Vous êtes sur la page 1sur 9

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/26844393

Cholestérol, lipoprotéines et athérosclérose: de la biochimie à la


physiopathologie

Article · January 2007


Source: DOAJ

CITATIONS READS

3 5,391

2 authors, including:

Rachid Saile
Université Hassan II de Casablanca
188 PUBLICATIONS   1,005 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Metabolic syndrome and diabetes genetics View project

Molecular Modelling View project

All content following this page was uploaded by Rachid Saile on 26 May 2014.

The user has requested enhancement of the downloaded file.


Cholestérol, lipoprotéines
et athérosclérose :
de la biochimie à la
physiopathologie Saïle Rachid et Taki Hassan
Laboratoire de Recherche sur les Lipoprotéines et l’Athérosclérose.
Faculté des Sciences Ben M’sik, Casablanca.
Université Hassan II-Mohammédia
E-mail : sailerachid@yahoo.fr ; hassantaki308@yahoo.fr

Résumé: L’athérosclérose, maladie multifactorielle, est un processus de vieillissement


de l’artère avec accumulation de lipides (graisses) et de dépôts de calcaire. Le tissu
devient fibreux, donnant lieu à un épaississement et à un durcissement de la paroi de
l’artère. La formation d’un caillot sanguin (athérothrombose), dans un vaisseau atteint par
l’athérosclérose, est à l’origine de la plupart des maladies cardiovasculaires. Les anomalies
du métabolisme du cholestérol et des lipoprotéines, objet principal de cet article, constituent
cependant une cause essentielle d’athérosclérose.
Mots clés : maladie cardiovasculaire, cholestérol, facteur de risque, lipoprotéine HDL,
lipoprotéine LDL, athérosclérose

Introduction
Les maladies cardiovasculaires constituent la
première cause de mortalité dans le monde.
Elles sont responsables chaque année du
décès de plus de 17 millions de personnes,
soit 30 % de la mortalité dans le monde, selon
l’Organisation Mondiale de la Santé, dont
les ¾ ont lieu dans les pays à faible et moyen
revenus. 25 millions de décès sont prévus en
2020 [1].

L’athérosclérose est une maladie des artères,


à l’origine de la plupart des accidents
cardiovasculaires graves. Elle concerne des
lésions des parois de toutes les artères, en
particulier coronaires, carotides, cérébrales, des
membres inférieurs qui conduisent à la survenue de
thromboses (formation de caillots) quand ces lésions
se rompent ou se fissurent. Les manifestations
cliniques de l’athérosclérose sont nombreuses, les
principales sont [2]: l’accident vasculaire cérébral
ischémique (AVC), l’infarctus du myocarde (IDM)
et l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs
(AOMI) [3].
Figure 1 : Structure d’une lipoprotéine
Facteurs de risques d’athérosclérose
L’athérosclérose est une pathologie multifactorielle.
Les différentes classes des lipoprotéines : Les
Certains des facteurs de risque d’athérosclérose
lipoprotéines ont été d’abord subdivisées en
ne sont pas modifiables. Ainsi, les hommes sont
plusieurs sous groupes distincts sur la base de
plus exposés que les femmes [4]. On sait aussi
caractéristiques physico-chimiques, formant
que l’âge et les antécédents familiaux augmentent
deux principales classes de lipoprotéines avec
le risque d’athérosclérose. Toutefois, on peut
des mobilités électrophorétiques comparables
intervenir sur un bon nombre des facteurs de
à celles des globulines α1 et β. La technique
risque de l’athérosclérose [5,6]. Le tabagisme
d’ultracentrifugation a permis de proposer une
est l’un des principaux facteurs de risque [7].
classification plus complète des lipoprotéines
L’inactivité physique, le manque d’exercice et la
plasmatiques [8-10]. Cette classification est basée
nutrition déséquilibrée jouent aussi un rôle crucial.
sur leur densité hydratée (tableau 1).
Enfin, l’obésité contribue largement à l’apparition
des maladies comme le diabète, l’hypertension
Tableau 1. Caractéristiques physiques et
artérielle et l’excès de cholestérol dans le sang
chimiques des lipoprotéines plasmatiques
(hypercholestérolémie) qui, à leur tour, favorisent
humaines.
l’athérosclérose [4].
Type de lipo- Mobilité électro- Densité g/ml Taille (nm) Proportion Principales
Les lipoprotéines protéine horétique EC/TG apolipo-
protéines (Apo)
Les lipides, dont le cholestérol, représentent une Chylo- Pas de
0,93 75-1200 1/19 B48, E, C
famille de molécules hydrophobes, insolubles microns migration
préβ 0,93-1,006 30-80 1/3,3 B100, E, C
dans les milieux biologiques aqueux. Ils sont VLDL

