HÉMATOLOGIE

“ Un médecin, c'est quelqu'un qui verse des drogues qu'il connait peu,
dans un corps qu'il connait moins. ”
Voltaire
1
Hématologie
1. Biothérapies et thérapies ciblées
2. Hémogramme chez l’adulte
3. Hémogramme chez l’enfant
4. Anémie chez l’adulte
5. Anémie chez l’enfant
6. Thrombopénie
7. Purpura chez l’adulte
8. Purpura chez l’enfant
9. Syndrome hémorragique
10. Syndrome mononucléotidique
11. Éosinophilie
12. Adénopathie superficielle
13. Thrombose récidivante
14. Splénomégalie
15. Agranulocytose médicamenteuse
16. Leucémie aiguë
17. Syndromes myélodysplasiques
18. Syndromes myéloprolifératifs chroniques
19. Leucémie lymphoïde chronique
20. Lymphomes
21. Myélome
22. Transfusion sanguine
23. Anti-thrombotiques
BONUS
24. Frottis sanguin
25. Gestes et anti-agrégant-plaquettaire
26. Onco-hématologie

Pictogrammes
Le pictogramme en marge d’un niveau de titre indique que les notions abordées sont déjà tombées aux ECN
informatisées.

Code couleurs
Titre
Épidémiologie - Généralités - Physiopathologie
Clinique
Examens complémentaires
Diagnostics différentiels
À connaître par coeur
" L'astuce du PU "
Facteurs de risque - Données importantes
Particularités - Pièges

2
 BIOTHÉRAPIE ET THÉRAPIE CIBLÉE - Item 198

GREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES

AUTO-GREFFE

Définition
Réinjection de cellules souches hématopoïétiques AUTOLOGUES chez le patient
- Objectif : Réalisation de chimiothérapie intensive qui impliquerai en absence de greffe, une aplasie prolongée fatale.
- Mortalité < 5%
Indications
- Lymphome non Hodgkinien (agressif ou indolent en rechute)
- Lymphome de Hodgkin (rechute)
- Myélome
Recueil Conservation
- Stimulation : facteur de croissance G-CSF x 4 à 5 J +/- chimiothérapie
- Conservation : AZOTE LIQUIDE
- PRISE DE SANG : Prélèvement CSH par CYTAPHÉRÈSE (1 à 3) - Purge in vitro (non démontrée) : Chimiothérapie + tri des CD34+
+
- Condition de prélèvement : Taux de cellules CD34 circulantes périphériques
x Non réalisée en routine
- But : Obtention CD34+ > 2.106 /kg
- Traitement pré-greffe : Chimiothérapie intensive aplasiante
PRÉ-GREFFE x Myélome : Melphalan
x Lymphome : Poly-CT (aracycline, étoposide, melphalan)
x +/- Irradiation corporelle totale
- + J1 à J2 après la fin de la chimiothérapie
GREFFE - Galénique : Intra-veineux « poche de sang » (idem que transfusion de GR)
- Durée : 1 à 2h
- Neutropénie : Chambre à flux laminaire & ATB à large spectre si fièvre
- Anémie : CGR IRRADIÉS si Hb < 8g/dL
MESURES PRÉVENTIVES
- Thrombopénie : CPA IRRADIÉS si plaquettes < 20 G/L
- Pathologie lymphoïde (myélome & lymphome) : Facteurs de croissance pour accélérer la sortie d͛aplasie

DURÉE de l͛APLASIE : 10 à 15 jours post-chimiothérapie

Complications
- Hématotoxicité : Neutropénie (infection) - Anémie ;ƌŝƐƋƵĞĚĞ^͕ĚLJƐƉŶĠĞ͕ǀĞƌƚŝŐĞ͙Ϳ - Thrombopénie (hémorragie)
- Toxicité digestive :
PRÉCOCES x Nausée - Vomissement - DIARRHÉE
x Mucite : Érosion +/- ulcération de la muqueuse buccale liée à la CT intensive
x Bains de bouche (désinfectant + antifongique + bicarbonate +/- anesthésiant)
- ALOPÉCIE
- Myélodysplasie
- Leucémie aiguë secondaire
TARDIVES
- Hypofertilité +/- stérilité
- Rechute

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 ALLO-GREFFE

Définition
Réinjection de cellules souches hématopoïétiques d͛un DONNEUR SAIN : Compatibilité HLA = 100% ou 9/10 (ou haplo identique)
- Allogreffe GÉNO-identique : Fratrie
- Allogreffe PHÉNO-identique : Donneur du fichier international
Objectif :
- Remplacer la moelle atteinte du patient si maladie médullaire
- Favoriser une réponse allo-immune des cellules immunocompétentes du donneur contre la tumeur : « effet GVL » (graft versus leukemia)
Types
ALLOGREFFE STANDARD - Conditionnement lourd - Sujet < 55 ans
ou conventionnelle = myéloablative - Mortalité élevée (30%)
- Chimiothérapie moins lourde - Indication possible < 65 ans
ALLOGREFFE à CONDITIONNEMENT ATTÉNUÉ
- Risque plus élevé de GVH chronique
Indications
- Leucémie aiguë (mauvais pronostic, en rechute ou intermédiaire)
- Aplasie médullaire (sévère)
- Leucémie myéloïde chronique (en échec d͛ITK)
- Thalassémie majeure
- Myélodysplasie - Myélofibrose
Recueil Conservation
- Prélèvement MO au bloc opératoire sous anesthésie générale
- Prélèvement par CYTAPHÉRÈSE
- ABSENCE DE CONSERVATION car réinjectée le jour même
x Allogreffe à conditionnement atténué ou en myéloablatif
- Greffe de sang de cordon placentaire
- Chimiothérapie intensive + irradiation corporelle totale +/- sérum anti-lymphocytaire
PRÉ-GREFFE
- Prophylaxie « Greffe vs. hôte » : Ciclosporine +/- Méthotrexate à faible dose ou Cellcept
GREFFE - En général, le jour même du prélèvement
- Neutropénie : Chambre à flux laminaire & ATB à large spectre si fièvre Æ Risque fongique : isolement + haute protection
MESURES PRÉVENTIVES - Anémie : CGR IRRADIÉS si Hb < 8g/dL
- Thrombopénie : CPA IRRADIÉS si plaquettes < 20 G/L

DURÉE de l͛APLASIE : 15 jours à 3 semaines

- Durée allogreffe conventionnelle > allogreffe atténuée
- Durée greffe de MO > Cellules souches périphériques

Complications
- Hématotoxicité
x Neutropénie : risque infectieux Æ Fongique et bactérien
x Anémie ͗ƌŝƐƋƵĞĚĞ^͕ĚLJƐƉŶĠĞ͕ǀĞƌƚŝŐĞ͙
x Thrombopénie : risque hémorragique
- Toxicité digestive : idem auto-greffe
- Maladie veino-occlusive : Sténose des veinules intra-hépatiques
x Clinique : Prise de poids - Augmentation du périmètre abdominal - ictère - Hépatalgies - Thrombopénie réfractaire aux transfusion
x Echo. doppler : inversion des flux intra-hépatiques & porte sans thrombose sus-hépatique (z Sd. de Budd-Chiari)
PRÉCOCES x Biologie : Cholestase ictérique + Cytolyse + IHC + Thrombopénie
x Traitement préventif : Héparino-thérapie
- Réaction du greffon contre l͛hôte (GVH) aiguë (< 100 J) : Rejet du receveur par les LT
x Cutanée : Érythème (+/- décollement de la peau)
x Hépatique : Cholestase - Hyperbilirubine
x Digestif : Diarrhée - Vomissement
- Réaction du greffon contre l͛hôte (GVH) chronique (> 100 J)
x Syndrome sec oculaire - Peau sclérodermiforme - Bronchiolite oblitérante
- Lympho-prolifération maligne liée à EBV
- Réactivation CMV
- Myélodysplasie
- Leucémie aiguë secondaire
TARDIVES - Hypofertilité +/- stérilité
- Rechute
- Rejet de greffe (rare)

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 THÉRAPIES CIBLÉES

Mécanisme d͛action : ATRA - PO

Acide tout trans-rétinoïque

- Leucémie aiguë pro-myélocytaire (LAM 3) : accumulation de précurseurs myéloïdes malins bloqués dans leur différenciation par déficit en acide
AGENT DIFFERENCIANT

rétinoïque
- Translocation (15;17) Æ Fusion des gènes RARD + PML = onco-protéine chimérique réprimant gène des co-R. histones déacétylases
(Vesanoid£)

- RARD (R. nucléaire) + Acide rétinoïque Æ Gènes de la différenciation myéloïde

- Acide tout trans-rétinoïque permet la levée de l͛inhibition induite par RARD + PML et induire une différenciation cellulaire
Indication : 1ère ligne de traitement pour la Leucémie aiguë pro-myélocytaire = ATRA PO + Arsenic +/- Chimiothérapie
Effets indésirables : Syndrome d͛activation leucocytaire ou syndrome de différenciation (Secondaire à la différenciation des blastes)
- Physiologie : Perméabilité capillaire augmentée - Relargage de cytokines
- Clinique : Hyperleucocytose - Fièvre - Infiltrat pulmonaire - Insuffisance rénale - Rétention hydro-sodée - Épanchement des séreuses
- Autres : Syndrome cérébelleux - Alopécie - Vomissement - Kératite - Aplasie médullaire
Mécanisme d͛action : Ac chimérique Æ Déplétion de LYMPHOCYTE B
- Effet anti-tumoral direct pro-apoptotique
- Lyse médiée par le complément par la formation de complexes d͛attaque membranaire
Anticorps - Cytotoxicité cellulaire dépendant des Ac (ADCC) via NK ou macrophages par leur R. aux Ig (FcR)
ANTICORPS MONOCLONAUX LIBRES

anti-CD20 Indication : +/- chimiothérapie

(Rituximab ou - Lymphome B (indolent ou agressif)
Obinutuzumab) - Leucémie lymphoïde chronique
IVL 90 minutes Effets secondaires :
- Syndrome de relargage des cytokines Æ Risque augmenté lors de la 1ère injection
« nus »

x Symptôme d͛allergique : Fièvre - Frissons - Urticaire - HypoTA - Éruptions cutanées - Dyspnée +/- bronchospasme
2018 x Prévention : Antihistaminique +/- corticoïdes + administration LENTE de l͛anticorps anti-CD20
- Neutropénie tardive
- Réactivation virale : Hépatite aiguë (VHB) - LEMP (JC) - Infection sévère à pneumocoque
Mécanisme d͛action : idem supra = Ac monoclonal IgG1 kappa humanisé
PEU UTILISÉ EN PRATIQUE
Indication :
Anticorps
- Leucémie lymphoïde chronique résistante aux agents alkylants et à la fludarabine
anti-CD52
- Leucémie lymphoïde chronique + délétion 17p
(Alemtuzumab£)
Effets secondaires :
IV ou SC
- Syndrome de relargage des cytokines : IV >> SC
3 / semaines
- Immunosuppression : risque accru d͛infections opportunistes Æ PCR CMV
Mécanisme d͛action : idem supra = IgG4 humanisée reconnaissant le CD33 + ATB cytotoxique (calichéamicine)
ANTICORPS MONOCLONAUX CONJUGUES

- CD33 exprimé à la surface des blastes myéloïdes (‡ cellules hématopoïétique)

- Liaison Anticorps-CD33 Æ Internalisation du complexe et calichéamicine induit des cassures doubles brins de l͛ADN
Gemtuzumab Indication (AMM) Æ 1ère ligne chez le sujet âgé = Leucémie aiguë myéloblastique CD33+ en rechute
- Ozogamicine Effets secondaires :
IV - Syndrome de relargage des cytokines
« cytotoxique »

- Cytopénie : neutropénie + thrombopénie

Brentuximab - Vendotine -
IV
3 / semaines
Inhibiteurs de BCR-ABL
PO
INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE
- Toxicité hépatique
- Maladie veino-occlusive (MVO)
Mécanisme d͛action : idem supra = contre CD30 + inhibiteur des microtubules (monométhyl-auristatin E)MMAE
Indication :
Lymphome de Hodgkin
- Lymphome anaplasique en rechute ou réfractaire après un traitement par chimiothérapie si CD30 +
Effets secondaires :
- Toxicité hématologique modérée
- Toxicité neurologique : neuropathie périphérique
Mécanisme d͛action :
- Leucémie myéloïde chronique : t(9;22) « Philadelphia » Æ Gène de fusion BCR-ABL : protéine à activité tyrosine kinase
- Protéine tyrosine kinase active la leucémogenèse
- Inhibiteur de la tyrosine kinase : Bloc la protéine BCR-ABL par empêchement de la fixation de l͛ATP : ‡ phosphorylation
x 1ère génération : Imatinib
x 2ème génération : Dasatinib, Nilotinib
x 3ème génération : Bosutinib, Ponatinib

Indication : Leucémie myéloïde chronique en phase chronique

Effets secondaires : (interaction médicamenteuse avec CYP450)
- Toxicité digestive - Cutanée - Hématologique
- Imatinib : VĚğŵĞ- Arthralgie - Myalgie - Crampe
- Dasatinib : Épanchement pleuraux - HTAP
- Nilotinib : AVC ischémique - Atteintes pancréatiques
ITK

Mécanisme d͛action :
- JAK 2 = kinase de transduction du signal des R. des cytokines (EPO)
- Mutation JAK 2 (V617F) : activation constitutive de cette voie indépendamment de toute stimulation extrinsèque
x Phosphorylation & dimérisation de STAT Æ migration dans le noyau Æ gène de la prolifération
Inhibiteurs de JAK 2 Indication :
(Ruxolitinib£) - Maladie de Vaquez
PO - Thrombocytémies essentielles
2 /jours - Myélofibrose primitive
Effets secondaires :
- Toxicité hématologique : Anémie - Thrombopénie
- Effet rebond à l͛arrêt du traitement
- Inhibiteur du BTK (Ibrutinib) + Inhibiteur de PI3K (Idelalisib)
Autres
- Indication : Lymphome B + Leucémie lymphoïde chronique

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 Mécanisme d͛action :
- Voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR (sérine-thréonine kinase) : prolifération + croissance + survie cellulaire Æ sur-activation dans les cancers
x 1ère ligne : rapamycine (ou sirolimus)
Inhibiteur de m-TOR
IV - 1/ semaine

x 2ème ligne : évérolimus, temsirolimus

Indication : Lymphome à cellule du manteau réfractaire
Effets secondaires :
- Toxicité cutanéomuqueuse : Rash- Mucite
- Toxicité digestive : Nausée - Vomissement
- Toxicité hématologique : Thrombopénie
- Hyper-lipidémie - Cytolyse hépatique
- PNEUMOPATHIE NON INFECTIEUSE
Mécanisme d͛action :
- Complexe enzymatique multicatalytique qui dégrade les protéines ubiquitinylées
Inhibiteur du
protéasome

Bortézomid

- Inhibiteur du protéasome : Bloc NFNB

IV ou SC

Indication : Myélome multiple

Effets secondaires :
- Neuropathie périphérique dose-dépendantes IV >> SC
- Toxicité hématologie : thrombopénie
Mécanisme d͛action : Thalidomide (dérivé synthétique de l͛acide glutamique), Lenalidomide, Pomalidomide
Immunomodulateurs de la

- Action anti-tumorale directe + anti-angiogénique + immunomodulatrice + micro-environnement tumoral

- Cible : Cerebon
famille des IMiD£

Indication :
- Myélomes multiples
PO

- Myélodysplasie avec délétion 5q-

Effets secondaires :
- Tératogène Æ contraception
- MTEV Æ HBPM ou AAP
- Toxicité hématologique Æ surveillance
Mécanisme d͛action :
- Méthylation de l͛ADN (îlot des régions promotrices) régulée par DNMT Æ Régression transcriptionnelle en aval
- Hyperméthylation Æ Inhibition des gènes suppresseurs de tumeurs
Agents ciblant la régulation épigénétique

Agents déméthylants Indication :

Azacytidine - Syndrome myélodysplasique à haut risque
SC - LMMC
x 7 J /mois - Leucémie aiguë myéloïde (< 30% de blastes) non éligible à l͛allogreffe
Effets secondaires :
- Réaction au point d͛injection
- Toxicité hématologie : cytopénie
Mécanisme d͛action :
- Acétylation des histones + protéines non histoniques via Histone Acétyl Transferase (HAT) Æ Activation transcriptionnelle
Inhibiteurs de HDAC - Déacétylation via Histone Déacéthylase (HDAC)Æ Régression génétique anormale dans les Lymphome T et LH
Romidespine Indication par ATU :
IV - Lymphome T périphérique
- Lymphome cutané
Effets secondaires :
- Toxicité digestive : nausée
- Infections
- Toxicité hématologie : thrombopénie

Anticorps murin Anticorps chimérique Anticorps humanisé Anticorps humain

MOmab XImab ZUmab MUmab

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 HÉMOGRAMME : INDICATIONS & INTERPRÉTATION - Item 208
Analyse quantitative automatisée des cellules des différentes lignées hématopoïétiques sanguines +/- analyses cytologiques sur frottis 2018
Indications FROTTIS SANGUIN
- Syndrome anémique : Pâleur - Asthénie
- Syndrome hémorragique ou thrombotique Principe : Globules étalés sur une lame
- Syndrome infectieux - État de choc Coloration de May-Grünwald Giemsa Æ Cytochimie + Myélopéroxydase + Perls (bleu de Prusse) + Immunocytochimie
SIGNES D͛APPEL
- Syndrome tumoral
- Signes d͛hyperviscosité sanguine Anisocytose : Taille hétérogène des GR
- Polyglobulie - Microcytose : baisse de la taille +/- microsphérocytose
- 6ème mois de grossesse - Macrocytose : +/- mégalocytose
DÉPISTAGE ET SURVEILLANCE
- Surveillance de chimiothérapie Poïkilocytose : Variation de forme
- Point d͛appel clinique - Schizocytes « fragmentés »
- Cancer ou insuffisance rénale - Acanthocytes « oursin »
PRÉ-OPÉRATOIRE
- IIntervention hémorragique - Drépanocytose « hématies en faucille »
- FdR: Nourrisson < 1 an ou Sujet âgé - Femme enceinte - Migrant - Ovalocytes ou elliptocytes
- Anémie mal tolérée : Angor - OAP - Pâleur intense Variation de coloration :
- Hyperviscosité - Hypochromie - Polychromatophile - Hématies cibles ou en cocarde
- Etat de choc infectieux Inclusions :
URGENCE
- Angine ulcéro-nécrotique - Corps de Jolly - Anneaux de Cabot (idem Jolly) - Corps de Heinz - Parasites intra-érythrocytaires
- Fièvre intense après prise médicament
- Hémorragie spontanée - Purpura pétéchial

HEMOGRAMME NORMAL Variations physiologiques

1 G/L = 109 /L = 1 000 /mm3
Lignée érythrocytaire
Homme Femme
Globules rouges (transport O2 via Hb T = 120J) 4,5 - 6,2 T/L 4 - 5,5 T/L
> 14g/dL chez le nourrisson & > 11g/dL à 5 ans
Hémoglobine 13 - 18 g/dL 12 - 16 g/dL Augmente chez l͛homme post-puberté
Diminue pendant la grossesse
VGM 80 - 100 fL n OH
CCMH (fraction de GR constituée d͛Hb) 32 - 36 g/dL
TCMH (quantité d͛Hb contenue dans une hématie) 27 - 32pg
Hématocrite 40 à 54% 35 à 47%
Réticulocytes 25 à 150 G/L (0,5 à 1,5%)
Lignée leucocytaire
Leucocytes 4 - 10 G/L
Neutrophiles (phagocytose, bactéricide) 1,5 - 7 G/L > 10 G/L chez < 1 an - p Ethnie noire - n Grossesse T3 & n Tabac
Eosinophiles (allergie, destruction parasite) < 0,5 G/L
Basophiles (hypersensibilité) < 0,05 G/L
Monocytes (phagocytose, bactéricide, présentation Ag aux LT) 0,1 - 1 G/L
Lymphocytes (réponse immunitaire) 1,4 à 4 G/L Augmente vers 5 ans & avec le tabac
Lignée plaquettaire
Plaquettes (Hémostase promaire T = 10J) 150 - 450 G/L Diminution pendant la grossesse

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 ANOMALIES À L͛HEMOGRAMME

AUGMENTÉ DIMINUÉ

- Fausse polyglobulie - Fausse anémie

Globules rouges - Maladie de Vaquez - Anémie normo-, micro- ŽƵŵĂĐƌŽĐLJƚĂŝƌĞ͙
- Polyglobulie secondaire
- Physiologique : Ethnie noire
- Physiologique : Grossesse - Nouveau-né - Post-chirurgie - Stress - Effort physique
- Iatrogène ou toxique : Tous traitements JPDC +/- agranulocytose
- Iatrogène ou toxique : Corticoïdes - G-CSF - Lithium - Tabac - Alcoolisation aigue
PN neutrophile - Etiologies associées : Infections - Hypersplénisme - MAI - Hyperthyroïdie
- Etiologies associée : Sd. inflammatoire - MAI- Tumeurs solides - IDM - Pancréatite
- Insuffisance médullaire : Leucémie lymphoïde aiguë - Métastase - Déficit en vitamine - Myélodysplasie
- Syndrome myéloprolifératif : LMC - Thrombocytopénie essentielle - Maladie de Vaquez - SMG myéloïde
- Congénitale chez l͛enfant
- Parasites
PN éosinophile - Allergie
- Maladie auto-immune : vascularite
- Cancer
- Syndrome hyper-éosinophilique
PN basophile - Leucémie myéloïde chronique
- Primitive : (chronique) hémopathie maligne : LMMC - LAM
Monocytes - Réactionnelle (transitoire) : - Leucémie à tricholeucocytes
x Infection - Cancer - Inflammation - Nécrose tissulaire - Régénération d͛une aplasie médullaire
- Infections : VIH - Virale (enfants)
+/- Syndrome mononucléosique
- MAI : Lupus - Sarcoïdose
- Infections : EBV - CMN - VIH - Hépatites - Syphilis - TŽdžŽƉůĂƐŵŽƐĞ͙
- Congénitale : Déficit immuns combinés sévère - Di-George - Ataxie-télangiectasie
Lymphocytes - Syndrome lymphoprolifératif : LLC - Lymphome - Maladie de Waldenström
- Insuffisance rénale chronique
- Tabac
- Traitement immunosuppresseur
- Hyperthyroïdie
- Idiopathique
- Thrombocytose primitive
x Syndrome myéloprolifératif : TE - LMC - Vaquez - SG myéloïde
x Syndrome myélodysplasique 5q-
Plaquettes Cf. chapitre « thrombopénie »
- Thrombocytose secondaire :
x Carence martiale - Chirurgie - Accouchement - Inflammation - Splénectomie ou asplénie
x Coqueluche maligne nourrisson
- Primitive : SMP chronique - LMMC - LAM
- Réactionnelle :
x Infections
Myélémie
x Sd. inflammatoire : Cancer - MAI - Nécrose tissulaire
x Régénération médullaire
x Envahissement médullaire

8
 MYÉLÉMIE
Présence anormale dans le sang de précurseurs granuleux :
Myéloblastes, promyélocytes, myélocytes et métamyélocytes

Bilan inflammatoire +/- infectieux

Myélogramme
(Recherche de mutation Jak2)
NB : Physiologique : nouveau-né, grossesse

MYÉLÉMIE PRIMITIVE MYÉLÉMIE RÉACTIVE

- Syndrome myélo-prolifératif : - Infection sévère BACTÉRIENNE = Sepsis
* LMC - Régénération médullaire
* Splénomégalie myéloïde * Post-agranulocytose
* Thrombocytopénie essentielle * Post-administration de facteurs de croissance
* Maladie de Vaquez - Syndrome inflammatoire
- Leucémie aigue myéloïde = myélémie déséquilibre - Envahissement médullaire - Métastase
- Leucémie myélomonocytaire chronique - Hémolyse aiguë

HÉMATOPOÏÈSE & CELLULES SOUCHES

Définition Exploration
= Ensemble des mécanismes assurant la production, le développement et la maturation des cellules sanguines, - Hémogramme
permettant ainsi leur renouvellement et l͛adaptation aux besoins - Myélogramme (cytologie)
- Embryon : précurseur commun pour les cellules de l͛endothélium vasculaire et cellules sanguines (hémangioblaste) - Biopsie médullaire
- &ƈƚƵƐ : foie, rate - Cultures de progéniteurs
- Après la naissance : moelle osseuse - Immunophénotypage
Cellules souches hématopoïétiques
- Propriétés : Multipotentes - Auto-renouvèlement - Transplantable (greffe) - La majorité ne se divise pas - Peu affectées par les chimiothérapies qui agissent sur les
cellules en cycles
- Phénotypage : CD34++ linéage négatif
- Le stroma intervient sur les CSH :
x Empêchement de l͛apoptose - Sécrétion des facteurs de croissance - Prolifération et différenciation - Via couple récepteur-ligands : SDF1-CXCR4
Rôle du micro-environnement
- Stroma : fibroblaste, cellules endothéliales, adipocytes, CML, MEC
- Rôle de soutien et de nutrition
- Source de facteur de croissance
- Importance des phénomènes d͛adhésions : intégrines, sélectines

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 APLASIE MÉDULLAIRE
2 /106 habitants /an - 2 Pics : Jeune adulte & > 50 ans
Définition
= Déficit de production des cellules sanguines par insuffisance médullaire QUANTITATIVE (atteinte des cellules souches hématopoïétiques)
- Diminution stable ш 2 lignées
- BOM : Moelle pauvre
Clinique
- Syndrome anémique : Asthénie, pâleur, dyspnée, souffle systolique fonctionnel +/- douleurs angineuses
- Thrombopénie : syndrome hémorragique
- Leuco-neutropénie : infections
Examens complémentaires
NFS - RÉTICULOCYTES - Pancytopénie avec anémie arégénérative : +/- Phase précoce : Bi-cytopénie - Taux de lymphocytes normal
- Aspiration médullaire :
MYÉLOGRAMME
x Moelle pauvre (hypoplasique ou désertique) - Elimine une pancytopénie périphérique - Absence de cellule anormale
BIOPSIE OSTÉO-MÉDULLAIRE - Examen de référence : Elimine un envahissement métastatique et fibrose médullaire
EXAMEN CYTOGÉNÉTIQUE - 10% : Anomalies Æ Ex : Maladie de Fanconi : Excès de cassure chromosomique avec la mitomycine C
- Recherche de clone HPN : Immunophénotypage CD55-CD59
BILAN ÉTIOLOGIQUE - Bilan hépatique
- Sérologies virales
BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE - Bilan pré-transfusionnel - Groupage HLA patient & fratrie
Etiologies

APLASIE MÉDULLAIRE

CONGÉNITALE
ACQUISE
(rare)

- Idiopathique > 80% avec mécanisme auto-immun

- Maladie de Fanconi
- Dyskératose congénitale (Zinsser-Engman-Cole)
- Iatrogène : CT anti-tumorales, sulfamides, anti-thyroïdien...
- Toxique : Benzène, radiations ionisantes
- Infection : Hépatite, EBV, VIH, parvovirus B19
- Thymome
- Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Complications Pronostic
Æ Critères pronostiques : Index de Camitta
- MYÉLODYSPLASIE Aplasie médullaire sévère (2/3 cas) : Richesse médullaire < 25%
- LEUCÉMIE AIGUË - ш 2 critères /3 :
x PNN < 0,5 G/L - Plaquettes < 20 D/L - Réticulocytes < 20 G/
Traitement
- Transfusion sanguine
- ATB si fièvre
- Eviction de l͛agent causal
- Traitement immunosuppresseur : sérum anti-lymphocytaire + ciclosporine
- Allogreffe de CSH

10
 PANCYTOPÉNIE
PNN < 1,5 G/L - Hb < 13-12 - Pq < 150 G/L

PANCYTOPÉNIE CENTRALE
Réticulocytes < 150 G/L PANCYTOPÉNIE PÉRIPHÉRIQUE
Hémolyse intra-médullaire

Schizocytes - Facteurs ADAMTS 13

Myélogramme +/- BOM
FAM - FR - Echo-doppler-hépatique

- Lupus
MOELLE PAUVRE MOELLE RICHE Autres - Syndrome de Felty :
* Polyarthrite rhumatoïde - Splénomégalie - Neutropénie
- Hypersplénisme
- MAT : SHU ou PTT
- Hémoglobinurie paroxystique nocturne

- Envahissement médullaire :
- Infections :
* Leucémie aigue
- Aplasie médullaire * Leishmaniose viscérale
* Myélome multiple
- Myélofibrose : * Tuberculose
* Lymphome
* Splénomégalie myéloïde * Infection VIH
* Métastase
* SMP : Vaquez - SAM :
- Anémie mégaloblastique :
* Leucémie à tricholeucoytes * Lymphome T
* Carence en folate
* LAM 7 * EBV
* Carence en B12
* Cancer
- Syndrome dysplasique

ORIENTATION DIAGNOSTIQUE DEVANT UNE PANCYTOPÉNIE

(Anémie + Thrombopénie + Neutropénie)

11
 HÉMOGRAMME CHEZ L͛ENFANT - Item 208
Hb (g/dL) = Ht /3
Hémogramme normal
Paramètres Nouveau-né 3 à 6 mois 6 à 24 mois 26 mois 6 à 12 ans 12 à 18 ans
Fille Garçon
Hb 16,5 11,5 12,5 12 13,5 14 14,5
Anémie (- 2DS) 13,5 9,5 10,5 11,5 11,5 12 13
VGM 90-120 72-82 75-85 78-88 80-90 90 88
Réticulocytes 200-400 40-80
Paramètres Naissance 1 mois 6 mois 2 ans 4 ans 10 ans
Leucocytes 18,1 10,8 11,9 10,6 9,1 8,1
Neutrophiles 11 3,8 3,8 3,5 3,8 4,4
Lymphocytes 5,5 6 7,3 6,3 4,5 3
Plaquettes 175-500 175-500 175-500 175-420 175-420 175-375
Anomalies de l͛hémogramme

Paramètres AUGMENTÉS DIMINUÉS

- Hypoxie chronique : mucoviscidose, cardiopathie congénitale

GLOBULES ROUGES Cf. « anémie »
- Syndrome paranéoplasique
- Primitive :
x Leucémie myéloïde chronique : 10% des LMC < 20 ans
PLAQUETTES x Thrombocytopénie essentielle (rare) Cf. « thrombopénie »
- Secondaire : Syndrome inflammatoire
x Infections sévères - Syndrome de Kawasaki - Chirurgie
- Infections : Pneumopathie - WLJĠůŽŶĠƉŚƌŝƚĞ͙ - Sepsis sévère - Infections virales banales
NEUTROPHILES - Inflammation : Rhumatismes juvéniles - Maladie auto-immune - Médicaments - Congénitale
- Tabac - Ethnie noire
- Infections virales banales
- DICS
LYMPHOCYTES - Syndrome mononucléosique - Déficits immunitaires combinés :
x Sd. de Wiskott-Aldrich - Syndrome de Di-George - Ataxie-télangiectasie
x Déficit en CD40L - Défaut d͛expression des molécules HLA de type II
- Infections
MONOCYTES PANCYTOPÉNIE CENTRALE
- Leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ)
- Parasites : oxyurose, toxocarose, ascaridiose, trichinose - Aplasie
EOSINOPHILES - Immuno-allergique : atopie - Myélodysplasie évoluée - Envahissement médullaire
- Hémopathie maligne : Lymphome malin +/- Hodgkinien - Carence en B9 et B12
BASOPHILES Rare - Maladie auto-immune : Connectivites

12

Clinique
- Asthénie : difficulté à la prise alimentaire
- Dyspnée d͛effort
- Baisse de l͛attention scolaire
- Pâleur cutanéo-muqueuse & teint cireux
- Souffle systolique fonctionnel maximal à l͛apex
- Tachycardie
- Malaise avec hypoTA
- Anémie sévère : Polypnée isolée (‡ cyanose ou fièvre) :
- Anémie chronique : hypotrophie avec cassure staturo-pondérale
Æ Confirmation : NFS
Pour comprendre : Arbre diagnostique d͛une anémie de l͛enfant
Æ N͛existe pas chez l͛enfant ou l͛adolescent :
- Myélofibrose
- Leucémie lymphoïde chronique
- Myélome multiple des os
Prescrire une transfusion de globule rouge
Accord parental
- Quantité à transfuser = ' Hb x 3,5 x poids (< 20 mL/kg)
- Isogroupe - iso-rhésus - déleucocyté
- Particularités :
x Transfusions itératives : phénotypées
x RAI + : compatibilisé
x Hémopathie, greffe ou autre déficit immunitaire : irradié
- Contrôle au lit : méthode de Beth-Vincent
- Durée de transfusion : 4h (6 à 10 mL/kg/h)
- Après la transfusion :
x Traçabilité
x Bilan post-transfusionel : RAI à 3 mois
x Efficacité : clinique, NFS : Hb + 1 g/dL avec 3,5mL/kg de CGR
Anémie de Fanconi
Autosomique récessive
- Génétique : anomalie de la réparation de l͛ADN
x Prédisposition : leucémie aiguë & cancer solide
- Clinique :
x Retard statural constant
x Anomalie cutanée : hypopigmentation
x Syndrome dysmorphique : facial, rénal & sensoriel
- Hématologie : myélodysplasie évoluant vers aplasie médullaire
- Diagnostic : caryotype avec recherche de cassure aux agents
sensibilisants
- Complication : leucémie myéloïde aiguë
- Traitement : allogreffe de MO
13
ANÉMIE CHEZ L͛ENFANT ʹ Item 209
Anomalie hématologique la plus fréquente chez l͛enfant
Diagnostiquer une anémie et planifier la prise en charge
Gravité
- Terrain à risque :
x Age, ATCD de transfusion
x Maladie CV ou respiratoire, drépanocytose, immunodéprimé
x Pathologie d͛ŚĠŵŽƐƚĂƐĞĐŽŶŶƵĞ͕/E^͕s<͙
- Signes de mauvaise tolérance :
x Cardiaque :
9 Tachycardie, polypnée, dyspnée, malaise
9 Souffle > 2/6
9 Collapsus, signe d͛insuffisance cardiaque
x Trouble de la conscience et du comportement :
9 Agitation, angoisse, hypotonie
9 Baisse ou arrêt des tétées chez le nourrisson
- Causes potentiellement graves :
x Cause centrale (atteinte d͛autres lignées médullaires)
9 Syndrome hémorragique grave avec purpura : thrombopénie
9 Fièvre, angine, stomatite (neutropénie)
9 Syndrome tumoral : ADP, HMG, SMG
x Hémolyse aiguë : urines rouges ou foncées, ictère conjonctival
x Hémorragie extériorisé, plaie ouverte
- Hémogramme :
x Anémie sévère < 7 g/dL
x Thrombopénie
x Atteinte d͛autres lignées médullaires
x Trouble de l͛hémostase
Formes cliniques
Maladie de Blackfan-Diamond
Sporadique : 55% - Autosomique dominante (AD) : 45%
- Génétique : (hétérogène) mutation d͛un gène codant pour une protéine
ribosomique (RPS19) : Sporadique : 55% - Autosomique dominante : 45%
- Clinique :
x Malformations 35% : ĚLJƐŵŽƌƉŚŝĞĨĂĐŝĂůĞ͕LJĞƵdž͕ƉŽƵĐĞ͙
- Diagnostic : caryotype avec ‡ de fragilité chromosomique aux agents
sensibilisants
- Myélogramme : Diminution ou arrêt de production des précurseurs de la lignée
éryhtrocytaire : < 5%
- Complication : Aplasie médullaire Æ Leucémie aiguë (2%)
- Traitement :
x Corticoïdes
x +/- Transufsion + chelateurs si surcharge martiale - Allo-greffe de MO
1ère cause :
Carence martiale
Mesure d͛urgence
URGENCE THÉRAPEUTIQUE
Aucun examen complémentaire ne doit faire retarder les mesures d͛urgence.
- Monitoring cardio-respiratoire, O2 thérapie
- VVP de gros calibre
- +/- compression d͛une plaie ou arrêt des TAC
- Remplissage : NaCl 0,9% 20mL/kg en 5 à 10min
- Transfusion (après remplissage) : O Rh- sans hémolysine
Æ Bilan paraclinique de 1ère intention :
- Groupe ABO x 2 déterminations, Rhésus, RAI
x Si hémorragie sévère : ABO-Rh-RAI seul !
- NFS - Frottis sanguin - Réticulocytes
- Haptoglobine - Bilirubine - Hémostase - Test de Coombs
Æ Surveillance :
- Température - FR - Sat(O2) - FC - PA
- Evaluations hémodynamiques et neurologiques répétées
Æ Bilan étiologique :
- Bilan martial : ferritine (1ère intention), fer, transferrine
- Bilan inflammatoire :VS, CRP
- Electrophorèse de l͛Hb, dosage du plomb (2ème intention)
- Si hémolyse aiguë : (Réticulocytes > 50-150 G/L) frottis sanguin, test de Coombs,
dosage G6PD, créatinine, protéinurie
- Si hémolyse chronique : test ĚĞŽŽŵďƐ͕W<͙
Anémie hémolytique auto-immune
- Rare, prévalence < 1 / 2000
- Age : 3 ans
- Etiologies :
x Syndrome d͛Evans : Thrombopénie + AHAI R. aux
immunosuppresseurs
x Infectieux (< 25%) : Auto-Ac agglutines « froides »
x Déficit immunitaire primitif
- Traitement :
x Transfusion, corticoïdes +/- rituximab
x Splénectomie > 5 ans
Drépanocytose Anémie ferriprive
Cf. adulte Cf. adulte
 ANÉMIE chez l'ENFANT
Modérée : 7-11 g/dL - Sévère < 7 g/dL

Signes de mauvaise tolérance :

- Essoufflement à l'effort, à la prise alimentaire
- Souffle systolique > 2/6
- Asthénie - Lipothymie

MICROCYTAIRE NORMO - ou
ARÉGÉNÉRATIVE MACROCYTAIRE
VGM < 80 fL VGM > 80 fL

Ferritine
RÉGÉNÉRATIVE ARÉGÉNÉRATIVE
Anémie férriprive
Réticulocytes > 150 G/L Réticulocytes < 150 G/L
= 1ère cause

VS - CRP Hypothyroïdie - Alcoolisme chronique

Anémie inflammatoire Régénération médullaire Anémie hémolytique Myélogramme Insuffisance rénale chronique - inflammation débutante
(rare) Insuffisance surrénale lente

Electrophorèse de l'Hb Cf. adulte

MOELLE PAUVRE -> BOM = Aplasie médullaire
Saturnisme - CORPUSCULAIRE
- Maladie de Fanconi - Dyskératose congénitale - Schwachman
Anémie sidéroblastique génétique - EXTRA-CORPUSCULAIRE
- Blackfan-Diamond - Chimiothérapie - Toxique
- Virale :parvovirus B19, CMV, EBV
MOELLE RICHE
- Myélodysplasie : Anémie de Fanconi - Dysérythropoïèses congénitales & acquises
- Mégaloblastose : carence en B9 et B12
- Envahissement :
Leucémie aiguê : LAL (80%), LAM (20%)
Enfant : Lymphome de Burkitt > lymphoblastique
Adolescent : lymphome de Hodgkin > B diffus à grandes cellules
Neuroblastome - K. solide : sarcome d'Ewing, rhabdomyosarcome
- Erythroblastopénie : Auto-immune - Parvovirus B19 - Anémie Blackfan-Diamond

14

ANÉMIE CHEZ L’ADULTE - Item 209
2018
Définition Syndrome anémique
- Homme < 13 g/dL - VGM = Ht / « nombre de GR » - Décoloration des muqueuses (conjonctives) à Pâleur
- Femme (non enceinte) < 12 g/dL = 80 à 100 fL - Signes liés à une anoxie :
- Femme enceinte < 10,5 g/dL : - CCMH : Hb / Ht = 32 à 36 g/dL • Asthénie - Céphalées, bourdonnement d’oreille, vertiges
hémodilution - TCMH : Hb / « nombre de GR » • Tachycardie - Souffle systolique apexien fonctionnel +/- angor - Polypnée -
- Enfant : cf. chapitre = 27 à 32 pg/GR Dyspnée d’effort
Fausse anémie - Hémodilution Anémie chez l’éthylique
- Hyperprotidémie - Carence en folate > B12 : anémie mégaloblastique
- Grossesse : T2 & T3 - Défaut de synthèse de l’hème : anémie sidéroblastique
- Splénomégalie - Hémolyse - Carence martiale : Saignement digestif chronique
- Surcharge volémique par insuffisance cardiaque - Hémorragie digestive aiguë : rupture de VO
- Immunoglobuline monoclonale en quantité importante - Hypersplénisme par HTP : Hémodilution
- Maladie de Waldenström - Myélotoxicité - Inflammation
Anomalies morphologiques des GR
Anomalies Description Pathologie
Hématies normales Cellule anucléée biconcave -
Schizocytes Fragments d’hématies Hémolyse mécanique (MAT, valves cardiaques)
Drépanocytes Hématie en forme de faucille Drépanocytose
Micro-sphérocytes Petites hématies sphériques Sphérocytose héréditaire
Acanthocytes Spicules à la surface des GR Cirrhose
Dacryocytes Hématies en larme myélofibrose
Hématies ponctuées Ponctuations basophiles (ARN dénaturé) Saturnisme, myélodysplasie, thalassémie hétérozygote
Corps de Jolly Inclusion basophile Asplénisme
Cors de Heinz Agrégats d’Hb oxydée Déficit en G6PD


MÉTABOLISME DU FER


- HEPCIDINE régule l’absorption du fer
Cycle fermé : organisme : 3 à 4 g de fer (40 à 50 mg/kg)
• Augmente la RÉTENTION de Fer Viande Rate + Foie
• Baisse l’absorption = HYPOSIDÉRÉMIANTE Poisson Apports
catabolisme Hb (25 mg/j)
- Expression DMT1 et FPN dépend des stocks intracellulaires de ferritine Jaune d’œuf нͬͲϮϬŵŐͬũ macrophages
Légumes verts Réserves :
- Lorsque les besoins augmentent : Fruits ͻĨĞƌƌŝƟŶĞ͗ϲϬϬŵŐ Rapidement disponible
• La TRANSFERRINE est « désaturée » et livre plus rapidement le Fer ͻŚĠŵŽƐŝĚĠƌŝŶĞ͗ϰϬϬŵŐ
= ABSORPTION /ŶƚĞƐƟŶ͗ĂďƐŽƌƉƟŽŶ
- Carences sévères : 1-2 mg/j
Muscles
• Augmentation de la production de la transferrine (myoglobine
ŝƌĐƵůĂƟŽŶ4 mg нĂƵƚƌĞƐƟƐƐƵƐͿ
• Baisse de la production hepcidine
- Hémochromatose : ĞƐƋƵĂŵĂƟŽŶ Transferrine + libre ϯϬϬŵŐ
Phanères
• Rétention excessive de fer par activation anormale de DMT1 et FPN
DĞŶƐƚƌƵĂƟŽŶƐ
• Réaction de l’’organisme : Baisse de l’hepcidine

Besoin de Fer augmente pendant la grossesse = 8 à 10mg Pertes
1-2 mg/j
à Absorption & utilisation des réserves.

