jouer un rôle dans la réponse contre les peuvent suggérer le besoin, au moins dans certaines
tumeurs mais, pour qu’elles soient efficaces, il est pathologies, de schémas thérapeutiques adaptés (blo-
important de bloquer les interactions entre les cage intermittent) ou de combinaison thérapeutique afin
récepteurs inhibiteurs et leurs ligands exprimés par d’induire une réponse antitumorale efficace. Par exem-
les cellules tumorales. Des AcMo inhibiteurs de points ple, vu le succès clinique de l’AcMo anti-PD-1 (nivolumab),
de contrôle immunitaires sont capables d’induire une le lirilumab est également employé en combinaison avec
reprogrammation fonctionnelle des cellules NK in vivo cet anticorps afin de combiner la restauration des
(figure 2B). fonctions des cellules T et NK contre les cellules tumo-
rales, tant dans les tumeurs solides (NCT01714739)
qu’hématologiques (NCT01592370). Une étude de phase
I/II a montré l’efficacité du traitement avec le lirilumab en
Récepteurs KIR combinaison avec le nivolumab chez des patients atteints
Les KIR2DL1, KIR2DL2 et KIR2DL3 sont les récepteurs de carcinome de la tête et du cou avancés et chimioré-
inhibiteurs impliqués dans le contrôle de la cytotoxicité sistants [12]. La proportion de réponses complètes
des cellules NK et de leur production de cytokines lors de (réduction tumorale entre 90 et 100 %) semble supéri-
la liaison à HLA-C sur la cellule cible. La preuve du rôle des eure à la monothérapie anti-PD-1, particulièrement dans
récepteurs KIR dans l’activité antitumorale des cellules les tumeurs PD-L1 positives. Ces résultats devront être
NK a été formellement apportée chez des patients confirmés sur un plus grand nombre de patients mais sont
souffrant de leucémie aiguë myéloïde (LAM) subissant particulièrement encourageants. Le lirilumab est par
une transplantation de moelle osseuse haplo-identique ailleurs actuellement en cours d’étude (phase II) pour
[7]. En effet, le sous-groupe de patients ayant reçu une tester son efficacité en monothérapie d’entretien chez
greffe de moelle osseuse KIR/HLA-C mismatched avait un des patients âgés atteints de leucémie lymphoïde aiguë
taux de rechute significativement inférieur sans réaction (NCT01687387).

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Figure 2. Utilisation d’anticorps.
(A) Des anticorps monoclonaux dirigés contre les antigènes exprimés par les cellules tumorales peuvent aussi être liés par le récepteur FcgRIIIA exprimé par les cellules NK
et induire la lyse par cytotoxicité anticorps-dépendante (ADCC).
(B) L’administration d’anticorps dirigés contre les principaux récepteurs inhibiteurs des cellules NK permet de bloquer leurs interactions avec leurs ligands
et donc de lever l’inhibition cellulaire.
Figure 2. The use of antibodies.
(A) Monoclonal antibodies used against antigens expressed by tumoural cells may also associate with the FcgRIIIA receptor expressed by NK cells and induce lysis
via antibody-dependent cytotoxicity (ADCC).
(B) The administration of antibodies used against the main inhibitory receptors of NK cells blocks interactions with their ligands and therefore increases cellular inhibition.

B
A

Cellule NK
NK

Cellule NK
FcγRIIIA

PD-1
KIR

PD-1

activateur
Récepteur
activateur
Récepteur
KIR2DL1/L2/L3
Rituximab

KIR2DL1/L2/L3
CD94

CD94

NKG2A
NKG2A

Lyse
Inhibition
HLA-I
CD20

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Ligand

death 1 ; PD-L1 : programmed death-ligand 1.


