3 - Conceptos Citoquinas MD

Fundamentos de Inmunología
Red de Interleuquinas e Interferones.

Carlos A. Parra-López MD. Ph. D
PARTE II
Red de Interleuquinas e
Interferones
(visión molecular)
1
Citoquinas
 Son moléculas pequeñas (30 kDa), que permiten
la comunicación intercelular.
 La mayor parte de las células del organismo son

productoras y a su vez son blanco de diferentes
citoquinas.
 Mediadoras de procesos de la inmunidad innata y

adaptativa.
 La unión de una citoquina a su receptor genera

una cascada de señales intracelulares que
conducen a la expresión de uno o varios genes en
la célula que responde.
Citoquinas: sus Efectos

• Paracrino, autocrino y endocrino
• Mediado por receptores específicos
• Potente
• Secreción breve y autolimitada
• Diverso
Las citoquinas son proteínas

multi-funcionales que
participan en:
• La hematopoyesis
• Circulación de las células
• La inflamación
• Diferenciación maduración y activación de diferentes
células del sistema inmune.
• Producción de anticuerpos de diferentes clases
• Crecimiento de células normales y tumorales
• Estructuración y reparación de los tejidos
2
Propiedades generales de las Interleuquinas.
a- Pleiotropismo: una misma interleuquina puede producir efectos distintos en

distintas células (Ej.: en respuesta a la IL-4: (i) los linfocitos B producen IgE; los
linfocitos T CD4+ se diferencian hacia el tipo Th2 y (iii) en el macrófago se
inhibe su acción microbicida)
b- Sinergismo: distintas interleuquinas contribuyen a lograr un mismo efecto en la
célula blanco (Ej.: El Interferón IFN y el Factor de Necrosis Tumoral- alfa
(TNF-a) aumentan la expresión de moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad sobre las células presentadoras del antígeno.
c- Antagonismo: una Interleuquina contrarresta el efecto producido por otra en
una misma célula (Ej.: la IL-4 inhibe la activación del macrófago inducida por el
IFN
d- Redundancia: varias citoquinas distintas contribuyen a un mismo efecto en una
misma célula diana (Ej.: La IL-2; la IL-4 y la IL-5 contribuyen a que los
linfocitos B proliferen).
Figuras tomadas de Inmunologia de Abbas.
3
RECEPTORES de las interleuquinas.
a- Atendiendo a sus características estructurales y numero de cadenas hay

CINCO tipos de receptores para las interleuquinas:
(i) Tipo I (dos cadenas). Es el tipo de receptor utilizado por la mayoría
de las Interleuquinas conocidas.
 IL-2
 IL-3
 IL-4
 IL-5
 IL-6
 IL-7
 IL-11
 IL-12
 IL-13
 IL-15
 GM-CSF
 G-CSF
Figura tomada del libro de Abbas.
(ii) Tipo II (dos cadenas).
 IFN alfa
 IFN beta
 IFN gama
 IL-10
(iii) Tipo TNF (una cadena).

 TNF alfa
 TNF beta
 Linfotoxina
(iv) Tipo Familia del Receptor de IL-1 (una cadena).

 IL-1
 M-CSF
(v) Tipo receptor de quemoquina (cadena única con 7 dominios

transmembranales).
b- Con excepción de los receptores para quemoquinas, la señalización de los

receptores para la mayoría de interleuquinas tiene tres pasos
fundamentales (i) en presencia de la Interleuquina ocurre el acercamiento de las
sub-unidades que componen el receptor; (ii) fijación de la molécula ligando
(Interleuquina) al receptor y (iii) señalización al núcleo.
c- Eventos bioquímicas que se suceden en cada uno de los tres pasos

importantes de la activación de estos receptores: (i) Una vez se une el ligando
al receptor, residuos de amino-ácidos (tirosina, serinas) del tallo citosolico de
estos receptores son fosforilados por proteínas de la familia Janus Kinasa
(JAK). (ii) Los residuos de tirosina fosforilados son lugares de anclaje de
4
factores citosolicos de trascripción de la familia STAT (Activadores de
Trascripción y Señaladores de Transducción). (iii) La proteína STAT anclada se
fosforila. (iv) la proteína STAT fosforilada se dimeriza. (v) El dímero de
STAT transloca al
núcleo y se fija al
promotor de genes
activados en esa célula
por la acción de la
interleuquina (vi) La
célula diana responde
transcribiendo los genes
activados por estos
promotores (p. ej.,
activación de la
producción del gene de
IFN-gama en un
Linfocito Th-1 luego
que la IL-12 se une a su
receptor en esa célula).
d- La cadena gama común: Se le llama así porque es una cadena compartida por
receptores de varias interleuquinas: La cadena gama común hace parte de los
receptores para las siguientes interleuquinas: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15.
Mutaciones en esta cadena producen varios tipos de inmuno-deficiencias (p. ej.,
XSCID, XCID, SCID).
5
Clasificación de las Interleuquinas.
a- Citoquinas tipo I: Ejemplos: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15

b- Citoquinas tipo II o Interferones
c- Citoquinas pro-inflamatorias
Citoquinas tipo I.
Citoquina Fuente Tamaño Acción Receptor
Linfocitos T 153 aa Factor de Crecimiento Linfocitos T y B, IL-2 