La vitamine C améliore l’absorption du fer. 1 Erythropoïèse 25 mg/j
GR ;ͲϲϬйͿϮͲϮ͕ϲŐ



PRÉVENIR LA CARENCE EN FER


RECONNAÎTRE LES SITUATIONS A RISQUE METTRE EN PLACE UNE SUPPLÉMENTATION RÉTABLIR UN REGIME ÉQUILIBRÉ


- Grossesse chez la mère
- Prématurité, hypotrophie
- Prématurité ou < 2500g & hypotrophie
- Grossesses rapprochées, multipares
- Allaitement exclusif > 6 mois (inutile si lait artificiel) Vitamine C
- Hb < 13,5 g/dL à la naissance & Hb < 14,5 g/dL à J1
- Lait de vache < 1 an
- Régimes non diversifiés
- Gastrectomie ou syndrome de malabsorption

&'$( Hb Ht (/
"#$ = = x =
''$( GR Hb #0

15
 ANÉMIE

- Hypersplénisme - Hyperprotidémie - Hb < 14 g/dL : Nouveau-né

Fausse anémie ?
- Dysglobulinémie - Surchage volumique : IC - Hb < 13 g/dL : Homme
- Apports parentéraux - Grossesse T3 - Hb < 12 g/dL : Femme & enfant
- Hb < 11 g/dL : Grossesse

VGM
(80 à 100fl)

MICROCYTAIRE
VGM N ou ­
ARÉGÉNÉRATIVE

Ferritine Ferritine
Réticulocytes
anormale normale

Eléctrophorèse
Ferritine ¯ Ferritine ­ RÉGÉNÉRATIVE ARÉGÉNÉRATIVE
de l'Hb

Anémie par Anémie

Normale Anormale Bilirubine NORMOCYTAIRE MACROCYTAIRE
carence en fer inflammatoire

Hypothyroïdie Hypothyroïdie - Alcool - Cirrhose

Anémie Bilirubine
Thalassémie Bilirubine ­ Insuffisance rénale
sidéroblastique normale Insuffisance rénale
Sd. inflammatoire débutant
Anémie mixte
Anémie Hémorragie B12 & folates
hémolytique Début d'anémie hémolytique normaux
B12 & folates ¯
Régénération
médullaire
Myélogramme Anémie par
Myélogramme carence
vitaminique

MO pauvre MO riche Érythroblastopénie Envahissement

Myélodysplasie

Envahissement
BOM Chronique Aiguë
Myélodysplasie

Myélofibrose Blackfan-Diamond B19

Thymome Toxique
Aplasie
MAI Insuffisance rénale aiguë

16

 ANÉMIE MICROCYTAIRE HYPOCHROME ARÉGÉNÉRATIVE
Défaut d'hémoglobinisation des érythroblastes

- Interrogatoire - ATCD - Régime

- Saignement, diarrhée
- Tolérance
- Examen clinique

BILAN MARTIAL
1ère intention : Ferritine
2ème intention : Fer sérique - Transferrine - CTF

- Ferritine ¯ (< 12µg/L) - Ferritine ­ ou N Saturnisme

- Fer sérique ¯ (< 11 mmol/L) Bilan martial normal
- Fer sérique ¯ (jeune enfant, PICA)
- Transferrine et CFT ­
- CST ¯ (2 marqueurs anormaux)

CRP Hémoglobinopathie ?
= Electrophorèse Hb
Anémie par carence en fer

Maladies Anémies microcytaires

inflammatoires "génétiques"
Génétique
Fer PO +/- IV
Diversification
Explorations gynécologiques
Myélogramme
- FCV
Anémie sidéroblastique
- Échographie pelvienne et endo-vaginale
NFS + 10 jours
+ Explorations digestives
Bilan martial + NFS + 3 mois
- FOGD, Coloscopie
Après 8 jours d'arrêt du fer
- VIdéocapsule
- Recherche H. Pylori Hepcidine

17

ANÉMIE INFLAMMATOIRE ANÉMIE FERRIPRIVE
ère
Causes fréquentes 1 cause d’anémie dans les pays industrialisés
- Le fer (4g) est présent sous 3 formes :
• Fer héminique : 80% (hémoglobine, ferritine et enzyme)
PHYSIOPATHOLOGIE

La synthèse de cytokines de l’inflammation (IL-1, TNFa) entraine : • Réserve en fer : 20% (ferritine & hémosidérine)
- Inhibition de l’érythropoïèse • Fer sérique : 0,1% lié à la transferrine
- Séquestration macrophagique avec baisse du fer disponible pour la - Apports alimentaire : 20 mg/J dont 2 mg/J réabsorbé au niveau du duodénum
synthèse de l’hème et jéjunum proximal
• Responsable d’une microcytose - Pertes : 1 à 2 mg/J
- Diminution de la synthèse et action de l’EPO • Fer utilisé pour érythropoïèse provient du recyclage du fer contenu dans les
globules rouges sénescents à La carence martiale entraîne :
- Diminution synthèse de l’hémoglobine = microcytose puis hypochromie
- Anomalie de la peau & phanères
- Anémie normochrome normocytaire puis microcytaire arégénérative, - Anémie hypochrome (CCMH < 32) microcytaire (VGM < 80) arégénérative
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE & CLINIQUE

puis hypochrome (évoluée) - Thrombocytose modérée réactionnelle fréquente

- Thrombocytose - Hyperleucocytose à PNN - Frottis sanguin : Anisocytose - Poïkilocytose - Microcytose - Hématie en cible
BILAN MARTIAL à CST = Fer sérique / CTF INFLAMMATION FERRIPRIVE MIXTE Particularité
FER SÉRIQUE - - - - Attention, une ferritine normale n’exclut pas une
FERRITINE = Réserve en fer de l’organisme + - + N - carence martiale
TRANSFERRINE = Transporteur plasmatique du fer - + + N - - Cinétique : ¯ Ferritine - ­ Transferrine - ­ RSTr - ­
CAPACITÉ TOTALE DE FIXATION DE TRANSFERRINE = CTF NORMALE ou - + + N - CTF - ¯ CS - ¯ Fer - ¯ VGM - ¯ Hémoglobine - ¯
COEFFICIENT DE SATURATION DE LA TRANSFERRINE = CST NORMAL ou - - - CCMH
RÉCEPTEUR SOLUBLE DE LA TRANSFERRINE = RSTr NORMAL + + à Les anomalies se corrigent en sens inverse
- Syndrome inflammatoire : - Fragilité des phanères : Ongles mous & cassants - Cheveux secs et fragiles
• ­ VS/CRP - Orosomucoïde- Haptoglobine - Fibrinogène - Peau sèche
- EPP : Augmentation des a et b-globulines - Atteinte muqueuse oro-digestive : Perlèche - Glossite - Œsophagite & gastrite
- Pertes excessives par saignement chronique
Pour comprendre en QCM ère
Saignements digestifs = 1 cause chez l’homme et femme ménopausée :
à Evolue dans le même sens :
Hémocultâ - FOGD (biopsies) - Coloscopie
- CTF (coefficient total de fixation de la transferrine)
= Cancer - Œsophagite - Varice - Ulcère - Crohn - Diverticule de Meckel - Hémorroïdes
& RSTr (Récepteur soluble de la transferrine) ère
Saignements gynécologiques = 1 cause chez la femme en période d’activité
& Transferrine (transporteur plasmatique du fer)
génitale : FCV - Échographie pelvienne & endovaginale
à Excès en fer (= Inflammation) : Ferritine augmentée donc
= Cancer - Fibrome - Endométriose - Méno-métrorragie - DIU…
l’organisme ne veut pas stocker = Ces marqueurs seront diminués
Autres :
sauf le RSTr car est insensible.
ETIOLOGIES

Hématurie macroscopique chronique

à Carence en fer : Inverse mais RSTr sensible et donc tous les
Dons de sangs multiples (adultes) ou prélèvement sanguins (enfant)
marqueurs sont augmentés
Epistaxis à répétition : angiodysplasie ou maladie de Rendu-Osler, Willebrand


- Défaut d’absorption du fer


• Post-chirurgical : Gastrectomie - Résection étendue du grêle
- Maladie de système • Maladie de Crohn - Maladie cœliaque - Maladie de Whipple
• Lupus érythémateux disséminé (peu inflammatoire) • Consommation excessive de thé-café
• Polyarthrite rhumatoïde - Augmentation des besoins (carence relative d’apport)
• Maladie de Horton… • Prématurité - Grossesse gémellaire - Absence de supplémentation en fer
- Néoplasie = Tumeurs solides, hémopathies… • Femme enceinte avec grossesses répétées rapprochées
- Infections - Syndrome de Lasthénie de Ferjol : Perte par saignées volontairement cachées
• Endocardite infectieuse - Abcès profond - Tuberculose -Brucellose… - Hémosidérinurie dans le cadre d’une hémolyse chronique
Traitement étiologique
Traitement curatif « SEL FERREUX » à À JEUN
- Adulte : Substitution fer PO : 100 à 200 mg/J à jeun x 4 mois Tardiferon
- Enfant : 5 à 10 mg/kg/J à jeun x 3 à 6 mois : Fumafer - Ferrostrane
Traitement étiologique • Effets secondaires :
TRAITEMENTS

Contre-indications : Selles noires

- Transfusion Douleurs abdominales, diarrhées ou constipation et nausées.
- Traitement martial contre-indiqué en cas de réserve en fer pleine Céphalées - Vertiges
• ARRÊT DU TRAITEMENT APRÈS NORMALISATION DE LA FERRITINE
- IRC sous EPO insuffisant : Substitution martiale IV : Venofer
- Transfusion si critères de gravité (angor, patient coronarien)
- Suivi :
• NFS à J10 : Crise réticulocytaire = Efficacité du traitement
• Bilan martial + NFS à 3 mois après 8 jours d’arrêt du fer


« L’ASTUCE du PU » - Pour comprendre : ANEMIE MICROCYTAIRE avec FER SÉRIQUE AUGMENTÉ ou NORMAL

- Saturnisme
- Thalassémie
- Carence martiale en cours de traitement
- Carence en vitamine B6
- Syndrome myélo-dysplasique : Anémie sidéroblastique idiopathique acquise (ASIA)
- Anémie sidéroblastique génétique





18

ANÉMIE CARENTIELLE EN FOLATES (B9) ANÉMIE CARENTIELLE EN COBALAMINE (B12)
Normal > 5 µg/L Normal > 200 ng/L
- Apports : LÉGUMES (ÉPINARD, BROCOLIS) - FRUITS - FOIE - Apports : VIANDE - POISSON - ABATS - ŒUFS - LAITAGE
- DÉTRUIT PAR LA CUISSON (thermolabile) - Absorbés au niveau de l’iléon terminal avec le facteur intrinsèque sécrété par les
- Absorbés au niveau du jéjunum proximal cellules fundiques gastriques
- Stockage hépatique de quelques mois - Stockage hépatique de quelques années = 3 ans
- B9 et B12 nécessaires à la synthèse d’ADN
- Carences :
• Accumulation héminique
• Absence de division cellulaire (baisse du nombre de mitoses aboutissant à des GR volumineux) à Macrocytose
- Tissus à renouvellement cellulaire rapide touchés : MUQUEUSES
Installation progressive bien tolérée
- Anémie normochrome macrocytaire (VGM > 120 fL) arégénérative
- Neutropénie et thrombopénie frustres
NB : Si carence en fer associée = Anémie normocytaire.
- Frottis (dysérythropoïèse) : Corps de Jolly - Ponctuations basophiles - Annaux de Cabot - Polynucléaires HYPER-SEGMENTÉS - PLAQUETTES GÉANTES - Schizocytes
- Myélogramme : (en absence de cause évidente) MOELLE RICHE : « moelle bleu » (abondance du cytoplasme qui apparait bleu à la coloration)
• Lignée érythroblastique augmentée confirmant l’érythropoïèse inefficace
• Précurseurs hématopoïétique de grande taille avec asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique : Mégaloblastose
• Hémolyse intra-médullaire : Homocystéine ­ (si carence en B12)- Haptoglobine ¯ - LDH ­ à Les réticulocytes ne sont pas augmentés.
- Fragilité des phanères : Ongles mous & cassants - Cheveux secs et fragiles
- Peau sèche
- Atteinte muqueuse oro-digestive : Perlèche - Xérostomie - Glossite de Hunter - Œsophagite & gastrite
- Carence en B12 : SCLÉROSE COMBINEE DE LA MOELLE = neuro-anémique (rare) : Syndrome pyramidal bilatéral + Syndrome cordonal postérieur bilatéral
- Diminution des apports alimentaires en vitamine B12 (rare)
- Diminution des apports alimentaires en folates • Régime végétarien strict
• Dénutrition - Alcoolisme chronique - Malabsorption
• Alimentation parentérale sans supplémentation en folates • Déficit en facteur intrinsèque :
- Augmentation des besoins en folates SYNDROME DE NON-DISSOCIATION (maldigestion) de la vitamine B12
ère
• Grossesse - Croissance = 1 cause d’anémie par carence en B12
• ANEMIE HÉMOLYTIQUE CHRONIQUE MALADIE DE BIERMER
• Dermite exfoliatrice sévère : PSORIASIS Gastrite atrophique
- Malabsorption • Causes médicales :
• Maladie cœliaque - Maladie de Crohn Maladie de Crohn - Maladie cœliaque
• Insuffisance pancréatique exocrine Maladie d’Imerslund : Défaut du R. vitamine B12
• RÉSECTION CHIRURGICALE DU JÉJUNUM PROXIMAL Infection par Botriocéphale (Parasite des poissons dans le nord de l’Europe)
- Iatrogène Pullulation microbienne
à Blocage de la transformation de l’acide folique en acide folinique • Chirurgie :
• BACTRIM - METHOTREXATE Gastrectomie totale sans vitaminothérapie substitutive associée
Résection iléale
- Traitement d’attaque : Vitamine B12 IM : 1000 µg/J x 10 J
- Traitement d’entretien : Vitamine B12 IM : 1000 µg / 3 mois à vie
• Effets secondaires : Si AVK : Ne pas faire d’intra-musculaire à PO
Douleurs au point d’injection - Allergie au point d’injection
- Traitement curatif : Speciafoldine : Vitamine B9 PO 5mg/J x 1 mois Coloration rouge des urines
- Traitement préventif Acné induite
• Speciafoldineâ pendant la grossesse (Absence de recommandation) - Traitement associé : +/- Fer PO 200 mg/J si carence martiale associée
• Anémie hémolytique chronique - Traitement préventif :
• Vitamine B12 à vie pour les patients gastrectomisés ou résection iléale
- Suivi :
• NFS à J10 : Crise réticulocytaire = Efficacité du traitement
• NFS à 6-8 semaines de traitement à Pas de dosage de vitamine


ANÉMIE DE BIERMER
Anémie pernicieuse
Physiopathologie
Prédominance féminine > 60 ans : GASTRITE CHRONIQUE AUTO-IMMUNE RESPONSABLE D’UNE ATROPHIE FUNDIQUE.
à Recherche des signes de pathologie auto-immune associée : Dysthyroïdie - Diabète - Vitiligo …
- ACHLORHYDRIE : Augmentation de la sécrétion de gastrine par absence de rétrocontrôle
- CARENCE MARTIALE : Destruction des cellules pariétales gastriques : Clinique & Traitement
• Défaut de transformation du fer ferreux alimentaire en fer ferrique en raison du pH gastrique trop élevé. Cf. supra
- DÉFICIT EN FACTEUR INTRINSÈQUE : Défaut d’absorption de la vitamine B12 au niveau de l’iléon terminal
Examens complémentaires

- Carence en B12
DOSAGE VITAMINIQUE
- Augmentation de la sécrétion de gastrine si achlorhydrie par absence de rétrocontrôle
- Anticorps ANTI-FACTEUR INTRINSÈQUE : Spécifique
BILAN AUTO-IMMUN - Anticorps ANTI-CELLULES PARIÉTALES GASTRIQUES : Sensible
- +/- Bilan thyroïdien +/- FAN
- FOGD avec biopsies : Gastrite atrophique fundique non spécifique
BILAN DIGESTIF - Tubage gastrique avec dosage de l’acide chlorhydrique : Achlorhydrie pentagastrino- et histamino-résistance
- Dosage du facteur intrinsèque dans le liquide gastrique : INDOSABLE
Suivi
- Normalisation de l’hémogramme Une carence en vitamine B12 est une indication à
- Évolution en gastrite atrophique avec dysplasie voire métaplasie intestinale rechercher Helicobacter Pylori
- FOGD / 2 ans à RISQUE DE CANCER GASTRIQUE AUGMENTÉ

19

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CHEZ L’ADULTE
Destruction anormale des globules rouges
Hémolyse
INTRA-VASCULAIRE INTRA-TISSULAIRE

Lyse par le complément dans la circulation sanguine Phagocytose dans les tissus (foie, rate)
Mécanisme
à Hémolyse aiguë à Hémolyse chronique
à Début brutal :
- Fièvre +/- frissons
- Malaise intense - HypoTA - Nausées - Diarrhée - Choc - Pâleur, asthénie
- Douleurs lombaires et/ou abdominales - Ictère à bilirubine libre : Absence prurit - Selles foncées - Urines claires
Clinique - Céphalées - Splénomégalie : élimination des GR par le système réticulo-endothélial
- Urines « rouge porto » : Hémoglobinurie
- Ictère retardé (< 48h)
- Complication : Insuffisance rénale aiguë
- Haptoglobine ¯ (Synthétisée par le foie dont la fonction est de fixer l’Hb =Traduit l’élimination du complexe hémoglobine-haptoglobine)

• Une haptoglobine élevée élimine le diagnostic d’anémie hémolytique sauf si syndrome inflammatoire
Biologie
- Réticulocytes ­ - LDH ­ (sauf si hémolyse intra-tissulaire) - Bilirubine non conjuguée ­ - Si hémolyse aiguë : Myélémie
- Quantifier l’importance de l’hémolyse : Réticulocytes - Bilirubine non conjuguée - LDH
ère
Bilan - 1 intention : Test de Coombs - Frottis sanguin
ème
étiologique - 2 intention : Electrophorèse de l’hémoglobine et ektacytométrie (étude de la déformation et fragilité des GR)

Etiologies des anémies hémolytiques


CORPUSCULAIRE EXTRA-CORPUSCULAIRE

Liées à un défaut intrinsèque au GR - Anomalie congénitales (sauf HPN) Liées à une agression extrinsèque au GR - Anomalie acquise
- Anomalies de membrane : - Immunologique « Coombs + » :
ère
• Sphérocytose héréditaire (sphérocytes) = 1 cause en France • Auto-immune (AHAI)
• HPN : Hémoglobinurie paroxystique nocturne (CD55/CD59) • Immuno-allergique (iatrogène)
- Anomalies enzymatiques : • Allo-immune (incompatibilité fœto-maternelle ou transfusionnelle)
• Déficit en G6PD - Déficit en Pyruvate kinase - Non-immunologique « Coombs - »
- Anomalies de l’Hb : • Infectieuse (paludisme…)
• Thalassémie (anomalie quantitative : ­ HbA2) • Toxique (plomb…)
• Drépanocytose (anomalie qualitative : HbS) • Mécanique (valve, MAT… à schizocytes)


ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CORPUSCULAIRE PAR ANOMALIES ENZYMATIQUES


DÉFICIT EN G6PD DÉFICIT EN PYRUVATE KINASE
Glucose-6-phosphate déshydrogénase
Cause la plus fréquente d’anémie par déficit enzymatique dans le monde
Généralité

Transmission liée à l’X : Prédominance masculine Rare - Diagnostic pédiatrique

Possible chez la fille : Phénomène d’inactivation de l’X (« lyonisation ») Autosomique récessif
Topographie : Pourtour méditerranéen - Afrique noire - Asie
Le déficit en G6PD est protecteur contre les formes sévères de paludisme
- G6PD (via NADPH) au cours du shunt des pentoses
• Lutte contre le stress oxydatif = OXYDO-RÉDUCTION
- Absence G6PD : Stress oxydatif fragilise les membranes avec hyper-hémolyse
- Facteurs déclenchant les crises d’hémolyses :
Physiologie

• Médicaments : - Pyruvate kinase utile pour la glycolyse

Sulfamide : Bactrim, Diamicron - En cas de déficit : Déstabilisation membranaire avec hémolyse
Anti-paludéen : Dusulone
Quinolones : Ciprofloxacine - Levofloxacine - Nitrofurantoïne
Dérivés nitrés : Trinitrine
Bleu de méthylène - Vitamine C PO
• Aliments : fèves
• Infections (hépatites virales)
à Formes :
C.

- Crises hémolytiques aiguës : Syndrome anémique + ictère cutanéomuqueux - Hémolyse chronique variable
- Hémolyse chronique avec SMG dès l’enfance
- Anémie hémolytique macrocytaire régénérative
- Frottis sanguin : CORPS D’HEINZ = Dépôts d’hémoglobine fixés à la membrane
- Hyper-hémolyse
Biologie

à A distance des crises : + 2 à 3 mois - Stigmate d’hémolyse

- Stigmates d’hémolyse en cas de forme chronique - Faible taux de pyruvate kinase
- Frottis sanguin : CORPS D’HEINZ en cas d’adjonction d’agent oxydant
- Baisse du G6PD (toujours doser la PK en même temps)
• Le taux de G6PD peut être normal au début car réticulocytes riches en G6PD
- Curatif
Traitement

• Arrêt du facteur déclenchant - Transfusion en cas de déglobulisation massive

• Supplémentation en acide folique (B9) - Transfusion si anémie sévère
- Préventif - +/- Splénectomie si destruction splénique des GR
• Education du patient avec liste des facteurs déclenchants
• Enquête familiale + Carte d’information du déficit en G6PD
20

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CORPUSCULAIRE PAR ANOMALIE DE LA MEMBRANE


HÉMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (HPN) SPHÉROCYTOSE HÉRÉDITAIRE
Maladie de Marchiafava-Michelli Maladie de Minkowski-Chauffard
- Seule anémie hémolytique corpusculaire ACQUISE - Anémie hémolytique corpusculaire la plus fréquente en France
Epidémiologie

- Sexe ratio : 1 - Sexe ratio : 1

- Mutation au niveau du gène PIG-A conduisant à un défaut d’ancrage des - Transmission : AUTOSOMIQUE DOMINANTE : 75% (AR : 25% +/- sporadique)
protéines protégeant les hématies de la lyse du complément - Mutation : Perte de surface membranaire avec déformation sphérique du
(CD55/CD59) = Lyse par accès nocturne car baisse du pH sanguin la nuit globule rouge (sphérocytes)
à Urines foncées le matin • Sphérocytes peu déformables et séquestrés dans la rate
- Crise d’hyper-hémolyse :
• Syndrome anémique Patient avec ATCD familiaux
• HEMOGLOBINURIE NOCTURNE : Coloration rougeâtre des urines qui - Crise d’hyper-hémolyse :
Clinique

noircissent à la lumière le MATIN • Syndrome anémique franc - Ictère cutanéo-muqueux franc

• Ictère cutanéo-muqueux - Hémolyse chronique :
• +/- Douleurs lombaires ou abdominales • Syndrome anémique modéré
• +/- SMG si hémolyse chronique • Sub-ictère conjonctival
- Facteurs déclenchants : • Splénomégalie
• Infection virale - Vaccination - Chirurgie - Effort physique intense
- ANÉMIE NORMOCYTAIRE RÉGÉNÉRATIVE HYPERCHROME
• Les globules rouges ne sont pas augmentés de volume
- Anémie hémolytique régénérative - Frottis sanguin : Sphérocytes (de taille normale)
Biologie

- 30% : Neutropénie & thrombopénie à Myélogramme +/- BOM - Auto-hémolyse (peu spécifique)
51
- Immunophénotypage sanguin = CYTOMÉTRIE EN FLUX - Marquage des GR au Chrome : ¯ Durée de vie avec séquestration splénique
• Population déficitaire en CD55 et CD59 au niveau des 3 lignées - EKTACYTOMÉTRIE(spécifique) : Quantification de la déformabilité et pose le
diagnostic
- Test à l’éosine 5-maleimide (EMA) : Anomalie de la membrane
- Aplasie médullaire à Biopsie ostéo-médullaire

- Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : Rare
- Hyperhémolyse : infection, grossesse, effort physique
- Crise d’hyper-hémolyse
- Lithiase vésiculaire pigmentaire avec risque de :
- Thrombose veineuse et artérielle : AVK au long cours si complications Absence de thrombose
Complications

• Colique hépatique
• Syndrome de Budd-Chiari : thrombose des v. sus-hépatique et lithiase rénale
• Cholécystite aiguë
• Thrombophlébite cérébrale
- Erythroblastopénie aiguë post-parvovirus B19
• Thrombose mésentérique, portale ou rénale
• Détruit les érythroblastes - Impossibilité de régénérer l’anémie chronique
• Embolie pulmonaire
• NFS : Anémie normocytaire ARÉGÉNÉRATIVE
- Susceptibilité aux infections augmentée
• Myélogramme
- Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
• PCR & sérologie : Recherche de parvovirus B19
- Insuffisance rénale chronique
- Hémosidérose post-transfusion
ENQUÊTE FAMILALE & CONSEIL GÉNÉTIQUE

- Splénectomie > 5 ans = Référence
- Transfusion de GR (déplasmatisée - phénotypée - irradiée) si anémie
• Oracilline x 2 ans (pénicilline V)
sévère
• Vaccin : Programmé (2 semaines avant) - Urgence (2 semaines après)
- Anticorps monoclonal anti-complément C5: Eculizumab + Oracilline.
Vaccin anti-pneumocoque 13 puis 23 à Aucun vaccin, même vivant n’est contre-indiqué.
Traitement

Vaccin anti-pneumocoque 13 puis 23

Vaccin anti-méningocoque ACYW135 + B
Vaccin anti-méningocoque ACYW135 + B
Vaccin anti-haemophilus hib
Vaccin anti-haemophilus hib
Vaccin anti-grippal
Vaccin anti-grippal
- +/- Allo-greffe de moelle osseuse si :
- Transfusion de CGR si déglobulisation sévère
• Complications sévères récidivantes - Aplasie médullaire - Sujet jeune
- Supplémentation en acide folique (B9) • Transfusion de CGR déplasmatisé si allergie aux protéines du plasma après
transfusions multiples

- Supplémentation en acide folique (B9) (comme toute anémie hémolytique
NB : Contre-indications aux œstro-progestatifs (Risque MTV/EP)
chronique)

HÉMOGLOBINE
- Hème = Protoporphyrine + fer
- Globines = identique 2 à 2
• HbA : b2a2 chez l’adulte
• HbA2 : d2a2 apparaît à la naissance et reste minoritaire
• HbF : g2a2 chez le fœtus

Gène a : 2 copies sur le chromosome 16 (4 copies en tout)
Gène b : 1 copie du gène sur le chromosome 11 (2 copies en tout)

21

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CORPUSCULAIRE PAR ANOMALIE DE L’HÉMOGLOBINE


THALASSÉMIE


Types ANASARQUE DE BART HÉMOGLOBINOSE H = majeur MINEURE = trait SILENCIEUSE HOMOZYGOTE = majeure (Cooley) HÉTÉROZYGOTE = mineure (trait)


Topographie a : Asie - Méditerranée - Afrique noire b : Méditerranée - Moyen - Extrême-Orient

Autosomique récessive

- Anomalie QUANTITATIVE de l’hémoglobine responsable d’une anomalie de la synthèse de la globine, responsable d’une ANÉMIE MICROCYTOSE RÉGÉNÉRATIVE
Physiopathologie
- Tétramères a4 ou b4 formés en excès à Hémolyse intra-médullaire et périphérique
- Une carence martiale peut masquer une thalassémie hétérozygote ou polyglobulie de Vaquez : Si après correction de la carence à Pseudo-polyglobulie hypochrome microcytaire
Mutation/délétion 4 gènes 3 gènes 2 gènes 1 gène 2 gènes 1 gène
- Syndrome anémique dès la naissance
- SMG
- Déformations osseuses « crâne en poils de brosses »
et trouble de la croissance
- Hémochromatose secondaire post-transfusionnelle - Syndrome anémique à partir de 3 mois
Clinique systématique - SMG/HMG
Létale - Lithiases pigmentaires (+/- colique hépatique) - Déformations osseuses « crâne en poils de
(anasarque fœto-placentaire) Asymptomatique Asymptomatique brosses » et trouble de la croissance Asymptomatique
- Hémochromatose secondaire post-
transfusionnelle systématique
- Lithiase pigmentaire (+/- colique hépatique)

NFS - Anémie modérée microcytaire Anémie modérée Anémie profonde : Hb < 7 g/dL Anémie modérée ou absente
Hb : 9 à 10 g/dL +/- microcytose Microcytaire microcytaire
Hémolyse Oui Oui Non Non Oui Non
Electrophorèse de Hb Bart (g4) : 90% Hb H (b4) : 10 à 30% Normale Normale Absence d’hémoglobine A Hb A2 > 3,5%
l’hémoglobine Hb H (b4) : 10% Hb A : 70% Hb F augmentée : 30 à 80% Hb F normale ou peu augmentée

- Transfusion - Transfusion
Dépistage du conjoint par conseil
Traitement - - Chélateur du fer - - - Chélateur du fer
génétique
- Allogreffe - Allogreffe


Pour comprendre : RÉTICULOCYTES

- Jeune globule rouge NON altéré, produit par la moelle
- Cette production peut entraîner une macrocytose réactionnelle

22

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE CORPUSCULAIRE PAR ANOMALIE DE L’HÉMOGLOBINE


DRÉPANOCYTOSE
« Toute crise douloureuse chez un sujet noir est suspecte de crise drépanocytaire »
Physiopathologie
Autosomique récessive
- Anomalie QUALITATIVE de l’hémoglobine
- Mutation ponctuelle : Substitution d’un AA (glutamine en Valine) de la chaîne b de la globine (Hb S) déformant les globules rouges via polymérisation
à HÉMATIES FALCIFORMES RIGIDES entraînant :
• Obstruction des petits vaisseaux à Ischémie via thrombose
• Phagocytoses des hématies rigides à Hémolyse
- Topographie : AFRIQUE NOIRE - Méditerranée - Moyen-Orient
Avantage sélectif aux hétérozygotes vis-à-vis du paludisme puisque le parasite se développe plus difficilement dans les hématies atteintes .
Clinique
- Forme hétérozygote (HbS/Hb A) : Asymptomatique
- Forme homozygote (Hb S/Hb S) : Symptomatique quelques mois après la naissance à Apparition de la chaîne b :
• Splénomégalie (enfant) - Infarctus splénique (adulte)
• Sub-ictère cutanéo-muqueux
• Syndrome anémique hémolytique
• CRISES VASO-OCCLUSIVES DOULOUREUSE :
à Facteurs déclenchants : Modification thermique (chaud/froid) - Infection - Déshydratation - Hypoxie - Alcool - Tabac - Drogue - Corticothérapie
Examens complémentaires
NFS - Anémie normochrome normocytaire régénérative (7 à 9g/dL) (+/- macrocytose via hyper-réticulocytose)

- Hématies falciformes : DRÉPANOCYTES
FROTTIS SANGUIN
- Anisocytoses - Poïkilocytose - Polychromatophilie - Ponctuations basophiles
BIOLOGIE - LDH ­ - Bilirubine NC ­ - Haptoglobine ¯
ÉLECTROPHORÈSE de l’HÉMOGLOBINE - À distance de toute transfusion : Hb S > 50% - Hb A absente - Hb F anormalement élevée > 5%
Complications
- Ostéo-articulaire : extrémités : « syndrome main-pied », lombalgie, torticolis
- Thoracique: « Syndrome thoracique aigu» : fièvre + hypoxie + anomalies radiologiques à URGENCE

CRISE VASO-OCCLUSIVE - Abdominale (éliminer un infarctus splénique ou cholécystite sur lithiase biliaire)
Douleurs d’apparition - AVC ischémique à Angio-IRM cérébrale
AIGUË

- Infarctus pulmonaire avec insuffisance respiratoire

brutale

- Occlusion de l’artère centrale de rétine (OACR)

- Priapisme

- Périphérique : Hyper-hémolyse ou séquestration splénique
DÉGLOBULISATION AIGUË
- Centrale : Érythroblastopénie liée au parvovirus B19
INFECTIONS - Germes encapsulés (pneumopathie, méningite) …
ENFANT - Retard staturo-pondéral - Retard pubertaire - Séquelles psychologiques
- Séquelles neurologiques (AVC) - Séquelles oculaires
CHRONIQUE

- Cardio-pulmonaire : HTAP - Cardiomyopathie dilatée (CMD)

- Pulmonaire : Syndrome restrictif & obstructif
ADULTE
- Néphrologie : Insuffisance rénale - Lithiase
- Ulcère de jambe - Impuissance
- Fausses couches

TRAITEMENT DE LA CRISE VASO-OCCLUSIVE

Critères d’hospitalisation
- Fièvre > 38,5°C chez < 3 ans - Complications graves : Tb. neurologiques ou ophtalmologiques, priapisme
- Fièvre > 39,5°C +/- AEG +/- Trouble de la conscience. - Syndrome anémique majeur
- Crise hyperalgique ou ne cédant pas après 24h de traitement ambulatoire - Syndrome thoracique aigu.
FACTEURS DÉCLENCHANTS - Eviction des facteurs déclenchants : Réchauffement - Hyperhydratation alcaline - Oxygénothérapie
ANTALGIQUES -

- Indication : Enfant : Anémie aiguë (¯ 20%) ou syndrome thoracique avec Hb < 9 g/dL et si R. antalgique
TRANSFUSION
- +/- Saignée-transfusion si absence d’amélioration

- Méthode : Prélèvement sanguin par APHÉRÈSE à Le sang prélevé est CENTRIFUGÉ dans un séparateur de sang.
ÉRYTHRAPHÉRÈSE • Les globules rouges sont prélevés dans une poche et les autres éléments (plasma, GB, plaquettes) sont RE-transfusés.
Échange érythrocytaire - URGENCE : AVC - Thrombose rétinienne - Priapisme - Syndrome thoracique à Différé si accident vaso-occlusif persistant
- But : Hb : 8 à 10 g/dL avec < 20% HbS

- Indication : T° > 38,5 à Active sur le pneumocoque
ANTIBIOTHÉRAPIE
• Enfant : Ambulatoire : Amoxicilline - Hospitalisation : Cefotaxime IV +/- vancomycine IV

TRAITEMENT PRÉVENTIF
ALD 100% - Centre de référence - Éducation famille + patient - Enquête familiale - Diagnostic prénatal
- Eviction des facteurs déclenchant
- Traitement par HYDROXYURÉE :
CRISE VASO-OCCLUSIVE • Augmentation de HbF qui interfère avec la polymérisation de l’HbS et empêche ainsi la falciformation du GR.
- Saignée-transfusion +/- Érythraphérèse pour HbS < 30%
- +/- Allo-greffe (HLA du frère)

- Vaccin anti-pneumococcique, méningoccocique et haemophilus & anti-grippal > 6 mois
INFECTION par ASPLÉNISME
- Oracilline en continu chez l’enfant > 2 mois jusqu’à 5 à 10 ans ou pendant 2 ans chez l’adulte

- Supplémentation en acide folique (B9) : Speciafoldineâ : 5mg/J x 10J /mois (à adapter)
GÉNÉRALITÉ
- Vaccin VHB

23

« L’ASTUCE du PU » - HYDROXYURÉE
(Antinéoplasique et immunomodulateur)
- Indication : Syndrome myéloprolifératif - Drépanocytose
- Administration : PO
- Contre-indication : Hypersensibilité - Associée au vaccin contre la fièvre jaune - Grossesse/Allaitement
- Effets secondaires :
• Hématologique : Cytopénie - MACROCYTOSE
• Troubles digestifs : Nausées, vomissements, troubles du transit, aphtes….
• Dermatologique : Dermatomyosite - ULCÉRATION - Cancer baso-cellulaire
• Neurologique : Trouble de la conscience - Céphalées.


ANÉMIE HÉMOLYTIQUE EXTRA-CORPUSCULAIRE IMMUNOLOGIQUE


ANÉMIE HÉMOLYTIQUE AUTO-IMMUNE (AHAI)

- Fixation d’auto-anticorps sur les globules rouges du patient reconnaissant des Ag Rhésus (I, i ou P)
- Lyse des globules rouges via le complément
Physiopathologie • Le complément ne fixe pas les IgA
• Les IgM ne sont pas retrouvées sur le Coombs direct car éluées spontanément à température ambiante lors du prélèvement
• Le complément ne fixe pas les anticorps (même IgG) si ceux-ci sont trop éloignés les uns des autres sur la membrane du globule rouge

- Hémolyse aigue : Syndrome anémique, ictère, hémoglobinurie, douleurs abdominales ou lombaires
Clinique
- Hémolyse chronique : syndrome anémique, ictère, SMG
- Anémie normocytaire ou macrocytaire régénérative - Scanner thoraco-abdomino-pelvien - Sérologies VHB/VHC et VIH
Biologie - Hémolyse : LDH ­, bilirubine NC ­ et haptoglobine ¯ - FAN - Anti-ADN - Anti-ENA - Dosage du complément - Anti-APL
- +/- Compléments : C3 et C4 ¯ - EPP & immun-fixation +/- Dosage pondéral des immunoglobulines
AHAI AUTO-Ac « CHAUDS » - Atteinte INTRA-TISSULAIRE (chronique) AUTO-Ac « FROIDS » - Atteinte INTRA-VASCULAIRE (aiguë)
Fréquence 80% 20%
Nature IgG IgM
IgG « biphasique » : hémoglobinurie paroxystique aiguë a frigore (rare)
Spécificité Anti-rhésus Anti-I (mycoplasme) ou anti-i (EBV)
Test de Coombs IgG ou IgG + complément Complément
- Idiopathique - Idiopathique : Maladie des Jamais hémopathie myéloïde
- Secondaires : agglutinines froides aiguë ou chronique ni de
Etiologies • Hémopathie lymphoïde (LLC - LNH - Waldenström) - Secondaires : leucémie aiguë lymphoblastique
• Maladie auto-immune (Lupus…) • Infections :
• Tumeur ovarienne Virale (MNI, CMV, VIH) rhino-pharyngée
• a-méthyl-dopa (Aldometâ) - Levodopa (Parkinson) Bactérienne : Mycoplasma pneumoniae - Tuberculose
• Infection virale • Hémopathie lymphoïde : LNH - Waldenström
Traitement Traitement étiologique - Réchauffement, éviction du froid à Evolution favorable en 1 à 2 semaines !
ère
- 1 ligne : corticoïdes - Rituximab
ème
- 2 ligne : Splénectomie - Rituximab … NB : Corticoïde et splénectomie inefficace

MALADIE CHRONIQUE DES AGGLUTININES FROIDES

- Evolution chronique par poussée d’hémolyse - Fausse hyper-chromie
Complications Transfusion de CGR inutiles
- Acrosyndrome - Nécrose des extrémités - Haptoglobine fortement diminuée
sauf si URGENCE avec mauvaise tolérance
- Si « idiopathique » : +/- associée maladie de Waldenström

ANÉMIE IMMUNO-ALLERGIQUE ANÉMIE HÉMOLYTIQUE ALLO-IMMUNE

- Auto-anticorps actif uniquement en présence du médicament

- Mécanismes :
Anticorps synthétisés par l’organisme en réponse à
• Haptène : Médicament se fixe sur les GR et l’Ac dirigé contre le médicament, est
Physiopathologie la présence d’allo-antigènes portés à la surface des
responsable de l’hémolyse
GR
• Immuno-complexe : Complexe Ac-médicament vient s’accrocher sur le GR qui est ensuite
détruit par l’action du complément
AHAI Ac indépendant du Anticorps dépendant du médicament
médicaments médicament Haptène/adsorption Néo-antigène/immuno-complexe
Introduction d’Ac anti- Ac dirigés contre le médicament Ac dirigé contre Ag résultant de la
Mécanisme GR par le médicament qui est liée aux GR liaison GR-médicament
à AHAI à Ac chaud à Hémolyse intra-tissulaire à Hémolyse intra-vasculaire - Allo-immunisation post-transfusionnelle
Coombs direct + + + - Allo-immunisation materno-fœtale
Coombs indirect + - -
- Methyldopa - Pénicilline - Ceftriaxone

- Levodopa - Céphalosporine… - Piperacilline
Médicaments
- Analogue des - Artésunate - Quinine, quinidine
purines… - AINS…


« L’ASTUCE du PU » - HYPERCHROMIE

L’hyperchromie n’existe pas SAUF dans la SPHÉROCYTOSE HÉRÉDITAIRE.
Il est possible de voir une fausse hyperchromie dans la maladie des agglutinines froides. Elle sera corrigée par incubation de l’échantillon à 37°C

24


ANÉMIE HÉMOLYTIQUE EXTRA-CORPUSCULAIRE NON IMMUNOLOGIQUE


ANÉMIE HÉMOLYTIQUE TOXIQUE ANÉMIE HÉMOLYTIQUE INFECTIEUSE

Physio - Action périphérique sur les hématies - Hémolyse directement causée par le pathogène : Paludisme
NB : Plomb : action centrale & périphérique - Hémolyse due aux toxines
- Veninsde serpent ou d’araignée

- Champignons vénéneux - Bactéries : Clostridium perfingens
Etiologie
- Métaux lourds : plomb (saturnisme), cuivre - Parasites : Paludisme
- Médicaments : Sulfamides - Ribavirine - Disulone

ANÉMIE HÉMOLYTIQUE MÉCANIQUE



Types MICRO-ANGIOPATHIE THROMBOTIQUE
HÉMOLYSE

MÉCANIQUE

PURPURA THROMBOTIQUE THROMBOCYTOPÉNIQUE SYNDROME HÉMOLYTIQUE ET URÉMIQUE
Syndrome de Moschcowitz
- Agression endothéliale initiale (infection, MAI, médicaments, CT, K., greffe, grossesse…) :
• Libération de substance pro-agrégante
Mécanisme • Formation de micro-thrombus-plaquettaires
• Thrombopénie de consommation + Anémie hémolytique mécanique + Ischémie
- Destruction des GR sur un obstacle mécanique du flux sanguin : SCHIZOCYTES
à Déficit sévère en protéase ADAMTS 13 (enzyme impliquée dans le - Typique : post-diarrhéique : Enfant
clivage des multimères de facteur Willebrand) : • Diarrhée sanglante
- Congénitale (rare) : Mutation du gène ADAMTS 13 • Entérobactérie sécrétrice « shiga-like toxine » : E. Coli
Etiologie - Acquise (auto-immun) : Ac anti-ADAMTS 13 O157:H7 ayant un effet cytotoxique sur les cellules
• Défaut de clivage du facteur Willebrand endothéliales
• Agrégation plaquettaire et occlusion capillaire • PCR vero-toxique - Sérologie LPS + coproculture
• Micro-angiopathie thrombotique - Atypique : Adulte
• +/- Déficit en protéines régulatrices du complément
- Anémie hémolytique mécanique : Schizocytes avec Coombs négatif

Circulation extra-corporelle (CEC)

Valve mécanique si désinsertion
Signes - Thrombopénie périphérique
cardinaux - Fièvre
« Pentade » - Troubles neurologiques
- Insuffisance rénale
- Adulte - Enfant par épidémie
Particularités - Troubles neurologiques prédominants - Insuffisance rénale aiguë prédominante

Valve calcifiée
- Insuffisance rénale modérée & inconstante : 50% - Hypertension artérielle
- Thrombopénie profonde - Thrombopénie modérée
URGENCE : Plasma frais congelé + Echanges plasmatiques + Corticothérapie

Traitement - Isolement contact - Déclaration à l’institut de veille sanitaire - Enquête alimentaire si SHU typique
- Traitement étiologique & symptomatique
- Supplémentation en folates

-
-
-


« L’ASTUCE du PU » - CAUSES DE SCHIZOCYTES SUR LE FROTTIS SANGUIN

- Anémie par carence martiale
- Anémie mégaloblastique : B9 - B12
- Myélodysplasie : Anémie sidéroblastique primitive
- Anémie hémolytique mécanique


BONUS - TEST DE COOMBS

- Utilisation d’un sérum animal immunisé contre les anticorps et le complément humain

- Si existence d’anticorps (IgG ou IgA, car IgM non retrouvées) et/ou du complément sur la membrane des GR :
DÉTECTION DES
• Sérum agglutine les globules rouges
AUTO-ANTICORPS FIXÉS
- Si positivité, on précise le diagnostic en utilisant un sérum animal dirigé spécifiquement contre : IgG, IgA et
SUR LES GLOBULES
complément humain
ROUGES
TEST DE COOMBS - Si Coombs « + » uniquement au C3 à Rechercher des agglutinines froides et rechercher un Coombs IgA et IgM
DIRECT - Identifier ces anticorps

• Anticorps détachés des GR + Testés contre un panel d’hématies-test pour rechercher une positivité
ÉLUTION DES ANTICORPS
• Selon la température de fixation :
Anticorps « chaud » : 37° - Anticorps « froid » : 4° - Anticorps « biphasique » : Fixation à 4° et hémolyse à 37°

- Test positif : Résultats possibles
RÉSULTATS
• IgG - Complément seul (correspondant à IgM) - IgG + complément - IgA (rare)
TEST DE COOMBS DÉTECTION DES à RECHERCHE D’AGGLUTININES IRRÉGULIÈRES
INDIRECT ANTICORPS CIRCULANTS - Détermine le titre d’Ac par dilutions successives : Sérum du patient contre un panel d’hématies-test

25
 THROMBOPÉNIE - Item 210

Définition
Plaquettes < 150 000 /mm3
- Précurseurs médullaires des plaquettes : mégacaryocytes
- Rôle : Hémostase primaire
- Durée de vie des plaquettes : 10 jours
Clinique
Risque d͛hémorragie spontanée si plaquettes < 20 G/L
PURPURA THROMBOPÉNIQUE - Pétéchial (tâches planes rouges, en tête d͛épingle) ou ecchymotiques (bleu) - Cutané +/- muqueux - Non infiltré - Non nécrotique
HÉMORRAGIE EXTÉRIORISÉE - Épistaxis, gingivorragie, saignements digestifs, méno-ŵĠƚƌŽƌƌĂŐŝĞ͕ŚĠŵĂƌƚŚƌŽƐĞ͕ŚĠŵŽƌƌĂŐŝĞƌĠƚŝŶŝĞŶŶĞŽƵŵĠŶŝŶŐĠĞ͙
SIGNES DE GRAVITÉ - Risque d͛hémorragie cérébro-méningée
- Purpura extensif - Autres anomalies de l͛hémostase ͗/s͙
- Bulles hémorragiques buccales - Syndrome infectieux : Purpura fulminans
- Hémorragie rétinienne au FO (ce ne sont pas des hémorragies vitréennes) - Cause locale (ulcère) ou générale (fièvre, HTA) favorisant le saignement.
- Hémorragie extériorisée, intarissable - Plaquettes < 20 G/L
- Prise d͛anticoagulant ou d͛antiagrégants plaquettaires - Plaquettes фϱϬ'ͬ>нƚŚƌŽŵďŽƉĂƚŚŝĞ;/Z͕ŵĠĚŝĐĂŵĞŶƚƐ͙Ϳ
Examens complémentaires
NFS - PLAQUETTES - Éliminer une fausse thrombopénie
RÉTICULOCYTES - Souvent sous-estimation du nombre de plaquettes de 10%
Tube citraté de contrôle - Rechercher une atteinte des autres lignées et/ou cellules anormales
FROTTIS SANGUIN - Blastes - Plaquettes dystrophiques - Schizocytes (Micro-angiopathie thrombotique)
BILAN D͛HÉMOSTASE - TP - TCA - Fibrinogène : Recherche de CIVD
Æ Réalisable quel que soit le nombre de plaquettes.
- Origine :
MYÉLOGRAMME x Thrombopénie centrale : Faible taux de mégacaryocytes
x Thrombopénie périphérique : Mégacaryocytes nombreux
- Recherche de cellules anormales
PRÉ-TRANSFUSIONNEL - Groupe sanguin - RAI - Rhésus
URGENCE à éliminer en pédiatrie devant une thrombopénie Quand évoquer une thrombopénie constitutionnelle ?
- Non-réponse aux immunosuppresseurs
- Sepsis sévère
- Syndrome hémorragique plus sévère que ne laisse prévoir le taux de plaquettes
- CIVD
- Thrombopénie familiale ou tendance hémorragique
- Envahissement médullaire par une leucémie aiguë
- Début précoce
- Syndrome hémolytique et urémique
- Taille plaquettaire anormale
- Morphologie leucocytaire ou érythrocytaire anormale
« L͛ASTUCE du PU » - Signes extra-hémorragiques : syndrome malformatif, déficit immunitaire,
Le purpura fulminans est une URGENCE, mais ce n͛est pas un purpura ƐƵƌĚŝƚĠ͕ĐĂƚĂƌĂĐƚĞ͙
thrombopénique (purpura vasculaire) - Thrombopénie chronique
Étiologies