Ligand
PD-L1

PD-L1
Cellule tumorale

HLA-E

HLA-E
HLA-C
HLA-C

Cellule
Cellule

tumorale
tumorale

KIR : killer immunoglobulin-like receptors ; HLA-I : human leukocyte antigen ; PD-1 : programmed

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Récepteur NKG2A Les anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le mélanome et


le cancer bronchique, p. 139-47).
Le NKG2A est un récepteur inhibiteur, exprimé par la
majorité des cellules NK et une partie des cellules T Néanmoins, seule une minorité de patients traités avec
cytotoxiques, qui reconnaît les molécules HLA-E chez des anticorps spécifiques de PD-1 ou de PD-L1 présente
l’homme et Qa-1 chez la souris. Contrairement à ce qui se une réduction objective rapide de la tumeur, allant de 10
passe pour les molécules HLA de classe I classiques, à 40 %, selon l’individu. Des biopsies tumorales réalisées
plusieurs études ont observé que l’expression de HLA-E avant traitement ont été examinées sur le plan histolo-
est maintenue, voire augmentée, chez 50 à 80 % des gique et leurs caractéristiques ont été mises en relation
patients qui ont des tumeurs solides, des leucémies ou des avec le grade de la réponse observée chez les patients. Il
lymphomes [13-15]. Les cellules NK infiltrées dans les est possible de distinguer trois profils immunitaires qui
tumeurs présentent souvent une faible expression des sont associés à la réponse aux thérapies anti-PD-L1/PD-1
récepteurs activateurs et des KIR ; en revanche, l’expres- [19]. Le premier profil, le phénotype « inflammatoire»,
sion de NKG2A n’est pas affectée [14]. La présence de est caractérisé par la présence dans le parenchyme
cellules T CD8+ infiltrant les tumeurs est un facteur tumoral de nombreuses cellules immunitaires qui peuvent
pronostique favorable dans le cancer du poumon non à exprimer PD-L1. D’ailleurs, les réponses cliniques aux
petites cellules (voir article Les anticorps anti-PD-1 et thérapies anti-PD-L1/PD-1 surviennent le plus souvent
anti-PD-L1 dans le mélanome et le cancer bronchique, chez les patients atteints de tumeurs inflammatoires. Le
p. 139-47) mais seulement chez les patients dont les deuxième profil est le phénotype « à exclusion immuni-
tumeurs maintiennent l’expression de HLA-I et n’expri- taire », qui est également caractérisé par la présence de
ment pas HLA-E [13]. cellules immunitaires mais celles-ci sont retenues dans le
stroma qui entoure les cellules tumorales et ne pénètrent
Ces résultats suggèrent que NKG2A est un point de
pas le parenchyme. Le troisième profil, le phénotype du
contrôle important à bloquer afin d’augmenter la
« désert immunitaire », se caractérise par une quasi-
réponse antitumorale, agissant directement sur les
absence de cellules hématopoïétiques dans le paren-
lymphocytes infiltrés. Dans un essai préclinique, un AcMo
chyme et dans le stroma de la tumeur. Ce phénotype
humanisé spécifique de NKG2A, le Z270, avait montré son
reflète probablement l’absence d’immunité antitumorale
efficacité à bloquer la cytotoxicité de cellules NK contre
préexistante et il n’est pas surprenant que ces tumeurs ne
des cellules de leucémie et lymphome, in vitro et in vivo
répondent que rarement aux thérapies anti-PD-L1/PD-1.
[16]. Ce réactif a été ensuite développé en clinique sous le
En revanche, toutes les tumeurs caractérisées par un
nom de monalizumab. Il est actuellement employé dans
profil inflammatoire ne répondent pas au traitement
des études de phase II en monothérapie des cancers
anti-PD-L1/PD-1. Dans ces cas, d’autres check points
gynécologiques (NCT02459301) et dans l’approche néo-
immunitaires sont probablement responsables de l’inhi-
adjuvante des cancers oropharyngés (NCT02331875) ou
bition de la réponse antitumorale. La majorité des
en combinaison avec le cétuximab dans les cancers des
récepteurs inhibiteurs exercent leurs fonctions via le
voies aérodigestives supérieures (NCT02643550), avec
recrutement, au niveau de leurs domaines intracyto-
l’ibrutinib dans la leucémie lymphoïde chronique
plasmiques ITIM, de tyrosine phosphatases (SHP-1/2 ou
(NCT02557516) ou encore avec le durvalumab (anti-PD-
SHIP). Une recherche bio-informatique à travers le
L1) dans plusieurs tumeurs solides (NCT02671435).
génome entier a révélé l’existence de plus de 300 pro-
téines intégrales de type I et de type II qui contiennent
Récepteur PD-1 au moins un domaine ITIM [20]. Parmi ces récepteurs,
PD-1 est récepteur inhibiteur qui reconnaît PD-L1 et PD-L2, seuls quelques-uns sont actuellement ciblés dans des
ses ligands spécifiques exprimés par des cellules tumorales, approches thérapeutiques (tableau 1).
infectées par un virus ainsi que par des cellules présenta-
trices d’antigène situées autour de ces foyers de réponses
immunitaires. Initialement décrit au niveau des lympho-
cytes T, B et des cellules myéloïdes, une étude récente chez
Perspectives
l’homme a montré que PD-1 peut aussi être exprimé par Le ciblage thérapeutique des check points immunitaires a
une population de cellules NK matures (CD56dim NKG2A- conduit à des résultats remarquables dans les patients
KIR+ CD57+) et que son expression augmente chez les atteints de différents types de cancer. Mais, malgré le
patients atteints de carcinome ovarien [17]. Bien que le succès clinique d’anticorps dirigés contre PD-L1 ou PD-1 et
blocage de ce point de contrôle soit depuis longtemps les espoirs qui accompagnent le développement clinique
connu comme pouvant rétablir une réponse antitumorale des anticorps bloquant les KIR (lirilumab) et NKG2A
chez la souris [18], les essais cliniques fournissent mainte- (monalizumab), seul un sous-ensemble de patients pré-
nant des résultats importants chez les patients atteints de sente des réponses durables, ce qui suggère que d’autres
cancer. En ce qui concerne les anticorps qui bloquent études sont nécessaires, en particulier pour identifier
l’interaction entre PD-L1 et PD-1, les réponses cliniques à la d’autres couples ligands-récepteurs capables de contrôler
monothérapie ont été observées dans une large gamme les effets antitumoraux des cellules NK. L’analyse des
de cancers solides et hématologiques [19] (voir article biopsies tumorales est une clé pour comprendre ces