transportés à travers les différents compartiments IDL préβ lent 1,006-1,019 27-35 1/3,5 B100, E
de l’organisme dans des macromolécules LDL β 1,019-1,063 18-27 1/0,23 B100
appelées lipoprotéines (figure 1). Ces dernières HDL2 α 1,063-1,125 9-12 1/0,22 AI, AII, C
sont sphériques de taille et composition variables.
HDL3 α 1,125-1,210 7-9 1/0,19 AI, AII, C
Leur structure générale est identique. Elles
préβHDL préβ 1,210-1,250 < 7(disques) nd AI
sont formées d’un corps lipidique hydrophobe
contenant essentiellement des triglycérides et des Lp (a) 1,040-1,115 25 B 100, (a)

esters de cholestérol, enrobés d’une monocouche


EC (esters de cholestérol) ; HDL  (high density lipoprotein) ; IDL
de lipides polaires constituée de phospholipides
(intermediate density lipoprotein) ; LDL (low density lipoprotein) ;
et de cholestérol libre. Des protéines spécifiques, nd (non-détectable) ; TG (triglycérides) ; VLDL (very low density
nommées apolipoprotéines (apo), à la surface lipoprotein)
des lipoprotéines assurent la stabilité de la
macromolécule et en contrôlent le devenir Les apolipoprotéines
métabolique. Les lipoprotéines se groupent en Les lipoprotéines sont caractérisées par la présence de
plusieurs classes selon leur origine, composition protéines spécifiques de poids moléculaire variable
chimique et propriétés physiques.
à leurs surfaces appelées les apolipoprotéines. Elles (dont le lieu d’activité est le plasma) qui hydrolyse
ont une double fonction de structure et de régulation les lécithines des lipoprotéines plasmatiques et
métabolique : elles assurent la cohésion du complexe produit des esters de cholestérol.
lipidique et sa solubilisation et agissent également ● Les protéines de transfert
comme activateurs des enzymes du métabolisme Les échanges de lipides entre les lipoprotéines
des lipides à la surface de ces lipoprotéines et aussi plasmatiques dépendent de l’activité de deux
en tant que ligands pour des récepteurs à la surface protéines distinctes : le Cholesterol Ester Transfer
cellulaire. Protein (CETP) et la Phospholipid Ester Protein
(PLTP).
* L’apolipoprotéine B100 est la principale *La CETP catalyse le transfert réciproque
apolipoprotéine des VLDL et de LDL. L’apo B des molécules des triglycérides et d’esters de
fait partie intégrante de la lipoprotéine sécrétée cholestérol entre les HDL et les chylomicrons ou
par l’hépatocyte jusqu’à son catabolisme les VLDL. Les esters de cholestérol sont transférés
final. L’apolipoprotéine B48 est la principale des HDL vers les VLDL et les triglycérides dans le
apolipoprotéine des chylomicrons. sens inverse. Au cours de ce processus, certaines
HDL peuvent être déstabilisées et perdre une
* Les apolipoprotéines A-I et A-II sont les principales molécule d’apo A-I qui forme une HDL naissante.
apolipoprotéines des HDL. * La PLTP assure le transfert rapide et spécifique
des phospholipides entre les lipoprotéines.
* Contrairement à l’apolipoprotéine B, Son expression est ubiquitaire suggérant des
l’apolipoprotéine E et les apo Cs sont transférables fonctions dans de nombreuses voies métaboliques.
entre différentes lipoprotéines. Elles sont sécrétées * La MTP (Microsomial Triglyceride Transfert
par le foie et l’intestin probablement sous forme libre. Protein), contrairement à la CETP et à la PLTP, est
une protéine intracellulaire. Elle assure, dans les
* L’apolipoprotéine a [apo (a)], qui est associée à tissus de synthèse des lipoprotéines (foie et intestin),
l’apo B par un pont disulfure, a un rôle marginal la formation intracellulaire des lipoprotéines. Elle
dans le métabolisme des lipides plasmatiques. Elle catalyse la formation des VLDL en réunissant