THROMBOPÉNIE CENTRALE THROMBOPÉNIE PÉRIPHÉRIQUE

- CONSTITUTIONNELLE (pédiatrie)
x Micro-plaquettes : Syndrome de Wiskott-Aldrich (lié à l͛X)
Thrombopénie profonde à début précoce - Eczéma - Déficit immunitaire
50% : Maladies auto-immunes : AHAI, neutropénie
Evolution vers 9 mois (13%) : Lymphome malin non Hodgkinien
x Macro-plaquettes :
Syndromique :
Mutation du gène MYH9 (AD) : thrombopénie dès la naissance + atteinte
rénale interstitielle + surdité neurosensorielle + cataracte bilatérale
Syndrome de Di-George
Syndrome de Paris-Trousseau/Jacobsen
Avec thrombopathies :
Syndrome de Bernard-Soulier - Maladie de Willebrand de type IIB
Dysérythropoïèse : mutation gata-1 - Syndrome des plaquettes grises
- ACQUISE
x Hémopathie et envahissement médullaire
x Carence en vitamine B12 et/ou folates
x Toxiques : intoxication alcoolique aiguë
x Médicament : chimiothérapie
x Syndrome d͛activation macrophagique
- DESTRUCTION : immunologique
x Auto-immune :
Purpura thrombopénique idiopathique = diagnostic d͛élimination
Maladie auto-immune ͗ůƵƉƵƐ͕^W>͙
Syndrome lympho-prolifératif : LLC, lymphome
Syndrome d͛Evans = Anémie hémolytique + thrombopénie auto-immune.
x Allo-immune :
Thrombopénie néonatale allo-immune
Purpura post-transfusionnel
x Immuno-allergique = Médicamenteuse (héparine, quinine, quinidine,
ǀĂŶĐŽŵLJĐŝŶĞ͕ƉĠŶŝĐŝůůŝŶĞ͕ĚŝŐŝƚĂůŝƋƵĞ͕ƐƵůĨĂŵŝĚĞ͕ƌŝĨĂŵƉŝĐŝŶĞ͙Ϳ
x Infections virales : VIH, VHC, VZV, EBV, rubéole͙
- CONSOMMATION
x CIVD
x Micro-angiopathie thrombotique (MAT) :
PTT : Purpura thrombotique thrombocytopénique
SHU : syndrome hémolytique et urémique
x Infections : septicémie, paludisme
x Prothèses valvulaires, circulation extra-corporelle
x HELLP syndrome
- SEQUESTRATION ou DILUTION
x Hypersplénisme
x Transfusions ou perfusions massives

26
 THROMBOPÉNIE
NFS sur tube citraté : Pq < 150 000/mm3
Frottis sanguin

CENTRALE PÉRIPHÉRIQUE
Myélogramme : Mégacaryocytes p Myélogramme : Mégacaryocytesn
Transfusion efficace Bilan d'hémostase : TP - TCA - fibrinogène
Transfusion peu ou pas efficace

CONSTITUTIONNELLE
ACQUISE
Diagnostic pédiatrique DESTRUCTION SÉQUESTRATION
CONSOMMATION
Immunologique Dilution

- Hémopathie & Envahissement médullaire

MICRO-PLAQUETTES - Carence en B12 et/ou B9 AUTO-IMMUNE
Syndrome de Wiskott-Aldrich (liée à l'X) - CIVD - Hypersplénisme
- Intoxication alcoolique aiguë - Purpura thrombopénique idiopathique
- MAT : PTT & SHU - Transfusion massive
- Chimiothérapie - MAI : Lupus, SAPL...
- Infection
- Syndrome d'activation macrophagique (SAM) - Syndrome lympho-prolifératif : LLC, lymphome...
- Prothèse valvulaire - CEC
MACRO-PLAQUETTES - HELLP syndrome
- Mutation gène MYH9 (AD)
- Syndrome de Di-George, Paris-Trousseau... ALLO-IMMUNE
- Syndrome de Bernard-Soulier - Thrombopénie néonatale allo-immune
- Maladie de Willebrand de type IIB... - Thrombopénie post-transfusionnelle

IMMUNO-ALLERGIQUE
- Médicaments : héparine - quinine - vancomycine - pénicilline - digitalique - sulfamide - rifampicine...
- Infections virales : VIH - VHC - VZV - EBV - Rubéole

27
 THROMBOPÉNIE PÉRIPHÉRIQUE IMMUNO-ALLERGIQUE INDUITE PAR LES MÉDICAMENTS

THOMBOPÉNIE INDUITE PAR L͛HÉPARINE Thrombopénie induite par les autres médicaments
TYPE 1 TYPE 2 Ex : Quinine
Non immunologique Immunologique Immunologique
Mécanisme = effet pro-agrégant de l͛héparine sur les = Anticorps anti-PF4 + héparine Anticorps dirigés contre le complexe :
plaquettes Æ Activation plaquettaire via R. FcJRIIa Médicament + glycoprotéine plaquettaire
Précoce Retardée
Survenue Retardée > 7 jours de traitement
< 5 jours de traitement Entre J5 et J21 après le début du traitement
Modérée Profonde
Thrombopénie - Plaquettes > 100 G/L - Plaquettes < 100 G/L (médiane : 60 G/L) Sévère < 10 G/L
- Thrombopénie < 30% de l͛initiale - Thrombopénie > 50% de l͛initiale
Bénigne : asymptomatique
Risque thrombo-embolique artériel ou veineux
Gravité Transitoire (correction malgré la poursuite du Risque hémorragique
CIVD
traitement)
Score des 4 « T » pour les TIH de type 2
Score 2 1 0
Thrombopénie - p Plaquettes > 50% - p Plaquettes 30 à 50% - p Plaquettes < 30%
- Nadir plaquettaire = 20-100 G/L - Nadir plaquettaire = 10-19 G/L - Nadir plaquettaire < 10 G/L
- 5 à 10 J après le début du ttt - Après le 10ème J de traitement - Après 5 jours de traitement sans
Délai de survenue de la thrombopénie - Au 1er jour si traitement récent par - Ou délai non précisé traitement récent à l͛héparine
héparine (< 100 J)
- Nouvelle thrombose - Récidive ou extension de la
Thrombose ou autres complications - Nécrose cutanée thrombose
- Réaction systémique aiguë - Lésions cutanées érythémateuses
Autres causes de thrombopénie Aucune autre cause évidente Autre cause possible Autre cause certaine
;ŵĠĚŝĐĂŵĞŶƚƐ͙Ϳ
- Score ч 5 ET Anticorps anti-PF4 négatifs : TIH peu probable, continuer le traitement par héparine
- Score ш 6 et/ou Anticorps anti-PF4 positifs : TIH possible ou probable :
UNE THROMBOPÉNIE DE TYPE 2 SOUS HBPM ou HNF
x Arrêt de l͛héparine et relais par Danaparoïde (Orgaran£)
CONTRE-INDIQUE CES MOLÉCULES À VIE.
x Réaliser un test d͛activation plaquettaire en présence d͛héparine
x Eviter les AVK (tant que plaquettes < 100 G/L) et transfusion de plaquettes

THROMBOPÉNIE ET GROSSESSE
10% des grossesses

THROMBOPÉNIE GESTATIONNELLE IDIOPATHIQUE PRÉ-ÉCLAMPSIE THROMBOPÉNIE IMMUNOLOGIQUE

HELLP SYNDROME PTI
Fréquence 75% 20% 5%
Thrombopénie par hémodilution gravidique et Thrombopénie par consommation de Thrombopénie par destruction plaquettaire
Mécanisme accélération de la clairance plaquettaire au niveau plaquettes immunologique d͛origine idiopathique ou
placentaire ƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞ;ůƵƉƵƐ͕^W>͙Ϳ
Survenue Fin T2 et T3 T2 - T3 T1
- Absence d͛ATCD de thrombopénie avant la - Thrombopénie - ATCD de thrombopénie avant la
grossesse - HTA grossesse
Présentation x Normalisation des plaquettes 3 mois après - +/- Protéinurie > 0,3 g/24h x Persistance après l͛accouchement
l͛accouchement - Douleurs abdominales - Thrombopénie significative < 100 G/L
- Thrombopénie isolée et modérée > 70 G/L - Cytolyse hépatique : n ASAT - +/- Syndrome hémorragique :
- Absence de syndrome hémorragique - Hémolyse mécanique x Cutanéo-muqueux
- HRP - Risque hémorragique pour la mère
- IRA - Risque de thrombopénie et hémorragie
- Hémorragie viscérale ĨƈƚĂůĞ par passage placentaire des Ac
Complications ‡ - CIVD anti-plaquettaires :
- WƌĠŵĂƚƵƌŝƚĠ͕ŵŽƌƚĨƈƚĂůĞ : Risque de x 10-15% : thrombopénie
ƚŚƌŽŵďŽƉĠŶŝĞĨƈƚĂůĞƉĂƌ x 4% : thrombopénie sévère < 20 G/L
mégacaryocytose si prématurité
Thrombopénie profonde - sd. hémorragique
Traitement ‡ džƚƌĂĐƚŝŽŶĨƈƚĂůĞĞŶƵƌŐĞŶĐĞ +/- Avant l͛accouchement
Corticoïdes et/ou Immunoglobulines IV

Autres causes de thrombopénie pendant la grossesse (< 1%) ͗Dd͕tŝůůĞďƌĂŶĚ//͕/s͙

Recommandation du nombre de plaquettes nécessaire pour les actes de chirurgie

Type de chirurgie Seuil de sécurité plaquettaire
- Détartrage dentaire > 20 .109 /L
- Extraction dentaire
> 30 .109 /L
- Anesthésie dentaire régionale
- Chirurgie mineure > 50 .109 /L
- Chirurgie majeure
> 80 .109 /L
- Anesthésie péridurale
- Neurochirurgie majeure > 100 .109 /L

28
 PURPURA THROMBOPÉNIQUE IDIOPATHIQUE
Diagnostic d͛élimination
Définition
Thrombopénie périphérique ACQUISE AUTO-IMMUNE sans étiologie retrouvée
- Mécanisme : Auto-anticorps se fixent aux plaquettes et entraînent leur destruction par les phagocytes mononucléés de la rate.
- Incidence = 4 / 100 000 avec prédominance féminine : Enfant et adulte jeune
Clinique Pronostic
- Début BRUTAL Mortalité faible < 5%
- Sd. hémorragique : Purpura thrombopénique et/ou saignements muqueux - Risque d͛hémorragie cérébro-méningée, surtout à la phase aiguë
- NB : Absence de syndrome tumoral : ADPs - SMG - HMG - Effets secondaires des traitements
Examens complémentaires
NSF - PLAQUETTES - FROTTIS - RÉTICULOCYTES - NFS sur tube citraté si doute sur une fausse thrombopénie à l͛EDTA
EPP ou DOSAGE PONDÉRAL DES IMMUNOGLOBULINES
SÉROLOGIES - VIH - VHB - VHC
BIOLOGIE SANGUIN - BHC - Urée/Créatinine - TSH Un PTI est une indication à
BILAN IMMUNOLOGIQUE - Anticorps anti-nucléaires (FAN) - Anticorps anti-thyroïde (TRAK) rechercher Helicobacter
BILAN D͛HÉMOSTASE - TP - TCA - Fibrinogène - Groupe sanguin - RAI - Rhésus Pylori.
Æ Indication : si : « moelle riche sans cellule anormale »
- Âge > 60 ans
MYÉLOGRAMME +/- caryotype
- Anomalie des autres lignées ou anomalies sur le frottis
- Organomégalie ;^D'͕W͙Ϳ
- Absence de réponse à un traitement de 1ère ligne (corticoïdes, Ig IV)
- Avant splénectomie ou rituximab
- Recherche d͛un anticorps circulant - Anticorps anticardiolipides Examens INUTILES
- Adulte : recherche d͛une infection à Helicobacter pylori
- Echographie abdominale si splénectomie envisagée - Temps de saignement
- Immuno-phénotypage des lymphocytes circulants - Dosage du complément
Bilan en fonction du contexte
- Immuno-électrophorèse des protéines sériques - Anti-TPO
- Durée de vie isotopique des plaquettes si splénectomie - Recherche de plaquettes réticulées
- +/- Anticorps antiplaquettaires par MAIPA
Évolution
NOUVELLEMENT DIAGNOSTIQUÉ - Diagnostic < 3 mois
AIGU - Guérison dans 80% des cas (quelques jours ou semaines), complète, sans rechute, avec ou sans traitement Æ ENFANT
PERSISTANT - Thrombopénie persistant 3 à 12 mois
CHRONIQUE - 70% : Thrombopénie persistant > 12 mois Æ ADULTE
RÉFRACTAIRE - Plaquettes < 30 000/mm3 et résistant à la splénectomie
Traitement

PURPURA THROMBOPÉNIQUE IDIOPATHIQUE

PLAQUETTES < 30 G/L

+/- Plaquettes < 50 G/L chez un patient > 60 ans et/ou TAC-AAP PLAQUETTES > 30 G/L
+/- Avant geste chirurgical - Pré-accouchement

Abstention thérapeutique
TRAITEMENT INITIAL
Consultation /2 à 3 mois
- Corticoïdes PO (prednisone) : 1 mg/kg/J x 3 semaines
- Immunoglobulines IV à forte doses : si échec de corticothérapie ou
associée si score hémorragique t 8
* J1 : 1g/kg +/- J2 & J3

2ÈME LIGNE
PTI récent en échec, persistant (3-12 mois) ou chronique (> 12 mois)
- Androgène : Danazol (Danatrol)
- Dapsone (Disulone)
- Hydrochlroroquinine (Plaquenil) si ANCA "+"
- Anticorps anti-CD20 = Rituximab

Si ÉCHEC 2ÈME LIGNE

- SPLÉNECTOMIE
- Agoniste du recepteur à la TPO
- Immunosuppresseurs

Æ Mesures associées si thrombopénie < 50 G/L

- Contre-indications des traitements anticoagulants et antiagrégants plaquettaires
- Pas d'injection intra-musculaire, ni autre geste invasif à risque - Eviter les sports traumatisants - Blocage préventif des règles

29
 SPLÉNECTOMIE Score Khellaf hémorragique pour les patients atteints de PTI avec plaquettes < 30 G/L
Recommandations 2017
- Complications : - Âge > 65 ans 2
x Immédiates - Âge > 75 ans 5
Plaie colique (angle gauche) et/ou pancréatique - Purpura cutané localisé 1
Collection de la loge de splénectomie : hématome, infection - Purpura ecchymotique localisé 2
THROMBOCYTOSE - Purpura pétéchial : 2 localisations 2
x A long terme : Infection à germes encapsulés - Purpura généralisé ou extensif sous traitement 3
- Purpura ecchymotique généralisé 4
- Mesures préventives : - Epistaxis unilatéral 2
x Vaccination : Pneumocoque, haemophilus et méningocoque - Epistaxis bilatéral 3
x ATB-prophylaxie : Oracilline 2 MU matin et soir x 2 ans - Lésions purpuriques intra-buccales isolées : Recommandations 2017 2
x Education du patient : - Bulles hémorragiques endo-buccales et/ou gingivorragie 5
Conduite à tenir en cas de fièvre/infection - Hématurie macroscopique 4
Carte de splénectomisé - Hématurie macroscopique avec perte d͛Hb > 2 g/dL 10
« L͛ASTUCE du PU » - Méno-métrorragie sans déglobulisation 4
Purpura thrombopénique immunologique SECONDAIRE - Méno-métrorragie avec - 2 g/dL d͛Hb 10
- VIH - VHC - Hémorragie digestive sans déglobulisation 5
- Lupus érythémateux systémique - SAPL - Sd. de Gougerot-Sjögren - Hémorragie digestive avec - 2 g/dL d͛Hb 15
- Leucémie lymphoïde chronique - Lymphome non Hodgkinien - Saignement au FO : Recommandations 2017 5
- Médicaments - Hémorragie cérébro-méningée 15

30
 PURPURA CHEZ L͛ENFANT & ADULTE ʹ Item 211
2017
Définition
Excavation de globules rouges dans le derme superficiel entrainant des taches rouges violacées ne s͛effaçant pas à la vitropression
PÉTÉCHIAL - Éléments punctiformes disposés sur les membres inférieurs Æ Le plus fréquent
ECCHYMOTIQUE - Larges nappes bleues violacées
VIBICE - Traînées linéaires surtout sur les zones de friction ou de traction articulaire
Æ La lésion élémentaire est variable et les associations sont possibles : macules, papules, plus rarement nodules
x Bulles et pustules peuvent survenir sur les éléments purpuriques et comportent une composantes hémorragique et/ou nécrotique puis ulcérée.
x Lésions d͛âges différents peuvent coexister.
x Lésions prennent les teintes évolutives de la biligénie : rouge - bleue/violète - verte/jaune puis chamois avec disparition sans séquelle.
x Si récidives multiples : dyschromie brunâtre (capillarite chronique purpurique)
NB : Le purpura muqueux comporte une composante hémorragique (gingivorragie épistaxis, hémorragie sous-ĐŽŶũŽŶĐƚŝǀĂůĞ͙Ϳ et/ou bullo-érosive.

Purpura thrombopénique pétéchial et ecchymotique Purpura fulminans Purpura vasculaire vésico-bulleux

ère
Paraclinique 1 intention Paraclinique 2ème intention
URGENCE - Myélogramme & myéloculture : leishmaniose, tuberculose
- NFS sur tube citraté : thrombopénie - Temps d͛occlusion plaquettaire - Sérologie : HIV - EBV - CMV - Hépatite virale - Parvovirus B12 - Dengue -
- Frottis sanguin (Shizocytes : MAT) +/- goutte épaisse (paludisme) Leptospirose - Hantavirus
- TP, TCA, fibrinogène, D-dimère - Echographie cardiaque
- BHC - +/- Anti-PF4 (Thrombopénie à l͛hépatine)
- Urée, créatinine - Ionogramme sanguin - BU - EPP - Vascularites :
- Hémocultures x Biopsie cutanée (IFD)
Æ Selon l͛orientation : x ANCA, Ac anti-MBG - FAN
- Biopsies lésions purpuriques x TPHA-VDRL - Cryoglobulinémie
- PL ou scanner cérébral si syndrome méningé x Compléments : C3 - C4 - CH50
- Myélogramme si thombopénie < 20 000 /mm3 x Dosage des IgA

Type PURPURA VASCULAIRE PURPURA THROMBOPÉNIQUE

Hématologique
Mécanisme Fragilisation de la paroi vasculaire Trouble de l͛hémostase primaire
Infiltré Pétéchial et/ou écchymotique
Aspect clinique habituel
Nécrotique - Lésions polymorphiques. Non infiltré
- Prédomine aux membres inférieurs Absence de prédominance particulière : Diffus
Distribution - Déclives Jamais en zones déclives
- Aggravé par l͛orthostatisme Atteintes muqueuses fréquentes
Autres sites - Hématomes - Ecchymoses - Epistaxis - Gingivorragies
hémorragiques - Hémorragies intra-buccales ou hémorragies viscérales
Autres lésions cutanées Urticaire - Bulles ou zones nécrotiques +/- Fièvre
Diagnostic différenciel
- Télangiectasie : Dilatation des vaisseaux dermiques superficiels qui s͛aggravent à la vitropression
Histologie d͛une vasculite
x Rosacée - Sclérodermie systémique - Maladie du Rendu-Osler
leucocytoclasique ?
- Angiome stellaire : Lésions vasculaires étoilées rouge avec des arborescences - Nécrose des vaisseaux (superficiels)
x Vitropression : efface la lésion avec réaparition du centre vers la périphérie. - Infiltrat à PNN
- Taches rubis : Papules rouges ou violacées correspondant à des angiomes (pas de significatio pathologique) - Eclatement des PNN ou leucocytoclasie
- Angiokératome : Papules télangiectasiques à surface hyperkératosique : lésion violacée infiltrée = dilatation vasculaire
x Maladie de Fabry
Signes de gravité
- Syndrome septique (sepsis) et/ou signes extra-cutanés
- Purpura nécrotique et/ou ecchymotique ш 3 mm et/ou extensif et/ou acral
- Purpura des muqueuses et/ou syndrome hémorragique :
x Bulles hémorragiques des muqueuses, hémorragies conjonctivales, épistaxis, gingivorragies, hématurie
Etiologies d͛urgence
Purpura fulminans = VASCULAIRE Purpura avec syndrome hémorragique
- Etiologie : Méningocoque
- Purpura : Ecchymotique & nécrotique +/- extensif sur les membres
inférieures - Purpura
x +/- associé à des pustules - Thrombopénie majeure : plaquettes < 10 000 /mm3
NB : Chez l͛enfant : pétéchies d͛apparition rapide avec sd. infectieux - +/- Coagulation intravasculaire disséminée
trompeur (HypoT° et peu de fièvre) sans sd. méningé ! x Hémorragies muqueuses ou rétiniennes avec céphalées
- Syndrome septique : état de choc & tb. de la conscience
NB : Méningite ou septicémie à Haemophilus, staphylocoque ou streptocoque Æ Pronostic est lié au risque d͛hémorragie viscérale, notamment méningée
peuvent être à l͛origine de purpura via :
x Endothélite toxinique - Vasculite par dépôt de complexe immun circulant
x CIVD - Thrombopénie immunologique
RECOMMANDATIONS EN DEHORS DU MILIEU HOSPITALIER
Purpura nécrotique ou ecchymotique : Diamètre 3 mm SMUR < 20 minutes
- Enfant : Ceftriaxone IV/IM 50 à 100 mg/kg (à défaut Amoxicilline 25 à 50 mg/kg) USI + alerte sur l͛état du purpura fulminans
- Adulte : Ceftriaxone IV/IM 1 à 2 g (à défaut Amoxicilline 1 à 2 g)
31
 Etiologies en dehors de l͛urgence
NFS pour évaluation des plaquettes en urgence & en cas de thrombopénie : prélèvement NFS sur tube citraté pour éliminer une fausse thrombopénie
- Plaquettes > 100 000 /mm3 Æ Elimine formellement un purpura thrombopénique
- 30 000 < plaquettes < 100 000 /mm3 Æ Consommation plaquettaire
- Plaquettes < 30 000 /mm3 Æ Imputabilité possible de la thrombopénie dans le purpura : s͛assurer de l͛absence de co-facteur (thrombose, vasculite ou embolie)

PURPURA THROMBOPÉNIQUE
Hématologique
= Purpura pétéchial (monomorphe) plan non infiltré diffus avec atteinte muqueuse et des hémorragies au niveau des gencives (lavage des dents), jamais déclive
Associé à une thrombopénie < 30 000 /mm3
Æ Myélogramme : thrombopénie centrale ou périphérique (thrombopénie isolée est plus souvent d͛origine périphérique) +/- BOM (si myélogramme inefficace)
- Purpura thrombopénique périphérique : infectieux ou médicamenteux
- Purpura thrombopénique idiopathique (PTI)
- Purpura hématologique non thrombocytopénique (rare) : thrombopathie acquise (médicament) ou génétique (n TS)

PURPURA VASCULAIRE

- Deux types : Biopsies cutanées pour examen anatomopathologique et immunofluorescence directe

x Aigu : inflammation pariétale lors de vasculites cutanées
9 Purpura infiltré palpable et polymorphisme cutané des lésions
9 Processus endo-luminal (thromboses ou emboles) : lésions nécrotiques (emboles) avec livedo (thromboses)
x Chronique (ou progressif) :
9 Lésions pigmentées prédominant aux membres inférieurs : bénin, abstention thérapeutique
9 Lésions ecchymotiques = fragilité pariétale.
- Purpura infiltré, palpable, déclive, polymorphe, d͛apparition plutôt aiguë, associé à plusieurs lésions élémentaires Æ Bilatéral
- BU - ECBU - Protéinurie/Créatininurie - Créatinine - Radiographie de thorax - ECG
- Étiologies :
x Infection (hépatite, endocardite, méningococcémie ĐŚƌŽŶŝƋƵĞ͙Ϳ
x Médicaments
VASCULARITE x Périartérite noueuse
x Polyangéite microscopique - Granulomatose avec polyangéite - Granulomatose éosinophilique avec polyangéite
x Vascularite à IgA (purpura rhumatoïde) - Lupus - Polyarthrite rhumatoïde - Sd. de Gougerot Sjögren
x Cancer ou hémopathie
- Traitement : Colchicine +/- contention mécanique
x 1ère intention des vascularites cutanées isolées sans cause reconnue et sans critère de gravité.
- Placard infiltré nécrotique > 1 cm entouré d͛un liseré cutané
- Recherche d͛Ac anti-phospholipides, dosage des protéines C et S, Ac anti-PF4͙
- Thrombose cutanée :
x CIVD - SAPL - Cryoglobulinémie monoclonale - Cryofibrinogène
PURPURA THROMBOTIQUE x Médicaments : AVK - Héparines
(z Thrombopénique) x Déficit en protéine C et/ou protéine S
x Syndrome myéloprolifératif
- Embolies :
x Sujet polytraumatisé : embolies graisseuses - Arthérosclérose : emboles de cristaux de cholestérol - Embolies distales
- Purpura non infiltré d͛apparition progressive
x Dermite ocre d͛insuffisance veineuse chronique Æ Prurit
x Purpura chronique pigmenté
x Purpura de Bateman des sujets âgés > 80 ans = Vieillissement cutané photo-induit
FRAGILITÉ CAPILLAIRE SANS Tache ecchymotique sur la face dorsale des avant-bras
VASCULITE Peau atrophique et ridée pseudo-cicatricielle en « étoile »
Très fréquent Aggravé par les dermocorticoïdes
Fragilité pariétale des vaisseaux.
x Purpura périfolliculaire + hémorragie : Scorbut
Asthénie, douleurs musculaires et hémorragies gingivales
x Purpura à la pression, à l͛effort, palpébral : Amylose

32
 PURPURA CHEZ L'ADULTE & ENFANT

FÉBRILE = URGENCE
Non fébrile
Purpura nécrotique ou ecchymotique : ‡ 3 mm
NFS
Choc septique

VASCULAIRE THROMBOPÉNIQUE
Enfant : Biopsie cutanée (Anapth + IFD) Myélogramme
Ceftriaxone IV/IM 50 à 100 mg/kg Nécrotique ou ecchymotique infiltré Pétéchial ou ecchymotique non infiltré
(à défaut Amoxicilline 25 à 50 mg/kg) épargnant les muqueuses pouvant toucher les muqueuses
Adulte :
Ceftriaxone IV/IM 1 à 2 g
(à défaut Amoxicilline 1à 2 g) ETIOLOGIES NON INFECTIEUSES
PURPURA FULMINANS
- Purpura rhumatoïde PÉRIPHÉRIQUE CENTRAL
Purpura vasculaire
- Vascularite, connectivites
- Médicaments : ATB, AINS, thiazidique...
- IRC
PURPURA AVEC
SYNDROME HYPERDESTRUCTION
HÉMORRAGIQUE ACQUIS
- Auto-immun :
- Aplasie médullaire
* Purpura thrombopénique idiopathique
ETIOLOGIES INFECTIEUSES - Envahissement médullaire
* Syndrome d'Evans
- Endocardite - Tuberculose hématopoïétique
- Allo-immune : IMF
- Virus : VHB, VHC, EBC, CMV, VIH - Leishmaniose
- Immuno-allergique
- Virus : EBV - CMV - ROR - VZV - VIH - Paludisme -
VHC/VHB - Coxsachie - Hantavirus
FRAGILITÉ VASCULAIRE (non infiltré)
CONGÉNITAL
- Purpura sénile (de Bartman)
- Aplasie de Fanconi
- insuffisance veineuse (dermite ocre) HYPERCONSOMMATION
- Amégacaryocytose
- Corticoïdes, Scorbut (hypovitaminose C) - CIVD
- Wiskott-Aldrish
- Amylose - MAT : Purpura thrombotique thrombocytopénique
et Syndrome hémolytique et urémique (SHU)
- Purpura chronique pigmenté
- Paludisme, dengue

PURPURA THROMBOTIQUE & EMBOLIQUE

- CIVD
DILUTION = Séquestration
- TIH de type II
- Hypersplénisme
- SAPL
- Transfusion importante
- Emboles de cholestérol
- Maladie de Willebrand

33
 PURPURA CHEZ L͛ENFANT - Item 211

Transfusion plaquettaire chez l͛enfant

- Indications :
x Purpura thrombopénique relié à un PTI
x Thrombopénie < 20 000 G/L chez un enfant traité par CT pour leucémie aiguë
- Contre-indication : hémorragie sévère Même prise en charge que chez l͛adulte
- Quantité à transfuser = 1 unité de CPA pour 5kg de poids en débit libre +/- irradié (si immunodépression)
- Traçabilité
- Surveillance : clinique + NFS

PURPURA RHUMATOÏDE
= Purpura vasculaire infectieux
Physiopathologie Facteurs déclenchants
= Vascularite la plus fréquente chez l͛enfant
- Prédominance masculine, 8 ans
- Rhinopharyngite
- Période : Automno-hivernale (idem invagination intestinale aiguë)
- Vaccination récente
- Mécanisme :
- Médicament
x Vascularite immuno-allergique de type III
x Dépôts de complexes immuns circulants fixant des IgA : paroi des capillaires de la peau, TD et mésangium des glomérules rénaux

DIAGNOSTIC CLINIQUE

Clinique
- Purpura vasculaire constant +/- retardé vasculaire de localisation prédominant sur les membres inférieurs par POUSSÉES !
CUTANÉ x Evolution par poussées, déclenchées par l͛ORTHOSTATISME
- Urticaire - Érythème polymorphe - VĚğŵĞlocalisé - Péri-articulaire ou des extrémités (bourses)
ARTICULATION - Manifestations articulaires inconstantes et transitoires (4J) +/- inaugurales
DOULEURS ABDOMINALES - Douleurs abdominales inconstantes d͛intensité variable +/- inaugurales
Complications
- Hématome des parois - Hématome pariétal intestinal - Pancréatite - Invagination intestinale - Péritonite aiguë - Dénutrition
- Convulsions - Encéphalite - Parésie - Orchite - Urétrite sténosante - Épistaxis - Épisclérite - Hémorragie intra-alvéolaire - Myocardite
- Néphropathie glomérulaire - GNRP à dépôt de complexes immuns.
x Facteur de mauvais pronostic : Insuffisance rénale chronique terminale : 5 à 10%
PONCTION BIOPSIE RÉNALE : Syndrome néphrotique impur (hématurie, HTA, IRA) ou protéinurie > 0,5 g/24h,
Facteurs de risque d͛insuffisance rénale chronique : Syndrome néphrotique - HTA - Prolifération extra-capillaire > 50%
Examens complémentaires Traitement
Ambulatoire si possible
- NFS, plaquette + BU
- Spontanément résolutif en 2 à 6 semaines +/- Récidive : 20%
- Echographie abdominale - Si protéinurie néphrotique : Corticothérapie +/- ciclosporine - EPS
- Biopsie cutanée : infiltrat leucocytaire, dépôts d͛IgA et de C3 - Suivi : clinique + BU /semaines puis /mois x 4 mois

GUÉRISON > 6 mois sans poussée

PURPURA THROMBOPÉNIQUE IDIOPATHIQUE AIGU

= Purpura thrombopénique périphérique
= Destruction périphérique des plaquettes par un processus immun
- Purpura thrombopénique assez FRÉQUENT chez les enfants - Pic : 2 à 5 ans
- Clinique : Score de Buchanan : score de sévérité
Grade Sévérité du saignement Clinique Examens complémentaires
0 Aucun - Aucun signe - NFS, plaquettes, réticulocytes : thrombopénie isolée
- Peau : < 100 pétéchies ou < 5 ecchymoses (< 3cm de ‡) - Frottis sanguin (normale)
1 Mineur
- Muqueuse : normale - Groupe sanguin (x 2) - Rh - RAI
- Peau : > 100 pétéchies ou > 5 ecchymoses (> 3cm de ‡) - Imagerie cérébrale si point d͛appel
2 Peu sévère - Epistaxis < 15 minutes - Echographie abdominale si douleurs
- Bulles sans saignement actif - Myélogramme si décision de corticothérapie ou chronique :
- ATTEINTE DES MUQUEUSES : épistaxis > 15 minutes = Moelle riche avec présence de mégacaryocytes
3 Modéré - Bulles ŝŶƚƌĂďƵĐĐĂůĞƐ͕ŚĠŵĂƚƵƌŝĞƐ͕ŵĠƚƌŽƌƌĂŐŝĞƐ͙ - Haptoglobine, bilirubine, test de Coombs
- Saignement actif intermittent - TP, TCA, fibrinogène
- Atteinte des muqueuses nécessitant un geste - BU, créatinine
4 Sévère
- Suspicion d͛hémorragie interne - Sérologie VIH - FAN > 8 ans (ANCA et anti-DNA natif)
5 Pronostic vital - Hémorragie intra-crânienne ou hémorragie interne - Fond d͛ƈŝů
Traitement Suivi
- Traitement : On ne transfuse pas en plaquettes car mécanisme périphérique Æ Education thérapeutique : reconnaissance des signes d͛hémorragie cutanée &
Æ Transfusion peu efficace. buccale
x Abstention si aucun signe de gravité = Buchanan 0, 1 et 2. - CI temporaire : Vaccin - Prise rectale de température - IM - /E^͙
x Buchanan = 3 : Corticothérapie PO ou immunoglobulines polyvalentes IV - Surveillance : NSF - Plaquettes - BU / jour
x Buchanan > 3 : Corticothérapie IV + immunoglobulines polyvalentes IV sur 8h x J2 et J21 : si persistance et/ou aggravation du syndrome hémorragique
(ES : céphalées) x + 3 à 6 mois

Æ GUÉRISON > 1 ans de NFS normale - Chronicisation : 10% (> 6 mois - 1 an)
Si récidive : Rechercher une déficit immunitaire ou maladie auto-immune

34
 SYNDROME HÉMORRAGIQUE ʹ Item 212

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA COAGULATION

HÉMOSTASE PRIMAIRE

= Formation d͛un clou plaquettaire pour colmater une brèche vasculaire

- Clinique : Hémorragies superficielles cutanéo-muqueuses
x Purpura : pétéchies ou ecchymoses
x Hémorragie des muqueuses : épistaxis, gingivorragies, rectorragies, méléna, ménorragies
x Rechercher si saignement per- ou post-opératoire
Facteurs Etapes
- Sous-endothélium vasculaire - Vasoconstriction provoquée par la lésion vasculaire
- Plaquettes - Adhésion plaquettaire en sous-endothélium vasculaire via F. Willebrand
- Facteurs de Willebrand - Activation + libération du contenu des granules plaquettaires, pro-agrégant et vasoconstricteur : ADP, sérotonine, thromboxane A2
- Fibrinogène - Agrégation plaquettaire via le R. GPIIb-IIIa = Récepteur du fibrinogène
NB : Aspirine bloque la cyclo-oxygénase (Cox) = inhibe la formation de thromboxane A2 et donc de l͛agrégation plaquettaire

HÉMOSTASE SECONDAIRE = COAGULATION PLASMATIQUE

= Etape aboutissant à la formation d͛un réseau de fibrine enserrant le clou plaquettaire sur la brèche vasculaire
- Clinique : Hémorragies profondes
x Hémarthroses
x Hématome volumineux spontané
Facteurs Etapes
- Initiation de la voie exogène de la coagulation via le facteur tissulaire (FT) présent dans l͛adventice du vaisseau
- I : fibrinogène lésé qui active le facteur VII
- II : pro-thrombine - Cascade d͛activations aboutissant à la formation de thrombine qui rétroactive elle-même de nombreux
- III : thromboplastine ‡ F. IV
facteurs (VIII, V, XI) et types cellulaires (plaquettes, leucocytes)
- V : pro-accélérine ‡ F. VI
- Formation du caillot de fibrine par la thrombine par clivage du fibrinogène
- VII : pro-convertine
- VIII : facteur anti-hémophilique A Régulation de la coagulation
- IX : facteur anti-hémophilique B - Contrôle de l͛hémostase primaire :
- X : facteur de Stuart x Monoxyde d͛azote : NO
- XI : pro-thromboplastine x Prostaglandine I2 : PGI2
= X + V + II + phospholipide + Ca2+ x Produit par la cellule endothéliale qui inhibe l͛activation et l͛agrégation plaquettaire
- XII : (Facteur Hageman) : prékallicréine (PK), - Contrôle de la coagulation :
kinonogène de haut PM (KHPM) : x Antithrombine II inhibe notamment la thrombine et le facteur X activé
= facteur de phase contact x Protéine C inhibe les facteurs F Va (par clivage) F VIIIa
x Protéine S est le co-facteur de la protéine C
x TPFI bloque la voie exogène et notamment le FT

FIBRINOLYSE

= Dissolution du caillot de fibrine

- Facteurs :
x Plasminogène et sa forme activée, la plasmine
x Activateurs de la fibrinolyse :
Activateur tissulaire du plasminogène : tPA
Urokinase : uPA
x Inhibiteur de la fibrinolyse :
x Inhibiteur du tPA : PAI-1
x D2-antiplasmine

- Etapes :
x Activateur (tPA et uPA) transforme le plasminogène en plasmine
x La plasmine scinde la fibrine en produit de dégradation (D-dimère et PDF)
x Les inhibiteurs de la fibrinolyse limitent le processus.

35
 EXPLORATIONS

Hémostase primaire
NUMÉRATION DE LA FORMULE SANGUINE
Temps de saignement in vivo : méthode IVY Temps de saignement in vitro = PFA 100
= Temps d͛occlusion plaquettaire sur « plaquet funtion analyser »
- Brassard à tension à 40 mmHg au niveau du bras
TEMPS DE SAIGNEMENT (TS) - À partir du sang total
- Incision standardisée sur la face antérieure de l͛avant-bras
- Mesure la capacité fonctionnelle des plaquettes à constituer un
x Normal : arrêt spontané du saignement < 8 minutes
agrégat plaquettaire
NB : Variante -> incision au vaccinostyle selon 3 points
x Normal : dépendant des laboratoires
Coagulation
TEMPS DE CÉPHALINE + - Prélèvement veineux citraté (chélateur de Ca2+ plasmatique)
ACTIVATEUR (TCA) - Addition de Kaolin : Phospholipide (céphaline) + activateur (Kaolin ou APTT ou autre) + Ca2+
VOIE ENDOGÈNE - Normal : Ratio TCAMALADE /TCATÉMOIN < 1,2
TEMPS DE QUICK (TQ) - Prélèvement veineux citraté TP non abaissé en présence
= - En présence de : thromboplastine (facteur tissulaire + phospholipide) + inhibiteur de l͛héparine + Ca2+ d͛héparine car effectué
TAUX DE PROTHROMBINE (TP) x TP = TQ en % d͛un témoin avec un inhibiteur de
VOIE EXOGÈNE - Normal si TP > 70% l͛héparine
- Mode d͛expression standardisée du temps de Quick.
INR - Suivi d͛un traitement par AVK, afin de normaliser le TP et TQ (car variation en fonction des laboratoires)
- INR = (TQPATIENT /TQTÉMOIN)ISI (ISI : normaliser les résultats en fonction des réactifs utilisés)
- Dépend :
TEMPS DE THROMBINE (TT) x Présence d͛héparine non fractionnée (HNF)
x Valeur qualitative et quantitative du fibrinogène
TEMPS DE REPTILASE - Protéine de venin de serpent insensible à la présence d͛héparine, mais pas sous-anticoagulant oraux
DOSAGE DU FIBRINOGÈNE - Normal : 2 à 4 g/L
- Indication : Allongement anormal du TCA, TQ ou TT
TEST DE CORRECTION PAR
- Résultats :
MÉLANGE D͛UN PLASMA
x Présence d͛un anticoagulant circulant ? Absence de correction.
TÉMOIN
x Déficit en facteur de la coagulation ? Correction
DOSAGE DES FACTEURS DE LA - Indication : allongement anormal du TCA, TQ ou TT ET correction par un mélange de plasma témoin
COAGULATION - Dosage quantitatif et qualitatif.
Système de régulation de la coagulation
- Dosage quantitatif et qualitatif :
DOSAGE DES FACTEURS DE
x Antithrombine III
RÉGULATION DE LA
x Protéine C
COAGULATION
x Protéine S
FACTEUR V LEIDEN - Dosage de la résistance du facteur V à la protéine C activée (ex : thrombose récidivante)
Fibrinolyse
TEMPS DE LYSE DES - Temps de lyse d͛un caillot formé in vitro
EUGLOBINES - Normal < 3h
- Produit de dégradation de la fibrine stable
D-DIMÈRES - Si « + » : activation de la coagulation
x VPN = 98%, si négatif, permet d͛éliminer une thrombose
PDF - Produit de dégradation de la fibrine et du fibrinogène
- Si « + » : activité fibrinolytique
COMPLEXES SOLUBLES - Si « + » : CIVD

TCA EXPLORE LA VOIE ENDOGÈNE et commune

TP OU TQ EXPLORE LA VOIE EXOGÈNE et commune

36
 Démarche diagnostique

SYNDROME HÉMORRAGIQUE

Bilan retentissement Bilan pré-transfusionnel

NFS +/- HemoCue Groupe - RAI - Rh

Evaluation de la gravité en urgence

Importance de l'hémorragie
Localisation de l'hémorragie
* Hémodynamique
* Méningée
* Hémorragie extériorisée, intarisable
* Hémorragie rétinienne
* Hématome avec compression vasculaire ou nerveuse

Etiologie suposée de
l'hémorragie
* Purpura fulminans...