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Thérapies antitumorales par ciblage des cellules Natural Killer

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Tableau 1. Récepteurs inhibiteurs des cellules NK qui font l’objet d’une thérapie ciblée.
Table 1. Inhibitory NK cell receptors as a target for treatment.

Cible Ligand Médicament Statut


KIR2DL1/2/3 HLA-C IPH/BMS : lirilumab Phase II
NKG2A HLA-E IPH : monalizumab Phase II
BMS/ONO : nivolumab Disponible (Opdivo1)
Merck : pembrolizumab Disponible (Keytruda1)
Regeneron/Sanofi : REGN2810
Novartis : PDR001 Phase II
PD-1 PD-L1/-L2
AZN : MEDI0680
Pfizer : PF-06801591
Agenus/Incyte : INCSHR1210 Phase I
Janssen : JNJ-63723283
Roche : atézolizumab Disponible (Técentriq1)
PD-L1 PD-1 AZN : durvalumab Disponible (Imfinzi1)
Pfizer/Merck Kga : avélumab Disponible (Bavencio1)
BMS : BMS-986016 Phase II
Novartis : LAG525
Phase I
Anaptys/Tesaro
LAG-3 HLA-II
Merck
Regeneron/Sanofi : REGN3767 Préclinique
MacroGenics (PD-1 bispecific)
Novartis : MBG453
Gal-9, CEACAM1, Phase I
Anaptys/Tesaro : TSR-022
TIM-3 Phosphatidylsérine,
Jounce/Celgène
LILRB2 Préclinique
Roche
Roche
OMP : OMP-313M32 Phase I
TIGIT CD155, CD112
Merck
BMS Préclinique
Janssen : JNJ-61610588 Phase I
VISTA Inconnu
Igenica : IGN381 Préclinique
Inconnue B7-H3 MacroGenics : énoblituzumab Phase I
NK : natural killer ; KIR : killer immunoglobulin-like receptors ; PD-1 : programmed death 1 ; LAG : lymphocyte activation gene ; TIM : T cell
immunoglobulin mucin ; TIGIT : T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains ; VISTA : V-domain Ig suppressor of T cell activation ; HLA :
human leukocyte antigen ; PD-L1 : programmed death-ligand 1 ; Gal : galectine ; CEACAM1 : carcinoembryonic antigen-related cell adhesion
molecule 1 ; LILRB2 : leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2.

mécanismes et identifier les patients les plus susceptibles 2. Orange JS, Ballas ZK. Natural killer cells in human health and disease. Clin
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176 Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 3 – n8 3-4, mai-août 2017

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