est la protéine caractéristique de la Lp (a). l’apo B sécrétée par le réticulum endoplasmique,
les triglycérides endogènes et des esters de
Les enzymes cholestérol.
Trois enzymes jouent un rôle important dans le
métabolisme des lipoprotéines plasmatiques: Les récepteurs
la lipoprotéine lipase, la lipase hépatique et la Plusieurs récepteurs membranaires interviennent
lécithine-cholestérol-acyl-transférase dans le métabolisme des lipoprotéines :
* La lipoprotéine lipase (LPL) est l’enzyme * Le LDL-récepteur (ou récepteur B/E) reconnaît
qui permet l’hydrolyse des triglycérides des l’apo B et l’apo E des LDL et IDL. L’apo B48
lipoprotéines plasmatiques : chylomicrons et n’est pas reconnue par ce récepteur. L’interaction
VLDL. L’apolipoprotéine C-II est un cofacteur du récepteur avec une lipoprotéine stimule
nécessaire de cette activité. l’internalisation du complexe ainsi formé. Les
lipoprotéines captées par le récepteur sont dégradées
* La lipase hépatique, ou triglycéride lipase et leurs différents composants sont recyclés, travaux
hépatique, hydrolyse les glycérides des lipoprotéines primés par le prix Nobel de médecine 1986 (fig.2).
IDL et HDL. Elle est synthétisée par le foie et reste * Les récepteurs “poubelle” ou récepteurs
localisée dans cet organe à la surface des cellules “scavenger” de classe A sont essentiellement
endothéliales des capillaires. présents sur les macrophages. Il en existe différents
types qui peuvent capter les LDL essentiellement
* La lécithine-cholestérol-acyl-transférase lorsqu’elles sont modifiées par des phénomènes
(LCAT) est une enzyme plasmatique spécifique d’oxydation.
* Les lipoprotéines résultant du catabolisme des moment de la prise alimentaire. La fraction non
chylomicrons et des VLDL par la lipoprotéine (ré) absorbée d’acides biliaires et de cholestérol est
lipase (“remnants”) sont rapidement captées par le éliminée dans les fèces (figure 3).
foie par l’intermédiaire de l’apo E et de récepteurs
cellulaires spécifiques. Le LRP (LDL-Receptor
Related Protein) qui reconnaît l’apo E mais pas
l’apo B100 contribue à cette épuration.
* Un récepteur permet aux HDL naissantes
de capter le cholestérol libre des cellules des
parois artérielles et des macrophages. Il s’agit
du récepteur ABC-A1 qui est un transporteur Figure 3. Voies d’entrée (en gris) et de sortie (en noir) du
cholestérol de l’organisme.
transmembranaire dépendant de l’ATP.
Les lipoprotéines ne constituent pas in vivo
* Enfin, un autre récepteur intervient dans le des entités stables, mais elles subissent des
métabolisme des HDL. Il s’agit d’un récepteur remaniements constants durant leur transit dans
“scavenger” de classe B et de type 1 (SR-B1) qui l’espace intravasculaire. On distingue trois voies
contrôle l’épuration sélective des HDL au niveau essentielles du métabolisme des lipoprotéines
hépatique [11]. (figure 4) :
*la voie entéro-hépatique, permettant le transport
des lipides exogènes de l’intestin vers le foie.
* la voie d’apport que représente le transport
centrifuge des lipides du foie vers les tissus
périphériques.
* la voie de retour, permettant le transport centripète
du cholestérol des tissus périphériques vers le foie
et son excrétion biliaire. La MTP (Microsomal
Trigltceride Transfer Protein) joue un rôle important
dans l’assemblage et la sécrétion des lipoprotéines
riches en triglycérides : les chylomicrons. Les
chylomicrons transportent également le cholestérol
alimentaire qui est transformé en esters de cholestérol
au sein des entérocytes par une enzyme spécifique
localisée dans le réticulum endoplasmique l’acyl
coenzyme A-cholesterol-acyltransferase (ACAT)

Figure 2. Captation et dégradation


cellulaire des lipoprotéines de basse
densité (LDL).