INTERROGATOIRE EXAMEN PHYSIQUE

- Terrain
- ATCD perso/fam de trouble de la coagulation - Hémorragie cutanéo-muqueuse : purpura, ecchymose,
gingivorragie, épistaxis
- Facteurs déclenchants
- Hémorragie interne : hématome, hémarthrose
- Facteurs favorisants
- Hémorragie viscérale: méléna, hématémèse, hémoptysie
- Cause locale ou générale favorisant le
saignement

Bilan étiologique
NFS, TP, TCA
+/- TS (PFA-100), facteurs de la coagulation, D-Dimère

Allongement du TS Thombopénie

Allongement TCA
Allongement isolé du TCA Abaissement isolé TP
Abaissement TP

37
 TROUBLES DE L͛HÉMOSTASE ET DE LA COAGULATION

ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGNEMENT (TS)

ALLONGEMENT ISOLÉ DU TEMPS DE SAIGNEMENT ALLONGEMENT DU TS & TCA

- Thrombopénie : cf. item 210
NB : Ne pas faire de « Temps de saignement » lorsque
thrombopénie < 50 G/L, car systématiquement allongé.
- Thrombopathies acquises :
x Médicaments ;ĂƐƉŝƌŝŶĞ͕WůĂǀŝdž͕/E^͕ƉĠŶŝĐŝůůŝŶĞ͙Ϳ :
Thrombopénie > 8 jours après l͛arrêt du
médicament
x Insuffisance rénale
x Dysglobulinémie
x Hépatopathie
x Intoxication alcoolique aiguë
x Circulation extra-corporelle, hémodialyse
x Syndrome myéloprolifératif, myélodysplasie
ALLONGEMENT ISOLÉ DU TCA > 1,2
= Atteinte isolée de la voie endogène (ou intrinsèque)
Temps de thrombine n
- Epreuve de mélange du plasma patient avec plasma témoin :
- Evoquer la présence d͛HNF dans le prélèvement
- Faire un temps de reptilase pour confirmer :
Æ Rare en pratique
x Normal (= équivalent du temps de thrombine
mais insensible à l͛action de l͛héparine).
- Dosage de l͛héparinémie
NB : HBPM n͛entraîne pas/peu d͛allongement du TCA
aux doses thérapeutiques (‡ surveillance)
Æ Surveillance : Anti-Xa
Pas d͛anomalie du TQ
- Thrombopathie constitutionnelle (rare) - Maladie de Willebrand
x Maladie de Jean Bernard & Soulier x Exception : type 2N Æ TS normal
x Thrombasthénie de Glanzmann NB : Dosage du facteur de Willebrand :
x Maladie du pool vide et Sd. des plaquettes grises Dosage activé (cofacteur de la ristocétine)
x Déficits en cyclo-oxygénase ou thromboxane Dosage antigénique
synthétase
- Anomalies de la paroi vasculaire :
x Vascularite ALLONGEMENT TS, TCA ET TQ
x Diabète
x Dysglobulinémie - Afibrinogénémie congénitale
x Maladie des rendu-Osler - CIVD ou fibrinolyse
x Déficit en vitamine C
- Anémie avec Hb < 9 g/dL
Demander un
temps de thrombine
Temps de thrombine normal
x TCA corrigé : déficit en facteur de la voie endogène (le plasma témoin apporte le(s) facteur(s) maquant(s)
ÆDosage des facteurs pour identifier le déficit
Déficit en F.8 = Hémophilie A ou maladie de Willebrand (TS n) (car F. W sert de transporteur au F.8,
qui le protège de la dégradation)
Déficit en F.9 = hémophilie B
Déficit en F.11 = Maladie de Rosenthal
Déficit en facteur de la phase contact (KHPM, pré-kallicréine, F.12) Æ Absence de Sd. hémorragique
x TCA non corrigé : anticoagulant circulant (ACC) (facteurs apportés par le plasma témoin sont consommés
par l͛anticorps)
ACC anti-phospholipide : anti-E2 GP1, anti-cardiolipine, anti-prothombine
Æ Thrombogène
ACC contre facteurs de la coagulation de la voie endogène : anti-8
Æ Syndrome hémorragique acquis (hémophilie acquise)

ALLONGEMENT ISOLÉ DU TQ = ABAISSEMENT ISOLÉ DU TP

= Atteinte isolée de la voie exogène (ou extrinsèque)
Déficit du F.7 Æ Epreuve de mélange du plasma patient avec plasma témoin
- Correction du TP :
Déficit constitutionnel en F.7 (rare) : grave chez les homozygotes (rare)
Début de déficit en vitamine K : Carence ou Initiation d͛un traitement par AVK (car F.7 T½ courte = 4h)
Insuffisance hépatocellulaire modérée débutante (demi-vie courte du F. 8)
- Absence de correction du TP : anticorps anti-7
Demander un temps de
ALLONGEMENT DU TCA & TQ (= p TP) thrombine
= Atteinte de la voie commune
Temps de thrombine n Temps de thrombine normal
Æ Dosage du fibrinogène
Æ Epreuve de mélange du plasma patient avec plasma témoin
- Fibrinogène p (< 0,7 g/L)
- Correction TP et TCA :
x Hypofibrinogénémie ou afibrogénémie congénitale
x Déficit en vitamine K avancé car déficit des facteurs vitamine K dépendant :
x Hypofibrinogénémie acquise :
10-9-7-2
Consommation : CIVD, fibrinolyse, thrombolyse x Insuffisance hépatocellulaire (déficit en facteurs 10-7-5-2)
Défaut de production : IHC sévère ou traitement par asparaginase x Amylose primitive : déficit en F.10 ou F.9
- Fibrinogène normal :
x Splénomégalie : déficit en F.5
x Dysfibrinogénémie congénitale
x Déficit constitutionnel en facteur de la voie principale : 2-5 ou 10
x Dysfibrinogénémie acquise par anticoagulant circulant inhibiteur de la
- Absence de correction : anticoagulant circulant contre un facteur de la voie
fibrinoformation : commune
Hépatopathie x Anti-2
Cancer x Anti-5
Dysglobulinémie monoclonale : myélome ou maladie de Waldenström x Anti-10
- Fibrinogène n (> 7 g/L) : syndrome inflammatoire majeur

38
 AIDE MÉMOIRE

TROUBLES DE L͛HÉMOSTASE ET DE LA COAGULATION

ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGNEMENT

ALLONGEMENT ISOLÉ DU TEMPS ALLONGEMENT DU TS & TCA

ALLONGEMENT TS, TCA & TQ
DE SAIGNEMENT WĂƐĚ͛ĂŶŽŵĂůŝĞĚƵdY

THROMBOPÉNIE AFIBRINOGÉNÉMIE
THROMBOPATHIE ACQUISE MALADIE DE WILLEBRAND CONGÉNITALE
THROMBOPATHIE CONGÉNITALE (sauf type 2N) CIVD
ANOMALIE DE LA PAROI VASCULAIRE FIBRINOLYSE
ANÉMIE < 9g/dL

ALLONGEMENT DU TCA
TP normal

TEMPS DE THROMBINE
(TT)

TT AUGMENTÉ
TT NORMAL
TEMPS DE REPTILASE

PRÉSENCE D'HÉPARINE ÉPREUVE DE MÉLANGE DU

PLASMA PATIENT AVEC
DOSAGE HÉPARINÉMIE PLASMA TÉMOIN

ABSENCE DE
CORRECTION DU TCA
CORRECTION

DÉFICIT EN FACEURS DE LA ANTICORPS CIRCULANTS

COAGULATION ANTI-PHOSPHOLIPIDES
8 - 9 - 11 ANTI-8

ABAISSEMENT ISOLÉ DU TP = ALLONGEMENT ISOLÉ DU TQ

TCA normal

ÉPREUVE DE MÉLANGE DU PLASMA

PATIENT AVEC PLASMA TÉMOIN

CORRECTION DU TP ABSENCE DE CORRECTION

DÉFICIT EN FACTEUR 7 DE LA COAGULATION

Initiation d'un traitement par AVK AUTO-ANTICORPS ANTI-7
IHC modérée
39
 p TP - n TCA

TEMPS DE THROMBINE

TEMPS DE THROMBINE AUGMENTÉ

TEMPS DE THROMBINE NORMAL
DOSAGE FIBRINOGÈNE

FIBRINOGÈNE DIMINUÉ
- Hypofibrinogénémie ou afibrinogénémie congénitale ÉPREUVE DE MÉLANGE DU PLASMA PATIENT AVEC
- CIVD, fibrynolyse, thrombolyse PLASMA TÉMOIN
- IHC sévère

FIBRINOGÈNE NORMAL
- Dysfibrinogénémie congénitale
CORRECTION DU TCA ABSENCE DE CORRECTION DU TCA
- Hépathopathie, cancer, myélome ou maladie de Waldeström
- Dapigatran

DÉFICIT EN FACTEUR DE LA VOIE COMMUNE

FIBRINOGÈNE AUGMENTÉ DÉFICIT EN VITAMINE K (10-9-7-2) ANTICOAGULANT CIRCULANT
Syndrome inflammatoire majeur INSUFFISANCE HÉPATO-CELLULAIRE SÉVÈRE (10-7-5-2) ANTI-2, ANTI-5 OU ANTI-10
AMYLOSE PRIMITIVE (Déficit en F. 9 & 10)
SPLÉNOMÉGALIE (Déficit en F.5)
DÉFICIT CONSTITUTIONNEL DE LA VOIE PRINCIPALE
NACO : Rivaroxaban

NB : Apixaban (Eliquis) ne modifie pas la coagulation.

40
 COAGULATION INTRA-VASCULAIRE DISSÉMINÉE
CIVD
Physiopathologie
= Syndrome de défibrination résultant d͛une activation - Chute de l͛ensemble des facteurs de la coagulation (1-2-5-7-8-10) par consommation diffuse non régulée
généralisée de la coagulation dont le point de départ - Thrombopénie par consommation au sein du thrombus
est un contact entre le facteur tissulaire et facteur 7a. - n Produits de dégradation de la fibrine : PDF, D-dimère, complexes solubles par lyse des dépôts fibrineux
Etiologie
ENDOTOXINE BACTÉRIENNE - Sepsis sévère et choc septique - Purpura fulminans
- Cancers métastasés
LYSE CELLULAIRE MASSIVE - Leucémie aiguë myéloïde (LAM 3)
- Accident transfusionnel par incompatibilité ABO
LÉSIONS TISSULAIRES - Pancréatite aiguë - Insuffisance hépatique - Polytraumatisme - Brûlures étendues - Rhabdomyolyse massive - Embolie graisseuse
POST-CHIRURGIE - Pelvienne - Pancréatique - Thoracique
PATHOLOGIE OBSTÉTRICALE - HRP - Embolie amniotique - Mort in utero
AUTRES - Venin de serpent (ex : vipère) - Accès palustre - HypoT° ou hyperT° maligne - Circulation extra-corporelle
Diagnostic
CIVD biologique CIVD clinique
Obligatoirement associée à une CIVD biologique
Conférence de consensus 2002 - Hémorragie (surtout dans les pathologies obstétricales) :
D-Dimères > 500 Pg/L + 1 critère majeur ou 2 critères mineurs x Saignement en nappe, diffus, cutanéo-muqueux : épistaxis, hématurie, métrorragies
x Saignement aux points de ponctions - Purpura diffus et ecchymoses
Majeur Mineur - Thrombose (surtout dans les étiologies infectieuses) :
Plaquettes (G/L) ч 50 50 - 100 x Thromboses veineuses profondes avec risque d͛embolie pulmonaire
TP (%) < 50 50 - 65 x Thromboses viscérales : rénales, pulmonaires, cérébrales
Fibrinogène (g/L) - <1 x Purpura nécrotique - Gangrène des extrémités
Traitement
Symptomatique Mesures associées
Traitement étiologique fondamental - Contre-indication des TAC, anti-inflammatoire, AAP, rasage manuel
- Transfusion plaquettaire par CPA en cas de : - Blocage préventif des règles
x Thrombopénie < 50 G/L ET acte invasif ou hémorragie active
- Plasma frais congelé (PFC) en cas :
x TP < 35-40% ET invasif ou hémorragie active
- Transfusion de fibrinogène si < 1,5 g/L Facteurs vitamine K dépendants : 10 - 9 - 7 - 2

Æ Immédiatement avant le geste en cas d͛acte invasif ou jusqu͛à arrêt du

saignement actif si hémorragie active.
Diagnostics différentiels
Normes CIVD Fibrinolyse primitive IHC Hypovitaminose K
Plaquettes > 150 G/L p Normales Normales ou peu p
TP 70-100 % p
TQ ч 1,2 fois le témoin n
TCA ч 1,2 fois le témoin n
Temps de thrombine ч 1,2 fois le témoin n
I (fibrinogène) = 1 2 à 4 g/L p Normal
II = 2 60-110 % p
V=5 60-110 % p Normal
VII + X = 7 + 10 60-110 % p
VIII = 8 60-110 % p Normal
D-dimères < 500 Pg/L n Normal
PDF < 10 Pg/mL n Normal
Complexes solubles Absent Présent Absent
Test à l͛éthanol Négatif Positif Négatif
Temps de lyse des euglobines > 3 heures NORMAL RACCOURCI Normal

41
 MALADIE DE WILLEBRAND
= Déficit en facteur de Willebrand - Sexe ratio = 1
Épidémiologie Physiopathologie
1ère cause de déficit constitutionnel en facteurs de l͛hémostase - Facteur de Willebrand 6 par les cellules de l͛endothélium vasculaire et mégacaryocytes :
Pathologie de l͛hémostase la plus fréquente = 1% de la population x Adhésion des plaquettes entre elles et au collagène du sous-endothélium lésé via les
- Déficit en facteur de Willebrand : 30 - 50% = 1 à 2% de la glycoprotéine GPIb présentes sur les plaquettes
population x Transporte et stabilise le facteur VIII
- Maladie de Willebrand si facteur < 50% - La maladie de Willebrand (selon sa forme) peut altérer l͛une ou l͛autre, voire les deux
Autosomique dominante (sauf type 2N et 3) à pénétrance variable fonctions du FW
Circonstance de découverte Clinique
- Syndrome hémorragique spontané dans l͛enfance - ATCD familiaux - Examen souvent normal dans les formes modérées
- Découverte tardive de façon fortuite sur un bilan biologique perturbé - Sd. hémorragique muqueux ou cutané (anomalie de l͛hémostase primaire)
- Révélation tardive sur syndrome hémorragique discret ou majeur - Sd. hémorragique profond : hématome, hémarthrose, intra-abdominal͙
Biologie (cf. supra)
- Dosage de l͛activité co-facteur de la ristocétine du FW (FW-RCo) p
- Temps de saignement allongé (sauf type 2N)
- p Facteur 8 (sauf forme frustre) x Ristocétine (ATB) permet la liaison FW-GPIb plaquettaire
- n TCA (sauf forme frustre) - Test d͛agrégation plaquettaire induite par ristocétine (RIPA)
- Dosage immunologique de l͛antigène du FW : p x Si RIVA « + » : maladie de Willebrand 2B
- Dosage de la capacité de liaison du F.8 et F.W permet le dg diff. Hémophile A
Formes cliniques
Type 1 (AD) Type 2 (AD sauf 2N : AR) Type 3 (AR)
75% : Déficit partiel quantitatif en FW 25% : Déficit qualitatif en FW
- Anomalie biologique modérée - 2 A-M-B : Anomalie d͛interaction avec les plaquettes Déficit sévère quantitatif total en FW
Æ Ratio VW-RCo/VW-Ag t 0,7 - 2N : Anomalie d͛interaction avec le F.8 Æ Maladie de Willebrand acquise*
(= Rapport Activité /Antigène) Æ Ratio VW-RCo/VW-Ag < 0,7
Valeur des examens biologiques selon le type de maladie
Physiopathologie TS RIPA F.8 TCA AG-FW FW-RCO
TYPE 1 Déficit partiel quantitatif en FW n N N ou p N ou n pp p
2A Anomalie de fixation à la GPIb sans formation de multimères n N p N ou n N ou p pp
qualitatif
TYPE 2

n p N ou n N ou p pp
Déficit

2M Anomalie de fixation à à la GPIb avec formation de multimères N

2B n Affinité pour GPIb n «+» p N ou n N ou p pp
2N p Affinité du FW pour F.8 mais agrégation plaquettaire conservée N N pp nn N N
TYPE 3 Déficit sévère quantitatif total en FW nn N ppp nnn ppp ppp
Traitement
Indications Principes thérapeutiques Mesures associées
- DD AVP (desmopressine) = Test thérapeutique obligatoire ALD 100%
- Curatif d͛une urgence hémorragique Æ Contre-indiqué dans les 2B - Inefficace dans le type 3
x DD AVP si forme modérée x Minirin£ (IV, PO, spray nasal) CARTE DE MALADIE DE WILLEBRAND
x Concentré de FW humain x Octim£ (spray nasal) - Type et profondeur
= Analogue synthétique de la thrombopressine (ADH) - Centre de référence
- Curatif d͛une hémorragie minime
x DD AVP si type 1 x Relargage transitoire FW à partir des plaquettes ou des - Traitement
cellules endothéliales (efficace pendant quelques heures)
x Hémostatiques locaux
x Effets secondaires : Flush - Céphalées - HypoNa+ (SIADH) Contre-indication aux médicaments déprimant
- Préventif d͛une intervention chirurgicale
x Contre-indication : Enfant < 2 ans - HTA l͛hémostase
x DD AVP si type 1, 1h avant l͛intervention.
x Alternative : Concentré de FW humain - Concentré de facteurs de Willebrand humain très haute
pureté Enquête familiale pour dépister les sujet
asymptomatique atteint.
x Pur : Wilfactin£ - FW + F.8 : Wilstart£
ALLONGEMENT DU TS et/ou TCA

Suspicion de maladie de Willebrand

ACTIVITÉ CO-FACTEUR DE LA RISTOCÉTINE (FW-RCo)

Evaluation qualitative et quantitative du FW

p Normal

Willebrand confirmé - Diagnostic de maladie de Willebrand non confirmé

- Willebrand de type 2N -> Demander la liason FW-F8
DOSAGE IMMUNOLOGIQUE DU FW (Ag-FW)
Evaluation quantitative du FW

VW-Ag < 1% Ratio VW-RCo/VW-Ag < 0,7 Ratio VW-RCo/VW-Ag t 0,7

TYPE 3 TYPE 2 TYPE 1

RIPA

Négatif : 2A-2M

Positif : 2B
42
 Augmentation facteur Willebrand Diminution du facteur de Willebrand
- Âge - Sujets NOIRS
- Grossesse - Nouveau-né
- Sujet du groupe sanguin O
- Syndrome inflammatoire : Post-opératoire - Stress - Exercice
- Oestro-Progestatif
Maladie de Willebrand acquise (rare)
- Hypothyroïdie - Cancer solide et hémopathie : Thrombocytémie essentielle - Lymphoïde
- Cardiopathie valvulaire : Syndrome de Heyde (RA + angiodysplasie digestive) - Angiodysplasie digestive
- Dysprotéinémie monoclonale à IgM - MAI : Auto-Anticorps

« L͛ASTUCE du PU » - Grossesse vs. Maladie de Willebrand

- F. W augmente à partir de 10 SA avec taux à 35 SA reflétant ceux du terme

- Péridural si F.8 > 50%
- En post-partum : risque d͛hémorragie.

HÉMOPHILIE
= Trouble de la voie endogène de la coagulation
Epidémiologie Hémophilie acquise
2ème trouble hémorragique héréditaire Æ Comorbidité iatrogène liée aux poly-transfusion : - Sujet très âgé
Récessif lié à l͛X (il existe des forme spontanées) x VHB, VHC (< 1990) et VIH (< 1985) - Post-partum
Prédominance masculine (femme conductrice) - Cancer
- Hémophilie A : 85% = déficit en F.8 NB : Aujourd͛hui le risque est minime ! - Maladie auto-immune (MAI)
- Hémophilie B : 15% = déficit en F.9 - Hémopathie maligne
Clinique
- Facteur présent ou fonctionnel : 6-40%
MINEURE
- Risque d͛hémorragie lors d͛interventions parfois minimes (soins dentaires)
MODÉRÉE - Facteur présent ou fonctionnel : 1-5% : Complications moins sévères
- Facteur présent ou fonctionnel ч 1% : Début dans la jeune enfance
- Saignement après traumatisme minime voire spontané :
SÉVÈRE x Articulaire : genou (hémarthrose), coude, cheville
x Hématome des tissus mous : psoas
x Hémorragie extériorisée
Biologique Sévérité
1) Bilan d͛hémostase : Allongement isolé du TCA Le taux de F. 8c détermine la sévérité de
- TQ, TP et TS normaux Æ À la différence de la maladie de Willebrand (sauf 2N) l͛hémorragie
- Taux de plaquettes et FW normaux TAUX de FACTEUR VIIIc
2) Mélange plasma patient et témoin : correction de l͛allongement du TCA - Normal : 60 à 110%
3) Dosage des facteurs de la voie endogène : dosage quantitatif (Antigène) et qualitatif ou fonctionnel (« c » = coagulant) - Mineur (ou atténué) : 6 à 40%
- Hémophile A : Ag-8 et 8c - Modéré : 1 à 5%
- Hémophile B : Ag-9 et 9c - Majeur (sévère) ч 1%
Diagnostics différentiels Complications
- Maladie de Willebrand : AD (femme atteinte) - Hémarthrose récidivante :
- Anticoagulant circulant acquis : Maladie auto-immune avec absence x Risque d͛arthropathie hémophilique avec arthrose (p amplitude)
de correction de TCA x Prévention : injection en facteur déficitaire si sévère
- Autres déficits en facteurs de la voie endogène - Transfusion en facteur de la coagulation :
x Déficit en facteurs de phase contact n͛est pas à l͛origine x Actuellement : risque minime
d͛hémorragie x Risque : apparition d͛allo-anticorps acquis anti-8 ou 9 :
x Déficit en F.10 (Maladie de Rosenthal) : Sd. hémorragique Inefficacité lors de l͛administration de facteur déficitaire
Absence de correction du TCA lors d͛adjonction de plasma témoin
Traitement
Curatif Préventif Mesures associées
- Concentré de facteurs humain d͛origine - Chirurgie : ALD 100%
plasmatique ou recombinant Sévère : injection en facteur déficitaire avant
- Si allo-Ac anti F.8 ou 9 : Concentrés pro- l͛intervention puis jusqu͛à cicatrisation (taux > 50%) CARTE D͛HÉMOPHILE
thrombiques activés ou F.7a Mineure : DD AVP IV ou spray nasal - Type d͛hémophilie +/- allo-anticorps
- Prophylaxie : - Intensité du déficit
Sévère : Injection régulière en facteur déficitaire - Traitement
- Centre et médecin référent

Prise en charge d͛une HÉMARTHROSE AIGUË Contre-indications :

Rasage manuel
- Immobilisation de courte durée Injection IM
- Traitement antalgique Sports violents
Médicament déprimant l͛hémostase (TAC,
- Administration de facteur déficitaire (8 ou 9) humain ou recombinants : 20 à 50 UI/kg
AAP, AINS)
- Kinésithérapie avec mobilisation rapide pour lutter contre les séquelles fonctionnelles
Prise de T° rectale
- Ponction articulaire pour évacuation (rare) :
Grosse articulation Enquête familiale pour dépister les sujets atteints et
Hémarthrose volumineuse femmes conductrices
Absence d͛amélioration Conseil génétique et diagnostic anténatal

43
 HYPOVITAMINOSE K

Métabolisme de la vitamine K Physiopathologie

Vitamine liposoluble - Absorption intestinale - Stock : Foie
- Vitamine K exogène (Vit K1) d͛origine alimentaire : 70% des apports = Indispensable à la fonctionnalité de certains facteurs de la coagulation
x Végétale : salade, épinard, brocolis 10 - 9 - 7 - 2
x Animale : jaune d͛ƈƵĨ͕ĨŽŝĞ Protéine C et S
x Lait : vache x 4 vs. mère
- Vitamine K endogène (Vit K2) d͛origine bactérienne : 30% des apports NB : Physiologiquement abaissée chez le nouveau-né et le nourrisson
x Flore intestinale
Etiologies
Nouveau-né Adulte
- Carence est quasiment physiologique : - Carence d͛apport :
x Passage trans-placentaire faible de la vitamine K x Malnutrition
x Immaturité hépatique fonctionnelle x Alimentation parentérale sans supplémentation
x Flore bactérienne intestinale pauvre - Malabsorption :
x Résection du grêle
x Déficit en sels biliaires
Clinique
Nouveau-né Adulte
- Facteurs favorisants :
x Prématurité - Gémellité - ATB
x Absence de supplémentation Æ Maintenant systématique
- Maladie hémorragique du nouveau-né à J2 : Signes cliniques rares
x Hémorragie cutanéo-muqueuse diffuse : épistaxis, purpura, ecchymose - Hémorragie en cas de déficit majeur
x Hémorragie digestive : méléna, hématémèse, rectorragies
x Hémorragie ombilicale
x Risque d͛hémorragie méningée
Biologie
Nouveau-né Adulte
- Atteinte des 2 voies de la coagulation : nTCA et p TP
p Physiologique des facteurs vitamine K dépendants vers J3 - Dosage des facteurs de la coagulation : p 10-9-7-2
x Facteur 5 normal (z IHC)
Diagnostics différentiels
Nouveau-né Adulte
- Thrombopénie néo-natale allo-immune - CIVD
- Anomalie constitutionnelle de l͛hémostase de révélation précoce - IHC
- Infection néo-natale avec CIVD - Surdosage en AVK
Traitement
Préventif Curatif
Nouveau-né Adulte Nouveau-né Adulte
Absence de supplémentation si Vitamine K1 : PO (si carence modérée)
alimentation équilibrée. Si déglobulisation majeure : CGR ou 20 mg en IVL)
1mg de Vitamine K1 à la naissance Si sévère : PPSB sauf si CIVD ou sd.
IM ou PO Æ Si alimentation parentérale : 1 à 3 Vitamine K1 : 1 mg/kg en IVL (‡ IM) hémorragique du nouveau-né
ampoules de 10mg

44
 SYNDROME MONONUCLÉOSIDIQUE - Item 213

Définition biologique
= Activation intense de l͛immunité cellulaire.
Lymphocytes > 50% de cellules mononuclées + Lymphocytes T activés > 10% (hyper-basophiles) des cellules mononuclées
Etiologies

Agent infectieux EBV CMV VIH Toxoplasma gondii

Mononucléose infectieuse Protozoaire intra-cellulaire
Population concernée Adolescent, adulte jeune Adulte jeune Adolescent, adulte de tout âge Enfant, adolescent et adulte jeune
Physiopathologie - Infection des LB via CD21
- Réaction anti-virale par les LT CD8
Notion de contage Rapports sexuels à risque Contact avec chat
Nouveau partenaire « Transmission respiratoire » à partir de salive, urine, Utilisateur de drogue IV Consommation de viande crue
Interrogatoire
« Transmission salivaire » lait maternel, sperme et sécrétion cervicale.
Rare transfusion hématogène (placenta, transfusion)
Incubation 4 à 6 semaines 3 à 8 semaines 2 à 8 semaines 5 J à 3 semaines
Asymptomatique : 99% Asymptomatique - Fièvre isolée Asymptomatique : 80%
- Angine classique à pseudo-membranes - Fièvre isolée +/- prolongée > 2 semaines - Myalgies, arthralgies - Fièvre
Examen clinique - Poly-ADP - Asthénie, myalgies, toux - Eruption cutanée - ADP cervicale isolée ou poly-ADP
- SMG - ADPs cervicales - Pharyngite - Myalgies, arthralgies, céphalées
- Eruption cutanée/rash sous Ampicilline - SMG - Ulcérations muqueuses
- Fièvre - Poly-ADP
- Hématologie : AHAI - Thrombopénie modérée
Æ Immunodéprimé :
`
- Hépatite - Cytopénie
Signes associés Item 165
- Neurologique : méningite, encéphalite, neuropathie - Cytolyse hépatique
périphérique, Guillain-Barré
- Syndrome d͛activation macrophagique
- Défaillance multiviscérale sur forme fulminante - Immunodéprimé : « maladie à CMV » (= localisation - Immunodéprimé (réactivation) :
tissulaire) x Atteinte cérébrale, chorio-rétinite,
x Colite, hépatite, pneumopathie, encéphalite, cardiaque
Complications rétinite Item 165 - Femme enceinte ͗ƌŝƐƋƵĞĨƈƚĂů
- Femme enceinte ͗ƌŝƐƋƵĞĨƈƚĂů x Hydrocéphalie
x DŽƌƚĨƈƚĂůĞ͕ŚLJƉŽƚƌŽƉŚŝĞ͕ƉƌĠŵĂƚƵƌŝƚĠ x Convulsion
x Surdité dans l͛enfance x Cécité
Intensité du Sd. MNO +++ ++ + +
Sérologie EBV
- Primo-infection : MNI-test positif = IgM anti-VCA
Test de dépistage :
x Faux négatif = 10% FN Sérologie CMV (+/- PCR si immunodéprimé)
Charge virale (+10J)
Diagnostic - Infection chronique : Si immunodéprimé : Foscarnet - Ganciclovir - Cidofovir Sérologie toxoplasmose
Ag p24 (+ 15J)
x IgG anti-VCA
Sérologie VIH
x IgG anti-EBNA
Abstention thérapeutique
- Causes médicamenteuses (hypersensibilité) : +/- DRESS-syndrome : Sulfamides - Béta-lactamines - Antiépileptique
- Infections bactériennes
- Hémopathies lymphoïdes

45
 CYTOMÉGALOVIRUS

Épidémiologie
Appartient à la famille des Herpesviridae : HHV4
- 20% des adultes excrètent du virus dans les liquides biologiques de façon continue ou intermittente
- Incidence (femme enceinte) = 0,6 à 1,4% Æ TMF = 40% (voie hématogène trans-placentaire > passage de la filière génitale т,^sϮͿ
- Transmission : Interhumaine via la salive, voie sexuelle (+ rare) ou urine , lait (allaitement), transplacentaire
Clinique
- Primo-infection : Asymptomatique +++
x Fièvre isolée
IMMUNOCOMPÉTENT x Sd mononucléosique avec fièvre persistante durant 2 à 3 semaines
x Asthénie - Myalgie - ADP cervicales
x Rare : Angine, pharyngite et splénomégalie, Guillain-Barré, méningite, arthrite, myocardite, péricardite, pneumopathie interstitielle,
colite ulcéreuse, rupture de rate, anémie hémolytique auto-immune, sd d͛activation macrophagique (SAM)
- « Infection à CMV » : Réactivation asymptomatique
- « Maladie à CMV » : Atteinte tissulaire symptomatique chez un immunodéprimé
Ne donne pas de kératite
x Atteinte hépatique et gastro-intestinale
IMMUNODÉPRIMÉ
x Encéphalites
x Rétinite à CMV
Æ Greffe d͛organe : Risque si donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif
Conséquences
REJET DE TRANSPLANT
SURINFECTION - Bactérienne ou fongique
Æ Réactivation du virus latent dans les cellules du receveur, chez les patients séronégatifs avec donneur séropositif
(17%)
GREFFE DE MOELLE
RÉCIDIVE - Pneumopathie interstitielle (30 à 50%)
20% - Atteinte digestive
Æ Maladie à CMV rare depuis les antirétroviraux, CD4 < 50/mm3
VIH - Rétinite à CMV (80%)
- ƚƚĞŝŶƚĞĚŝŐĞƐƚŝǀĞ͕ƉƵůŵŽŶĂŝƌĞ͕ŶĞƵƌŽ͕ƐƵƌƌĠŶĂůŝĞŶŶĞ͕ŵLJŽĐĂƌĚŝƋƵĞ͙
Examens complémentaires
- Syndrome mononucléosique
x Hyperleucocytose avec lymphocytes hyperbasophiles (LT CD8+ cytotoxiques contre le CMV)
x Neutropénie
BIOLOGIE
x Thrombopénie
x Cytolyse
x +/- Auto-Ac antinucléaires, complexes immuns circulants, facteur rhumatoïde, test de Coombs positif
Æ Diagnostic de certitude de primo-infection
SÉROLOGIE - ELISA : IgG = contact ancien
- Séroconversion : IgM puis apparition des IgG anti-CMV
x Test d͛avidité des IgG (ancienneté de infection)
PCR - ŚĂƌŐĞǀŝƌĂůĞDs;^ĞĞƚ^ƉͿƐƵƌƐĂŶŐ͕ƵƌŝŶĞŽƵ>Z͙
- Effet cytopathique sur fibroblaste humain
ISOLEMENT VIRAL x Culture de 10 à 20J
x Technique rapide : 1 à 2J
ANTIGÉNÉMIE - Antigénémie pp65 (Immunofluorescence)
HISTOLOGIE
Traitement
- Primo-infection : Abstention thérapeutique
CURATIF - Rétinite à CMV : Valganciclovir PO
- Atteinte digestive : Ganciclovir IV ou Foscarnet IV
- Atteinte neurologique : Ganciclovir IV + Foscarnet IV
- Surveillance virologique 1 /semaine x 3 mois
- Greffe d͛organe ou de moelle : Valganciclovir x 3 à 6 mois
- Infection à VIH :
PRIMAIRE x Maintien CD4 > 100/mm3
PRÉVENTIF x FO : rétinite à CMV tous les 1 à 3 mois si CD4 < 100/mm3
x PCR : réplication virale si CD4 < 100/mm3
Æ TTT préemptif par Valganciclovir même en absence de symptôme si si CD4 < 100/mm3
SECONDAIRE - Prévenir la rétinite à CMV : Valganciclovir en 1 prise 900mg/J

EBV

Manifestations liées à l͛EBV

- Lymphome de Burkitt (Afrique)
IMMUNOCOMPÉTENT
- Cancer du naso-pharynx UCNT (Chine du Sud, Afrique du Nord, Groenland)
- Leucoplasie chevelue de la langue
- Pneumopathie interstitielle lymphoïde chez VIH
- MNI grave (syndrome de Purtilo)
IMMUNODÉPRIMÉ
- Lymphoprolifération
- Lymphomes (non) Hodgkiniens - Lymphomes cérébraux - Lymphomes T/NK centro-faciaux
- Adénocarcinome gastrique

46

Définition
- Polynucléaires éosinophiles > 0,5 G/L (x2 Prlv)
- Rôles : (lignée granulocytaire)
x Défenses anti-parasitaires (helminthes)
x Réaction d͛hypersensibilité
- Éosinophilie grave > 1,5 G/L
MANIFESTATIONS D͛AMONT
Signes liés à la maladie sous-jacente
MANIFESTATIONS D͛AVAL
Signes liés à l͛hyper-éosinophilie
PARASITOSES
HELMINTHES
ALLERGIES
MALADIE SYSTÉMIQUE
CANCER
SYNDROME D͛HYPER-
ÉOSINOPHILIE
Diagnostic d͛élimination
- Maladies spécifiques d͛organes :
Autres
- Syndrome d͛invasion larvaire
- Syndrome d͛hyper-infestation à l͛anguillule
- DRESS
ÉOSINOPHILIE - Item 214
Physiopathologie
- Hyper-éosinophilie primaire (= Syndrome d͛hyper-éosinophilie myéloïde) = SHE
x Prolifération tumorale (sans facteur extrinsèque) des PNEo.
- Hyper-éosinophilie secondaire (réactionnelle) :
x Production IL-5 stimulant la production de PNEo
Clinique
- Dermatite atopique, urticaire - Hypersensibilité médicamenteuse
CUTANÉS - Vascularite (Sd. Churg & Strauss) - Pemphigoïde bulleuse - Mastocytose
- Hémopathies : lymphome T cutané, Hodgkin (prurit)
- Parasitose - Gastro-entérite à PNEo - Maladie de Whipple - DĂůĂĚŝĞĐƈůŝĂƋƵĞ
DIGESTIFS
- Colite inflammatoire (Crohn, RCH)
- Asthme allergique - Aspergillose broncho-pulmonaire allergique
- Vascularite (Sd. Churg & Strauss) - Parasitose (Sd. de Löffler)
PULMONAIRES - Triade de Widal (asthme, intolérance à l͛aspirine, polypose naso-sinusienne)
- PNP d͛hypersensibilité (médicament)
- PNP chronique idiopathique à PNEo (maladie de Carrington)
Æ Complications de l͛hyper-éosinophilie chronique (surtout dans les cas de SHE)
- Cardiaques : myocardite, thrombose, fibrose endocardite : Troponine - Pro-BNP - ECG - Échographie cardiaque
- Neurologiques : SNC, SNP
- Cutanés
- Pulmonaires : RT, TDM thoracique, EFR
- Digestifs : BHC, TDM abdominal
Etiologies
Vers intestinaux métropolitains Vers intestinaux tropicaux
- Distomatose (cresson sauvage) - Bilharziose
- Oxyurose (prurit anal)
- Toxocarose (chien) - Filariose
- Anisakiase (poisson cru)
- Trichinose (viande mal cuite) - Ankylostomose
- Hydatidose (chien)
- Taeniasis (viande mal cuite) - Anguillulose
Atopiques Médicaments
- Signes respiratoires : asthme, rhinite, allergie - Hypersensibilité médicamenteuse (béta-ůĂĐƚĂŵŝŶĞƐ͕ĂƐƉŝƌŝŶĞ͕/E^͙Ϳ
- Signes cutanés : eczéma, urticaire, dermatite atopique - Clinique variable :
- Hyper-éosinophilie modérée < 1 500 /mm3 x DRESS Syndrome + 2 à 12 semaines de la prise de médicament
- +/- IgE totales n Fièvre, éruption cutanée, ADP et atteintes viscérales
- Tests cutanés : Prick-test Ex : Antiépileptique, allopurinol, sulfamide, minocycline
- Vascularites : Maladie de Churg & Strauss (asthme + ANCA), périartérite noueuse (multinévrite)
- Connectivites : polyarthrite rhumatoïde
- Hémopathie : Lymphome de Hodgkin - Lymphome T - LMC - Myélofibrose primitive - Mastocytose - Leucémie aiguë (LAM & LAL)
- Tumeurs solides
Sujet jeune (20-50 ans) avec hyper-éosinophilie chronique (> 6 mois) +/- importante (> 1,5 G/L)
SHE SHE myéloïde SHE lymphoïde
« Leucémie chronique à éosinophiles » - Eosinophilie IIaire liée à des LT Th2
Physiopathologie - Eosinophilie Iaire liée à la fusion FIP1L1-PDGFRA x Production IL-5
IIaire à une del(4q) x Stimulation des éosinophiles
- Activation constitutive PDGFRA
- Prédominance masculine - Manifestations cutanées
Clinique - Complications viscérales : cardiaques - Complications cardiaques rares
- HMG-SMG
- Anémie, thrombopénie, myélémie, myélofibrose - IgE totales n
Biologie - Tryptase sérique n - Vitamine B12 normale
- Vitamine B12 n - Population lymphocytaire clonale
- Taux d͛IgE normaux
Traitement Imatinib (Glivec£) car R. aux corticoïdes Corticoïdes + Anticorps anti-IL-5 (mepolizumab)
Evolution - Risque d͛acutisation en leucémie myéloïde aiguë - Risque de transformation en lymphome non Hodgkinien
- Risque de complications cardiaques
- Infections non-parasitaires : VIH, HTLV1, Aspergillose
x Gastro-entérite à éosinophiles, maladie de Crohn, RCH, maladie allergique, Gale
ĐƈůŝĂƋƵĞ - Insuffisance surrénale chronique
x PNP chronique à éosinophile : maladie de Carrington - Maladie des emboles de cholestérol
x Fasciite à éosinophiles : Sd. de Schulman - Déficits immunitaires : Wiskott-Aldrich - Hyper-IgE - Omenn
x Dermatose prurigineuses : Pemphigoïde bulleuse, psoriasis - Syndrome d͛hyper-IgG4
Situations d͛urgence
- Syndrome d͛hyperéosinophilie essentielle avec défaillance d͛organe
- Syndrome myélo- ou lymphoprolifératif avec hyperéosinophilie majeure
- Syndrome de lyse parasitaire
47
 HYPER-ÉOSINOPHILIE CHRONIQUE
PNEo > 0,5 G/L

Arrêt de tout traitement non indispensable

Si inefficace

Bilan standard Bilan infectieux Imagerie

- NFS, frottis sanguin - Sérologies VIH, VHB, VHC - Radio de tharox
- Iono, urée, créat - EPS x 3 J - Echographie abdominale
- CRP, VS, PCT - Sérologie toxoplasmose - Echographie cardiaque
- BHC
- ECG

Etiologie évidente
- Atopie ou allergie médicamenteuse
- Infection virale ou parasitaire
- Tumeur solide ou hémopathie

Absence d'étiologie évidente

Traitement anti-parasitaire d'épreuve

Albendazole (Zentel£) = 400 mg/J x 3 jours ou Ivermectine
NFS J7 : Recherche de lyse parasitaire (Traitement : Corticothérapie)

Si inefficace

- Sérologie HTLV1 - TDM T-A-P

- IgE totales - Biopsie organe atteint
- AAN/FAN
- Vitamine B12
- Tryptase sérique

Si ensemble des résultats négatifs :

- Caryotype médullaire
- Clone T circulant : SHE lymphoïde
- Transcrit FIP1L1-PDGFRA : SHE myéloïde

Orientation diagnostique devant une hyperéosinophilie

48
 ÉTIOLOGIES PARASITAIRES

Parasitoses Hyper-éosinophilie Localisations Diagnostic

Initiale Persistante

HELMINTHES COSMOPOLITES
France métropolitaine
ASCADIOSE + 0 Tube digestif W^;ƈƵĨͿ
TRICHINELLOSE +++ + Tube digestif et muscles Sérologie, biopsie musculaire
TOXOCAROSE +++ +/++ Foie, yeux et poumons Sérologie
TAENIAOSE + 0/+ Tube digestif Anneaux dans les selles ou dans la lingerie
DISTOMATOSE +++ +/++ Hépatobiliaire ^ĠƌŽůŽŐŝĞ͕W^;ƈƵĨͿ
ECCHINOCOCCOSES Rare Rare Hépatobiliaire et extra-hépatique possible Echographie, scanner, sérologie
OXYUROSE + 0/+ Tube digestif et anus Scotch test

HELMINTHES TROPICALES

BILHARZIOSES +++/++ 0 Hépatique et tube digestif +/- voie urinaire W^;ƈƵĨƐͿŽƵƵƌŝŶĞнƐĠƌŽůŽŐŝĞ

ANGUILLULOSES ++ 0/++ Tube digestif, poumons et peau EPS (larves) et sérologie
FILARIOSES LYMPHATIQUES Sang, lymphe Recherche nocturne dans le sang : frottis, goutte
épaisse, leuco-concentration et sérologie
FILARIOSES LOASES ++/+++ ++/+++ Tissus sous-ĐƵƚĂŶĠ͕ƈŝů Recherche diurne dans le sang : frottis, goutte épaisse,
leuco-concentration et sérologie
FILARIOSES ONCHOCERCOSE Peau, tissus sous-ĐƵƚĂŶĠ͕ƈŝů Biopsie sous-cutanée exsangue ou exérèse de nodule
DISTOMATOSES TROPICALES ++ + Hépatobiliaire, tube digestif et poumons W^;ƈƵĨƐͿ͕ƐĠƌŽůŽŐŝĞ͕ŝŵĂŐĞƌŝĞƉŽƵŵŽŶs et foie
GNATHOSTOMOSES ++ + Tissus mous Biopsie tissulaire

LES AMIBIASES NE DONNENT PAS D͛HYPER-EOSINOPHILIE.

49
 ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE DE L͛ADULTE & ENFANT - Item 216
= Augmentation pathologique du volume d͛un ganglion lymphatique : ‡ > 1 cm.
Physiopathologie Anatomie
- Cervicale : cuir chevelu, ORL, stomato, thyroïde
Hypertrophie secondaire à : - Sus-claviculaire (toujours pathologique) : médiastin, poumon, tube digestif
- Réaction lymphocytaire en réponse à un antigène x Sus-claviculaire gauche (= ganglion de Troisier)
- Prolifération tumorale du tissu lymphoïde = CANCER SOUS DIAPHRAGMATIQUE
- Envahissement du ganglion par des cellules malignes non lymphoïdes - Axillaire : sein, membre supérieur, paroi thoracique
- Inguinale : périnée, anus, OGE, membres inférieurs
Etiologies
ADP localisées ADP disséminées
- Infection :
- Infection locale : x Virale : MNI, rougeole, rubéole, hépatite, VIH, CMV
x Pyogènes : pharyngite, abcès dentaire, otite͙ x Bactérienne : syphilis, brucellose, tuberculose, salmonella, endocardite
x Maladie des griffes du chat : bartonella bactérienne
x Tuberculose x Parasitaire : toxoplasmose
- Cancer : - Maladie dysimmunitaire : sarcoïdose, polyarthrite rhumatoïde, lupus, adénite
x Lymphome : hodgkinien et non hodgkinien nécrosante (Maladie de Kikuchi)
x Carcinome (métastases ganglionnaires) - Hémopathies malignes (lymphoïdes)
- Médicaments : Hydantoïnes - ATB - Antiépileptique - Allopurinol - AINS
Diagnostics différentiels
- Ganglion non pathologique : Diamètre < 1 cm
- Quelle que soit l͛aire ganglionnaire : lipome, fibrome, kyste, abcès, tumeur maligne non ganglionnaire, anévrysme (pulsatile)
- Selon l͛aire ganglionnaire :
x Cervicale : glandes sous-maxillaires, parotides, kystes congénitaux, glomus carotidien, tumeur de la thyroïde, kyste du tractus thyréoglosse, lymphangiome
x Axillaire : hidrosadénite (kyste sébacé)
x Inguinale : hernie (expansive à la toux, réductible)
Orientation étiologique
Aspect Répartition
- Chaud et douloureux : infection - Symétrique : pathologie lymphoïde bénigne ou maligne
- Fixe et adhérent : cancer - Asymétrique : métastase de cancer, lymphome ou tuberculose
- Volumineux (> 2cm), mobile et indolore : hémopathie maligne
Clinique
Interrogatoire Examen clinique
- Statut vaccinal - Signes locaux ou généraux - Ganglions : nombre, symétrie, taille, consistance, mobilité par rapport à la peau et
- FdR infectieux ou néoplasique - Voyages récents au plan profond, douleur, lésion cutanée en regard
- Date d͛apparition et évolution - Toxiques ͗ƚĂďĂĐ͕K,͙ - Palpation de toute les aires ganglionnaires Æ Schéma daté
Æ Recherche de porte d͛entrée
Examens complémentaires
- NFS + frottis sanguin Æ En 2ème intention :
x Syndrome mononucléosique : MNI - Cytoponction ganglionnaire (frottis pour analyse cytologique)
x Hyperlymphocytose : LLC, lymphome leucémisé - Biopsie ganglionnaire sous AL ou AG
x Blastes : Leucémie aiguë (lymphoblastique) x Indication : ADP persistante > 1 mois
x Cytopénie : Leucémie aiguë ou lymphome Æ Selon l͛orientation :
- CRP, VS - BHC - Echo. abdo +/- TDM TAP
- Radiographie pulmonaire - Sérologie EBV
- Myélogramme : leucémie aiguë
x Elargissement du médiastin : LNH ou maladie de Hodgkin
- IDR à la tuberculine ou Interféron gamma
x Tuberculose
- E͙
- VIH - Toxoplasmose - EBV - CMV - Rubéole - Maladie des griffes du chat

Adénopathie isolée Adénopathies multiples

Caractéristiques et Normaux
examen clinique NFS + frottis sanguin
- Cytoponction
- Sérologie VIH et toxo
Infection ? Cancer ? - Biopsie

Radiographie pulmonaire Sd. MNO Hyperlymphoyctose Blastes et/ou cytopénie

- Adénite bactérienne
- Adénite tuberculeuse
- Maladie des griffes du chat Cytoponction - MNI Immunophénotypage + ESP Myélogramme
- Sérologie toxoplasmose - Sérologie VIH - LLC - Leucémie aiguë
- IDR à la tuberculine - Sérologie toxo.
Biopsie - Lymphome leucémique
- Métastase - Waldenström
- Lymphome

50
 Etiologies des adénopathies chez l͛enfant
- Adénites à pyogène
Localisées - Tuberculose et mycobactéries atypiques
Adénopathies - Pathologie d͛inoculation : maladie des griffes du chat, tularémie, pasteurellose
infectieuses - Virales : EBV, CMV, VIH, rubéole, varicelle, rougeole, HSV, adénovirus, parvovirus B19
Généralisées - Bactérienne : fièvre typhoïde, brucellose
- Parasitaires : toxoplasmose, leishmaniose viscérale
- Champignons : histoplasmoses
Hémopathies malignes - Leucémies : LAL, LAM
Adénopathies - Lymphome de Hodgkin ou non hodgkinien
tumorales - Sarcome : rhabdomyosarcome, sarcome d͛Ewing
Métastases de tumeurs solides - Neuroblastome (< 3 ans)
- Carcinome indifférencié du nasopharynx
- Maladie de Kawasaki, maladie de Still, lupus
Maladies systémiques - Sarcoïdose, histocytose
Autres inflammatoires dysimmunitaires - Maladie auto-inflammatoire
- Maladie de surcharge
Médicaments - Carbamazépine, phénytoïne, captopril
- ATB : pénicilline, sulfamide

NE PAS PRESCRIRE DE CORTICOTHÉRAPIE SANS DIAGNOTIC DE CERTITUDE.