IL-2 activados 15.5 kDa Producción Ig, expresión de la cadena J,
Inducción actividad LAK e infiltración de tumores,
? actividad NK, macrófagos y monocitos, efectos
antitumorales
Linfocitos T 153 aa Proliferación linfocitos B, IgG1, IgE, ?expresión IL-4 

IL-4 activados,
Células CD4+,
18 kDa MHC II, Fc RII IL-4R y IL-2R, diferenciación hacia
Th2
NK1.1+
Células 177 aa Efectos antitumorales, factor de crecimiento de IL-7 
IL-7 estromáticas 17–25 kDa timocitos y linfocitos T-CD8 de MEMORIA
Linfocitos Th h144aa ? Actividad Linfocitos Th, progenitores eritroides, IL-9 

IL-9 activados 14 kDa células B, células madre, timocitos fetales
Monocitos 162aa Crecimiento células madre, desarrollo y actividad IL-2  

IL-15 14–15 KDa células NK, proliferación linfocitos T
INTERFERONES (Citoquinas tipo II).
Descubiertos por su acción anti-viral.
Dos tipos de interferones Tipo 1 y Tipo 2.
Interferones de Tipo 1:
 IFN-; IFN-; IFN-

 Producidos por LEUCOCITOS y FIBROBLASTOS.
 Comparten RECEPTOR.
FUNCIONES de los interferones Tipo I:
 Inhibidores de la REPLICACION VIRAL

 Activadores de las Células Naturalmente Asesinas (células NK)
 Aumentan la expresión de MHC.
 Inhiben la proliferación celular.
6
Interferones tipo I
 Descubiertos en 1957 por Isaacs y
Ledenmann.
 Inducida por la infección viral, algunos

antígenos bacterianos, mitogenos y
por citoquinas como: IL-1, IL-2, CSF-1
y TNF.
 Mediadoras de procesos de la
inmunidad innata y adaptativa.
Interferones de Tipo I
• IFN-(DCs, LB y NKs)
• IFN-, IFN-fibroblastoscélulas
epiteliales y macrófagos)
• Comparten receptor
7
Efectos de los IFN de Tipo I

(Resumen)
• Inhibición de la replicación viral
• Activación de NK
• Efecto anti-tumoral: modulación de la expresión

de MHC clase I
• Inhibición de la proliferación de células

hematopoyeticas, fibroblastos, monocitos y LB
• Bloquea la producción de anticuerpos por LB
Figura tomada de Inmunología de William Rojas.
8
Interferones de Tipo II
Interferón-
• Producido por Linfocitos T CD4+, CD8+
y NK estimulados por IL-12
• Principal factor activador de los

macrófagos
• Su producción es inhibida por

Ciclosporina A y la Vitamina D3
Funciones del Interferón-

• Activador de fagocitosis
• Expresión MHC
• Diferenciación de linfocitos Th1
• Acs opsonizantes (IgG1 y IgG3)
• Inhibe producción de IgE
• Activador de Neutrófilos
• Activador NK
Aplicaciones terapéuticas de los IFNs

IFN-
• Intranasal usado en el resfriado común
• Leucemias (células velludas y LMC)
• Mieloma múltiple
• Condiloma acuminado
IFN-
• Efecto anti-tumoral
IFN-
• Manejo de infecciones: toxoplasma, leishmania,
rickettsias y micobacterias.
9
INTERFERON-gama (INTERFERÓN-) (Interferón de Tipo II o
interferón inmune).
Producido por:
 Linfocitos T-CD4+
 Linfocitos T-CD8+
 Células NK
FUNCIONES:
 Activa fagocitosis y funciones microbicidas del Macrófago.
 Aumentan la expresión de MHC.
 Estimulan la diferenciación de linfocitos T CD4+ hacia el
fenotipo Th-1.
 En el humano, aumenta la producción de anticuerpos
opsonizantes por los linfocitos B (IgG1, IgG3).
 Activa las funciones microbicidas de Neutrófilo.
 Activa la función citolítica de Células NK.
 Aumenta la acción citolítica de linfocitos T-CD8+.
10
Citoquinas Pro-Inflamatorias
a- Familia del TNF alfa Familia del Factor de

b- Interleuquina-1
c- Quimioquinas Necrosis Tumoral
(TNF)
a- Familia del TNF alfa
 TNF alfa • TNF(), LT- (TNF-), LT-,
 TNF beta CD40L, FasL
 Linfotoxina
Dos tipos de RECEPTORES • Dos tipos de receptores:

 TNFR-I TNF-RI (DD), TNF-RII
 TNFR-II
FUNCIONES del TNF alfa:

Dosis bajas:
 Aumenta la expresión de moléculas de adhesión celular.
 Estimula la secreción de quimioquinas
 Activación de Macrófagos.
 Activación de Neutrófilos.
 Activación de Eosinófilos.
Dosis altas:
 Pirógeno.
 Aumenta la producción de IL-1
 Aumenta la producción de IL-6
 Coagulación intravascular diseminada.
 Shock séptico
11
b- Interleuquina-1.
 Dos tipos: IL-1 alfa, IL-1 beta (comparten el mismo receptor y actividad
biológica).
 Dos tipos de RECEPTORES:
 RECEPTOR SOLUBLE: funciona como inhibidor natural.
 Mediador de respuesta inflamatoria.
 Producida por Macrófagos activados.
c- Quimioquinas.
 Receptor con 7 dominios transmembranales.