Métabolisme des lipoprotéines


Le cholestérol peut provenir de l’alimentation,
qui est à l’origine d’environ un tiers des apports
journaliers, ou de la biosynthèse, responsable
de l’apport des deux tiers restants. La seule voie
importante d’élimination du cholestérol est sa
transformation hépatique en acides biliaires. Le foie
excrète le cholestérol et les acides biliaires dans la
bile qui est déversée dans la lumière intestinale au Figure 4. Schéma général du transport du cholestérol.
Lipoprotéines et athérosclérose ainsi libérés, aller obstruer des artères plus petites :
La paroi artérielle est constituée de 3 tuniques cerveau (hémiplégie), coeur (infarctus), poumons
superposées : la tunique interne est l’intima. La (embolie pulmonaire).
tunique intermédiaire est la média. La tunique
externe, l’adventice. Lors d’une athérosclérose, on
assiste à une lésion anatomique touchant les artères.
A l’origine, les lipoprotéines, en particulier les LDL,
peuvent demeurer prisonnières de protéoglycans
sécrétés par les cellules endothéliales au niveau
de l’intima des artères. Les cellules endothéliales
produisent des radicaux libres qui peuvent venir
attaquer l’apo B des lipoprotéines prisonnières
de l’intima ou les lipoprotéines qui ne font que
Figure 5. Formation d’une lésion athéromateuse
traverser la paroi artérielle. La molécule d’apo
B ainsi modifiée sera reconnue par le système Les sites privilégiés de formation des lésions sont les
immunitaire comme étant une substance étrangère embranchements des vaisseaux qui correspondent aux zones
et les macrophages recrutés au niveau de la lésion de turbulence du courant sanguin. Dans ces zones, les forces
pourront alors les internaliser via les récepteurs hémodynamiques changent les propriétés de l’endothélium
en augmentant notamment sa perméabilité aux LDL (low
scavengers ou le récepteur des LDL oxydés. Les
density lipoprotein) circulantes. Les LDL diffusent dans la
macrophages accumulent alors massivement du paroi vasculaire où elles se trouvent piégées dans le réseau
cholestérol et sont ainsi convertis en cellules de fibres et subissent des modifications oxydatives. Les LDL
spumeuses riches en cholestérol. C’est à cette faiblement oxydées ainsi formées ont des propriétés pro-
inflammatoires: elles induisent dans les cellules endothéliales
étape que les stries lipidiques apparaissent. Les
la production de molécules d’adhérence (VCAM-1: vascular
macrophages présents sur le site de la lésion, avec cell adhesion molecule-1), de facteurs chimio-attractants
le concours des cellules endothéliales, produisent (MCP1: monocyte chemoattractant protein 1) et de facteurs
des cytokines et des molécules qui entretiennent de différenciation (M-CSF: macrophage colony stimulating
l’état inflammatoire au niveau de la lésion. Une factor-1). Ces modifications dans les cellules endothéliales
permettent aux monocytes circulants d’adhérer à la paroi
fois que la réaction inflammatoire est amorcée, elle vasculaire, d’y pénétrer et de s’y différencier en macrophages
a tendance à s’amplifier d’elle-même (fig.5). résidents. La production de MCP1 et de M-CSF par ces
macrophages maintient un état d’inflammation chronique dans
Une plaque mature d’athérosclérose est composée la lésion. Les LDL continuent à subir des modifications et sont
transformées en LDL fortement oxydées qui sont reconnues par
de deux éléments : un cœur lipidique et une les récepteurs « éboueurs » (scavengers) des macrophages,
matrice. Le cœur lipidique est composé de cellules dont le CD36 (cluster of differenciation 36). La capture
spumeuses, de résidus de cellules spumeuses et de des LDL oxydées par ces récepteurs n’étant pas contrôlée,
gouttelettes de lipides. La matrice est formée de les macrophages accumulent des lipides et se transforment