ALGORYTHME de prise en charge devant une ADÉNOPATHIE

- Adénite sur FOYER INFECTIEUX (ORL - Cutané - Stomatologique)

ADÉNOPATHIE LOCALISÉE ET
INFLAMMATOIRE
ADÉNOPATHIE LOCALISÉE ET NON
INFLAMMATOIRE
ADÉNOPATHIES DISSÉMINÉES
- Examens paracliniques : NFS - CRP - Prélèvement infectieux de la porte d͛entrée
- Traitement : AUGMENTIN
x Si échec : BIOPSIE-EXÉRÈSE Æ Mycobactérie - Lymphome anaplasique à grandes cellules - Maladie de Hodgkin
- Examens paracliniques :
x NFS - CRP
x Radiographie de thorax - Échographie abdominale
x Sérologie : EBV - Toxoplasmose - Maladie des griffes du chat - Rubéole
x Quantiferon : IDR/IGRA
x Si persistance > 3 semaines sans diagnostic : PONCTION ou BIOPSIE
x Si signes de gravité : Sus-claviculaire - Volumineuse - Dure - Fixée - Durée > 3 semaines : BIOPSIE-EXÉRÈSE
- Syndrome mononucléosidique : EBV - CMV - VIH - Toxoplasmose - Parvovirus B19 - Rougeole - Rubéole - Adénovirus -
Brucellose - DRESS
- Cytopénie : Hémopathie maligne
- NFS normale : CYTOPONCTION ou BIOPSIE

51
 THROMBOSE RÉCIDIVANTE - Item 224

Indications d͛un BILAN de THROMBOPHILIE selon l͛HAS

- Thrombose veineuse profonde ou EP < 50 ans inexpliquée ou récidivante

- TVP ou EP chez une femme enceinte avec : ATCD familiaux de MTEV et/ou ATCD personnels de MTEV

DÉCIFIT EN ANTI-THROMBINE III DÉFICIT EN PROTÉINES C & S

Physiopathologie : Physiopathologie :
- Inhibe le coagulation en neutralisant la thrombine - Inhibiteur de la coagulation vitamino-K dépendant
- Héparine augmente la cinétique d͛action de l͛AT III avec la thrombine. - Protéolyse (en présence de protéine S) le facteur V et VIII

Etiologie : Etiologie :
- Constitutionnel : Autosomique dominant - Constitutionnel : Autosomique dominant
Æ Peut expliquer l͛absence d͛efficacité d͛un traitement par héparine Æ Peut expliquer l͛apparition de NÉCROSE CUTANÉE à l͛introduction d͛AVK si
- Acquis : forme sévère
x Insuffisance hépato-cellulaire - Acquis :
x CIVD x Insuffisance hépato-cellulaire
x Syndrome néphrotique x CIVD
x Oestrogènes x AVK
x L-asparaginase x Déficit en protéine S : Inflammation

Traitement : Traitement :
- Héparinothérapie à DOSE AUGMENTÉE AVEC RELAI PRÉCOCE par AVK - Relai par AVK MOINS RAPIDE que la normale après une héparinothérapie de
- Concentrées en AT III (lors accouchement ou prise asparaginase) plusieurs jours
- Sévère ou ATCD de nécrose cutanée : concentrés de protéine C IV

RÉSISTANCE À LA PROTÉINE C ACTIVÉE SYNDROME DES ANTI-PHOSPHOLIPIDES

Facteur V de Leiden
1ère cause de thrombophilie constitutionnelle Physiopathologie :
Physiopathologie : - Anticorps dirigés contre les phospholipides cellulaires
- Protéine C et S activées protéolysent le facteur V et VIII - Manifestations thrombotiques et obstétricales
- Résistance à la protéine C activée lorsque le facteur V est résistant à ce
clivage. Etiologie :
- Primitive
Etiologie : - Secondaire :
- Constitutionnelle : Autosomique dominante = mutation du facteur V x Connectivites : lupus
x Cancer : hémopathies lymphoïdes
Traitement : Préventif dans les situations à haut risque x Infections : VIH
x Médicaments : Phénothiazine

MUTATION DU FACTEUR II Diagnostic :

G20210A
Découverte récente : 2% de la population
- Risque : Thrombophlébite cérébrale
- Test d͛hémostase : Anticorps anti-phospholipide
x TCA allongé (test phospholipide dépendant)
x TCA non corrigé par mélange de plasma normal
x TCA corrigé par de fortes concentrations de phospholipides
Æ Indépendant du déficit en facteurs de la coagulation
- Test immunologique : Anti-E2 GPI - Anti-cardiolipide

52
 SLPÉNOMÉGALIE - Item 272

Définition
= Augmentation du volume de la rate (hauteur = diamètre cranio-caudal ш 12 cm)
Toute rate palpable est pathologique (Patient en décubitus dorsal, jambes semi-fléchies : rechercher le bord inférieur de la rate à l͛inspiration profonde en se plaçant à droite)
Fonctions de la rate Mécanismes de la splénomégalie
Système réticulo-endothélial (pulpe rouge) - STIMULATION ANORMALE d͛une fonction splénique :
x Épuration des cellules âgées ou anormales (GR) et des cellules sanguines recouvertes d͛anticorps x Stimulation réticulo-endothéliale : hémolyse chronique
x Contient des macrophages au sein des cordons de Billroth x Stimulation immunitaire : infections et maladies dysimmunitaires
Organe lymphoïde secondaire (pulpe blanche) x Hématopoïèse extra-médullaire : Splénomégalie myéloïde
x Réponse immunitaire : Production d͛anticorps - Destruction des bactéries (encapsulées) - HYPERTENSION PORTALE
- Stockage des plaquettes (1/3 du pool circulant) et des neutrophiles - INFILTRATION SPLÉNIQUE :
- Hématopoïèse chez le ĨƈƚƵƐ x Dépôts (surcharge)
Capsule conjonctive x Infiltration cellulaire (hémopathie ou métastases de tumeurs solides)
Diagnostics différentiels
- Foie : lobe gauche hypertrophié - Tube digestif : tumeur angle colique gauche
- Rein : tumeur rénale gauche, PKD - Estomac : tumeur gastrique
- Pancréas : kyste ou tumeur de la queue du pancréas - Surrénale : tumeur surrénalienne gauche
Etiologies
4) Hémopathies malignes
1) Infections
- SMP : LMC, Vaquez, SMG myéloïde, thrombocytémie essentielle
- Virus : MNI (EBV), VIH, hépatite virale Absence de splénomégalie dans
- Syndrome lymphoprolifératif : lymphomes de Hodgkin ou LNH, LLC
- Bactéries : endocardite infectieuse, septicémie, tuberculose, brucellose les syndromes myélodysplasiques
- Leucémie aiguë
- Parasites : paludisme, leishmaniose viscérale et les myélomes.
- Syndrome d͛activation macrophagique (SAM)
- Champignon : candidose
5) Maladies dysimmunitaires
2) Hypertensions portales
- Polyarthrite rhumatoïde Æ Sd. de Felty = PR + SMG + leuco-neutropénie
- Pré-hépatique : thrombose porte, compression (cancer du pancréas, ADP)
- Lupus érythémateux disséminé
- Intra-hépatique : cirrhose
- Sarcoïdose
- Post-hépatique : thrombose des veines sus-hépatiques (Budd-Chiari), ICoeur droit
6) Maladies de surcharge
3) Hémolyses chroniques
- Surcharge lipidique : Maladie de Gaucher, Maladie de Niemann-Pick
- Constitutionnelle : sphérocytose héréditaire, thalassémie, drépanocytose͙
- Amylose
- Acquise : AHAI
- Hémochromatose
Complications SYNDROME D͛ACTIVATION MACROPHAGIQUE (SAM)
- Infarctus splénique : douleurs du flanc ou basi-thoracique gauche + hyperthermie Activation lympho-histiocytaire
- Rupture splénique : douleurs + choc hémorragique - Fièvre
Anomalies hématologiques liées à l͛hypersplénisme - Organomégalie : SMG-HMG
- Anomalie biologique : Pancytopénie - LDH n - Hyperferritinémie - HyperTG - Cytolyse - Hypofibrinogénémie
Æ Cytopénie par séquestration : Æ Myélogramme : HÉMATOPHAGOCYTOSE = Macrophage phagocytant des éléments cellulaires sanguins ou
- Thrombopénie (fréquente, jusqu͛à 50 G/L) sans manifestation hémorragique précurseurs hématopoïétiques
- Leucopénie (inconstante et modérée) x Étiologies :
Æ Cytopénie par hémodilution : Complication de déficit immunitaire congénital ou acquis (Cancer solide)
- Fausse anémie car masse globulaire totale inchangée (liée à une augmentation du volume plasmatique) Hémopathie maligne : Lymphome
Infections virales : EBV, VIH & CMV > bactériennes
Lupus - Polyarthrite rhumatoïde - Maladie de Still
Médicaments

53
 SPLÉNOMÉGALIE

1ère intention
- NFS + réticulocytes
- Frottis sanguin
- BHC
- CRP, VS
- EPP + immunofixation

Régénération Syndrome Polynucléose

Cellules anormales au frottis Pancytopénie
+/- anémie inflammatoire Thombocytose
Polyglobulie

- Haptoglobine - Myélogramme
Blastes Sd. mononucléosique Hyperlymphocytose
- Billirubine - Hémocultures - Biopsie médullaire - JAK 2
- LDH - Echo. coeur - Béta-glucosylceramide - BCR-ABL
- Test de Cooms - Frottis sanguin - Myéloculture - CALR
- Goutte épaisse - Biopsie médullaire
Myélogramme Sérologie EBV, CMV & toxo Immunophénotypage
- Echo. abdo +/- TDM

Anémie hémolytique Leucémie aiguë

Gaucher
SMP
Leucémie aiguë Infection Leucémie lymphoïde Leishmaniose
chronique...
Endocardite
Paludisme
Cancer

3ème intention
2ème intention
Myélogramme - BOM
- Echo. abdo Splénectomie diagnostique
FOGD - PBH
- Doppler tronc porte
-TDM TAP

Signe d'HTP ou de cirrhose

Signe d'HTP ou de cirrhose
Hémopathie
FOGD
Sarcoïdose
Hypersplénisme
Amylose

54
 AGRANULOCYTOSE MÉDICAMENTEUSE ʹ Item 293
2018
Épidémiologie - Définition
Définition hématologique = Absence de polynucléaire neutrophile circulant dans le sang (Item étendu aux neutropénies profondes < 0,5 G/L)
2,4% des accidents hématologiques iatrogéniques - Risque majeur : infectieux Æ Mortalité : 5%
Mécanismes
- Installation progressive : Toxicité directe du médicament SANS sensibilisation antérieure Æ Effet dose-dépendant
- Exemples :
MÉCANISME TOXIQUE
x Phénothiazique, sels d͛ors, antithyroïdien de synthèse, Anti-H1 ĚĞƚLJƉĞϮ͙
x Aplasie médullaire post-chimiothérapie cytotoxique
- Prédominance féminine
MÉCANISME IMMUNO-ALLERGIQUE
- Mécanisme Haptène : fixation Ag (médicament) & Anticorps sur le PNN Æ Destruction
Agranulocytose aiguë
- Installation brutale : Sensibilisation antérieure ou traitement > 8 jours Æ Effet dose-indépendant
médicamenteuse
Tableau infectieux
- Apparition BRUTALE :
x Fièvre > 38,5°C +/- frissons et tachycardie
x Lésions ulcéro-nécrotiques au niveau des muqueuses : Hyperalgiques, creusantes +/- surinfectées Æ Topographie : cavité buccale « angine ulcéro-nécrotique »
(Absence de pus car absence de PNN)
Biologique en URGENCE
- Neutropénie : PNN < 1,5 G/L - Neutropénie sévère : PNN < 0,5 G/L - Agranulocytose : PNN < 0,2 G/L
- Mécanisme toxique :
x Agranulocytose (+/- totale) + Leucopénie (sans cellule anormale)
NFS

x Si chimiothérapie anti-cancéreuse : Pancytopénie (anémie + thrombopénie)

- Mécanisme immuno-allergique :
x Agranulocytose totale + Leucopénie (sans cellule anormale)
- Indication : Toutes agranulocytoses sauf secondaires à une chimiothérapie anti-cancéreuse
- Résultats :
MYÉLOGRAMME

x Atteinte élective de la lignée granuleuse :

Absence de précurseur de la lignée granuleuse Æ Récupération longue
Aspect de PSEUDO-BLOCAGE DE MATURATION au stade PRO-MYÉLOCYTAIRE Æ Récupération rapide
x Autres lignées (érythrocytaire et mégacaryocytaire) normales
x Absence de cellule maligne (blaste)
NB : Si pancytopénie Æ Biopsie ostéo-médullaire
HÉMOCULTURES

- Fièvre (t 38,5° ou 2 x t 38° à 1h d͛intervalle) - Hypothermie - Choc - Frissons

- 2 à 3 hémocultures (30 min d͛intervalle)
- ATB IV (large spectre) : E-lactamine +/- aminoside
x Porte d͛entrée cutanée : Ajout de la vancomycine
Autres

- RADIO. THORAX +/- PRÉLÈVEMENT LOCALISÉ - ECBU..

Enquête étiologique en cas d͛agranulocytose aiguë médicamenteuse

- Centre de Pharmacovigilance : (peu utilisé en pratique)
x Culture des progéniteurs médullaires en absence et en présence de sérum du patient et du
médicament en cause Diagnostics différentiels
x Recherche d͛Ac anti-granulocytes par immunofluorescence = Anticorps anti-PNN - Leucémie
x Techniques immuno-enzymatiques mettant en évidence un anticorps anti-granulocyte - Neutropénie infectieuse
- Principaux médicaments associés à des agranulocytoses : - Neutropénie dysimmunitaire
x Clozapine - Neutropénie liée aux cytotoxiques utilisés en
x Déféripone chimiothérapie anti-cancéreuse
x ATB : carbimazole, dapsone, pénicilline G à forte dose
x Antithyroïdiens
x Diprydone, ticlopidine, procaïnamide, rituximab, sulfasalazine
Traitement
URGENCE
- Hospitalisation, isolement & hygiène strict + VVP
- Arrêt des médicaments suspects
- +/- Facteur de croissance : G-CSF (hors AMM)
Contre-indication à vie du médicament + éducation du patient Æ Liste de médicaments à proscrire à vie
DÉCLARATION AU CENTRE DE PHARMACOVIGILANCE
Evolution en fonction de la situation
- Durée : Quelques jours à semaines
Aplasie médullaire post-chimiothérapie
- +/- Facteur de croissance : G-CSF (hors AMM)
Aplasie médullaire médicamenteuse - Arrêt médicament + Traitement symptomatique d͛une aplasie médullaire grave
- Durée : 8 à 10 jours
Agranulocytose aiguë médicamenteuse - Arrêt médicament
- +/- Effet rebond : Monocytose - Myélémie - Polynucléose neutrophile

55
 LEUCÉMIE AIGUË - Item 312

LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOBLASTIQUE LEUCÉMIE AIGUË MYÉLOBLASTIQUE

LAL LAM
Physiopathologie
Prolifération clonale de cellules immatures (blastes) BLOQUÉES dans leur différenciation
Epidémiologie
Incidence : 4,5 / 100 000 habitants = 3 000 nouveaux cas /an
Enfant : 2-5 ans et adolescence (80%) > Adulte (20%) Adulte (80%) > Enfant (20%)
1ère cause de cancer chez l͛enfant (30%) Age moyen : 65 ans (augmente avec l͛âge)
Facteurs favorisants LAM induite LAM secondaire
- Hémopathie sous-jacente (SMD, SMP) - Allo-greffe ou auto-greffe CSH
- Trisomie 21 : LAM 7 - Agents alkylants > 5 ans
- Trisomie 21
- Maladie de Fanconi - Aplasie - Inhibiteur topoisomérase II < 2 ans
- Virus EBV : LAL B de type Burkitt
- Syndrome de Li-Fraumeni : déficit en p53 - Radiation ionisante
- Transformation aiguë lymphoblastique B d͛une leucémie myéloïde chronique
- Déficit immunitaire : ataxie-télangiectasie - Benzène (garagiste - Station-service)
+/- Virus HTLV1 (Japon/Antilles) : transformation d͛un LT mature
par anomalie de ATM - Hémoglobinurie paroxystique
- Syndrome d͛hyperéosinophilie myéloïde nocturne (HPN)
Clinique
Insuffisance médullaire
- Thrombopénie avec syndrome hémorragique : purpura, épistaxis, gingivorragies, hémorragie rétinienne au FO +/- CIVD
- Anémie : décoloration des muqueuses, asthénie, céphalée, acouphènes, vertiges, tachycardie, polypnée, dyspnée d͛effort Insuffisance médullaire
- Neutropénie : risque infectieux (fièvre, angine ulcéro-nécrotique, cellulite ƉĠƌŝƚŽŶĠĂůĞ͙Ϳ
Syndrome tumoral
- ADPs disséminées + hépato-splénomégalie - Rare : ADPs + HMG + SMG
- Os : douleurs de la diaphyse proximale - Gencives : Hypertrophie gingivale blastique : LAM 4 & 5 - Angine bactérienne
x Radio (enfant) : bandes claires métaphysaires - SNC (rare) : LAM hyperleucocytaire = LAM 4 & 5
- Peau : infiltration cutanée LAL B > LAL T - Tumeurs blastiques extra-hématopoïétiques ;ĐƵƚĂŶĠĞ͕ŽƌďŝƚĂŝƌĞ͙Ϳ : Chlorome
- SNC : Méningite blastique avec atteinte des paires crâniennes x Peau : Hématodermie (nodules violacés dermiques = leucémides) : LAM 5
x Recherche d͛une anesthésie de la houppe mentonnière : V3
- +/- Envahissement testiculaire (rechute)
- 30% : Masse médiastinale Æ Compression :
x Syndrome cave supérieur
x Compression trachéale
x Epanchement pleural

Diagnostic biologique
- Thrombopénie
- Anémie normocytaire arégénérative (ou Macrocytaire si leucémie aiguë sur myélodysplasie)
Frottis sanguin
Hémogramme - Neutropénie Recherche de blastose circulante
- Hyper-leucocytose
z Myélémie
- LAM : Myélémie déséquilibrée
Bilan de coagulation - Recherche d͛une CIVD (URGENCE) : TP, TCA, D-dimère, fibrinogène, complexes solubles +/- facteurs de la coagulation
Moelle riche avec > 20% de blastes
- Blastes : cellules au rapport nucléo-cytoplasmique élevé, noyau nucléolé (> 20-30%)
Cytologie - Hiatus leucémique : disparition des éléments matures par blocage de maturation
- LAL : Blastes sans grain
- LAM : Granulations cytoplasmiques azurophiles & Corps d͛Auer (= bâtonnet intra-cytoplasmique)
x LAM 3 : « en fagot »
Myélogramme - LAL : Peroxydase « - »
= Aspiration Cytochimie
- LAM : Peroxydase « + » (LAM 4 & 5 : estérase « + » )
médullaire Cytométrie de flux - LAL : LAL B : CD19+ - CD20+ - CD79a+ - LAL T : CD3+ - CD5+
Immuno-phénotype - LAM : CD13+ - CD33+
Caryotype médullaire - Ex : LAM 3 : t (15;17) = Fusion entre les gènes PML et RAR - LAL : t(9;22)
Biologie moléculaire - Ex : Recherche de transcrit de fusion spécifique (classification FAB) : PML-RARD = t (15;17) Æ LAM 3
médullaire - Ex : Etude du réarrangement du gène : BCR si LAL B ou TCR si LAL T
Biopsie médullaire - Si fibrose importante gênant à l͛ĂƐƉŝƌĂƚŝŽŶŵĠĚƵůůĂŝƌĞ;>>ŽƵ>Dϳ͙Ϳ
Iono. sanguin - Syndrome de lyse tumorale : HyperK+ - Hyperuricémie - HypoCa2+ - Hyperphosphorémie - LDH n - créatinine & urée n
+/- Contingent monocytaire + lysozyme sérique & urinaire = LAM 4 & 5 Æ Tubulopathie ave hypoK+
Diagnostic & thérapeutique (injection de MTX + Méthylprednisone)
Ponction lombaire - LAL : Systématique
- LAM : Signes neurologiques et/ou blastose > 100 G/L
- Bilan cardiaque : ECG - échocardiographie (FEVG)
- Bilan hépatique : ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubine totale et conjuguée
- Bilan infectieux :
x Si T° > 38°C : hémocultures + radio de thorax + ECBU + prélèvement buccal
Bilan pré- x Sérologies VIH 1 & 2 (avec accord du patient) + VHB + VHC + HTLV1 + EBV + CMV
thérapeutique
- Phénotypage érythrocytaire étendu : ABO + Rhésus + Kell & RAI
- Radio thoracique de face (PNP, leucostase, élargissement du médiastin)
- Age < 65 ans : groupage HLA du patient + fratrie
- Homme : prélèvement CECOS de sperme
- Femme : EHCG

56
 Facteurs pronostiques
Facteurs de bon pronostic Facteurs de mauvais pronostic - Classification pronostique des LAM (non LAM 3) : anomalies
chromosomiques/moléculaires (titre indicatif cf. infra) : European Leukemia Network
- Réponse au traitement après - Age < 1 an ou > 10 ans
- Bon pronostic : LAM 3 = t (15;17)
induction - Hypodiploïdie (< 45 chromosomes) Le pourcentage de blastes
- Mauvais pronostic :
- Hyperdiploïdie (> 50 chromosomes) - t (4;11) ne rentre pas en compte
x Age > 60-65 ans & statut OMS
- CD10+ - Atteinte neuro-méningée
x LAM secondaires (souvent associées à un caryotype défavorable)
- t (12;21) - LAL B t (9;22) : Traitement par les
x Anomalie en biologie moléculaire
- LAL B > LAL T inhibiteurs des tyrosines kinases.
x Absence de rémission complète après induction
Complications & traitements
1) Cytopénies profondes 3) CIVD
- Anémie < 8 g/dL : Risque de syndrome coronarien aigu - Hyper-activation anormale de la coagulation par libération de facteurs pro-
Æ Transfusion de CGR phénotypés coagulants contenus dans les blastes
- Thrombopénie < 20G/L (< 10G/L) : risque d͛hémorragie x LAM 3 - LAM hyperleucocytaire 4 & 5
Æ Transfusion plaquettaire de CPA x Rare LAL
Æ Blocage préventif des règles par pilule contraceptive en continu chez la femme - Syndrome hémorragique = 1er plan :
en âge de procrer x Saignement cutanéo-muqueux en nappe
Æ Contre-indication : rasage manuel, injection IM, médicaments x Difficulté à réaliser l͛hémostase des points de ponction (myélogramme)
ƚŚƌŽŵďŽƉĠŶŝƋƵĞƐ͙ Æ Transfusion plaquettaire + plasma frai congelé + Chimiothérapie en urgence
- Neutropénie < 0,5 G/L : Risque de sepsis sévère +/- choc septique (BGN),
PNP sévère ou cellulite du périnée 4) Complications du syndrome tumoral : LAL T (le plus souvent)
Préventif : - Compression médiastinale
Æ Isolement (chambre à flux ou en pression positive) - Syndrome veine cave supérieure : HBPM + Corticothérapie +/- O2
Æ Alimentation stérile 5) Leucostase : LAM hyperleucocytaire 4 & 5 avec GB > 100 G/L
Æ Agrégation de blastes dans la micro-circulation = Thrombus intra-vasculaire
Æ LAL : G-CSF induit une mise en cycle des cellules tumorales après CT
- Pulmonaire : détresse respiratoire aiguë avec hypoxie majeure
Curatif : ATB à large spectre probabiliste synergique & bactéricides IV actifs contre - Neurologique : trouble de la vigilance, crise comitiale
BGN, II airement
adaptés à l͛ATBgramme : E-lactamase +/- aminoside - Hyperviscosité sanguine
Æ +/- Vancomycine (anti-staph) si porte d͛entrée cutanée Æ Chimiothérapie en URGENCE +/- Leucaphérèse - Oxygénothérapie
Æ +/- Macrolide ou FlQ si porte d͛entrée pulmonaire (germes intra-cellulaires) Æ Contre-indication des transfusions de CGR car augmente la viscosité sanguine !
Æ Infection fongique, prophylaxie primaire : Posaconazole (Noxafil) 6) Rechutes
Æ Neutropénie fébrile > 7J : Antifongique - Médullaire
2) Syndrome de lyse tumorale - Extra-médullaire dans les LAL : testiculaire & neuro-méningée
+
- HyperK : trouble cardiaque 7) Complications iatrogènes liées à la chimiothérapie
- Hyperuricémie avec hyperuraturie Æ IRA organique avec tubulopathie - Aggravation ou déclenchement d͛un syndrome de lyse tumorale
aiguë liée à une précipitation de cristaux uratiques - Hypofertilité +/- stérilité + Alopécie
2+
- HypoCa - Cardiopathie (anthracycline)
- Hyperphosphorémie : précipitation intra-tubulaire de cristaux de phosphate - Complications de l͛aplasie, complications des greffes
2+
de Ca -
- LDH n - Voie veineuse centrale (KT)
Æ Hyper-hydratation au sérum-isotonique - ALD 100% + proposer une prothèse capillaire
Æ +/- Hypo-uricémiant : RASBURICASE si risque élevé (LAM 5 - Hyperleucocytose) - Début rapide de la chimiothérapie
ou Allopurinol si forme tumorale : NE PAS ALCALINISER, risque de précipitation de - Bilan pré-transfusionnel : ABO - Rh/Kell - Kidd/Duffy/MNS
cristaux
Evolution
- Survie à 5 ans chez l͛enfant : 90% - Taux de rémission complète post-induction : 50% (> 60 ans) à 80% (< 60 ans)
- Survie à 5 ans chez l͛adulte < 60 ans : 40 à 50% - Taux de rémission complète à 5 ans : 40% (> 95% pour les LAM 3)
Rémission complète
Hémogramme : Absence de blaste + PNN > 1 G/L + Plaquettes > 100 G/L + Myélogramme : < 5% de blastes
Traitement
Traitement d'induction Traitement d'induction
- Chimiothérapie (vincristine, anthracycline, ciclophsphamide, - Chimiothérapie avec aplasie de 4 semaines (Aracytine - Anthracycline)
asparaginase...)
NB : LAM 3 : ATRA PO (acide tout trans rétinoïque) + Arsenic
NB : LAL B philadelphie + : inhibiteur de la tyrosine kinase (imatinib)
- Corticoïdes
Absence de prophylaxie
neuroméningée sauf exception
Prophylaxie neuroméningée
PL avec CT + corticoïdes
Rémission complète
Traitement de consolidation
Rémission complète
Chiomiothérapie
Traitement de consolidation

Greffe de moelle osseuse Traitement d'intensification Greffe de moelle

Fin de traitement
retardé osseuse
- Indication : facteurs de mauvais
pronostic ET sujet < 65 ans (reprend l'induction à des doses
- Méthode : plus faibles)
- Indication : Facteurs de pronostic intermédiaire ou
* Allogénique géno-identique mauvais pronostic ET sujet jeune < 65 ans
(fratrie compatible) Traitement d'entretien
- Méthode :
* Allogénie phéno-identique PO x 2 ans
* Allogénique géno-identique (fratrie compatible)
* Allogénie phéno-identique

57
 - Blastes :
x Cellules de taille moyenne
x Noyau à contour irrégulier avec chromatine claire
x Cytoplasme de taille réduite

- Blastes avec corps d͛Auer en Fagot Æ LAM 3 t (15;17)

- Lymphome de Burkitt : Lymphocytes très basophile avec vacuoles claires

Classification pronostique de LAM (non LAM 3) - 2017

European Leukemia Net
- t(8;21) ou transcrit RUNX1-RUNX1T1
Favorable - Inv(16) ou t(16 ;16) ou transcrit CBFB-MYH11
- Caryotype normal sans FLT3-ITD et avec mutation de NPM1
- Caryotype normal avec FLT3-ITD et avec mutation de NPM1
- Caryotype normal sans FLT3-ITD et sans mutation de NPM1
Intermédiaire
- t(9 ;11) ou présence de transcrit MLLT3-MLL
- Anomalie cytogénétique ne rentrant pas dans les autres catégories
- Caryotype normal avec FLT3-ITD et sans mutation de NPM1
- Inv(3) ou t(3 ;3) ou transcrit RPN1-EVI1
Défavorable - t(6 ;9) ou transcrit DEK-NUP214
- t(v ; 11) ou réarrangement MLL
- Del(5q) ou del(5) ou del(7) ou anomalie du chromosome 17
- Caryotype complexe > 3 anomalies

Caractéristiques des LAM

Classification FAB (Franch-American-British)
Cytologie Cytochimie Immuno-phénotype Cytogénétique Biologie moléculaire
LAM 0 Indifférenciée Blastes immatures +/-
LAM 1 Peu différenciée Myéloblastes
péroxydase +

LAM 2 CD16+
CD13+ - CD33+

Myéloblastique Corps d͛Auer t(8 ;21) : 20% AML1-ETO

CD34- -
Myélo

LAM 3 Promyélocytaire Corps d͛Auer en fagots Estérase - HLA DR- t(15;17) PML-RARD
LAM 4 Myélomonocytaire Estérase + CD14+ Inv(16) variant M4-Eo CBFE/MYH11
LAM 5 Monoblastique (inhibé par le Naf) CD36+
LAM 6 Erythroblastique GPA+
LAM 7 Mégacaryoblastique +/- CD41+ - CD61+

Classification OMS des LAM

LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes
LAM avec signes associés de myélodysplasie
LAM IIaire à des traitements mutagènes
Autres
- t(8;21) + AML1-ETO
- t(15;17) + PML-RARD
- Inv(16) + CBFE/MYH11
- Remaniement 11q23 + MLL
- Avec ATCD connu de myélodysplasie
- Sans ATCD connu de myélodysplasie
- Classification FAB n͛entrant pas dans les catégorie supra.

58
 SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES - Item 313
2017
Épidémiologie - Définition
Anomalie clonale d͛une cellule souche hématopoïétique entraînant une insuffisance essentiellement QUALITATIVE de la moelle.
Incidence en France : 4 000 /an - Incidence augmente avec l͛âge
Sexe ratio : 51% d͛hommes - Age médian au diagnostic : 65-70 ans
Étiologies
PRIMAIRE - Les plus fréquentes : 85%
Æ Pronostic péjoratif
- Chimiothérapies : Agent alkylant > 5 ans - Analogue de purine - Étoposide - Conditionnement d͛auto-greffe
SECONDAIRE - Toxiques : BENZÈNE- Tabac (hydrocarbure benzénique) - Nucléaire (Maladie professionnelle)
15% - Rayons X (débit important avec champ large) Æ Irradiation professionnelle
- Maladies hématologiques acquises : Aplasie médullaire - Hémoglobinurie paroxystique nocturne
- Maladie constitutionnelle : Trisomie 21 - Syndrome de Fanconi - Neutropénie de Kostmann - Neurofibromatose
Circonstances de découverte Clinique
- Fortuite à l͛occasion d͛un hémogramme - Signes de cytopénie : syndrome anémique, infections, syndrome hémorragique
- Signes d͛insuffisance médullaire : - Absence de syndrome tumoral sauf dans les leucémies myélo-monocytaires chroniques (LMMC) : SMG +/-HMG
x Anémie - Thrombopénie - Neutropénie - Signes de maladie auto-immune : vascularite, dermatose͕ƉŽůLJĂƌƚŚƌŝƚĞ͙
Examens complémentaires
- 90% : Anémie normochrome (normocytaire ou) MACROCYTAIRE arégénérative
HÉMOGRAMME
- 50% : Neutropénie modérée +/- sévère
Cytopénie
- 30% : Thrombopénie modérée +/- sévère
- PNN : HYPO-SEGMENTÉS (Pseudo-Pelger) - Dégranulés Piège QCM
FROTTIS SANGUIN - GR : Anisocytose (tailles différentes) - Poïkilocytose (formes différentes) Anémie par carence en B12 :
- Plaquettes : Géantes - Hypogranuleuses Polynucléaires HYPER-segmentés
Æ Examen de référence pour le diagnostic : « MOELLE RICHE » ou de cellularité normale
- Cytologie : hématopoïèse inefficace
x Dysérythropoïèse : Érythroblastes multinucléés
x Dysgranulopoïèse : Lignée granuleuse hyposegmentée
x Dysmégacaryopoïèse : Micro/méga-caryocytose
MYÉLOGRAMME x Blastes : 5 à 19% (25% des myélodysplasies) Æ Si > 20% = Acutisation en leucémie aiguë
Frottis médullaire
- Coloration de Perls (coloration du fer intracellulaire au niveau des macrophages et des érythroblastes) :
x Dysérythropoïèse : Sidéroblastes en couronne
x Si sidéroblastes > 15% : Anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique
NB : Sidéroblastes (fer dans certains érythroblastes) : normale
- Cytogénétique = Caryotype médullaire
x Anormal dans 50% des cas : Anomalie des chromosomes 5, 7 et 8 sont les plus fréquentes
x Arguments supplémentaires au diagnostic + facteurs de pronostic majeurs
BIOLOGIE - Éliminer les syndromes différentiels : Ferritinémie - VS, CRP - B12, folate - EPS - BHC - Urée & Créatinine - TSH : Hyperferritinémie possible
EPO SÉRIQUE - Pour adaptation du traitement
TYPAGE HLA - Sujet < 65 ans AUCUNE IMAGERIE REQUISE DANS LE
DIAGNOSTIC DES SYNDROMES
BILAN AUTO-IMMUN - Stigmate d͛auto-immunité : FAN
MYÉLODYSPLASIQUES
À l͛étude - Recherche d͛anomalie génétique TET2, ASXL1, SF3B1, Z^͕dWϱϯ͙
Formes cliniques
Syndrome 5q- Leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC)
Prédominance féminine, à partir de 60 ans Appartient au groupe frontière des sd myélodysplasiques/myéloprolifératifs
- Physiopathologie : - Clinique : SMG + HMG
x Perte isolée du bras long du chromosome 5 - Biologie : Monocytose > 1 G/L (confirmée sur plusieurs mois)
x Délétion gène RPS14 codant pour une sous-unité ribosomale Diagnostics différentiels
- Biologie : - Anémie normo- ou macrocytaire arégénérative
x Anémie sévère normochrome MACROCYTAIRE arégénérative x Carence vitaminique
x Thrombocytose habituelle (jusqu͛à 1000 G/L) x Infiltration médullaire (leucémie, tumeur solide métastatique)
x Neutropénie peu fréquente - Sidéroblastes en couronne (coloration de Perls) : Cf. infra
x Dysmégacaryocytose prédominante x Saturnisme
- Pronostic : Favorable x Anémie sidéroblastique congénitale ou génétique (rare) Æ Microcytaire
- Traitement : Lénalidomine (hors AMM) - Cytopénie à moelle pauvre : Aplasie médullaire Æ BOM
Classifications
Sang Moelle osseuse
Blastes Monocytes Blastes Sidéroblastes en couronnes
CLASSIFICATION FAB
Anémie réfractaire < 1% < 5% < 15%
Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (ARSIA) < 1 G/L > 15%
Anémie réfractaire sans excès de blastes (AREB) < 5% 5-20%
Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-t) > 5% 21-30% Variable
Leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC) < 5% > 1 G/L < 20%
CLASSIFICATION OMS
Cytopénie réfractaire avec dysplasie uni-lignée (AR, NR, TR) < 15%
Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne < 1% < 5% > 15%
Cytopénie réfractaire avec dysplasie multi-lignée +/- sidéroblastes en couronne
Anémie réfractaire sans excès de blastes 1 (AREB-1) < 5% < 1 G/L 5-9% Variable
Anémie réfractaire avec excès de blastes 2 (AREB-2) 5-19% 10-19%
Syndrome myélodysplasique avec del(5q) isolée
< 1% < 5% < 15%
Syndrome myélodysplasique inclassable

59
 Facteurs de mauvais pronostic Score IPSS
0 0,5 1 1,5 2
- Age (non pris en compte dans le score IPSS)
Blastose médullaire < 5% 5-10% - 11-20% 21-30%
- Blastose médullaire
Normal, -Y, ш 3 anomalies ou Bas : 0
- Nombre de lignées atteintes par la cytopénie Caryotype médullaire Intermédiaire
del(5q)ou del(20q) anomalie chrm 7 Intermédiaire 1 : 0,5 à 1
Hb < 10G/L - Neutropénie < 1,5G/L- Pq < 100G/L
Intermédiaire 2 : 1,5 à 2
- Anomalies caryotypiques médullaires Nombre de cytopénies 0 ou 1 2 ou 3
Haut : шϮ͕ϱ
NB : Les leucocytes, réticulocytes et blastes sanguins ne rentrent pas en compte dans le score IPSS

Complications
- Syndrome anémique majeur Æ CGR phénotypés mais NON irradiés
INSUFFISANCE MEDULLAIRE
- Neutropénie et risque infectieux
70%
- Thrombopénie et risque hémorragique
Æ LEUCÉMIE AIGUE MYÉLOBLASTIQUE
ACUTISATION
- Aggravation du tableau clinique = Passage d͛une maladie chronique à un état aigu
30%
- Pronostic redoutable
COMPLICATIONS - Théorie, peu rencontré en pratique : Risque viral
TRANSFUSIONNELLES - Risque d͛hémochromatose secondaire
Traitement

SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE à HAUT RISQUE

SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE à FAIBLE RISQUE IPSS шϭ͕ϱ
IPSS < 1,5 - Risque de transformation en leucémie aiguë est important
- EPO : Améliorer les cytopénies si anémie avec EPO < 500 UI/mL - Survie courte
- Risque de transformation faible - Agent déméthylant SC : Azacytidine (Vidara®) x 7 jours /mois
- +/- Allo-greffe

- Transfusion de CGR & CPA :

x Prophylaxie de l͛hémochromatose secondaire si Ferritine > 1000Pg/L ou ATCD de 20 transfusions de CGR
TRAITEMENT
x Vaccination VHB
SYMPTOMATIQUE
- ATB-thérapie à large spectre lors des épisodes fébriles (même en l͛absence de neutropénie) : Dysgranulopoïèse favorise les infections
- Facteurs de croissance hématopoïétique : EPO - G-CSF
- Chimiothérapie intensive : Idem leucémie aiguë - Résultats décevants
- Agents déméthylants : Azacitidine - Décitabine
TRAITEMENT SPÉCIFIQUE
- Allogreffes de cellules souches hématopoïétiques : Sujet jeune - Porteur d͛une maladie à mauvais pronostic
- Syndrome 5q- : Lénalidomine - Immunosuppresseur si moelle pauvre

« L͛ASTUCE du PU » - ANÉMIE SIDÉROBLASTIQUE

Définition
Insuffisance de synthèse de l͛hémoglobine
- Anémie MICROCYTAIRE HYPO-CHROME (rarement macrocytaire : ASIA)
- Frottis : Sidéroblastes en couronne
Étiologies
- Thalassémie
CONGÉNITALE
- Anémie sidéroblastique héréditaire
- Saturnisme - Alcool - Isoniazide (carence en B6)
ACQUISE
- Syndrome myélodysplasique : ARSIA (cf. surpa)
Traitement
VITAMINE B6

60
 SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS CHRONIQUES - Item 314
Prolifération clonale médullaire de cellules myéloïdes avec différenciation terminale (sans blocage de maturation) expliquant les symptômes tardifs de ces pathologies

LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE

Épidémiologie Physiopathologie
Expansion monoclonale d͛un progéniteur très précoce due à une anomalie génétique
Incidence : 1,5 /100000 habitants = 800 /an en France chromosome Philadelphie (bras longs) t(9;22)
Age médian au diagnostic : 63 ans - Formation d͛un gène de fusion : BCR-ABL (oncogène Abelson) codant pour une
Prédominance masculine (59%) protéine à activité tyrosine kinase anormalement élevée :
Espérance de vie = idem. Population générale x Altération de la prolifération des cellules myéloïdes
Étiologie inconnue x Altération de l͛adhésion des cellules myéloïdes
x Altération de de l͛apoptose des cellules myéloïdes
Clinique
Æ Circonstance de découverte : 50% découverte fortuite (97% phase chronique)
Æ Examen clinique :
- Altération de l͛état général
- SYNDROME TUMORAL PROFOND SANS ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE
- SMG : Pesanteur abdominale, sentiment de satiété permanente, douleurs de
x Syndrome tumoral : SMG +/- HMG (< 5cm)
l͛hypocondre gauche +/- tb. digestifs Æ Infarctus splénique - Rupture de rate
x Absence d͛adénopathie
- Hyperuricémie : crise de goutte ou colique néphrétique
- Syndrome anémique (sans polyglobulie)
- Complication du SMP : Priapisme - Thrombose͙
Examens complémentaires
- Hyperleucocytose (jusqu͛à 700 G/L) dont 90-95% de cellules granuleuses = Polynucléaires + Myélémie (équilibrée)
- +/- Hyper-éosinophilie + hyper-basophilie - Monocytose
HÉMOGRAMME - Thrombocytose fréquente
- Anémie vraie et hémodilution par SMG
NB : Lymphocytes normaux
- Cytogénétique : CARYOTYPE MÉDULLAIRE = 95% : Chromosome Philadelphie Æ Diagnostic (Masqué dans 5%)
x t(9;22) présente dans les cellules souches hématopoïétiques
MYÉLOGRAMME
- BIOLOGIE MOLÉCULAITE (possible sur sang périphérique en 1ère intention) ou FISH ‡ BOM
x Rechercher de transcrit BCR-ABL
- Bilan infectieux : sérologies VIH1 & 2, VHB, VHC
- Bilan pré-transfusionnel : ABO-Rh-RAI
- Bilan métabolique : ionogramme, BHC, LDH, uricémie
BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE
- Bilan de coagulation : TP, TCA, fibrinogène
- +/- Groupage HLA si < 65 ans
- +/- CECOS et EHCG
Évolution
- En absence de traitement : Durée = 4 à 5 ans - Avec traitement : Durée = 10 ans
PHASE CHRONIQUE x Evolution SYSTÉMATIQUE EN ABSENCE DE TRAITEMENT vers les phases d͛accélération et d͛acutisation.
- Clinique : Majoration progressive de la splénomégalie - Leucocytose - Thrombocytose - Anémie
- Phase INCONSTANTE - Durée = 1,5 ans
PHASE ACCÉLÉRÉE - Altération de l͛état général - Majoration de la splénomégalie malgré le traitement
ou transformation - Biologie : Hyperleucocytose & basophilie sanguine - Blastose sanguine - Installation de la thrombopénie
- Myélogramme : Blastes entre 5 et 20%
- 70% : Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
PHASE ACUTISÉE - 30% : Leucémie aiguë lymphoïde B (LAL B) Evolution sans traitement
ou aiguë - Clinique : Altération profonde de l͛état général - Splénomégalie majeure constamment mortelle
- Myélogramme : Blastes > 20% Æ Insuffisance médullaire Æ Survie : 6 mois
Diagnostics différentiels Pharmacologie des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) PO en Ambulatoire
Æ Polynucléose neutrophile +/- myélémie équilibrée - Type : molécule spécifique quasi-inhibitrice de la protéine BCR-ABL
- Régénération médullaire après agranulocytose - Æ Compétition avec ATP
- Infection grave - Maladie inflammatoire en poussée - Réponse cytogénétique complète : 90%
PHASE CHRONIQUE - Envahissement médullaire - Traitement au long cours
- Corticoïdes forte dose - Posologies : Imatinib : 400 mg/J - Nilotinib : 300 mg x 2/J - Dasatinib : 100
- Autres syndromes myéloprolifératifs mg/J - Bosutinib : 500mg/J - Ponatinib : 45mg/J (si résistance)
- LMMC : Philadelphie « négatif » - Effets secondaires : Troubles digestifs - Toxicité médullaire
PHASE ACCÉLÉRÉE - Myélodysplasie avec excès de blastes x Imatinib : Rash cutané - VĚğŵĞ péri-orbitaire - OMI - Arthralgies -
- LAM de novo Myalgies - Crampes
PHASE ACUTISÉE
- LAL de novo x Nilotinib - Ponatinib : Complications cardio-vasculaires
Traitement
- 1ère intention : Inhibiteur de la tyrosine kinase PO à jeun /jour (ITK) : Imatinib (Glivec) - Dasatinib - Nilotinib
PHASE CHRONIQUE
- Si résistance : Ponatinib +/- Allogreffe de moelle osseuse
- Imatinib, Dasatinib ou Nilotinib + Chimiothérapie conventionnelle
PHASE ACUTISÉE
- Si résistance ou acutisation après obtention d͛une réponse : allogreffe de MO
Suivi Æ Réponse au traitement : Moléculaire (sensible) > Cytogénétique > Hématologique
- Sensible : Transcrit BCR-ABL indétectable en BM (PCR quantitative)
MOLÉCULAIRE
NB : Si taux de transcrit BCR-ABL reste élevé après traitement, évoquer une mutation dans la protéine de fusion.
CYTOGÉNÉTIQUE - Absence de chromosome Philadelphie au caryotype sur 20 mitoses analysées
- Normalisation de la leucocytose & plaquettes
ON NE GUÉRIT PAS DE LA LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE
HÉMATOLOGIE - Myélémie < 5%
Mais réponse complète possible sous ITK
- Absence de splénomégalie