 Producidas principalmente por leucocitos.
 No regulan la producción de otras citoquinas
 SEÑALIZACIÓN DISTINTA a los demás receptores:
 Receptor asociado a proteínas G.

 Seňalizacion vía MAP kinasa y Protein Kinasa C.
 Participación de segundos mensajeros (p. ej. PI3 y DAG).
 Efectos de la activación por quimioquinas en la célula:

 Polimerización de actina.
 Expresión de moléculas de adhesión celular (protein as de las familias de
las INTEGRINAS Y SELECTINAS)
 Cambios en la morfología que le permiten a la célula blanco emisión de
peseudopodos y migración durante la quimiotaxis y la fagocitosis.
 Liberación de gránulos.
 Funciones de las quimioquinas:

 Inducen migración direccional y activación de diversos tipos celulares.
 Participan en procesos inflamatorios.
 Desarrollo de órganos linfoides.
 Trafico de linfocitos (trafico linfoide).
 Procesos de reparación tisular (curación de heridas).
 Interfieren en la diferenciación de linfocitos T CD4 en uno los dos
subtipos Th-1 y Th-2.
 Angiogenisis y angiostasis.
 Algunas quimioquinas favorecen las metastásis de algunos tumores.
12
Citoquinas Anti-Inflamatorias
• TGF-
(Factor Transformador del Crecimiento -1)
Citoquinas Anti-Inflamatorias
• IL-10
13
14

3 - Conceptos Citoquinas MD

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

3 - Conceptos Citoquinas MD

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Fundamentos de Inmunología

Red de Interleuquinas e Interferones.

 La mayor parte de las células del organismo son

 Mediadoras de procesos de la inmunidad innata y

 La unión de una citoquina a su receptor genera

Citoquinas: sus Efectos

• Mediado por receptores específicos

• Secreción breve y autolimitada

Las citoquinas son proteínas

• Crecimiento de células normales y tumorales

• Estructuración y reparación de los tejidos

a- Pleiotropismo: una misma interleuquina puede producir efectos distintos en

Figuras tomadas de Inmunologia de Abbas.

RECEPTORES de las interleuquinas.

a- Atendiendo a sus características estructurales y numero de cadenas hay

(iii) Tipo TNF (una cadena).

(iv) Tipo Familia del Receptor de IL-1 (una cadena).

(v) Tipo receptor de quemoquina (cadena única con 7 dominios

b- Con excepción de los receptores para quemoquinas, la señalización de los

c- Eventos bioquímicas que se suceden en cada uno de los tres pasos

Clasificación de las Interleuquinas.

a- Citoquinas tipo I: Ejemplos: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15

Citoquina Fuente Tamaño Acción Receptor

Linfocitos T 153 aa Factor de Crecimiento Linfocitos T y B, IL-2 

Linfocitos T 153 aa Proliferación linfocitos B, IgG1, IgE, ?expresión IL-4 

Linfocitos Th h144aa ? Actividad Linfocitos Th, progenitores eritroides, IL-9 

Monocitos 162aa Crecimiento células madre, desarrollo y actividad IL-2  

INTERFERONES (Citoquinas tipo II).

Descubiertos por su acción anti-viral.

Dos tipos de interferones Tipo 1 y Tipo 2.

 IFN-; IFN-; IFN-

FUNCIONES de los interferones Tipo I:

 Inhibidores de la REPLICACION VIRAL

 Inducida por la infección viral, algunos

Efectos de los IFN de Tipo I

• Efecto anti-tumoral: modulación de la expresión

• Inhibición de la proliferación de células

• Bloquea la producción de anticuerpos por LB

Figura tomada de Inmunología de William Rojas.

• Principal factor activador de los

• Su producción es inhibida por

Funciones del Interferón-

Aplicaciones terapéuticas de los IFNs

a- Familia del TNF alfa Familia del Factor de

Dos tipos de RECEPTORES • Dos tipos de receptores:

FUNCIONES del TNF alfa:

Figura tomada de Inmunología de William Rojas.

 Receptor con 7 dominios transmembranales.

 Receptor asociado a proteínas G.

 Efectos de la activación por quimioquinas en la célula:

 Funciones de las quimioquinas:

Figura tomada de Inmunología de William Rojas.

Figura tomada de Inmunología de William Rojas.

Vous aimerez peut-être aussi