en cellules spumeuses, qui sont à l’origine de la lésion
cellules musculaires lisses qui migrent de la média précoce du type strie graisseuse, élément clé du processus
vers l’intima; elles prolifèrent et modifient leur d’athérogenèse. La lésion évolue ensuite successivement vers
phénotype afin de former une capsule fibreuse sur les stades fibreux et complexe et peut aboutir à la rupture qui
le cœur lipidique. La stabilité de la plaque est dictée provoquera la formation d’un thrombus occluant la lumière
par le volume et la consistance du cœur lipidique, du vaisseau sanguin.
par l’épaisseur de la matrice fibreuse et par le degré
de la réponse inflammatoire. Une rupture de la Exploration du profil lipidique
plaque entraîne la formation d’un thrombus dont le Le bilan lipidique est un des éléments de la première
but premier est de colmater la blessure, mais qui est étape de la stratégie de prévention des maladies
susceptible d’obstruer par le fait même la lumière de cardiovasculaires [12]. Ce bilan lipidique permet la
l’artère et de provoquer un syndrome ischémique. De détermination du
plus cette plaque d’athérome est longtemps fragile LDL-cholestérol (considéré comme le mauvais
en surface, des fragments peuvent s’en détacher et, cholestérol), du HDL-cholestérol (bon cholestérol)
et des triglycérides, 3 paramètres reconnus – triglycérides (TG),
associés au risque de survenue d’une maladie – HDL-cholestérol (C-HDL) :
cardiovasculaire [13-15]. – LDL-cholestérol (C-LDL) :
La diminution du LDL-cholestérol est amplement – apolipoprotéine B 
prouvée être une action efficace dans la réduction – apolipoprotéine A-I 
de l’incidence des maladies cardiovasculaires Les autres examens sont, pour la plupart,
dans le cadre d’une prise en charge globale du effectués dans des laboratoires très spécialisés
risque d’athérosclérose [16]. La diminution des (associant des techniques sophistiquées
triglycérides et l’augmentation du HDL-cholestérol comme l’ultracentrifugation, Chromatographie
diminuent le risque d’athérosclérose. d’affinité, ELISA, RIA, cytométrie de flux,
électrophorèse…) :
L’exploration d’une anomalie lipidique • séparation des lipoprotéines par ultra-
(EAL) consiste à déterminer le cholestérol centrifugation en chylomicrons, VLDL, IDL,
total, les triglycérides et le HDL-cholestérol. LDL, HDL, et dosage des fractions lipidiques
Le LDL-cholestérol est calculé par la formule de dans chacune de ces classes,
Friedewald [17]: • Autres apolipoprotéines : CIII, CII, A-II, E, A-
IV, A-V, Lp(a)
• dosage des particules lipoprotéiques : Lp AI,
LDL-cholestérol (g/l)= cholestérol total (g/l) - LpAII-AI, Lp B-E, Lp B-CIII...
HDL-cholestérol (g/l) - triglycérides (g/l)/5 • étude des apolipoprotéines C et E... par iso-
si les triglycérides sont inférieurs à 3,4 g/l. électrofocalisation,
• étude des récepteurs des LDL,
• cinétique in vivo des VLDL, LDL, HDL,
Si les triglycérides sont supérieurs à 3,4 g/l, le LDL- • étude de la susceptibilité à l’oxydation des
cholestérol ne peut être calculé par cette formule. LDL,
Le LDL-cholestérol peut être alors mesuré par une • dosage des activités enzymatiques : lipoprotéine
méthode directe. lipase, lipase hépatique, LCAT (lécithine-
cholestérol-acyl-transférase), CETP (protéine de
Le HDL-cholestérol peut être mesuré dans le transfert du cholestérol estérifié ou Cholestérol
surnageant après précipitation des lipoprotéines ester transfer protein),
contenant l’apolipoprotéine B par le mélange • étude des gènes des apolipoprotéines
acide phosphotungstique-magnesium qui reste la
méthode référence ou par une méthode directe qui Traitement
permet de doser de façon valide le HDL-c jusqu’à Les traitements peuvent être préventifs ou curatifs et
une triglycéridémie de 8 à 10 g/l. ce, sur trois cibles : la paroi (traitement / prévention