61
 MALADIE DE VAQUEZ
Polyglobulie primitive
Épidémiologie Physiopathologie
Incidence = 1 000 /an en France
Expansion clonale d͛une cellule souche hématopoïétique avec orientation privilégiée
Age médian au diagnostic : 60 ans
vers une lignée érythrocytaire
Prédominance masculine
95% : Mutation JAK 2 (V617F - Exon 12) - Ce n͛est pas une mutation constitutionnelle
Pronostic favorable mais EV (Maladie de Vaquez) < EV (pop.G)
Æ Activation de la voie en aval du R. à l͛EPO
Facteur de risque : Exposition au Benzène
Clinique
Æ Circonstance de découverte : Fortuite (NFS) n Hb - Ht - GR
- Altération de l͛état général
Æ Examen clinique :
- Prurit aquagénique (à l͛eau) Æ Perdure malgré le contrôle de la NFS
- SYNDROME TUMORAL PROFOND SANS ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE
- Hyperviscosité sanguine :
x 50% : SMG modérée
x Crise érythromélalgique : Douleurs/cyanoses paroxystiques avec
- Erythrose faciale (non spécifique)
gonflement & chaleur au niveau des extrémités des MI/MS au chaud
- Absence d͛élément pour une polyglobulie secondaire
x Céphalées, somnolence +/- coma - Vertiges - Acouphènes - Nystagmus
x HTA - Thrombose - Baisse d͛acuité visuelle
Examens complémentaires
- Hématocrite augmentée : > 49% (H) & > 48% (F)
- Polyglobulie : Hb > 16,5 g/dL (H) & > 16 g/dL (F) ÆNB : L͛hémoglobine peut être normale si splénomégalie (anémie de dilution)
HÉMOGRAMME
- Hyperleucocytose (50%) à PNN - Thrombocytose (50%)
- Myélémie équilibrée
VOLUME GLOBULAIRE MOYEN - Mesure isotonique du volume globulaire total (VGT) au Chrome51 : Polyglobulie vrai > 125% Æ Inutile si Ht > 60% (H) & > 56% (F)
SATURATION en OXYGÈNE - Absence d͛hypoxie (> 92%) Æ Éliminer une polyglobulie secondaire
ÉCHOGRAPHIE ABDOMINALE - SMG - Absence de cancer du rein, ovaire ou utérus͙
1ère intention : Recherche d͛une mutation V617F du gène JAK 2 (95%)
BIOLOGIE MOLÉCULAIRE sur
SANG périphérique x Recherche de la mutation JAK 2 ne doit pas être faite sur les tumeurs mais sur sang.
- 2ème intention : Recherche d͛une mutation au niveau de l͛exon 12 de JAK 2
EPO - Dosage de l͛EPO diminué
BOM - Hyperplasie des 3 lignées prédominant sur la lignée érythrocytaire Æ Rechercher une évolution vers une myélofibrose
CULTURES DES PROGÉNITEURS - Croissance spontanée des progéniteurs érythroïdes en absence d͛EPO

CRITÈRES DIAGNOSTIQUES - OMS 2016

3 critères majeurs ou 2 critères majeurs + 1 mineur
1. Hb > 16,5 g/dL (H) & > 16 g/dL (F) ou Ht > 49% (H) & > 48% (F) ou VGM > 125%
MAJEUR 2. BOM : Hyperplasie des 3 lignées prédominant sur la lignée érythrocytaire
3. Mutation JAK2 V617F ou exon 12
MINEUR 1. Dosage de l͛EPO diminué
Complications
THROMBO-EMBOLIQUE - Artérielle (AVC) & veineuse (Sd de Budd-Chiari, thrombose porte)
1/3 des décès - FdR : Polyglobulie - Thrombocytose et hyper-agrégabilité plaquettaire - Hyper-PNN - Saignée > Hydroxyurée
HÉMORRAGIE - Hémorragie muqueuse si thrombopathie liée à une thrombocytose majeure
- Mauvais pronostic +/- précédée d͛une myélodysplasie
LEUCÉMIE AIGUË MYÉLOÏDE
- FdR : Traitement par radio-phosphore32 et agent Alkylant type Popobroman (Vercyte)
MYÉLOFIBROSE - Cytopénie + anomalie morphologique (frottis sanguin) Æ BOM
COMPLICATIONS COMMUNES - Renouvellement cellulaire avec hyperuricémie : Crise de goutte - Lithiases urinaires
Diagnostics différentiels
- Hémoconcentration par déshydratation
FAUSSE POLYGLOBULIE - Thalassémie mineure (GR n mais Ht et Hb normales)
- Syndrome de Gaisbök : Hommes pléthoriques - Hypercholestérolémie - Hyper-uricémie - HTA
Æ Sécrétion EPO normale en réponse à une hypoxie tissulaire
- Altitude - Insuffisance respiratoire obstructive ou restrictive (BPCO/Fibrose) - Intoxication chronique CO - Tabac
- Shunt droit-gauche - Hémoglobine hyper-affine -Méthémoglobine - Déficit en 2,3-DPG
POLYGLOBULIE SECONDAIRE Æ Sécrétion inappropriée d͛EPO (Absence de réponse à l͛hypoxie)
- Tumeurs : Rein - Ovaire - Utérus (fibrome) - Hépatocarcinome - Hépatome - Cervelet (hémangioblastome) - Phéochromocytome
- Atteinte rénale : Sténose de l͛artère rénale - Polykystose rénale - Kystes rénaux
- Prise d͛androgène ou EPO - Maladie de Cushing
SD. MYÉLOPROLIFÉRATIF - Leucémie myéloïde chronique - Thrombocytémie essentielle - Myélofibrose primaire
Traitement
URGENCE - Hématocrite > 60% ou signes d͛hyperviscosité Æ But : Ht < 45% : Saignée de 300 à 400 mL /2 à 3 jours
- But : Ht < 45% et Pq < 450 G/L
- Contrôle strict des facteurs de risque cardio-vasculaires
x Prévention primaire MTV/EP : Aspirine à faible dose (75 mg /jour)
x Prévention secondaire MTV/EP : Anticoagulant
- Sujet à haut risque cardio-vasculaire (> 60 ans ou ATCD vasculaire thrombotique) : Chimiothérapie PO
TRAITEMENT DE FOND x 1ère ligne : Hydroxyurée (Hydréa) = Inhibiteur de la thrombocytopoïèse et érythropoïèse OU IFND
x 2ème ligne : Pipobroman (Vercyte) Æ Non utilisé en pratique car inducteur de leucémie aiguë
- Sujet à faible risque cardio-vasculaire : Âge < 60 ans SANS ATCD vasculaire thrombotique : Saignées / 1 à 3 mois
x Effets secondaires : Favorise l͛évolution vers la myélofibrose - Induit une carence martiale - Thrombocytose réactionnelle
x Contre-indications : Plaquettes > 800 G/L
- Sujet âgé, peu observant avec espérance de vie diminuée : Hydroxyurée (Hydréa)

62
 THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE

Épidémiologie Physiopathologie
Incidence : 1 à 2,5 /100000 habitants /an
Age médian au diagnostic : 50 ans avec sexe ratio = 1 Prolifération prédominante sur la lignée mégacaryocytaire
Prédominance féminine : 30 ans & Prédominance masculine : 60 ans Mutations : 50% JAK2 - 25% Calréticuline - 5% Gène MPL
Pronostic excellent Æ Espérance de vie identique à la population générale
Clinique
Æ Circonstance de découverte : Fortuite (NFS) : Thrombocytose
Æ Examen clinique : SYNDROME TUMORAL PROFOND SANS ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE < 50% : SMG isolée
- Érythromélalgie : Acrosyndrome paroxystique déclenché par la chaleur (cf. supra)
Examens complémentaires
- Thrombocytose > 450 G/L avec plaquettes géantes
HÉMOGRAMME - FROTTIS - Hyperleucocytose fréquente avec myélémie équilibrée
NB : Hémoglobine normale
- Syndrome inflammatoire : VS - CRP Æ Thrombocytose secondaire à un état inflammatoire
- Asplénie fonctionnelle - Frottis sanguin : Corps de Jolly
BIOLOGIE
- Carence martiale : Ferritinémie
- Hémolyse : LDH - Haptoglobine - Bilirubine libre - Réticulocytes
VOLUME GLOBULAIRE MOYEN - Éliminer une maladie de Vaquez
- 50% : Mutation V617F du gène JAK 2
BIOLOGIE MOLÉCULAIRE sur
- 25% : Mutation CALR (calréticuline)
SANG périphérique
- 5% : Mutation du gène MPL
BOM SYSTÉMATIQUE - Prolifération mégacaryocytaire sans augmentation de la granulopoïèse (LMC) ou de l͛érythropoïèse (Vaquez) = Critère diagnostique
MYÉLOGRAMME Æ Non systématique : Réaliser si BOM ne retrouve pas de signe de myélodysplasie (mégacaryocyte monolobés)
CARYOTYPE MÉDULLAIRE - Éliminer un transcrit BCR-ABL (BM) de la leucémie myéloïde chronique
CULTURE DES PROGÉNITEURS - Croissance spontanée en absence de thrombopoïétine

CRITÈRES DIAGNOSTIQUES - OMS 2016

4 critères majeurs ou 3 premiers critères majeurs + 1 mineur
1. Plaquettes > 450 G/L
MAJEUR 2. BOM : Prolifération mégacaryocytaire avec augmentation des formes matures & noyaux hyperlobés (autres lignées normales)
3. Absence de critère diagnostique des autres syndromes myéloprolifératifs
4. Mutation JAK2, CALR ou MPL
MINEUR 1. Présence d͛un marqueur de clonalité en absence d͛étiologie de thrombocytes réactionnels
Complications
THROMBO-EMBOLIQUE - Artérielle (AIT, gangrène des extrémités) & veineuse (Sd de Budd-Chiari, thrombose porte)
HÉMORRAGIE - Hémorragie digestive - Hémorragie des VAS Æ FdR : Thrombocytose
LEUCÉMIE AIGUË MYÉLOÏDE - 5% à 10 ans
MYÉLOFIBROSE - 10% à 10 ans
COMPLICATIONS COMMUNES - Renouvellement cellulaire avec hyperuricémie : Crise de goutte - Lithiases urinaires
Diagnostics différentiels
- Chirurgie
- Splénectomie ou asplénie fonctionnelle (infarctus splénique ou drépanocytose)
THROMBOCYTOSES
- Inflammation (infection, cancer)
RÉACTIONNELLES
- Carence martiale
- Hémolyse
- Leucémie myéloïde chronique - Maladie de Vaquez - Splénomégalie myéloïde
HÉMOPATHIES
- Syndrome myélodysplasique : 5q- Æ Prédominance féminine - Anémie macrocytaire arégénérative
Traitement
- Mutation JAK 2 et autres : 1ère intention = Hydroxyurée (Hydréa)
- Si échec Hydroxyurée : Anagrélide (surveillance des risques cardio-vasculaires)
- Grossesse ou sujet < 45 ans : IFND
CYTORÉDUCTEUR - Contre-indications des traitements cytoréducteurs :
x Age < 60 ans
x ET Absence de manifestation thrombotique
x ET Absence de FdR surajouté ;ƚĂďĂĐ͕ĚLJƐůŝƉŝĚĠŵŝĞ͙Ϳ
x ET Plaquettes < 800 ou 1000 G/L
- Contrôle strict des facteurs de risque cardio-vasculaires
Traitements associés x Prévention primaire MTV/EP : Aspirine à faible dose (75 mg /jour)
x Prévention secondaire MTV/EP : Anticoagulant

LES SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS CHRONIQUES NE SONT PAS POURVOYEUR D͛INFECTIONS OPPORTUNISTES

63
 MYÉLOFIBROSE PRIMITIVE
Splénomégalie myéloïde
Épidémiologie Physiopathologie
Rare Anomalie clonale d͛une cellule souche très primitive
Age médian au diagnostic : 60 ans Fibrose primitive d͛étiologie précise inconnue de la moelle osseuse avec métaplasie
Sexe ratio = 1 myéloïde splénique & hépatique réactionnelle
Sous traitement Æ survie : 2 à 10 ans 50% : JAK 2 (V617F)
Clinique
Æ Circonstance de découverte :
Æ Examen clinique :
- Altération de l͛état général
- SYNDROME TUMORAL PROFOND SANS ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE
- Fièvre au long cours
x Splénomégalie (90%)
- Douleurs osseuses
x 50% : Hépatomégalie
- Splénomégalie : Pesanteur abdominale & tb. digestifs
- Complications liées aux cytopénies x Absence d͛adénopathie
Examens complémentaires
- Anémie normochrome normocytaire arégénérative
HÉMOGRAMME - Hyperleucocytose avec myélémie puis neutropénie
- Taux de plaquettes variable
- Anisocytose : Globules rouges de taille variable
- Poïkilocytose : Globules rouges de formes variables
FROTTIS SANGUIN - Dacryocytes : hématies en formes de larmes déformées par la fibrose médullaire Æ Voir photo
- Erythroblastes circulants
- Myélémie équilibrée
BIOLOGIE MOLÉCULAIRE sur SANG
- Mutations JAK 2 (50%), CALR (30%) ou MPL (10%)
PÉRIPHÉRIQUE
- Difficile à réaliser du fait de la fibrose médullaire : Caryotype médullaire si possible
MYÉLOGRAMME
Nb : On ne fait pas de caryotype dans le sang périphérique
BOM - Systématique : Myélofibrose
CULTURE DES PROGÉNITEURS - ‡

CRITÈRES DIAGNOSTIQUES - OMS 2016

3 critères majeurs + 1 mineur
1. Présence d͛une prolifération mégacaryocytaire avec atypies cellulaires, accompagnée d͛une fibrose réticulinique et/ou
MAJEUR collagène de grade 2 ou 3
2. Absence de critère OMS des autres syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques
3. Présence de mutations JAK2, CALR ou MPL
1. Présence d͛au moins 1 des 3 critères suivants, confirmée par 2 déterminations
- Anémie sans autres étiologie
- Leucocytose > 11 G/L
MINEUR
- Splénomégalie palpable
- LDH normale
- Érythro-myélémie
Complications
- Infections liées à la neutropénie
- Hémorragies liées à la thrombopénie
CYTOPÉNIE
- Insuffisance cardiaque à débit conservé liée à l͛anémie
- Hémodilution due à la SMG
LEUCÉMIE AIGUË MYÉLOÏDE -
HÉMOCHROMATOSE POST-TRANSFUSION -
Diagnostics différentiels
- Autres SMP : LMC, M. de Vaquez, TE
- Syndrome myélodysplasique
MYÉLOFIBROSE SECONDAIRE - Leucémies aiguës (LAM 7)
- Hémopathie maligne lymphoïde
- Métastases médullaires d͛une tumeur solide
- Autres syndromes myéloprolifératifs : Vaquez - Thrombocytémie essentielle
AUTRES HÉMOPATHIES
- Leucémie myéloïde chronique : Absence de dacryocyte au frottis sanguin - Absence de fibrose à la BOM
Traitement
- Anémie sévère : transfusion
- Chimiothérapie - Corticoïdes - Androgène - EPO͙
SYMPTOMATIQUE
- Inhibiteurs de JAK 2 (Ruxolinib = Jakavi) Æ Efficace sur la splénomégalie et les signes généraux
- - +/- Splénectomie ou irradiation splénique
- Indications : Sujet < 70 ans en bon état général
ÉTIOLOGIQUE
x Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

« L͛ASTUCE du PU » - MUTATIONS à l͛origine des SYNDROMES MYÉLOROLIFÉRATIFS

JAK2 - V617F CARL MPL

THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE 50% 25% 5%
MALADIE DE VAQUEZ 95% - -
MYÉLO-FIBROSE PRIMITIVE 50% 30% 10%

64
 LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE - Item 315

Définition
Syndrome lympho-prolifératif à point de départ MÉDULLAIRE SANS BLOCAGE MÉDULLAIRE
Prolifération MONOCLONALE de lymphocytes B matures au niveau de la moelle osseuse, du sang puis des organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate)
Épidémiologie Jamais de transformation en leucémie aiguë
Incidence en France = 4 / 100 000 habitants = 4 500 nouveaux cas /an Æ 1% de l͛ensemble des cancers (contrairement à la LMC) mais transformation
Prédominance masculine : 60% - Age moyen au diagnostic : 72 ans (90% après 50 ans) possible en LYMPHOME AGRESSIF.
Clinique
- ASYMPTOMATIQUE Æ Découverte fortuite sur NFS systématique
- Syndrome anémique Æ Mécanismes :
- État général conservé
x Anémie hémolytique auto-immune
- Syndrome tumoral superficiel et profond :
x Erythroblastopénie auto-immune
x Adénopathies multiples bilatérales symétriques mobiles & indolores
x Insuffisance médullaire
x Splénomégalie inconstante - Hépatomégalie rare
x Hypersplénisme (hémodilution)
- Complications infectieuses à répétition (zona, PNP)
x Iatrogène : Chimiothérapie - Myélotoxicité
- Syndrome hémorragique si thrombopénie significative
Æ Toxicité ou myélodysplasie secondaire
x Thrombopénie auto-immune
x Inflammation (infection)
x Envahissement médullaire
Examens complémentaires
- HYPER-LYMPHOCYTOSE PERSISTANTE (> 5 G/L > 3 mois) +/- majeure (> 100 G/L)
x DOGME « Toute hyper-lymphocytose de l͛adulte est un sd. lympho-prolifératif jusqu͛à preuve du
HÉMOGRAMME contraire et en 1er lieu une leucémie lymphoïde chronique »
FROTTIS SANGUIN - Frottis sanguin : Lymphocytes matures avec ombres de Gumprecht
x Cellules de petite taille avec chromatine dense
- INSUFFISANCE MÉDULLAIRE : Anémie - Thrombopénie
SCORE de MATUTES : Diagnostic de LLC si t 4/5
- Marqueurs lymphocytaires B : CD 19 - CD 20
- Infidélité de lignée (marqueur LT) : CD 5 1 point 0 point
IMMUNOPHÉNOTYPAGE DES Ig de surface FAIBLE Fort
- Immunoglobulines de surface :
LYMPHOCYTES SANGUINS CD 5 + -
x IgM +/- IgD (faible densité)
CIRCULANTS CD 23 + -
x Monoclonale (un seul type de chaîne légère O ou N) = MONOTYPIE
Confirme le diagnostic FMC 7 - +
- Marqueurs aberrants de prolifération lymphocytaire : CD 23 - CD 79b- - FMC 7-
CD 79b FAIBLE Fort
- ÉLECTROPHORÈSE DES PROTÉINES (EPP) : HYPOGAMMAGLOBULINÉMIE +/- Pic monoclonal en IgM (10%) ou autres Ig
BILAN IMMUNOLOGIQUE - TEST DE COOMBS DIRECT +/- Réticulocytes, haptoglobine et bilirubine
x +/- Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) +/- Purpura thrombopénique idiopathique (PTI)
- ÉTUDE CYTOGÉNÉTIQUE : Caryotype & FISH Æ Recherche de délétion 17p et mutation p53
BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE
- +/- Sérologies virales : VIH-VHB-VHC ‡ TEP
Pronostic

CLASSIFICATION DE BINET
L͛hyperlymphocytose n͛est pas un facteur de mauvais pronostic
STADE Proportion au diagnostic Aires ganglionnaires Hb > 10 g/dL OU Pq > 100 G/L Survie médiane
A 70-75% чϮ Oui 15 ans
B 20-25% шϯ Oui 5 ans
C 5-10% Indifférent Non 2,5 ans
Autres facteurs pronostiques BON PRONOSTIC MAUVAIS PRONOSTIC
STADE BINET A B ou C
TEMPS DE DOUBLEMENT des LYMPHOCYTES
> 6 mois < 6 mois
(si lymphocytose > 30 G/L)
CD 38 (peu réaliser en pratique) - +
ZAP 70 (peu réaliser en pratique) - +
MUTATION SOMATIQUE des régions variables des chaînes
Mutation ABSENCE DE MUTATION
lourdes d͛immunoglobulines (IgVH)
- Délétion 17p = Inactivation voie p53
- Délétion 13 - Délétion 11q
CYTOGÉNÉTIQUE
- Caryotype normal - Trisomie 12
- Caryotype complexe
E2-microglobuline (idem. Myélome) Taux normal Taux élevé
Complications
Æ 1ère cause de mortalité
- Liée au déficit immunitaire : hypogammaglobulinémie +/- insuffisance médullaire +/- traitement
INFECTION
- Contre-indication aux vaccins vivants Æ Prévention : Vaccin anti-grippal, pneumocoque et haemophilus
- Traitement +/- Immunoglobulines polyvalentes IV
INSUFFISANCE MÉDULLAIRE - Anémie -TŚƌŽŵďŽƉĠŶŝĞ͙ (Attention, neutropénie rare)
- Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) à auto-Ac chaud - Thrombopénie périphérique immunologique (PTI)
CYTOPÉNIES AUTO-IMMUNES x Syndrome d͛Evans : AHAI + PTI
- +/- Erythroblastopénie auto-immune (Cf. infra)
- Transformation Lymphome agressif non Hodgkinien ;>LJŵƉŚŽŵĞăŐƌĂŶĚĞƐĐĞůůƵůĞƐ͙Ϳ
x Altération de l͛état général - Signe « B » : Amaigrissement - Fièvre - Sueurs nocturnes
x Augmentation rapide & asymétrique du volume des adénopathies - LDH n +/- Hypercalcémie
SYNDROME de RITCHER
- Diagnostic : BIOPSIE GANGLIONNAIRE
- Traitement : Poly-chimiothérapie intensive
- Pronostic sombre : Survie < 6 mois
CANCERS ÉPITHÉLIAUX - Fréquence accrue

65
 Traitement
Traitement spécifique

TRAITEMENT de la LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE

Stade B ou C

Stade A
Abstention thérapeutique avec surveillance

Patient SANS délétion 17p Patient AVEC délétion 17p

Inhibiteurs de BCR
Sujet jeune sans comorbidité Sujet âgé fragile - Inhibiteur de BTK : Ibrutinib (Imbruvica£)
- Inhibiteur de PI3K : Idélasib (Zydelig£)

Protocole « R-FC »
- Anticorps anti-CD20 (Rituximab, Mabthera£) - Anticorps anti-CD20 (Rituximab) + Bendamustine
- Analogues des purines (Fludarabine) - ou Anticorps anti-CD20 (Rituximab) + Chlorambucil (Chloraminophène£)
- Alkylants (Cyclophosphamide, Endoxan£)

Prévention & traitement des complications

INSUFFISANCE MÉDULLAIRE - Transfusion Æ Irradiation des produits sanguins (réaction allogénique post-transfusionnelle) si fludarabine
- Hypogammaglobulinémie sévère + infections à répétition :Immunoglobulines polyvalentes /3 à 4 semaines Æ But : Ig t 5 g/L
- Lymphopénie T CD4 durable (< 200 /mm3) post-fludarabine ou Bendamustine
INFECTIONS x Pneumocystose : cotrimoxazole (Bactrim£ ou aérosol de Pentacarinat£)
x HSV & VZV : Aciclovir
x +/- surveillance PCR CMV si traitement par alemtuzumab
- Corticothérapie ou autres immunosuppresseurs
CYTOPÉNIES - Arrêt de la fludarabine le cas échéant
- Anticorps anti-CD 20 voir chimiothérapie si cytopénie auto-immune et LLC évolutive
Evolution
Maladie peu évolutive
- 50% des patients resteront en stade A toute leur vie Æ Espérance de vie identique à la population générale.
- 50% des patients évolueront vers un stade B ou C

ÉRYTHROBLASTOPENIE

ANÉMIE - RÉTICULOCYTES < 10 G/L - ÉRYTHROBLASTOSE MÉDULLAIRE < 5% dans une MOELLE RICHE Æ Diagnostic : Myélogramme
Étiologies
- Maladie auto-immune : Lupus
- Thymome (Sd de Good = neutropénie + Erythroblastopénie + thymome) - Insuffisance rénale aiguë
- Myélodysplasie - Toxique
- Infectieux : Parvovirus B19 (Sphérocytose héréditaire - ƌĠƉĂŶŽĐLJƚŽƐĞ͙Ϳ - Blackfan-Diamond
- ^LJŶĚƌŽŵĞůLJŵƉŚŽƉƌŽůŝĨĠƌĂƚŝĨ;>>͕>>͙Ϳ
Traitement
- Immunosuppresseurs
- Exception : Parvovirus B19 (PCR et sérologie) Æ Immunoglobulines IV forte dose

IMMUNOPHÉNOTYPAGE LYMPHOCYTAIRE (cytométrie en flux)

Évaluation de l͛intensité d͛expression d͛antigènes sur une population cellulaire

CD19+ CD23+ CD5+ - Monotypie Kappa

66

HYPERLYMPHOCYTOSE INFECTIEUSE
AUTRES SD. LYMPHOPROLIFÉRATIFS
LYMPHOCYTOSE B MONOCLONALE
5%
LYMPHOME LYMPHOCYTIQUE
- Toutes les hémopathies sous CHIMIOTHÉRAPIE contre-indiquent les VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS dans les 3 mois pré- et 6 mois post-chimiothérapie.
- Contre-indication des VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS dans l͛année après ALLO-GREFFE.
La leucémie lymphoïde chronique ne se transforme jamais en leucémie aiguë, cependant au décours de cette hémopathie, le patient peut développer une leucémie aiguë
- Cyclophosphamide > 5 ans
- Anthracycline < 2 ans (si utilisation dans le traitement)
CANCER
LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOBLASTIQUE T
LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOBLASTIQUE B
LEUCÉMIE AIGUË MYÉLOBLASTIQUE
LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE
LYMPHOME de HODGKIN
LYMPHOME NON HODGKINIEN T
LYMPHOME NON HODGKINIEN B
CANCER
LAM 2
LAM 3
SYNDROME 5q-
SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE
LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE
MALADIE DE VAQUEZ
THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
MYÉLOFIBROSE PRIMITIVE
LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE
LYMPHOME NON HODGKINIEN DE BURKITT
LYMPHOME FOLLICULAIRE
LYMPHOME du MANTEAU
MYÉLOME
Diagnostics différentiels
- Réactionnelle : transitoire & polyclonale
x Virale ou bactérienne : syndrome mononucléosique (EBV), viroses, brucellose, coqueluche
- Lymphomes avec infiltration sanguine :
x LYMPHOME DU MANTEAU (CD5+ CD23-, Score de MATUTES entre 1 ou 2)
x Lymphome de la zone marginale
x Lymphome lympho-plasmocytaire et macroglobulinémie de Waldenström
x ^LJŶĚƌŽŵĞĚĞ^ĠnjĂƌLJ͙
- Leucémie à tricholeucocytes :
x Homme de 50 ans
x Pancytopénie - Monocytopénie - SMG sans adénopathie +/- Lymphocytose avec lymphocyte d͛aspect « chevelu »
x Myélogramme (aspiration difficile) Æ BOM : Infiltration diffuse de tricholeucocytes - Myélofibrose réticulinique
x Traitement : Analogue des purines
- Leucémie pro-lymphocytaire
- Leucémie aiguë lymphoïde
- CD19+ CD20+ + Lymphocytose B (Matutes t 4/5) < 5 G/L
- Absence d͛autre signe >>;W͕ĂŶĠŵŝĞ͕ƚŚƌŽŵďŽƉĠŶŝĞ͙Ϳ
- Evolution vers LLC : 1 à 2% /an
- Lymphome B à petites cellules (CD19+ CD20+) (Matutes t 4/5) sans hyperlymphocytose (< 5 G/L)
Æ Syndrome tumoral prédominant
VACCIN VIVANT ATTÉNUÉ & HÉMOPATHIES
« L͛ASTUCE du PU » - Piège QCM
secondaire aux traitements :
ONCO-HÉMATOLOGIE - MARQUEURS DES LYMPHOCYTES
CELLULES MARQUEURS « CD »
Lymphocytes LT - 3-5
Lymphocytes LB - 19 - 20 - 79A
Myéloblastes - 13 - 33
LB - 5 - 19 - 20 - 23 - 38
- LYMPHOME de HODGKIN CLASSIQUE : 15 - 30
Reed-Sternberg : LB
- LYMPHOME de HODGKIN à prédominance LYMPHOCYTAIRE NODULAIRE : 20
LT - 3
LB - 20
ONCO-HÉMATOLOGIE - GÉNÉTIQUE
CARYOTYPE BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
15% : t (8 ; 21) AML1-ETO
100% : t (15 ; 17) PML-RARD
Perte du bras LONG du chromosome 5 Délétion du gène RPS14 codant pour une sous-protéine ribosomiale
Anomalies des chromosomes : 5 - 7 - 8
t (9 ; 22) : Chromosome PHILADELPHIE Gène de fusion BCR-ABL
JAK 2 : V617F (ou exon 12)
JAK 2 : V617F - CALR - MPL
JAK 2 : V617F - CALR - MPL
- Délétion 13, 17p ou 11q
- Trisomie 12
t (8 ; 14) - t (2 ; 8) - t (8 ; 22) Réarrangement C-myc
t (14 ; 18) CyclineD1 réarrangé - IgH
t (11 ; 14) Bcl1 réarrangé
t (4 ; 14) - t (14 ; 16) - t (11 ; 14) - Del17p -
67

LYMPHOMES MALINS - Item 316

Définition
- Prolifération MALIGNE de cellules lymphoïdes B, T ou NK d’origine EXTRA-MÉDULLAIRE
- Phase leucémique d’un lymphome : Présence de cellules lymphomateuses dans le sang, associée à un envahissement médullaire (qui n’est pas forcément un blaste)
à Attention, ce n’est pas une acutisation d’un lymphome en leucémie. Ceci n’existe pas.
- Topographie :
• Organe lymphoïde ganglionnaire ou extra-ganglionnaire : Rate - Sphère ORL - Tube digestif - Poumon
2017-2018
• Organe non lymphoïde

LYMPHOME NON HODGKINIEN LYMPHOME HODGKINIEN

1ère cause de cancer en hématologie Cellules de Reed-Sternberg (LB)

Clinique
- Syndrome tumoral :

• ADÉNOPATHIES périphériques fermes, indolores, mobiles à la palpation, non inflammatoires & non satellites
INCIDENCE DES HÉMOPATHIES en France
d’une porte d’entrée infectieuse ou d’une tumeur loco-régionale.

• Splénomégalie - Hépatomégalie - Lymphome non Hodgkinien

• Masse médiastinale +/- Sd. cave supérieur (œdème en pèlerine, comblement des creux sus-claviculaires et CVC) • 12 000 /an (36%)
- Fièvre au long cours - Myélome
- PRURIT inexpliqué • 5 000 /an (16%)
- Altération de l’état général - Sueurs nocturnes - Leucémie lymphoïde chronique
Diagnostic positif • 4 500 /an (13%)
- Lymphome Hodgkinien
BIOPSIE GANGLIONNAIRE (ADÉNECTOMIE) ou extra-ganglionnaire • 1 900 /an (12%)
La cytoponction ne suffit pas pour faire le diagnostic - Syndrome myéloprolifératif
- Examen morphologique (cytologie & histologie) - Immunohistochimie • 2 000 /an (9%)
- +/- Cytogénétique (étude chromosome) - Biologie moléculaire (étude des gènes) - Leucémie aiguë lymphoïde
- Congélation d’un fragment tumoral pour études ultérieures • 800 /an 6%)

Toujours réaliser une sérologie VIH (avec accord du patient) devant tout diagnostic de lymphome

CLASSIFICATION DE ANN ARBOR

Stade Définition
I - Une seule aire ganglionnaire (ou un site extra-ganglionnaire localisé)
II - ≥ 2 aires ganglionnaires du même côté du diaphragme
III - Aires ganglionnaires des 2 côtés du diaphragme
IV - Atteinte viscérale avec ≥ 1 atteinte ganglionnaire à distance ou atteinte
médullaire
A - Absence de signes généraux
- Signes généraux :

• Fièvre inexpliquée > 38°C pendant > 8 jours
B
• Sueurs nocturnes
• Amaigrissement > 10% en 6 mois
E - Atteinte d’une seule viscère contigue d’un territoire ganglionnaire atteint
X - « Bulky » : Masse tumorale volumineuse > 10 cm ou rapport MT ≥ 0,35

a - Absence d’évolution biologique

b - Présence d’un syndrome inflammatoire
- Rate = Ganglion
- Territoire ganglionnaire = Même aire de drainage (≠ classification de Binet pour LLC)
à Ex : atteinte bilatérale axillaire = 1 aire de Binet = 2 aires pour Ann Arbor


LYMPHOME DE BURKITT

Lymphome développé aux dépens d’un LYMPHOCYTE IMMATURE et s’apparentant à une leucémie aiguë.

LYMPHOME NON HODGKINIEN DE BURKITT LEUCEMIE AIGUË DE TYPE BURKITT
Ressemble à une leucémie aiguë avec syndrome tumoral
Envahissement médullaire < 20% Envahissement médullaire > 20%
Forme endémique Forme sporadique
- Afrique - Pays occidentaux
- EBV : < 95% - EBV : 15% - VIH
- Jeune enfant - Enfant ou adulte jeune
- Topographie : maxillo-faciale - Topographie : Masse abdominale avec risque d’occlusion (inconstant)
Diagnostic Traitement
- t(8;14) ou variante t(2;8) et t(8;22) En URGENCE
- Réarrangement C-myc - Chimio-sensible
NB : Eviter la corticothérapie avant prélèvement histologique - RISQUE DE LYSE TUMORALE
Complication Evolution

- Envahissement médullaire
Très agressif
- Localisation neuro-méningée

68

LYMPHOME NON HODGKINIEN

Définition Epidémiologie

Incidence = 12 000 nouveaux cas /an (+ 3,5% /an)
Prolifération maligne lymphoïde initialement extra-médullaire, touchant
Prédominance masculine - Age médian au diagnostic : 65 ans
préférentiellement les ganglions mais pouvant toucher tous les organes
- Phénotypes : LNH B (85%) - LNH T (15%)
Facteurs de risque - Pas d’étiologie retrouvée le plus souvent
- Agents infectieux
• Virus :

VIH : Lymphome non Hodgkinien agressif
- Syndrome d’hyper-éosinophilie lymphoïde
EBV : Lymphome de Burkitt endémique (africain) et lymphome du VIH
- Déficit immunitaire : VIH - Immunosuppresseur - Transplantation…
HTLV-1 : Leucémie/Lymphome T de l’adulte
- Pathologie associées :
VHC : Lymphome de la zone marginale
• Leucémie lymphoïde chronique
HHV-8 : Lymphome des séreuses (VIH)
• Lymphome de Hodgkin
• Bactérie :
• Maladie auto-immune : Hypothyroïdie - Maladie cœliaque
Hélicobacter pylori : Lymphome de MALT gastrique
- Facteurs environnementaux suspectés : pesticides, dioxine…
+/- Campylobacter Jejuni : Lymphome de MALT du grêle
+/- Borrelia Burgdorferi : Lymphome de MALT cutané
+/- Chlamydia psitacci : Lymphome de MALT oculaire
Classification OMS
IMMATURE - Lymphome lymphoblastique B (LAL B) IMMATURE - Lymphome lymphoblastique T (LAL T)
Lymphome B - CD 20

Lymphome T - CD 3
- Diffus à grande cellules (agressif) - Formes leucémique : Prolymphocytaire T - Cellules à grains -
- Folliculaire t(14;18) = Bcl-2 réarrangé / IgH Cellules NK - LT (HLTV-1)
- Zone marginale & MALT - Forme ganglionnaire : Périphérique - Angio-immunoblastique
85%

15%
MATURE - Manteau t(11;14) = Cycline D1 réarrangé - Anaplasique à grandes cellules

- Lymphocytique (LLC) MATURE - Formes extra-ganglionnaires : Mycosis fongoïde (Sézary) -

- L. de Burkitt t(8;14)-t(2;8)-t(8;22)= C-myc modifié Anaplasique cutanée primitif - LT sous-cutané de type
- Lymphoplasmocytaire panniculite - Lymphome T/NK extra-nodal de type nasal - LT
- Maladie de Walderström avec entéropathie ou hépato-splénique
Agressivité
INDOLENT -
Lymphome folliculaire - Lymphome de la zone marginale - Lymphome lymphocytique - Lymphome lymphoplasmocytaire
INTERMÉDIAIRE -
Lymphome du manteau

-
Lymphome B diffus à grandes cellules
AGRESSIF
-
Tous les lymphomes T à Exception : Mycosis fongoïde/Syndrome de Sézary - Lymphome anaplasique cutanée primitif
TRÈS AGRESSIF -
Lymphome de Burkitt
Examens complémentaires

- Ponction ganglionnaire = Ne suffit pas pour le diagnostic
BILAN DIAGNOSTIQUE
- BIOPSIE GANGLIONNAIRE : Anatomopathologie - Immuno-histochimie (précise le sous-type histologique)

- Sérologie VIH (après accord du patient)
BILAN ÉTIOLOGIQUE
- Sérologie EBV - VHC - HTLV-1 - HHV-8 - Hélicobacter pylori
- Radiographie de thorax (face + profil) : +/- masse tumorale médiastinale volumineuse (rapport M/TT5-T6 ≥ 0,35)
- TDM corps entier (cervico-thoraco-abdomino-pelvien)
BILAN D’EXTENSION - TEP-FDG(imagerie fonctionnelle) radio-marquage des cellules à métabolisme élevé
- BIOPSIE OSTÉO-MÉDULLAIRE (tend à disparaître au profit du PET-FDG) : Recherche d’envahissement médullaire
- PONCTION LOMBAIRE : Lymphome non Hodgkinien AGRESSIF
BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE - Cf. Lymphome de Hodgkin

FLIPI IPI
INDOLENT AGRESSIF
- Age > 60 ans - Age > 60 ans
- Stade III ou IV - Stade III ou IV

- Hb < 12 g/dL - Site extra-ganglionnaire > 1 ∅ Hb
PRONOSTIC
- Nombres d’aires ganglionnaires > 4 - LDH ↑
- LDH ↑ - Perfomans status ECOG ≥ 2
- Evolution : Lente sur plusieurs mois - Etat général conservé - Evolution rapide en quelques semaines - Signes généraux fréquents
- Guérison EXCEPTIONNELLE - Survie médiane = 10 ans - Guérison : 50%

ÉVOLUTION - Complications : - Complications :

• Rechutes constantes (rapprochées) • Envahissement neuro-méningé - Testiculaire - Sein -
• Transformation en lymphome agressif : 3% /an Surrénale - ORL : Cavum & Orbite - Rein
• Syndrome de lyse tumorale sous traitement

- TOUJOURS NÉCESSAIRE D’EMBLÉE
ère
- PAS TOUJOURS NECESSAIRE D’EMBLÉE - 1 intention = Rituximab-CHOP
ème
TRAITEMENT - Abstention-surveillance si faible masse tumorale - 2 ligne = Rituximab-Chimio. (ICE-DHAP) + Auto-greffe si < 65 ans
Mesure associée identique au - Forte masse tumorale : Rituximab-CHOP - Ponction lombaire prophylactique +/- injection intra-thécale MTX
lymphome de Hodgkin - +/- Allo-greffe de cellules souches périphériques (très rare)
- Chimiothérapie : CHOP

+/- Inclusion dans un HÉMATO-ONCOLOGIE - PONCTION LOMBAIRE

• Cyclophosphamide = Endoxan® à Alkylant
protocole de recherche • (H)Adriamycine = Doxorubicine® à Anthracycline
- LAL (B ou T)
• Vincristine = Oncovin® à Poison du fuseau
- LAM : avec signes neurologiques + blastose > 100 G/L
• Prednisone = Cortancyl® - LNH de haut grade (IPI élevé)
- Rituximab : Ac anti-CD20 à Anticorps monoclonal - Atteinte ORL - Testiculaire - Cérébrale - Ovaire - Surrénale

Pour comprendre - CAPTATION PHYSIOLOGIQUE (+/- importante) du TEP-FDG

- Thymus - Thyroïde et glandes salivaires - Anneau de Waldeyer - Tube digestif
- Métaphyse - Muscle - Graisse brune (thermogénèse) - Extravasation - Moelle osseuse et rate

69




LYMPHOME DE HODGKIN

Définition Epidémiologie
Prolifération maligne de lymphoïde caractérisée par la présence de Incidence = 2,4 / 100 000 habitants (en diminution) = 1 900 nouveaux cas /an
cellules Reed-Sternberg (LB) au sein d’un infiltrat lymphocytaire polymorphe Prédominance masculine (55%)
variable - Pics d’incidence (x 2) : Sujet jeune : 25 ans - Sujet âgé > 70 ans
Facteurs de risque - Pas d’étiologie retrouvée
- Association à EBV (facteurs favorisant possible non prouvé) = 40%
- Infection à VIH (moindre que LNH)
- Prédisposition génétique
Mode d’extension
- Initial : Atteinte ganglionnaire SUS-DIAPHRAGMATIQUE à Stade de la maladie au diagnostic :
- Dissémination lymphatique aux territoires ganglionnaires adjacents • Stade localisé (I ou II) : 2/3 (sus-diaphragmatique)
- Dissémination hématogène possible secondairement • Stade avancé (III ou IV) : 1/3
Clinique

- Adénopathies périphériques (80%) : sus-diaphragmatiques cervicales ou sus-claviculaires
MODE DE DÉCOUVERTE - Adénopathies médiastinales (10%) +/- signes de compression (LH > LNH) à Douleurs au niveau du ganglion à l’ingestion d’alcool
- Signes généraux (15%) : AEG - Fièvre - Sueurs nocturnes - Prurit
- Syndrome tumoral : Adénopathies périphériques - SMG - HMG

- Examen ORL : ANNEAU DE WALDEYER (tissu lymphoïde incomplètement encapsulé)
EXAMEN CLINIQUE
• Amygdales palatines - Végétations adénoïdes - Amygdales linguales - Amygdales tubaires

- Rechercher de signes généraux : « B » = Facteurs pronostiques
• Fièvre > 38°C inexpliquée > 8J - Sueurs nocturnes - Amaigrissement : > 10% du poids en 6 mois
Examens complémentaires
- Ponction ganglionnaire = Ne suffit pas pour le diagnostic
• Cellule de Reed-Sternberg : Originaire du centre germinatif des ganglions lymphatiques (de nature « B », avec marqueur de surface
perdu) : Grande cellule avec noyau multi-lobé - Volumineux et multiples nucléoles - Cytoplasme abondant et clair
- BIOPSIE GANGLIONNAIRE : Anatomopathologie - Immuno-histochimie : Reed-Sternberg - Fibrose - Granulome inflammatoire

LYMPHOME DE HODGKIN à prédominance LYMPHOCYTAIRE
CLASSIFICATION LYMPHOME DE HODGKIN CLASSIQUE (95%)
NODULAIRE
- Scléronodulaire : 70%

BILAN DIAGNOSTIQUE Paragranulome de Poppema et Lennert : 5%

- Cellularité mixte : 20-25%
Anatomopathologie = Lymphome « B » indolent
- Prédominance lymphocytaire : 5%
Aspect en « pop-corn » des cellules tumorales
- Déplétion lymphocytaire : < 5%
CD 15 + -
CD 30 + -
EMA - +/-
Marqueurs B : CD 20 - +
BILAN ÉTIOLOGIQUE - Sérologie VIH (après accord du patient)
- Radiographie de thorax (face + profil) : +/- masse tumorale médiastinale volumineuse (rapport M/TT5-T6 ≥ 0,35)
- TDM corps entier (cervico-thoraco-abdomino-pelvien)

∅ Ponction lombaire
BILAN D’EXTENSION - TEP-FDG(imagerie fonctionnelle) radio-marquage des cellules à métabolisme élevé
La BOM ne se pratique plus
• Examen à jeun - 18-Fluorodésoxyglucose : Faiblement radioactif
• Non contre-indiqué si insuffisance rénale ou allergie à l’iode
- NFS : Anémie inflammatoire - Hyperleucocytose à PNN - Hyper-EO - Lymphopénie - Thrombocytose inflammatoire

- VS (valeur pronostique) & CRP - Ionogramme sanguin - BHC - LDH - Albuminémie - EPP : Hyper- ou hypogammaglobulinémie
BILAN PRE-THÉRAPEUTIQUE
- Bilan d’hémostase - Bilan pré-transfusionnel - Sérologie VHB - VHC - HTLV - Syphilis (avant CECOS)
- Echographie cardiaque (avant traitement par anthracycline) - EFR + DLCO (avant traitement par bléomycine)
Facteurs de mauvais pronostic Évolution
- Age > 50 ans - Évolution à court terme « tout stade confondu » : 90% de guérison
ère
STADE I & II - VS > 50mm à la 1 heure (ou > 30mm si « B ») - Complications tardives
- Masse médiastinale > 10 cm ou index MT > 0,35 • Non maligne :
Cœur (RT > Anthracycline) : Coronaropathie - Péricardite - Cardiopathie
- Age ≥ 45 ans - Sexe masculin Hypothyroïdie - Hypofertilité +/- stérilité (alkylants)
- Stade IV > III Fibrose pulmonaire (bléomycine + RT)

- Hypo-albuminémie < 40 g/L Infections - Caries dentaires - Syndrome d’activation macrophagique
STADE III & IV
- Anémie : Hb < 10,5 g/Dl • Maligne :

- Hyperleucocytose > 15 G/L Myélodysplasie - Leucémie aiguë - Lymphome malin non Hodgkiniens
- Lymphopénie < 0,6 G/L ou < 8% à Secondaire aux traitements
Tumeurs solides : sein, poumon, thyroïde..
Traitement
- ALD 100% - CECOS/Contraception - Arrêt du tabac - Pose de dispositif IV - Anti-émétique - Bains de bouche - Prothèse capillaire - Soutien psychologique
- Si transfusion : CGR phénotype Rh-Kell
- Chimiothérapie : 3 ou 4 cycles d’ABVD : Suivi
• Adriamycine (Doxorubicine) à Anthracycline : Toxicité cœur

• Bléomycine : PNP interstitielle puis fibrose pulmonaire - Biologie : NFS
STADE LOCALISÉ (I & II)
• Vinblastine : Inhibiteur de la polymérisation du fuseau : Neuropathie - TEP-TDM
• Dacarbazine (Alkylant) - TDM TAP
- Radiothérapie 30 Gy
STADE DISSÉMINÉ (III & IV) - Chimiothérapie : 6 cures de BEACOPP escaladé ou 8 cycles d’ABVD
- Brentuximab vedotin : Ac anti-CD30 + poison du fuseau (MMAE)
RECHUTE - Nivolumab : Ac anti-PD1 (inhibiteur du check-point)
- Le Rituximab est inefficace dans les Lymphome Hodgkinien classique car les LB ne présente pas de CD 20 à leur surface

70
 MYÉLOME MULTIPLE - Item 317

Définition
Prolifération MALIGNE MÉDULLAIRE diffuse de plasmocytes pouvant sécréter une immunoglobuline (Ig) MONOCLONALE ou un de ses fragments
Maladie de Kahler - Maladie polymorphe - Anomalie génétique somatique : Région « switch » du gène des chaînes lourdes d’immunoglobulines
Épidémiologie
1% des cancers - 10% des hémopathies malignes
Incidence : 6 /100 000 /an (en augmentation) = 5 000 /an en France = 2ème hémopathie maligne en France
- Age médian au diagnostic : 73 ans vs. 64 ans (Collège de Rhumatologie) - Sexe ratio | 1 Æ 52% hommes
- Prédisposition : Gammapathie monoclonale de signification indéterminée Æ 10% développeront un myélome (Cf. Bonus EPP)
Clinique Définition des formes cliniques HAS 2014 (Recommandations officielles)
- Ig monoclonale < 30g/L si IgG
MGUS
- ASYMPTOMATIQUE : n VS (> 100), protéinurie, EPP… - Plasmocytose médullaire < 10%
Absence
- Altération de l’état général - Fébricule - Ig monoclonale > 30g/L si IgG, A ou D
Myélome multiple Critère CRAB
- Douleurs osseuses Æ Squelette axial : Rachis - Côtes - Bassin - Ou Protéine monoclonale urinaire t 500 mg/24h
asymptomatique
- Absence de syndrome tumoral - Et/ou 10% < Plasmocytose médullaire < 60%
- Recherche systématique de signe de compression médullaire - Plasmocytose médullaire t 10%
- Complications révélatrices (cf. infra) : - + t 1 événement définissant le myélome
x Anémie - Pancytopénie Myélome multiple t 1 critère CRAB
x IRA - Infections bactériennes récurrentes symptomatique Et/ou Lésions IRM t 2
x Complications osseuses… ou Plasmocytes médullaire t 60%
ou Ratio chaînes légères libres i / ni t 100
Examens complémentaires
Dosage pondéral des - Peu ou pas d’intérêt : Augmentation de l’immunoglobuline sécrétée : Hyper-IgG, hyper-IgA… : PIC ÉTROIT Æ Faire EPP
immunoglobulines - Diminution des autres immunoglobulines Æ Risque infectieux
Æ Appréciation quantitative et qualitative
ÉLECTROPHORÈSE DES PROTÉINES - Pic étroit en gammaglobulines si myélome à IgG
SÉRIQUES (EPP) - Pic étroit en bétaglobulines si myélome à IgA
- Absent de pic en cas de myélome à chaînes légères libres : Hypogammaglobulinémie résiduelle
Æ Affirmation du caractère MONOCLONAL
Æ Précise l’isotype :
IMMUNOFIXATION de l’EPP
- Chaînes lourde complètes ou incomplètes : IgG (60%), IgA (25%), IgD (1%), IgE ou IgM (exceptionnel)
- Chaînes légères : N > O (20%)
- Indications : DIAGNOSTIC + SUIVI dans tous les myélomes Æ Dosage sérique par néphélémétrie ou turbidimétrie
DOSAGE DES CHAINES LÉGÈRES
- Normal : 0,26 < Ratio N/O < 1,65 - Ration chaîne lège libre (impliquée) /non libre (non impliquée) = CLLi/CLLni < 100
LIBRES SÉRIQUES
x Myélome non ou pauci-sécrétant (< 1%) - Myélome à chaînes légères (20%)
EPU des 24h et IMMUNOFIXATION - Protéinurie de chaînes légères : Bence Jones (non détectée par la BU)
- NFS : Anémie normocytaire arégénérative avec hématie en « rouleaux » +/- Rare : plasmocytes circulants (cf. forme clinique-
- Bilan rénal : Créatinine - Urée - Ionogramme sang : Calcémie - Protidémie
BIOLOGIE - E2-microglobulinémie - Albuminémie - CRP - LDH
- Vitesse de sédimentation : VS (dosage souvent inutile)
Æ Si VS normale, évoquer : Myélome à chaîne légère - Non sécrétant - Non excrétant - Myélome à activité cryoglobulinémique
- Plasmocytes dystrophiques MÉDULLAIRES > 10%
MYÉLOGRAMME
- FISH (systématique) : Recherche de translocation t(4 ; 14) ou t(14 ; 16) et délétion 17p +/- Caryotype
Diagnostic de certitude
Æ BOM si myélogramme non contributif
- 1ère intention : Radiographies standards du squelette osseux
x Crâne F + P - Rachis complet F + P - Bassin - Humérus F - Fémur F - Thorax F + P - Grill costal - Zones douloureuses
x Résultats :
IMAGERIE LESIONS LYTIQUES MULTIPLES (80%)
= Lacunes ovalaires sans structure interne à l’emporte-pièce sans liseré de condensation = Géode myélomateuse
Ostéolyse segmentaire : Lyse en pédicule vertébral « vertèbre borgne »
Déminéralisation lytique diffuse - Lacunes avec soufflure des os longs et plats - Lésions ostéo-condensante (POEMS)
Fractures - Tassement
- 2ème intention :
x IRM du rachis & bassin si : (En pratique, 1ère intention depuis 2014)
Myélome asymptomatique (pronostic) : Recherche de lésion infra-radiologique Ne pas faire de
Sujet jeune scintigraphie osseuse qui
Myélome symptomatique avec suspicion de complications reviendrai normale
Plasmocytome solitaire
Absence de lésions lytiques à la radiographie
x Scanner non injecté centré sur une lésion osseuse : précise le risque de fracture
x TEP-TDM : Localisation extra-médullaire de la maladie
x Echographie cardiaque : Recherche d’amylose et avant auto-greffe
Formes cliniques
- Absence de pic monoclonal (chaîne légère filtrée en totalité dans les urines) - Absence de « Rouleaux d’hématies »
MYÉLOME à CHAÎNES LÉGÈRES
- VS normale - Hypogammaglobulinémie
15%
- Pronostic péjoratif : Atteinte rénale (atteinte fréquente)
MYÉLOME SANS IMMUNOGLOBULINE OU
- Myélome non excrétant : Immunoglobulines ou chaînes légères intracytoplasmiques
CHAÎNE LÉGÈRE CIRCULANTE
- Myélome non sécrétant : Absence d’immunoglobuline ou chaîne légère intracytoplasmique
VS normale
ACTIVITÉ CRYOGLOBULINÉMIQUE - Myélome à immunoglobulines avec activité cryoglobulinémique (précipitation à froid) : VS normale
- Plasmocytes CIRCULANTS > 2G/L ou > 20% des leucocytes
LEUCÉMIE à PLASMOCYTE - +/- Associée à un myélome (plasmocytes médullaires > 10%) d’emblée ou en fin d’évolution
- Mauvais pronostic : Rapidement létal (< 6 mois)
PLASMOCYTOME SOLITAIRE - Tumeur plasmocytaire unique (osseuse ou extra-osseuse : ORL, digestive) - Pic monoclonal possible
IRM du rachis & bassin - Absence d’envahissement médullaire - Absence de signe CRAB - Evolution possible vers un myélome
71
 Complications
Mécanismes :
- Augmentation de l’activité ostéoclastique au contact des plasmocytes
- Augmentation de la résorption osseuse avec ostéolyse diffuse ou multifocale
- Stimulation par les cellules myélomateuses des cytokines activatrices des ostéoclastes (IL6, IL1 et TNFE)
OSSEUSES - Dérégulation su système RANK-RANKL-ostéoprogérine
70% Clinique :
- Douleurs osseuses diffuses d’apparition brutale, rarement nocturnes, aggravées par le mouvement : 70% Æ Allure mécanique
- Hypercalcémie : 10% (Mauvais pronostic)
- Fractures osseuses :
x RACHIS (> T5) avec recul du mur postérieur et aspect lytique (aspect malin)
x Bassin - Os long : fémur & humérus - Côtes & sternum - Crâne
- Néphropathie tubulo-interstitielle ou reins myélomateux : 80%
x Obstruction tubulaire par des cylindres d’agrégats de chaînes légères néphrotoxiques et de protéines de Tamm et Horsfall
= Rupture de la MB
x Facteurs de risque : Déshydratation extracellulaire - Néphrotoxiques - HyperCa2+
- Syndrome de Fanconi = Tubulopathie proximale par toxicité des chaîne légère KAPPA
x Glycosurie avec glycémie normale - Amino-acidurie - Hypophosphatémie - Acidose chronique
REIN - Néphropathie par dépôts :
Cf. Collège de Néphrologie x Amylose : 5 à 10% Æ Myélome à chaînes légères LAMBDA > Kappa
50% x Maladie de Randall : Maladie des chaînes légères KAPPA > Lambda
Chaînes légères en excès ne prennent pas de structure fibrillaire
Néphropathie glomérulaire : Protéinurie +/- syndrome néphrotique
- Insuffisance rénale interstitielle : Néphrocalcinose liée à l’hyperCa2+ - Pyélonéphrite chronique
- Insuffisance rénale aiguë obstructive sur lithiase calcique
- Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle sur déshydratation
INFECTION - 1ère cause de mortalité : Infections bactériennes récidivantes (ORL & pulmonaire)
- Induit une raréfaction de l’hématopoïèse normale :
x Anémie - Thrombopénie - Neutropénie - Diminution de la synthèse d’IgG normales
x Myélodysplasie secondaire - Leucémie à plasmocytes (Plasmocytose sanguine à 2 G/L ou 20% leucocytes)
INSUFFISANCE MÉDULLAIRE - Mécanismes de l’anémie :
Prolifération plasmocytaire x Hémodilution liée à la gammapathie
médullaire x Insuffisance médullaire quantitative (accumulation intra-médullaire de plasmocytes)
x Insuffisance rénale
x Hémolyse liée à l’activité auto-immune de l’IgG
x Iatrogène (chimiothérapie…)
x Arrêt érythropoïèse par les cytokines
NEUROLOGIE - Compression médullaire - Compression radiculaire - Neuropathie périphérique (amylose ou iatrogène)
- Syndrome hémorragique
IMMUNOGLOBULINES - Syndrome d’hyperviscosité (surtout si IgM) : Céphalées - Vertige - Nystagmus - Somnolence/Coma - BAV - Thrombose
MONOCLONALES - Cryoglobulinémie de type I (cf. infra)
- Amylose AL secondaire (myélome à chaîne légère) : 40%
Evolution
Æ Guérison exceptionnelle voire inexistante : Pronostic global : PÉJORATIF

Classification de DURIE et SALMON (1975)

En pratique, non utilisé.
Cotation Côte Ca2+ Hb Cellules myélomateuses Immunoglobulines monoclonales Chaînes légères urinaires Lésions osseuses
Stade du I < 2,60mmol/L > 10 g/dL < 0,6 .1012 /m2 IgG < 50 g/L et IgA < 30 g/L < 4 g/24h 0 ou lésions solitaires
myélome II 2,60 – 3 mmol/L 10 – 8,5 g/dL 0,6 – 1,2 .1012 /m2 4 – 12 g/24h 1 ou 2
multiple III > 3mmol/L < 8,5 g/dL > 1,2 .1012 /m2 IgG > 70 g/L et IgA > 50 g/L > 12 g/24h 3
Insuffisance A < 170 Pmol/L
rénale B t 170 Pmol/L
0 Absence de lésion osseuse ou lésion ostéolytique isolée
Lésion 1 Ostéoporose sans fracture ni lésion ostéolytique
ostéolytique 2 Ostéoporose avec fracture ou 2 lésions ostéolytiques ou ostéoporose avec fracture dont 1 ou 2 lésions ostéolytiques
3 t 3 lésions ostéolytiques avec ou sans fracture
Score pronostique international (ISS) Autres critères péjoratifs
STADE Stade I Stade II Stade III - Anomalies cytogénétiques des plasmocytes
E2-microglobuline < 3,5 mg/L * t(4;14) ou t(14;16)
E2-microglobuline < 3,5 mg/L ET Albumine < 35 g/L E2-microglobuline > 5,5 * del 17p
CRITÈRES
et Albumine > 35 g/L OU mg/L - n CRP - n LDH
3,5 < E2-microglobuline < 5,5 mg/L - Myélome à chaînes légères ou lourdes
- Âge élevé
SURVIE 5 ans (62 mois) 4 ans (45 mois) 2,5 ans (29 mois) - Mauvaise réponse au traitement
- Insuffisance rénale aiguë
Surveillance Critères CRAB - Chimiothérapie débutée si t 1 critères CRAB
CLINIQUE - Disparition de la douleur - Absence d’AEG C - Calcémie > 2,75mmol/L
- EPP : Dosage pondéral des immunoglobulines si sécrétant - DGF < 40mL/min (hors néphropathie diabétique, toxique…)
R
- EPU : Dosage des chaînes légères (CL) si myélome à CL - ou diminution de plus de 40% de la limite inférieure
BIOLOGIE - NFS : Absence d’anémie A - Anémie < 10g/dL (ou < 2g/L à la limite basse des valeurs de réf.)
- Calcémie normalisée
- Absence d’IRA (Créatininémie) / mois B - Bone lesions : t 1 lésion ostéolytique t 5 mm

72
 Traitement
TRAITEMENT ANTI-TUMORAL
Effet anti-tumoral uniquement lié à la chimiothérapie

Diminution > 50% d’immunoglobulines monoclonales

ET/OU Diminution > 90% des excrétions urinaires de

Il n'y a pas besoin de chambre implantable chez le patient atteint d'un myélome

Absence d’immunoglobuline monoclonale avec

Patient > 65 ans

ET normalisation du myélogramme
Patient < 65 ans
Chimiothérapie

CRITÈRES DE RÉPONSE

Immunofixation négative
Induction Melphalan + Prednisone + Inhibiteur du
protéasome (Velcade)

chaînes légères
Chimiothérapie Entretien
x 4 cycles VDT ou Revlimid + Déxaméthazone en continu

sériques
Inhibiteur du protéasome IV/SC Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
(Velcade = Bortézomib) - Pour permettre la sortie d’aplasie

-
- Injection dans la moelle osseuse

COMPLÈTE
PARTIELLE
Déxaméthazone PO

RÉPONSE

RÉPONSE
Thalidomide PO (IMID) Conditionnée Melphalan (Akeran) à forte dose = Alkylants
+ 2 cycles VDT

Traitement des complications

HYPERCALCÉMIE - Hyperhydratation alcaline - Biphosphonate IV 4mg en 15min (1 perfusion) - Corticoïdes IV forte dose - Traitement anti-tumoral
DOULEURS OSSEUSES - Antalgiques majeurs - Chimiothérapie - Corticoïdes - Radiothérapie - Biphosphonate au long cours
COMPRESSION MÉDULLAIRE - Laminectomie décompressive en URGENCE - Radiothérapie si épidurite - Déxaméthasone à forte dose
- Préventif : Immunoglobulines polyvalentes si hypogammaglobulinémie avec infections récidivantes
INFECTION - Vaccin : Grippe + Pneumocoque
- Curatif : ATB précoce active contre le pneumocoque
HYPERVISCOSITÉ - Échanges plasmatiques
ANÉMIE - Transfusion de CGR +/- Erythropoïétine (EPO)

NOUVEAUX AGENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DU MYÉLOME

Médicaments THALIDOMIDE LÉNALIDOMIDE (Revlimid) BORTÉZOMIB (Velcade)

Classe
Administration
Toxicité neurologique
Toxicité hématologique
Possible si IRÉNAL
Risque thrombotique
Autres
Contraception obligatoire Contraception obligatoire
Immunomodulateur - Anti-angiogéniques Analogue de la thalidomide plus puissant Inhibiteur du protéasome
PO PO SC
Neuropathie périphérique + Neuropathie périphérique moindre si SC
Neutropénie Neutropénie - Thrombopénie Thrombopénie
Possible Adaptation posologie OUI
Co-prescription d’AAP (ou HBPM si ATCD de thrombose) -
Somnolence Asthénie - Troubles digestifs Asthénie
Constipation Crampes musculaires Troubles digestifs
Effet tératogène majeur Rash Hypotension

CRYOGLOBULINÉMIE

= Immunoglobulines qui précipitent à des températures < 37°C entraînant une obstruction vasculaire (type I) ou une vascularite à complexes immuns (type mixte)
- I : Immunoglobuline monoclonale (souvent IgM)
- II : IgM monoclonale et IgG (ou rarement IgA ou IgM) polyclonale (mixte)
- III : IgM, IgG et/ou IgA polyclonales (mixte)
Etiologies
PRIMAIRE - Cryoglobulinémie essentielle
- Hémopathie lymphoïde : Waldenström, myélome
SECONDAIRE - Maladie infectieuse : VHC
- MAI : Lupus érythémateux disséminé
Type
I - Cryoglobulinémie associée aux myélomes
II - Vascularite à complexes immuns circulants : Purpura,
glomérulopathie, neuropathie…
III - Infection
Clinique
- Cutané et vasculaire : Purpura vasculaire - Syndrome de Raynaud
- Arthralgie
- Glomérulopathie
- Neuropathie périphérique
- Rare : Hémorragie intra-alvéolaire - Atteinte digestive
Biologie
Il n’y a pas d’agglutinine froide
Gammapathie monoclonale - VS normale
Diminution du C4 sérique +/- Activité facteur rhumatoïde.

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 HÉMOPATHIE SANS SYNDROME TUMORAL DOULEURS OSSEUSES EN HEMATOLOGIE

- Leucémie aiguë lymphoïde (LAL)

- Myélome (sauf POEMS)
- Splénomégalie myéloïde (myélofibrose primitive)
- Syndrome myélodysplasique (sauf LMMC)
- Myélome multiple
- Rare mais peut être présent : LAM
- Plasmocytome solitaire
- Sd. tumoral profond : SMP
- Lymphomes osseux

ONCO-HÉMATOLOGIE - SCORE PRONOSTIQUE

SYNDROME MYÉLO-PROLIFÉRATIF - IPSS : Blastose médullaire - Caryotype médullaire - Cytopénies

LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE - Classification de Binet : Adénopathies - Hémoglobinémie - Plaquettes
Lymphome folliculaire - Hémoglobine < 12 d/dL
NON HODGKINIEN INDOLENT - Nombre d’aires ganglionnaires atteintes > 4
Âge
FLIPI
LYMPHOME Stade Ann Arbor
LDS - Performans status t 2
NON HODGKINIEN AGRESSIF
- Site extra-ganglionnaire > 1
IPI
- Envahissement médullaire
- ISS : E2-microglobuline et Albumine
- Anomalies cytogénétiques des plasmocytes : t(4;14) ou t(14;16) - del13 ou del 17p
- n CRP ou n LDH
MYÉLOME - Myélome à chaînes légères ou lourdes
- Âge élevé
- Mauvaise réponse aux traitements
- Insuffisance rénale aiguë

MYÉLOGRAMME

Prélèvement de moelle osseuse permettant une analyse QUALITATIVE et QUANTITATIVE des cellules hématopoïétiques
- Possible sous traitement anti-agrégant.
- Il n’est pas nécessaire de réaliser systématiquement un bilan de coagulation.
- Anesthésie LOCALE - Absence d’anesthésie générale.

« L’ASTUCE du PU » - Syndrome POEMS

- Polynévrite périphérique sensitivo-motrice

- Apparenté à un myélome CONDENSANT
- Organomégalie (SMG & HSM)
Æ Attention, ce n’est pas une forme de myélome multiple.
- Endocrinopathie
- Homme > 50 ans
- Pic Monoclonal : MGUS, plasmocytome ou myélome…
- Survie = 14 ans
- Hyperpigmentation cutanée, angiomes, télangiectasie, œdème (Skin changes)
- Plasmocytes dystrophiques < 10%
- Lésions osseuses ostéo-condensantes

74
 TRANSFUSION SANGUINE - HÉMOVIGILANCE – item 325

Règles transfusionnelles
Système A-B-O Systèmes rhésus (Rh)
- 5 antigènes essentiels présents sur les GR : IgG
- Antigène de surface du GR et de l’endothélium vasculaire : 4 phénotypes x D (RH1) = « Rhésus + » : 85% (absence de D « Rhésus « - » : 15%)
possibles : A (45%), B (9%), AB (3%) et O (43%) = IgM x C (RH2) et c (RH4)
- Chaque personne possède des anticorps naturels et réguliers contre les x E (RH3) et e (RH5)
antigènes qu’il ne possède pas. NB : Il n’existe pas d’anticorps NATUREL anti-rhésus
Æ Les CGR transfusés ne doivent pas être reconnus par les anticorps du receveur : Æ S’il existe des anticorps anti-rhésus = anticorps « irréguliers » acquis (après allo-
NB : Les anticorps naturels du donneur ont peu d’importance car le plasma est en immunisation) à la suite d’une transfusion, grossesse ou transplantation.
grande partie retiré et le taux d’anticorps restant est faible. Æ Transfusions doivent être compatibles en Rhésus D.
x AB = Receveur universel - Patient Rh+ peu recevoir sur Rh+ et Rh-
x O = Donneur universel - Patient Rh- doit recevoir du Rh-
Æ Le plasma frais congelé suit des règles inverses au CGR. Æ Cas particuliers : Femme en âge de procréer et patient multi-transfusé
- Compatibilité rhésus D, Cc et Ee
Plaquettes
- Les plaquettes expriment faiblement les antigènes du système ABO mais n’expriment pas les antigènes du système rhésus
x Concentré plaquettaire (CP) : ABO-compatible et Rhésus si femme jeune ou transplanté
- Les concentrés plaquettaires peuvent contenir de faibles quantités de GR qui expriment les antigènes du système rhésus
x Si Concentré plaquettaire Rh+ à un patient Rh- chez une femme en âge de procréer : Immunoglobuline anti-Rh (Rophylac)
Anticorps des groupes sanguins
Ac anti-érythrocytaires Naturels et réguliers Immuns et irréguliers
- Présents dès la naissance : naturels - Acquis après allo-immunisation : immuns
Caractéristiques
- Partagés par toutes la populations : réguliers - Partagés par certains individus seulement : irréguliers
Anticorps dirigés contre les antigènes du système ABO Anticorps dirigés contre les antigènes du système Rhésus
- Anti-A (groupe B) D, Cc et Ee
- Anti-B (groupe A) Anticorps dirigés contre les antigènes d’autres systèmes : Kell, Duffy ;
- Anti-A et anti-B (groupe O) Kidd…
Cibles - Ni anti-A, ni anti-B (groupe AB)

IgM IgG
- Ne traverse pas le placenta - Traverse le placenta : risque de maladie hémolytique de nouveau-né
- Si incompatibilité ABO : activation du complément en cas d’allo-immunisation (anti-D) chez une mère Rh- et fœtus Rh+
Nature
x Complexe d’attaque membranaire - Si incompatibilité Rhésus : opsonisation des GR par le complément
x Perforation de la membrane érythrocytaire dans la circulation x Destruction des GR dans le foie/rate
x Hémolyse aiguë intra-vasculaire x Hémolyse intra-tissulaire retardée
Différents types de transfusions
Produits sanguins labiles (PSL) Médicaments dérivés du sang (MDS)
Définition Produit issus de sang total par séquestration primaire des éléments Produits issus du plasma par fractionnement physico-chimique
figurés du sang.
- Concentrés érythrocytaires (CGR) - Albumine
Produits - Concentrés plaquettaires (CP) - Immunoglobulines
- Plasma frais congelé (PFC) - Fractions coagulantes
- CGR = 42 jours entre 4 et 8°C
Durée de conservation - CP = 5 jours entre 20 et 24°C sous agitation lente et continue Longue
- PFC = 1 an à -30°C
Production Etablissement français du sang Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies
Système de surveillance Hémovigilance Pharmacovigilance
Prescription d’une transfusion
Préparation de la transcription
- Examen clinique avec recherche d’ATCD d’allo-immunisation (grossesse, greffes, transfusion) et réactions transfusionnelles
- Information et accord du malade (si possible)
- Détermination du groupe sanguin « ABO » : « Carte de groupe sanguin valide » si 2 déterminations
x 2 déterminations par le même laboratoire - 2 prélèvements différents - 2 techniciens différents (ou 1 automates) - Réactifs provenant de 2 lots différents
Epreuve sérique de Simonin : recherche d’anticorps anti-A et anti-B
Epreuve globulaire de Beth Vincent : recherche des antigènes A et B sur la membrane des GR
- Détermination du Rhésus : obligatoire pour le D, élargie au Cc et Ee pour les femmes en âge de procréer et les multi-transfusés
- Recherche d’agglutinines irrégulières (RAI) < 3 jours (en absence d’ATCD transfusionnel et femme non enceinte, des RAI < 21 jours sont valables)
- Test de compatibilité (si RAI « + » ou ATCD transfusionnel) : recherche d’une agglutinine des GR dans les poches avec le sérum du patient
NB : Sérologies pré-transfusionnelles ne sont plus obligatoires depuis janvier 2006.
Prescription sur ordonnance nominative Pose et surveillance Æ Dossier transfusionnel Suivi post-transfusionnel
- Nom du prescripteur - Nom du transfuseur - Immédiat : efficacité transfusion, hémolyse retardée
- Produit de base +/- - Délai < 6h après la cession (PSL) et décongélation (PFC) - A la sortie du malade :
transformation/quantification - Contrôle ultime au lit du malade : x Information au patient sur le type de transfusion,
- Quantité x Identité du patient & identité du destinataire date et quantité
- Indication à préciser si PFC x Concordance groupe sanguin malade/donneur si CGR : x Sérologies post-transfusionnelles ne sont plus
- Date et heure de la prescription Prélèvement capillaire du patient et prélèvement obligatoires depuis janvier 2006
- Date et heure prévue de la dans la poche du donneur x Traçabilité : 30 ans
transfusion Technique de Beth-Vincent : GR à transfuser ne - RAI post-transfusionnelle (dans le mois suivant)
doivent pas être agglutinés par un anti-sérum URGENCE = O-
n’agglutinant pas les GR du donneur Si rupture de stock en O-, il est possible de
Surveillance : pouls, TA, T°, diurèse /h transfuser du O+
Transfusion lente au début : 5 mL/min = 300 mL/h

75
 Conduite à tenir devant une transfusion mal tolérée
Signes de mauvaise tolérance Prise en charge
- Hyperthermie, frisson ARRÊT DE LA TRANSFUSION
- Agitation - Maintien d’une voie d’abord
- Douleurs : lombaires & thoraciques - Pouls, TA, T°, diurèse
- Sensation de chaleur, bouffée de chaleur - Biologie
- HypoTA, collapsus parfois HTA Æ Saisie de l’unité de transfusion
- Pâleur, nausée, vomissement, diarrhée Æ Informer l’établissement français du sang (EFS)
- Dyspnée Æ Déclaration au réseau d’hémovigilance dans les 48h sur « fiche d’incident
- Prurit, urticaire transfusionnel »
- Saignement, hémoglobinurie, tachycardie…

PRODUITS SANGUINS LABILES

Types Caractéristiques Indications

HAS 2015 : Seuil Hb = 7 g/dL y compris si ICoeur à moduler selon :
- Transfusion ABO & Rhésus compatible POUR TOUS.
- Nature de l’anémie - Rapidité d’installation - ATCD cardiovasculaire
CONCENTRÉS - 1 poche = 250 mL Æ Transfusion en 50 min (< 1h)
- Tolérance clinique - Possibilité d’un traitement étiologique
ÉRYTHROCYTAIRES (CGR) - 1 CGR = n Hb de 1 g/dL et Ht de 2%
- Seuil Hb = 10 g/dL si insuffisance coronaire aiguë
- Conservation : 42 jours
- Seuil Hb = 8 g/dL si sujet > 80 ans ICoeur ou insuffisance coronarienne
- Transfusion (si possible) ABO et Rhésus compatible
- Posologie : 0,5 .1011 /7kg
CONCENTRÉS - Conservation : 5 jours
Seuil = 10 G/L si thrombopénie centrale
PLAQUETTAIRES (CP) 1) Mélange de concentré plaquettaire (MCP)
Seuil > 50 G/L si gestes invasifs ou chirurgicaux
= Don de sang total de plusieurs donneurs
2) Concentré plaquettaire d’aphérèse (CPA)
= Don obtenu à partir d’un seul donneur par cytaphérèse
CONCENTRÉS Prélèvement par cytaphérèse à partir d’un donneur traité par - Cellulite de la face ou du périnée chez le neutropénique profond
GRANULOCYTAIRES corticoïdes (concentration sanguine en granulocytes accrue)
- CIVD : fibrinogène < 1 g/dL – TP < 40% - TCA > 1,5-1,8 fois le témoin
PLASMA FRAIS CONGELÉ - Transfusion ABO & Rhésus INCOMPATIBLE - Hémorragie aiguë avec déficit global des facteurs de la coagulation
(PFC) - Conservation congelé : 1 an - Déficit en facteurs de la coagulation non disponible
- MAT : PTT ou SHU Æ Echange plasmatique

QUALIFICATION

Technique Intérêt Indication

CULOT GLOBULES ROUGES - RAI « + »
Recherche compatibilité dans le système Prévient l’allo-immunisation et les - Femme dès la naissance et pendant toute la
ABO et Rhésus accidents hémolytiques période d’activité génitale
PHÉNOTYPAGE - Patients multi-transfusés
- +/- Tout patient si EV raisonnable
CONCENTRÉ PLAQUETTAIRE Prévient l’allo-immunisation anti- - Thrombopénie centrale si allo-immunisation
Recherche d’antigène HLA et HPA HLA et anti-HPA - Thrombopénie néo-natale allo-immune
COMPATIBILISATION Test de compatibilité (cross-match) entre
Complémentaire de la RAI - RAI « + »
Cross-match GR du donneur et sérum du receveur
- Allo-greffe de CSH si receveur CMV « - »
- Femme enceinte CMV « - »
CMV NÉGATIF Sang provenant de donneur CMV « - » Prévient la transmission de CMV
- Prématuré de femme enceinte CMV « - »
- Receveur de greffe de poumon

TRANSFORMATION

p Allo-immunisation anti-HLA
DÉLEUCOCYTATION Filtration des GB p Transmission de virus intra- Obligatoire depuis 1998
leucocytaire (CMV, HLTV, HHV8)
Soustraction aseptique du plasma résiduel Elimination des protéines - Allergie aux protéines plasmatiques ou TRALI
DÉPLASMATISATION
par le lavage plasmatiques résiduelles - Ac anti-F.8 ou Ac anti-IgA
CONGÉLATION OU Congélation de CE ou CP nTemps de conservation - Groupes rares
CRYPRÉSERVATION - Immunisation complexe
- Déficit immunitaire cellulaire : LLC sous fludarabine
Prévention de la maladie du - Avant ou pendant prélèvement de CSH autologues
IRRADIATION Irradiation à 25 Gy greffon vs. hôte par inactivation - Greffes de CSH :
des LT injectés x Autogreffe : Irradiation x 1 an
x Allo-greffe : Irradiation à vie
VIRO-ATTÉNUATION Procédé physico-chimique ou photo- Inactivation des virus enveloppés
Obligatoire pour tous les PFC
chimique (bleu de méthylène) VIH, VHB et VHC

76
 PRODUITS SANGUINS STABLES

Produit Sous-types Caractéristiques Indications

ALBUMINE 4% - Echange plasmatique (albumine + colloïde) - CEC - Hypo-protidémie sévère

ALBUMINE

= iso-oncotique - Lyell - Grand brûlé - Syndrome de fuite capillaire - Choc hypovolémique (enfant et grossesse)
ALBUMINE 20% - Syndrome néphrotique réfractaire - Entéropathie exsudative - Ascite réfractaire
= hyper-oncotique - Ictère nucléaire du nouveau-né

- Déficit immunitaires sévère - LLC - Myélome avec hypo-gammaglobulinémie

Immunoglobulines
IMMUNOGLOBULINES

- Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) - Polyarthrite chronique juvénile

polyvalentes
- Dermato-polymyosite - Maladie de Kawasaki - Allo-greffe de CSH
- Transfusion Rh « + » chez une femme en âge de procréer Rh « - »
Ig anti-D
- Purpura thrombopénique idiopathique chronique chez un Rh « + »
Immunoglobulines
Ig anti-tétaniques - Plaie souillée chez un patient vacciné > 10 ans
spécifiques
Ig anti-HBs - Transplantation hépatique - Nouveau-né de mère VHB+ - Hémodialyse - AES
Ig anti-rabiques - Rage (après contamination)
FIBRINOGÈNE - CIVD - Fibrinolyse - Déficits congénitaux avec hémorragie
COAGULANTE

FACTEURS 8 & 9 - Hémophilie

FRACTION

FACTEURS DE WILLEBRAND - Maladie de Willebrand

PPSB - Complications sévères des AVK
- Autres : F.7, F.7a, F.12, anti-thrombine III, protéine C

GROUPAGE A-B-O

BETH-VINCENT SIMONIN
Test les globules Tes le Sérum
Utilisation sérum test Utilisation globules test
Sérum anti-A Sérum anti-B Sérum anti-A + B Hématies A Hématies B Hématies O

AB

77
 COMPLICATIONS DES TRANSFUSIONS

Complications Mécanismes Manifestations Conduite à tenir

COMPLICATIONS IMMUNOLOGIQUES

INCOMPATIBILITÉ ABO
INCOMPATIBILITÉ DANS D’AUTRES
SYSTÈMES
RÉACTION FÉBRILE NON
HÉMOLYTIQUE
RÉACTION ALLERGIQUE
PURPURA POST-TRANSFUSIONNEL
INEFFICACITÉ TRANSFUSIONNELLE
OU ÉTAT RÉFRACTAIRE
Œdème pulmonaire du poumon lésionnel post-
transfusionnel avec lésion de la membrane alvéolaire
TRALI
secondaire à l’activation de granulocytes sous l’effet
GREFFON (transfusion) VS. HÔTE
ARRÊT DE LA TRANSFUSION
Brutal : malaise, frisson, fièvre, céphalée, oppression thoracique et lombaire - Affirmer l’hémolyse : RAI, Coombs direct
Hémolyse aiguë intravasculaire
Hypotension artérielle +/- choc, tachycardie - CIVD - IRA oligo-anurique - Hémovigilance et déclaration à EFS
Æ PSL PHÉNOTYPÉ ET COMPATIBILÉ (RAI+)
- Hb, hémoglobinurie, haptoglobine, LDH, BR - RAI, Coombs
Hémolyse intra-tissulaire retardée Transfusion inefficace - Ictère hémolytique retardée > 5J - Hémolyse
- Transfusions ultérieures selon RAI
- Anti-histaminique - Bio : anticorps anti-HLA
Allo-immunisation par
Syndrome frisson-hyperthermie : Fièvre, frisson, éruption urticaire, prurit - Transfusion ultérieure : Anti-H1 + HLA compatible
anticorps anti-HLA ou anti-leuco-plaquettaires
Æ PSL DÉLEUCOCYTÉ
- Anti-histaminique +/- corticoïde - Recherche d’un déficit en IgA
Allergie aux protéines du plasma +/- Choc anaphylactique - Transfusion ultérieure : Anti-H1 +/- déplasmatisée
Æ PSL DÉPLASMATISÉ
Destruction des plaquettes par des Syndrome hémorragique avec thrombopénie périphérique - Transfusion d’immunoglobulines polyvalentes
allo-anticorps anti-HLA du receveur + 8 à 15 J de la transfusion - Anti-CD20 (Rituximab)
Destruction immédiate des PSL transfusés Persistances des signes cliniques - Recherche d’anticorps transfusionnels anti-HLA ou anti-HPA
Début dans l’heure qui suit la transfusion :
Cf. SDRA
Toux - Dyspnée - Hypoxie - Crépitant - Fièvre +/- hypoTA
Æ PSL DÉPLASMATISÉ
RP : infiltrats bilatéraux avec opacités alvéolaires +/- poumon blanc
d’anticorps anti-granuleux du donneur
Attaque de l’organisme par les LT du donneur Mortelle Æ PSL IRRADIÉ

COMPLICATIONS INFECTIEUSES

CHOC SEPTIQUE OU Présence de bactéries ou d’endotoxines dans le produit transfusionnel ARRÊT DE LA TRANSFUSION - Réanimation - ATB
ENDOTOXINIQUE Choc septique gravissime - Examen bactériologique de la poche - Eliminer une
INFECTIONS VIRALES - VIH, VHB, VHC : risque très faible - CMV, HTLV-1, parvovirus B19… incompatibilité ABO - Contrôle des sérologies en pré- et post-
INFECTIONS PARASITAIRES - Paludisme, toxoplasmose, leishmaniose…: très faible transfusionnel n’est plus obligatoire
Æ PSL DÉLEUCOCYTÉ, CMV- & VIRO-INACTIVÉ

COMPLICATIONS DE SURCHARGE

Favorisée par : Transfusion massive - Insuffisance ARRÊT DE LA TRANSFUSION

SURCHARGE VOLÉMIQUE OAP
cardiaque - Oligo-anurie - Traitement de l’OAP
Par chélation due aux citrates contenus dans les
HYPOCALCÉMIE Paresthésie - Tétanie - Gluconate de Ca2+
poches de sang
Transfusion répétées - 1 L GR = 750 mg de Fer
- Cirrhose - Insuffisance cardiaque - Endocrinopathie Prévention par chélateur du fer :
HÉMOCHROMATOSE - Hémoglobinopathie - Aplasie médullaire
- Ferritinémie élevée Desféral£, Exjade£
- Myélodysplasie

PHÉNOTYPÉ COMPATIBILISÉ DÉLEUCOCYTÉ DÉPLASMATISÉ IRRADIÉ VIRO-ATTÉNUÉ - CMV-

Incompatibilité ABO Incompatibilité ABO Réaction fébrile non hémolytique Réaction allergique - TRALI G vs. H Complications infectieuse

78
 PRESCRIPTION & SURVEILLANCE DES ANTI-THROMBOTIQUES – Item 326

ANTIAGRÉGANTS PLAQUETTAIRES

ASPIRINE THIÉNOPYRIDINES & TICAGRALOR ANTI-GPIIB-IIIA

Clopidogrel (Plavix) Abciximab (Reopro)

Kardégic
Prasugrel (Efient) Eptifibatide (Integrilin)
Aspegic
Ticagrelor (Brilique) Tirofiban (Agrastat)
Aspirine USPA

Molécules
- Inhibiteur de la cyclo-oxygénase (Cox 1 > Cox2)
- Inhibition de la voie de la thromboxane A2 via la voie TXA2
- Effet irréversible : Bloque le recrutement plaquettaire
Ticlopidine (peu utilisé car risque d’agranulocytose)
- Inhibe la voie de l’ADP par inhibition d’un récepteur plaquettaire (P2Y12)
- Inhibition du R. IIb-IIIa des plaquettes qui permet son adhésion au
- Voie d’inhibition complémentaire à celui de l’aspirine

Action
fibrinogène
- Autres effets : Antalgique - Anti-inflammatoire - Anti-cancéreux (ADK) à faible dose
PO (active en 10min) ou IV PO ou IV
- Dose attaque : 300mg Clopidogrel : Dose de charge : 300-600 mg - Dose d’entretien : 75 mg/J
IV

Dose
- Dose d’entretien : 75mg/J Prasugrel : Dose de charge : 60 mg - Dose d’entretien : 10 mg/J
- Dose anti-inflammatoire : 500mg - 2g/J Ticagrelor : Dose de charge : 180 mg - Dose d’entretien : 90 mg x 2/J = 180 mg
Prévention primaire chez le sujet à risque :
- Coronaropathie Clopidogrel : Syndrome coronarien aigu avec post-angioplastie coronaire.
- AVC Prasugrel : Syndrome coronarien aigu traité par angioplastie
- Syndrome myéloprolifératif de type Vaquez Ticagrelor : Syndrome coronarien aigu
- Thrombocytémie essentielle En salle d’angioplastie : Dilatation coronaire à haut risque de
Prévention secondaire : Æ En association avec l’aspirine : durée de 3 à 12 mois thrombose

Indications
- Coronaropathie
- Artériopathie des membres inférieurs
- AVC
Aucun test validé
- Verify now Aucun Aucun

Suivi
- Test d’agrégation plaquettaire
- Saignement
- Intolérance gastrique Æ IPP
- Allergie (rare) - Saignement - Saignement
- Syndrome de Widal : - Dyspnée - Thrombopénie (4%) : Abciximab
x Asthme - Bradycardie
x Polypose naso-sinusienne

Effets secondaires
x Intolérance à l’aspirine - AINS
- Post-SCA : Æ Contre-indication absolue :
x Contre-indication aux actes invasifs > 6 semaines (stent nu) ou 3-6 mois (stent x ATCD d’AVC (hémorragique ou ischémique) DIPYRIDAMOLE
actif) Persantine
Æ Contre-indications relatives :
- Actes à risque hémorragique (chirurgie, fibroscopie, biopsie) : x Poids < 60 kg
- Inhibe la captation d’adénosine avec paradoxalement des effets
x Pas d’arrêt des APP. x Age > 75 ans
adénosines qui seraient dus à une sensibilité accrue à l’adénosine

Nota bene
endogène
- Actes à HAUT risque hémorragique (Chirurgie ORL - Urologie - Neurologie)
- Prévention secondaire des AVC
x Arrêt 5 jours avant l’acte et reprise immédiatement

79
 ANTI-COAGULANT

HÉPARINE

HEPARINE STANDARD NON FRACTIONNEE HEPARINE DE BAS POIDS MOLECULAIRE « APPARENTÉS »

HNF HBPM
IV ou SC
Héparine IVSE Enoxaparine (lovenox) Fondaparinux (Arixtra)
Calciparine en SC Tinzaparine (innohep) Danaparoïde (Orgaran)
Nadroparine (Fraxiparine) Bivalirudine (Angiox)

Molécule
Daltéparine (Fragmine)
- Anti-Xa - Fondaparinux : Anti-Xa
- Potentialisation de l’anti-thrombine (anti-IIa) - Potentialisation de l’anticorps anti-thrombine (anti-IIa) si teneur en chaînes x IVSE ou SC : 1/J
- Anti-Xa courtes est élevée. x T ½ : 17 à 21h
- Effet immédiat - T ½ : 8 à 24h x Elimination rénale
- T ½ : 1h30 - SC 2 à 3 fois /J sauf pour Tinzaparine (innohep) Æ Contre-indication si insuffisance rénale < 30mL/min
- Elimination par les cellules endothéliales et les macrophages + rein - Bolus pour effet immédiat : IVSE x Absence d’antidote
- Antidote : sulfate de protamine - Elimination rénale Æ Contre-indication si insuffisance rénale < 30mL/min

Mode d’action
- Danaparoïde : SC ou IV
- Antidote peu efficace : sulfate de protamine - Bivalirudine: IV
- Fondaparinux : TVP/EP
- Bolus : | 80 UI/kg (5000 UI pour 70kg) - Danaparoïde : Prévention de la TVP chez les patient avec ATCD de
- Curative : 100 UI anti-Xa /kg x 2 /jour
- IVSE : | 18 UI/kg (30 000 UI/24h) thrombopénie induite par l’héparine

Dose
- Bivalirudine : Angioplastie coronaire
- Curatif : TCA ou Anti-Xa = Héparinémie (0,5 à 0,8 /mL) + Plaquettes x 2 /semaines Plaquettes x 2 /semaines Pour comprendre en QCM
- Préventif : Plaquettes
1ère TCA : + 6h puis /24h Æ 1,5 à 2,5 fois le témoin PAS DE SURVEILLANCE sauf si
TCA (sec) Changement Action Æ Mesure anti-Xa à J2 (+ 3 à 4h si 2 injection SC /J ou + 4 à 6h 1 injection SC /J) Æ Pour la surveillance d’un traitement par HNF :
- Age avancé - Le TCA peut être utilisé pour surveiller l’efficacité du
< 45 + 6 000 U Bolus 5 000 U
- Insuffisance rénale modérée traitement anticoagulant (cible = 2 à 3 fois le TCA témoin)
45 - 55 + 3 000 U ‡
- Grossesse - En cas de normalité du TCA avant mise sous héparine :

Surveillance
55 - 85 0 ‡
- Risque hémorragique x L’avantage de la mesure de l’activité anti-Xa par rapport au
85 - 110 - 3 000 U Sulfate de protamine 1h
IMC extrême (bas ou obèse) TCA est qu’elle est INDÉPENDANTE de :
> 110 - 6 000 U Sulfate de protamine 1h
1. Variation en protéines inflammatoires comme le facteur
VIII ou le fibrinogène
- Thromboses veineuses profondes et EP - Prévention de la TVP 2. Déficits en facteur ou anticoagulants lupiques circulants
- Troubles du rythme - Prophylaxie anti-thrombotique = L’activité anti-Xa demeure l’examen de référence en cas de
- Syndrome coronarien aigu
discordance TCA-activité anti-Xa.

Indications
- Saignement
- Thrombopénie induite par l’héparine (TIH) : HNF > HBPM HNF IV : L’échantillon peut être prélevé, à chaque changement de
- Ostéoporose dose, à n’importe quel moment, préférablement 4 à 6 heures après
- Cytolyse le début de l’administration.

Effets
- Priapisme HNF SC : Le prélèvement s’effectue à mi-chemin entre deux

secondaires
- Insuffisance surrénalienne aiguë injections (6 heures après l’injection si schéma de 2 injections par
jour, 4 heures après l’injection si schéma de 3 injections par jour)

ANTIDOTE : Sulfate de protamine : 1mL pour 1000 UI d’héparine

NB
Antidote plus efficace sur HNF > HBPM

80
 THROMBOLYSE

Intra-veineux
Médicaments 1ère génération : Streptokinase - Urokinase
Nouvelles générations : Altéplase (Altilyse) - Reteplase (rapilysin) - Ténéctéplase (métalyse)
Activateur de la fibrinolyse physiologique en particulier du plasminogène
Mode d’action
But : Lyse des caillots déjà constitués
- Infarctus du myocarde < 6 à 12h lorsqu’il n’y a pas de possibilité d’angioplastie
- Accident vasculaire cérébral < 4h30 après exclusion d’une cause hémorragique
Indications
- Embolie pulmonaire grave
- Thrombus dans le ventricule droit
Surveillance - Risque hémorragique : 0,7 à 1% : surveillance des saignements cliniques et infra-cliniques (point de ponction, sonde urinaire…)
- Groupe sanguin systématique si transfusion justifiée

CONTRE-INDICATIONS DE LA THROMBOLYSE
Recommandations HAS 2009
- Trouble hémorragique significatif < 6 mois - Hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente
- TAC : Traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine)
- ATCD ou suspicion d’hémorragie intracrânienne - Suspicion d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d’hémorragie sous-arachnoïdienne liée à
un anévrisme
- ATCD de lésion sévère du SNC : Néoplasie - Anévrisme - Intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne
- Massage cardiaque externe traumatique < 10 jours - Accouchement - Ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple,
GÉNÉRALE

ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire)

- HTA sévère non contrôlée
- Endocardite bactérienne - Péricardite
- Pancréatite aiguë
- Ulcères gastro-intestinaux < 3 mois - Varices œsophagiennes - Anévrisme artériel - Malformations artérielles ou veineuses
- Hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive
- Intervention chirurgicale ou traumatismes importants < 3 mois.
- Néoplasie majorant le risque hémorragique
- Diathèse hémorragique connue
- AVCi > 4h ou dont l’heure d’apparition est inconnue
- Déficit neurologique mineur ou symptômes s’améliorant rapidement avant l’initiation du traitement
AVC sévère = NIHSS > 25 et/ou par imagerie
ACCIDENT VASCULAIRE

-
ISCHÉMIQUE AIGU

- CRISE CONVULSIVE au début de l’accident vasculaire cérébral

- Signes d’hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner
- Symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l’absence d’anomalie au scanner
- Administration HBPM ou HNF < 48h précédentes avec un temps de thromboplastine (TT) dépassant la limite supérieure de la normale
- Patient diabétique présentant des ATCD d’AVC
- ATCD d’accident vasculaire cérébral < 3 mois
- Plaquettes < 100 000/mm
- PAS > 185 mmHg ou PAD > 110 mmHg, ou traitement d’attaque (par voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils
- Glycémie < 0,5 g/L ou > 4 g/L

81
 ANTIVITAMINE K
2018

Wafarine (Coumadine) : 5 à 7mg Æ AVK de référence

Molécules

Fluindione (Previscan) : : 10 à 20mg

Acénocoumarol (Sintrom)
Prise à heure fixe le SOIR.

Inhibition au niveau hépatique de la synthèse des facteurs : 10 - 9 - 7 - 2 et de la coagulation

Mode d’action

Inhibition de la synthèse de la protéine C et S (anticoagulant physiologique circulant)

AVK T½ Durée d’effet comprimé
WAFARINE 35-45h 96-120h 2 à 5mg
FLUINDIONE 30h 48h 20mg
SINTROM 8 à 9h 36-48h 4mg (mini-sintrom : 1mg)
Introduction de l’AVK doit se faire précocement dès J1, sachant que l’AVK ne sera pas efficace avant 4 à 6 jours :
Relai

- Introduction précoce : Raccourcir la durée du traitement par héparine et donc l’hospitalisation - Diminuer l’incidence des thrombopénies induite par l’héparine
- Conditions d’arrêt de l’héparine : Au moins 4 à 5 jours de chevauchement avec INR x 2 efficace à 24h d’intervalle
- Mesure de l’INR = 2-3 (3 - 4 : prothèse valvulaire mécanique, EP systémique récidivante) : CARNET DE SUIVI
Surveillance

x J0 à J14 : 2 /semaine
x J14 à J30 : /semaine
x J30 à J60 : /2 semaines
x J30 à J60 : /mois
- Antidotes : PPSB (action rapide) - Vitamine K (action en quelques heures)
- Cancer Æ Les cancers sont considérés comme contre-indication relative aux AVK, on préfère l’utilisation d’HBPM, car plus efficace.
- Hypersensibilité aux AVK Les AVK peuvent être utilisés même en cas
- Insuffisance hépatique sévère d’insuffisance rénale.
Contre-indications

- Intolérance au gluten (maladie cœliaque)

- Situations à risque hémorragique : AVC…
- Grossesse : TÉRATOGENE (T1) et hémorragique (T3) Æ Héparine
- Allaitement (sauf Coumadine = Wafarine)
- Associations avec certains médicaments :
x Acide acéthylsalicyclique - AINS - Miconazole - Phénylbutazone - Corticoïdes - Fluoroquinolone - Colchicine - Allopurinol
- CYP2C9 - Enzyme VKORC1
- Associations avec certains aliments : Tomates - Laitues - Choux
- Fibrillation atriale
Indications

- Traitement et prévention des TVP/EP

- Valve cardiaque mécanique
- Complications d’infarctus du myocarde : Anévrisme du ventricule gauche - Thrombus
- Complications de l’insuffisance cardiaque
Actes programmés nécessitant l’interruption des AVK avec un INR < 1,5 lors de l’intervention (< 1,2 en neurochirurgie)
- Fibrillation atriale sans ATCD MTEV ou MTEV à risque modéré :
Interventions

x Arrêt des AVK pendant 3 à 4 jours SANS relai pré-opératoire par héparine
x Reprise des AVK dans les 24-48h ou si impossible : héparine à dose curative
- Valves mécaniques, FA avec ATCD embolique, MTEV à haut risque :
x Arrêt des AVK AVEC relai pré-opératoire par héparine à dose curative
x Reprise des AVK dans les 24-48h ou si impossible : héparine à dose curative

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX

NACO

Médicaments DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN

Pradaxa“ Xarelto“ Eliquis“ Non disponible en France
Inhibiteur de l’action Anti-IIa Anti-Xa Anti-Xa Anti-Xa
Elimination rénale 80% 33% 22% 35%
Prévention TVP/EP 110 mg x 2/J ou 75mg x 2/J = 150 mg/J 10 mg/J 2,5 mg x 2/J = 5 mg/J HBPM x 5J - Puis 60mg/J
FA non valvulaire 110 mg x 2/J ou 150 mg x 2/J = 300 mg/J 15 ou 20 mg/J 5 mg x 2/J = 10 mg/J IRénale : 30mg/J
Absence d’AMM
15mg x 2/J x 21J 10mg x 2 /J x7J Absence d’AMM
Traitement TVP/EP HBPM ou HNF x 5J puis 150mg x2/J
puis 20 mg/J puis 5mg x 2/J HBPM x 5J puis 60mg/J
(300mg/J)
Post-SCA Absence d’AMM 2,5 mg x 2/J Absence d’AMM Absence d’AMM
Surveillance Absence de surveillance
Antidote IDARUCIZUMAB À venir : Andexanet alfa
- Action rapide PO Æ Efficacité dès J1 Contre-indications
- Absence de surveillance biologique - Insuffisance rénale SÉVÈRE
Avantage des NACO vs. AVK - Moins de risque d’hémorragie intracrânienne - Grossesse - Allaitement
- Simplicité de mise en route du traitement - Cancer - Embolie pulmonaire à haut risque
- Durée d’anticoagulation courte - Prothèse valvulaire avec FA
- Accumulation possible si insuffisance rénale
Inconvénients des - Hémorragie DIGESTIVE.
NACO vs. AVK - Si accident aux NACO : FEIBA (PPSB + facteur VIII)
- Vérification difficile de la compliance
- Interaction : Anti-rétroviraux - Antifongique azolé - Macrolide - Anti-arythmique (amiodarone et vérapamil)

82
 ACCIDENTS DES ANTI-COAGULANTS

ACCIDENTS LIÉS À L’ADMINISTRATION D’HÉPARINE

HÉMORRAGIE

Épidémiologie
Traitement curatif avec accidents hémorragiques : 1 à 4%
Traitement préventif avec accidents hémorragiques : 1 à 2%
Facteurs de risque hémorragique
- Age - Traumatisme ou chirurgie récente
- Sexe féminin - Thrombopénie
- IMC bas - Troubles congénitaux de la coagulation à risque hémorragique
- Intensité de l’anticoagulation - Insuffisance rénale (HBPM)
- Durée de l’anticoagulation - Administration associée à d’autre antithrombotiques (AVK, AAP)
- Pathologies digestives ou cérébrales hémorragiques - Interaction CYTP450 : Antifongique
- Insuffisance hépatocellulaire - ATB : Inhibition de la flore abdominale
Clinique
- Surdosage BIOLOGIQUE ASYMPTOMATIQUE
x HNF : TCA > 3 fois le témoin ou héparinémie élevée
x HBPM : Activité anti-Xa élevée
- Anémie microcytaire ferriprive sans hémorragie apparente
- Hématome ou hémorragie extériorisée +/- grave
Traitement
- Adaptation correcte des doses en fonction du poids
- HNF : TCA / jour
PRÉVENTIF
- Contre-indication des HBPM si insuffisance rénale sévère et prescription prudente chez les sujets âgés
- Respect des contre-indications
- Evaluation de la gravité : Clinique - Signe de choc - Hémoglobine - Hématocrite
CURATIF x Accidents mineurs : Adaptation posologie & surveillance
x Accidents majeurs : Remplissage - Transfusion de CGR +/- Sulfate de protamine

THROMBOPÉNIE INDUITE PAR LES HÉPARINES

Définition

CHUTE > 40% DU TAUX DE PLAQUETTE entre 2 NFS successives

THROMBOPÉNIE de type I - BÉNIGNE non-immune

Thrombopénie précoce - Absence de complication thrombotique malgré la poursuite de l’héparine
- GRAVE Æ Origine immuno-allergique = CONTRE-INDICATION À VIE
- Apparition :
THROMBOPÉNIE de type II x HNF : J5-J8 voir J1 si sensibilisation HNF < 3 mois
Thrombopénie tardive J7-J10 x HBPM : Plusieurs semaines
HNF : 1 à 3% (HBPM < 1%) - Anticorps anti-complexe PF4
- Activation plaquettaire et phagocytose des plaquettes sensibilisées par les anticorps : Thrombopénie
- Conséquence : Activation plaquettaire & coagulation intense Æ Thrombose veineuse et/ou artérielle
Clinique
- Thrombose veineuse (TVP) ou artérielle sous héparine Æ Aspect de « thrombus blanc » lors de l’embolectomie
- Résistance à l’héparino-thérapie et/ou expansion du processus thrombotique initial
- Thrombose ou thrombocytopénie après l’arrêt de l’héparine

Thrombopénie entre 30 000 et 70 000 /mm3 CIVD Æ Risque hémorragique associé

80% 15%

- Complications : 9,5% neurologiques

Traitement
- NFS avant introduction du traitement
PRÉVENTIF
- J5 : NFS x 2 /semaines initialement
Pour les patients sous HNF
- Durée courte des héparines
(non démontré pour HBPM)
- Privilégier préférentiel HBPM et Fondaparinux
- Contrôle par prélèvement sur tube citraté et/ou prélèvement capillaire et contrôle sur lame pour éliminer une thrombo-agglutination
- Eliminer une autre cause de thrombopénie : infection, médicaments…
- Test immuno-enzymatique (ELISA) à la recherche d’Ac anti-PF4 (VPN > VPP)
CURATIF - Test fonctionnel d’activation plaquettaire avec plaquette de volontaire sain :
Hospitalisation x ARRÊT HÉPARINE AVANT RÉSULTAT BIOLOGIQUE
9 Si dose préventive : Danaparoïde sodique systématique à dose préventive jusqu’à correction NFS +/- relai par AVK
9 Si dose curative : Danaparoïde sodique - Argatroban à dose curative
x NFS /semaines jusqu’à normalisation (en quelques jours)

83
 ACCIDENTS HÉMORRAGIQUES LIÉS AUX ANTIVITAMINES K
Recommandations HAS
En France : 600 000 patients traités par AVK = 1% de la population
1ère cause iatrogène d’hospitalisation: 13% des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux

SURDOSAGE ASYMPTOMATIQUE SURDOSAGE AVEC HÉMORRAGIES SPONTANÉES OU TRAUMATIQUES

Ambulatoire

INR cible HÉMORRAGIE GRAVE HÉMORRAGIE NON GRAVE

INR mesuré
INR : 2-3
Pas de saut de prise
≤ 3,9 Pas d’apport de vitamine K
Adaptation de posologie
Saut d’une prise
4 à 5,9 Pas d’apport de vitamine K
Adaptation de posologie
Arrêt du traitement par AVK
6 à 9,9 1 à 2 mg de vit. K PO
Adaptation de posologie
Arrêt du traitement par AVK
INR ≥ 10 5 mg de vit. K PO
Adaptation de posologie
CONTROLE « INR » à J1
INR : 2,5-3,5 ou 3-4,5
Pas de saut de prise
Pas d’apport de vitamine K
Adaptation de posologie
Saut d’une prise
Avis spécialiste (+/- 1 à 2 mg vit. K)
Avis spécialiste +/- hospitalisation
Définition :
- Hémorragie extériorisée non contrôlable
- Instabilité hémodynamique (collapsus)
- Nécessité d’un geste hémostatique ou chirurgical
- Nécessité de transfusion de CGR
- Hémorragie de localisation menaçant le pronostic vital ou fonctionnel
Prise en charge : Ambulatoire
Prise en charge : Hospitalisation - Mesure de l’INR en URGENCE
- Arrêt des AVK - Mesure de l’INR en URGENCE - En cas de surdosage : idem tableau
- Mise en route du traitement sans attendre résultat de l’INR : Antidotes - Recherche de la cause du saignement
x Vitamine K (qlq h de délai d’action)
x PPSB : concentrés de complexes prothrombiniques (CCP)
= Délai d’action bref mais action courte
- INR + 30min : Si INR > 1,5 : PPSB
- INR + 6 à 8h puis / jour
- Si TAC indispensable : Héparine puis relai par AVK
Si traumatisme crânien : Scanner cérébral

HÉMATOME du PSOAS - PSOÏTIS

- Terrain : SURDOSAGE en AVK (souvent INR > 20)

- Début BRUTAL
x Douleur intense avec impotence fonctionnelle majeure
x Cruralgie sans lombalgie +/- Douleur de la fosse iliaque
- Examen paraclinique :
x Radiographie du rachis lombaire : Disparition de l’ombre du psoas
x +/- Échographie - TDM abdomino-pelvien
- Traitement : Cf. supra +/- Embolisation artérielle.
- Suivi de la guérison par contrôle radiographique.

84
 FROTTIS SANGUIN

Normal Schizocytes Drépanocytes Sphérocytes Acanthocytes Dacryocytes Hématies ponctuées Corps de Joly Corps de Heinz

ROUGES
GLOBULES
NEUTROPHILE
ÉOSINOPHILE
BASOPHILE
MONOCYTE
MACROPHAGE
LYMPHOCYTE
THROMBOCYTE
85
 BONUS - STRATÉGIES DE GESTION DES ANTI-AGRÉGANTS PLAQUETTAIRES POUR LES GESTES PERCUTANÉS hors rhumatologie
HAS 2013
- Sénologie : Cytoponction mammaire à l’aiguille fine
- Dermatologie : Exérèse réparation cutanée
- Hématologie : MYÉLOGRAMME - Ponction-biopsie ganglionnaire superficielle
Possible sous Aspirine - Clopidogrel - Prasugrel - Ticagrelol
- Pneumologie : Ponction pleurale
(y compris si associé)
- Gestes au service d’accueil des urgences :
x Ponction lombaire diagnostique urgente
x Ponction d’ascite diagnostique urgente
- Sénologie : Microbiopsie au trocart - Macrobiospie avec aspiration - Aspirine : Maintien
- Endocrinologie : Cytoponction thyroïdienne à l’aiguille fine - Clopidogrel : Arrêt J-5 - Relai par aspirine
- Dermatologie : Chirurgie de type plastie avec décollement important - Aspirine + Clopidogrel :
- Hématologie : BOM x Maintien Aspirine
- Uro-néphrologie : Biopsie rénale trans-veineuse (jugulaire) x Arrêt Clopidogrel J-5
- Hépatologie : Ponction-biopsie hépatique trans-veineuse - Aspririne + Prasugrel :
- Pneumologie : Drainage thoracique (en dehors de l’urgence) x Maintien Aspirine
- Gestes au service d’accueil des urgences : x Arrêt Prasugrel J-7
x Ponction lombaire diagnostique NON urgence - Aspirine + Ticagrelor :
x Bloc nerveux périphérique x Maintien Aspirine
x Ponction d’ascite NON urgente x Arrêt Ticagrelor J-5
- Aspirine : Arrêt aspirine J-3
- Clopidogrel : Arrêt J-5 SANS relai par aspirine
- Aspirine + Clopidogrel :
- Hématologie : Ponction-biopsie ganglionnaire profonde x Arrêt aspirine J-3
- Uro-néphrologie : x Arrêt Clopidogrel J-5
x Néphrostomie percutanée - Aspririne + Prasugrel :
x Biopsie rénale per-cutanée x Arrêt aspirine J-3
- Hépatologie : Ponction-biopsie hépatique trans-cutanée x Arrêt Prasugrel J-7
- Pneumologie : Biopsie pleurale à l’aveugle - Aspirine + Ticagrelor :
x Arrêt aspirine J-3
x Arrêt Ticagrelor J-5

86
 BONUS - ONCO-HÉMATOLOGIE

PATHOLOGIES HÉMATOLOGIQUES MALIGNES

LYMPHOÏDE MYÉLOÏDE

Aiguë Chronique Aiguë Chronique

LEUCÉMIE AIGUË MYÉLOÏDE

LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOÏDE
Prolifération clonale de cellules
immatures (blastes) bloquées
dans leur différenciation
LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE SYNDROME MYÉLO-PROLIFÉRATIF SYNDROME MYÉLO-DYSPLASIQUE
Prolifération clonale de cellules
Syndrome lymphoprolifératif à point Prolifération clonale médullaire de cellules Anomalie clonale d’une cellule souche
immatures (blastes) bloquées dans
de départ médullaire sans blocage myéloïdes avec différenciation terminale hématopoïétique entraînant une insuffisance
leur différenciation
médullaire (pas de blocage de maturation) expliquant essentiellement qualitative de la moelle
les symptômes tardifs de ces pathologies

- Leucémie myéloïde chronique

- Thombocytémie essentielle - Anémie réfractaire
LYMPHOME - Anémie réfractaire avec excès de blastes
- Maladie de Vasquez
Prolifération maligne de cellules lymphoïdes B, T ou NK d’origine extra-médullaire, aux
- Myélofibrose primititve
dépens d’un organe lymphoïde ganglionnaire ou extra-glanglionnaire (rate, sphère ORL,
tube digestif, poumon) ou non lymphoïde (peau, estomac…) - Syndrome hyper-éosinophilique
- Mastocytose

MYÉLOME - Plamsocytose - Waldenström

Prolifération maligne médullaire de plasmocytes pouvant sécréter une immunoglobuline
(Ig) monoclonale ou un de ces fragments

87
 C
Abréviation C. : Clinique
CAE : Conduit auditif externe
CAV : Canal atrio-ventriculaire
CBC : Carcinome basocellulaire
A CBH : Claude Bernard Horner
AA : Air ambiant CBP : Cancer broncho-pulmonaire
AAA : Anévrisme de l’aorte abdominale CBNPC : Cancer bronchique non à petites cellules
AAG : Asthme aigu grave^ CBPC : Cancer bronchique à petites cellules
AAP : Anti-agrégant plaquettaire CCNE : Comité Consultatif National d’Ethique
Ac : Anticorps CCQ : Céphalée chronique quotidienne
ACM : Artère cérébrale moyenne CCR : Cancer colo-rectal
ACP : Artère ciliaire postérieure CDAPH : Commission Départementale des Droits et de l’Autonomie des
ACR : Arrêt cardio-respiratoire Personnes Handicapées
AD : Autosomique dominant CE : Corps étranger
ADC : Apparent Diffusion Coefficient CE (Dermatologie) : Carcinome épidermoïde
ADK : Adénocarcinome CEC : Circulation extra-corporelle
ADP : Adénopathie CECOS : Centre d’étude et de conservation des œufs et du sperme humain
AEEH : Allocation d’Education de l’Enfant Handicapé CEE : Choc électrique externe
AEG : Altération de l’état général CEP : Contraception œstro-progestative
AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien CIN : Néoplasie intra-épithéliale cervicale
AIT : Accident ischémique transitoire CGR : Culot de globules rouges
AJPP : Allocation journalière de présence parentale CGTC : Crise généralisée tonico-clonique
AL : Anesthésie locale CHB : Cancer hépato-biliaire
AG : Anesthésie générale CHC : Carcinome hépato-cellulaire
Ag : Antigène Chrm : Chromosome
AHAI : Anémie hémolytique auto-immune CI : Contre-indication
AM : Arrêt maladie CIA : Communication inter-atriale
AMIR : Anomalie micro-vasculaire intra-rétinienne CIV : Communication inter-ventriculaire
AMH : Hormone anti-müllérienne CIVD : Coagulation intra-vasculaire disséminée
AMM : Autorisation de mise sur le marché CL : Chaine légère
AMP : Aide médicale à la procréation CLU : Cortisol libre urinaire
AMS (Neurologie): Atrophie multi-systématisée CMD : Cardiomyopathie dilatée
AMS (HGE) : Artère mésentérique supérieure CMI : concentration minimale inhibitrice
AOMI : Artériopathie oblitérante des membres inférieurs CML : Cellules Musculaires Lisses
APLV : Allergie aux protéines de lait de vache CMO : Cardiomyopathie obstructive
APS : Antipaludéen de synthèse CMR : Cardiomyopathie restrictive
AR : Autosomique récessif CNGOF : Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français
ARV : Anti-rétroviral CN : Colique néphrétique
ASP : Abdomen sans préparation CNO : Complément nutritionnel oral
AT : Arrêt de travail/ Accident de travail COP : Contraception oestro-progestative
ATB : Antibiotique CPA : Cellules présentatrices d’antigènes
ATCD : Antécédent CPAM : Caisse primaire d’assurance maladie
ATL : Anti-leucotriène CPC : Cavités pyélocalicielles
ATS : Antithyroïdien de synthèse CPDPN : Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal
ATU : Autorisation temporaire d’utilisation CPP : Canal pancréatique principal
AV : Acuité visuelle CPRE : Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique
AVB : Accouchement voie basse CRCM : Centre de ressource et de compétence de la mucoviscidose
AVC : Accident vasculaire cérébral CSI (Pneumologie) : Corticostéroïdes inhalés
AVF : Algie vasculaire de la face CSH : Cellule souche hématopoïétique
AVK : Anti vitamine K CST : Coefficient de saturation en transférine
AVP : Accident de la voie publique CT : Chimiothérapie
CTA : Céphalée trigémino-autonomique
CU : Contraction utérine
B CV : Champ visuel/ Cardio-vasculaire
BAAR : Bacille acido-alcoolo-résistant CVC : Circulation veineuse collatérale
BAT : Biopsie de l’artère temporale
BAV (Ophtalmologie) : Baisse d’acuité visuelle

BAV (Cardiologie) : Bloc atrio-ventriculaire D
BBD : Bloc de branche droit DA : Dermatite atopique
BBG : Bloc de branche gauche DAI : Défibrillateur automatique implantable
BDCA : Bronchodilatateur de courte durée d’action DAT : Diamètre abdominal transverse
BIP : Diamètre bipariétal DBAI : Dermatose bulleuse auto-immune
BGN : Bacille gram négatif DC : Décès
BGP : Bacille Gram positif DDB : Dilatation des bronches
BGSA : biopsie des glandes salivaires accessoires DDG : Date de début de grossesse
BHC : Bilan hépatique complet DDR : Date des dernières règles
BHE : Barrière hémato-encéphalique DDVG : Diamètre diastolique du ventricule gauche
BHR : Barrière hémato-rétinienne DEC : Déshydratation extracellulaire
BMR : Bactérie multi-résistante Del : Délétion
BOM : Biopsie ostéo-médullaire DEP : Débit expiratoire de pointe
BPCO : Broncho-pneumopathie chronique obstructive DFG : Débit de filtration glomérulaire
BSA : Bloc sino-atrial DFT : Démence fronto-temporale
BUD : Bilan urodynamique
BZD : Benzodiazépine DIC : Déshydratation intracellulaire
DICS : Déficit immunitaire combiné sévère
DICV : Déficit immunitaire commun variable

88
DIU : Dispositif intra-utérin
DG : Diabète gestationnel
G
DIU : Dispositif intra-utérin GAFA : Glaucome aigu par fermeture de l’angle
DLCO : Capacité de diffusion du CO GAJ : Glycémie à jeun
DLFT : Dégénérescence lobaire fronto-temporale GB : Globule blanc
DMLA : Dégénérescence maculaire liée à l’âge GDS : Gaz du sang
DMO : Densité minérale osseuse GEM : Glomérulopathie extra-membraneuse
DNF : Dégénérescence neurofibrillaire GEU : Grossesse extra-utérine
DO : Déclaration obligatoire GIU : Grossesse intra-utérine
DPC : Dilatation pyélocalicielle GPP : Glycémie post-prandiale
DPN : Diagnostic prénatal GR : Globule rouge
DR : Décollement de rétine
DRA : Détresse respiratoire aiguë

DRP : Désobstruction rhino-pharyngée H
DSVG : Diamètre systolique du ventricule gauche Hb : Hémoglobine
DT : Délirium tremens HBP : Hypertrophie bénigne de prostate
HBPM : Héparine de bas poids moléculaire
HCSP : Haut conseil de Santé Publique
E HD : Hémorragie digestive
EBM : Evidence based medicine HED : Hématome extra-dural
EBO : Endobrachyoesophage HGPO : Hyperglycémie provoquée par voie orale
ECA : Enzyme de conversion de l’angiotensine HIC : Hémorragie intra-cérébrale
ECBC : Examen cytobactériologique du crachat HID : Hyperhydratation intracellulaire
ECBU : Examen cytobactériologique des urines HIFU : Ultrasons Focalisés de Haute Intensité
ECG : Electrocardiogramme HIV : Hémorragie intra-vitréenne
ECTE : Electro-cardio-tocographie HLH : Hémianopsie latérale homonyme
ECT : Electro-convulsivo-thérapie HM : Hémorragie Méningée
EDC : Episode Dépressif Caractérisé HMG : Hépatomégalie
EEP : Examen électro-physiologique HMG (Diabétologie): Hyperglycémie modérée de la grossesse
EER : Epuration extra-rénale HMU : Hypermobilité urétrale
EFR : Exploration fonctionnelle respiratoire HNF (Hématologie): Héparine non fractionnée
EFS : Etablissement français du sang HNF (HGE) : Hyperplasie nodulaire focale
EIAI : Epine Iliaque Antéro inférieure HPN : Hémoglobinurie paroxystique nocturne
EIAS : Evènement indésirable grave associé aux soins HRB : Hyper-réactivité bronchique
EIAS (Anatomie) : Epine Iliaque Antéro Supérieure HRP : Hématome rétro-placentaire
EIC : Espace intercostal HSA : Hémorragie sous-arachnoïdienne
EMB : Ethambutol HSD : Hématome sous-dural
EMDR : Eye Movement Desensitization and Reprocessing Ht : Hématocrite
ENMG : Electro-neuro-myogramme HTA : Hypertension artérielle
EOG : Electro-oculogramme HTAP : Hypertension artérielle pulmonaire
EP : Embolie pulmonaire HTIC : Hypertension intracrânienne
EPF : Estimation du poids fœtal HTP : Hypertension portale
EPP : Electrophorèse des protéines plasmatiques HTO : Hypertension oculaire
EPS : Examen parasitologique des selles HU : Hauteur utérine
EPU : Electrophorèse des protéines urinaires HVD : Hypertrophie ventriculaire droite
ESA : Extrasystole auriculaire HVG : Hypertrophie ventriculaire gauche
ESV : Extrasystole ventriculaire HypoTSH : Hypothyroïdie
ETF : Echographie trans-fontanellaire
ETO : Echographie transœsophagienne

ETT : Echographie transthoracique I
EV : Espérance de vie I. : Insuffisance
EVA : Echelle Visuelle Analogique IA : Insuffisance aortique
IAH : Index d’apnée/hypopnée
aire
II : Secondaire
F IC : Insuffisance cardiaque
FA : Fibrillation atriale ICD : Insuffisance cardiaque droite
FAV : Fistule artério-veineuse ICSI : Injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes
FC : Fausse couche ID : Immunodépression
FCS : Fausse couche spontanée IDE : Infirmier(e) diplômé(e) d’Etat
FCU : Frottis cervico-utérin IDM : Infarctus du myocarde
FCV : Frottis cervico-vaginal IDR : Intradermo-réaction
FdP : Facteur de protection IF : Immunofluorescence
FdR : Facteur de risque IFD : Immunofluorescence directe
FESF : Fracture de l’extrémité supérieure du fémur IFI : Immunofluorescence indirecte
FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche IGH : Infection génitale haute
FFR : Fractional flow reserve (mesure de la réserve coronaire) IGRA : Test de relargage de l’interféron gamma
FID : Fosse iliaque droite IHC : Insuffisance hépatocellulaire
FIG : Fosse iliaque gauche IM : Intra-musculaire/ Insuffisance mitrale
FIV : Fécondation in vitro IMC : Indice de masse corporelle
FLQ : Fluoroquinolone IMSI : Injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes
FMT : Fréquence maximale théorique morphologiquement sélectionnés
FO : Fond d’œil InVS : Institut de veille sanitaire
FOGD : Fibroscopie œso-gastro-duodénale INZ : Isoniazide
FOP : Foramen ovale perméable IOA : Infection ostéo-articulaire
FSH : Hormone folliculo-stimulante IOT : Intubation oro-trachéale
IOTF : International Obesity Task Force
IP : Indice de Pearl
IPD : Inter-phalangienne distale
89
IPP (Rhumatologie) : Inter-phalangienne proximale MISP : Médecin inspecteur de santé publique
IPP (HGE) : Inhibiteur de la pompe à protons MMH : Maladie des membranes hyalines
IPS : Index de pression systolique MN : Motoneurone
IR : Insuffisance rénale MNA : Mini Nutritional Assessment
IRA : Insuffisance rénale aiguë MNI : Mononucléose infectieuse
IRC : Insuffisance rénale chronique MO : Microscope optique/ Moelle osseuse
IRESPC : Insuffisant respiratoire chronique MP : Maladie professionnelle
IRF : Insuffisance rénale fonctionnelle MTP : Metatarso-phalangienne
IRM : Imagerie par résonnance magnétique MTR-PM : Métrorragie post-ménopause
IRT : Insuffisance rénale terminale MTV : Maladie thromboembolique veineuse
IST : Infection sexuellement transmissible MTX : Méthotrexate
ITK : Inhibiteurs de la tyrosine kinase MV : Murmure vésiculaire
ITL : Infection tuberculeuse latente
ITS : Immunothérapie spécifique

IU : Infection urinaire
IV : Intra-veineux
N
NAC : N-Acétylcystéine
IVA : Artère interventriculaire antérieure
NACO : Nouveaux anticoagulants oraux
IVG : Interruption volontaire de grossesse
NAV : Nœud atrio-ventriculaire
IVSE : Intra-veineux à la seringue électrique
NFS : Numération de la formule sanguine
NGC : Noyaux gris centraux
NHA : Niveau hydro-aérique
J NL : Neuroleptique
JDE : Jonction dermo-épidermique NO : Monoxyde d’azote
JLD : Juge des libertés et de la détention NOIAA : Neuropathie optique ischémique antérieure aiguë
JPDC : Jusqu’à preuve du contraire NORB : Névrite optique rétrobulbaire
JSC : Jonction squamo-cylindrique NPS : Neuropathie périphérique sensitive

K O
K. : Cancer OACR : Occlusion de l’artère centrale de rétine
OAP : Œdème aigu pulmonaire
OBACR : Occlusion de branche de l'artère centrale de la rétine
L OBVCR : Occlusion de branche de la veine centrale de la rétine
OCT : Optical Coherence Tomography
Lj : Lymphocytaire
ODM : Ostéodensitométrie osseuse
LA (Hématologie) : Leucémie aiguë
OGE : Organes génitaux externes
LA (HGE) : Liquide d’ascite
OH : Alcool
LAF : Lampe à fente
OMA : Otite Moyenne Aiguë
LAL : Leucémie aiguë lymphoïde
OMC : Œdème maculaire congestif
LAM : Leucémie aiguë myéloïde
OMI : Œdème des membres inférieurs
LBA : Lavage broncho-alvéolaire
OMS : Organisation mondiale de la santé
LCA : Ligament croisé antérieur
OPH : Ophtalmologie
LCC : Longueur crânio-caudale
OPP : Ordonnance de placement provisoire
LCH : Luxation congénitale de hanche
ORL : Oto-rhino-laryngologie
LCP : Ligament croisé postérieur
OSM : Otite séro-muqueuse
LCR : Liquide céphalo-rachidien
OVCR : Occlusion de la veine centrale de la rétine
LCS : Liquide cérébro-spinal
LED : Lupus érythémateux disséminé
LF (Pédiatrie) : Longueur fémorale
LF (Ophtalmologie) : Lampe à fente P
LH : Hormone lutéinisante PA : Pancréatite aiguë
LI : Libération immédiate PAC : Pneumopathie aiguë communautaire
LLC : Leucémie lymphoïde chronique PAD : Pression artérielle diastolique
LMMC : Leucémie myélo-monocytaire chronique PAF : Polypose adénomateuse familiale
Loco-R : Loco-régional PAG : Petit poids pour l’âge gestationnel
LP : Libération prolongée PAM : Pression artérielle moyenne
LT : Lymphocytes T PAP : Pression de l’artère pulmonaire
LVO : Ligature des varices œsophagiennes PAS : Pression artérielle systolique
PBH : Ponction biopsie hépatique
PBR : Ponction biopsie rénale
M PC : Pancréatite chronique/ Périmètre céphalique
PCH : Prestation de compensation du handicap
MAF : Mouvements actifs fœtaux
PCI : Produit de contraste iodé
MAI : Maladie auto-immune
PCT : Procalcitonine
MAP : Menace d’accouchement prématuré
PDC : Prise de contraste/ Produit de contraste
MAT : Micro-angiopathie thrombotique
PDF : Produit de dégradation de la fibrine
MAV : Malformation artério-veineuse
PE : Potentiel évoqué
MB : Membrane basale
PEAA : Potentiels évoqués auditifs automatisés
MCE : Massage cardiaque externe
PEAG : Pustulose exanthématique aiguë généralisée
MCP : Métacarpo-phalangienne
PEP : Pression expiratoire positive
MDPH : Maison Départementale des Personnes Handicapées
PF : Paralysie faciale
MDS : Médicament dérivé du sang
PFC : Plasma frais congelé
ME : Microscope électronique
PIC : Pression intra-crânienne
MEC : Matrice extra-cellulaire
PIT : Primo infection tuberculeuse
MFIU : Mort fœtale in-utéro
PL : Ponction lombaire
MG : Médecin généraliste
PLP : Protéines de liaison des pénicillines
MICI : Maladie inflammatoire chronique de l’intestin
PLS : Position latérale de sécurité
MIN : Mort inexpliquée du nourrisson
PM : Pacemaker

90
PMA : Procréation médicalement assistée SAPL : Syndrome des anti-phospholipides
PMI : Protection maternelle et infantile SB : Substance blanche
PMZ : Pas mis zéro SBAU : Symptômes du bas appareil urinaire
PN : Polynucléaire/ Pyélonéphrite SC : Sous cutané
PNA : Pyélonéphrite aiguë SCB : Surface corporelle brûlée
PNB : Polynucléaire basophile SCM : Sterno-Cléido-Mastoïdien
PNEo : Polynucléaire éosinophile Sd. : Syndrome
PNL : Programmation Neurolinguistique Sd. MNO : Syndrome mononucléosidique
PNN : Polynucléaires neutrophiles SDE : Syndrome diurne excessif
PNO : Pneumothorax SDHA : Sulfate de Déhydroépiandrostérone
PNP : Pneumopathie SDRA : Syndrome de détresse respiratoire aiguë
PP : placenta prævia/ Post partum SDRC : Syndrome douloureux régional complexe
PPC (Rhumatologie) : Pyrophosphate de calcium Se : Sensibilité
PPC (Neurologie/ Pneumologie) : Pression positive continue SFR : Signes Fonctionnels Respiratoires
PPR : Pan-photocoagulation rétinienne SFU : Signes fonctionnels urinaires
PPSB : Complexe prothrombique humain SG (Neurologie) : Substance grise
PR : Polyarthrite rhumatoïde SG (Obstétrique) : Semaine de gestation
PRL : Prolactine SGA : Streptocoque du groupe A
Prlv : Prélèvement SGB : Streptocoque du groupe B
PRP : Diamètre promonto-rétro-pubien SHE : Syndrome d’hyper-éosinophilie myéloïde
PSDP : Pneumocoque de sensibilité diminuée à la Pénicilline SHU : Syndrome hémolytique et urémique
PSL : Produit sanguin labile SII : Syndrome de l’intestin irritable
PTH (Orthopédie) : Prothèse totale de hanche SMG : Splénomégalie
PTH (Endocrinologie) : Parathyroïde SMP : Syndrome myéloprolifératif
PTI : Purpura Thrombopénique idiopathique SNC : Système nerveux Central
PTT : Purpura thrombotique thrombocytopénique SNG : Sonde naso-gastrique
PVC : Pression veineuse centrale SNP : Système nerveux périphérique
PVD : Pays en voie de développement SOAS : Syndrome obstructif d’apnée du sommeil
PZA : Pyrazinamide SOPK : Syndrome des ovaires polykystiques
Sp : Spécificité
SPA : Spondylarthrite ankylosante
Q Spz : Spermatozoïde
SRIS : Syndrome de réponse inflammatoire systémique
Q : Débit
SRO : Sachet de réhydratation orale
Ssi : Si et seulement si
SU : Sonde urinaire
R SPUPD : Syndrome polyuro-polydipsique
R. : Récepteur/ Résultat
RA : Rétrécissement aortique
RAA : Rhumatisme articulaire aigu
RAC : Rapport Albuminurie/Créatininurie
T
T° : Température
RAI : Recherche d’agglutinines irrégulières
T4F : Tétralogie de Fallot
RAU : Rétention aiguë d’urine
TA : Tension artérielle
RCF : Rythme cardiaque fœtal
TAC : Traitement anti-coagulant
RCH : Rectocolite Hémorragique
TAP : Thoraco-abdomino-pelvien
RCIU : Retard de croissance intra-utérin
Tb. : Trouble
RCP : Réunion de concertation pluridisciplinaire
TC : Tronc cérébral/ Traumatisme crânien
RCP (Neurologie) : Réflexe cutanéo-plantaire
TCA (Psychiatrie) : Trouble du Comportement Alimentaire
RCT = IDR
TCA (Hématologie) : Temps de recoloration cutanée/ Temps de céphaline
RCT : Rapport cardio-thoracique
activée
RCT (Hépato-gastro) : Rupture cardio-tubérositaire
TCP : Tube contourné proximal
RDNP : Rétinopathie diabétique non proliférante
TCD : Tube contourné distal
RF : Radiofréquence
TD (Gastro-entérologie) : Tube digestif
RGO : Reflux gastro-œsophagien
TD (Néphrologie) : Tubules distaux
Rh : Rhésus
TDAH : Trouble Déficitaire de l’Attention avec Hyperactivité
RHD : Règles hygiéno-diététiques
TdC : Trouble de conduction
RHJ : Reflux hépato-jugulaire
TDM : Tomodensitométrie (Scanner)
RM : Retard Mental/ Rétrécissement mitral
TdR : Trouble du Rythme
RMP : Rifampicine
TDR : Test de diagnostic rapide
RP : Rhinopharyngite
THM : Traitement hormonal de la ménopause
RPM (Obstétrique) : Rupture prématurée des membranes
THS : Traitement hormonal substitutif (de la ménopause)
RPM (Ophtalmologie) : Réflexes Photo-moteur
TIH : Thrombopénie induite par l’héparine
RPM (Urologie) : Résidu post mictionnel
TIPMP : Tumeur intra-canalaire papillaire mucineuse du pancréas
RQTH : Reconnaissance qualité de travailleur handicapé
TIPS : Shunt porto-cave intrahépatique par voie trans-jugulaire
RT : Radiographie de thorax/ Radiothérapie
TIR : Trypsine immuno-réactive
RTh : Radiothérapie
TJ : Turgescence jugulaire
RVA : Remplacement valvulaire aortique
TM (Médecine interne) : Tuberculose maladie
RVO : Rupture de varice œsophagienne
TM (Obstétrique) : Diamètre transverse médian
RVU : Reflux vésico-urétéraux
TMF : Transmission materno-fœtale
TO : Tension oculaire
TOC : Trouble Obsessionnel Compulsif
S TOGD : Transit oeso-gastro-duodénal
SA : Semaines d’aménorrhée TP : Taux de prothrombine
SADAM : Syndrome algodysfonctionnel de l’appareil manducateur TQ : Temps de Quick
SAM (Immunologie) : syndrome d’activation macrophagique TS (Psychiatrie) : Tentative de suicide
SAM (Cardiologie) : Mouvement systolique antérieur TS (Hématologie) : Temps de saignement
SAMS : Staphylocoque aureus à Méthicilline sensible TSA : Tronc supra-aortique
SAOS : Syndrome d’apnée obstructive du sommeil TSH : Hormone thyroïdo-stimulante

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TT : Temps de thrombine
TTT : Traitement
TV : Toucher vaginal
TVC : Thrombose veineuse cérébrale
TVO : Trouble ventilatoire obstructif
TVR : Trouble ventilatoire restrictif
TR : Toucher rectal
TRC : Temps de recoloration cutanée

U
UCRM : Urétro-cystographie rétrograde et mictionnelle
UGD : Ulcère gastro-duodénal
UIV : Urographie intra-veineuse
US : Ultrasons
USC : Unité de soins continus
USI : Unité de soins intensifs

V
VADS : Voies aéro-digestives supérieures
VAS : Voies aériennes supérieures
VBIH : Voie biliaire intra-hépatique
VC : Vasoconstriction
VCI : Veine cave inférieure
VD : Vasodilatation
VGT : Volume globulaire total
VIH : Virus de l’immunodéficience humain
VM : Ventilation au masque/ Ventilation mécanique
VNI : Ventilation non invasive
VO : Varice œsophagienne
VPP : Valeur prédictive positive
VPPB : Vertige paroxystique positionnel bénin
VRE : Volume résiduel expiratoire
VVC : Voie veineuse centrale
VVP : Voie veineuse périphérique

SYMBOLES
Æ : Absence / Diamètre
¹ : Différent de
= : égal à
¯ : Diminution
­ : Augmentation
# : Fracture
g : Grossesse
S : Synthétisé
S : Système sympathique
pS : Système para-sympathique
p : Pouls
D : Différentiel

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