des lésions), la thrombose (traitement / prévention)
Quelles sont les valeurs normales ? et les organes.
Aspect du sérum à jeun : clair Le meilleur traitement est bien entendu la prévention.
Cholestérol total : <2 g/L Plusieurs axes d’intervention peuvent être envisagés
Triglycérides : <1,5g/L
Cholestérol HDL : > 0.4-0.5 g/L
devant cette pathologie : modifications des habitudes
Cholestérol LDL : 1 à 1,6 g/L. de vie, prise de médicaments, chirurgie ou d’autres
(Valeurs éventuellement variables selon le nombre des facteurs de interventions.
risques présents)
Il est possible de réduire les risques d’athérosclérose
en connaissant et en maîtrisant la tension artérielle,
En résumé, un bilan lipidique complet comprendra le diabète et le taux de cholestérol. Il importe aussi
la détermination, au bout de douze heures de jeûne, de mener une vie saine en évitant la cigarette, en
des paramètres suivants : pratiquant des activités physiques, en adoptant
– cholestérol total (CT), une alimentation saine et équilibrée, pauvre en
lipides, spécialement en lipides saturés et en acides notable, ces produits anti-athéromateux n’existent
gras trans, en atteignant et en conservant un poids pas encore aujourd’hui dans la pratique médicale,
santé, en limitant sa consommation d’alcool et en mais sont en cours de développement. La recherche
réduisant son niveau de stress. de nouveaux agents thérapeutiques est fondée sur
L’incidence des accidents coronariens est directement la modification de l’activité d’une cible moléculaire
liée au taux plasmatique de cholestérol-LDL et précise. Pour certaines cibles du métabolisme du
inversement liée au taux de cholestérol-HDL [18-19]. cholestérol, des molécules médicamenteuses ont
Ainsi, le métabolisme du cholestérol est un élément déjà été identifiées et sont en cours de développement
clé du développement des maladies cardiovasculaires pré clinique ou clinique [27-30]: inhibiteurs de
[20-21]. Les dyslipidémies étant une des causes squalène synthase [30-32], de MTP (microsomal
majeures de l’athérosclérose, les principaux transfer protein) [21,30,33,34], d’ACAT (acyl-
médicaments utilisés visent à les corriger. coenzyme A-cholesterol acyltransferase) [35-38]
Trois types de médicaments sont disponibles ou des inhibiteurs d’IBAT (ileal sodium-dependent
(les statines, les fibrates, les résines), auxquels bile acid transporter) [39-40], inhibiteurs de
s’ajoutent trois produits, la niacine, le probucol, CETP (cholesterol ester transfer protein) [41-
et l’ézétimibe. L’effet hypocholestérolémiant des 43] ainsi que les activateurs d’ABCA1(adenosine
statines est dû à la diminution de la biosynthèse du triphosphatebinding cassette A1) [44-46] ou des
cholestérol par inhibition de l’enzyme 3-hydroxy-3- récepteurs nucléaires PPAR [47-50].
méthylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase.
Ces molécules médicamenteuses ont de plus des Conclusion
effets anti-athérogènes sur la paroi vasculaire (anti- Bien que de grands progrès aient été réalisés ces
inflammatoire, stabilisation de la plaque) [22-24]. 20 dernières années pour prévenir l’athérosclérose,
La combinaison de ces effets des statines peut être à celle-ci reste toujours la principale cause de
l’origine de leur efficacité démontrée par des études morbidité et de mortalité. Les stratégies actuelles,
cliniques: diminution d’environ 30% du nombre qui visent avant tout à modifier les paramètres
d’événements cardiovasculaires et de décès [25]. lipidiques plasmatiques, n’apportent pas de solution
Cette efficacité en fait des médicaments de choix thérapeutique à l’ensemble des patients. Des
pour la prévention de l’athérosclérose. L’effet études plus fines des mécanismes physiologiques
principal des fibrates réside dans la diminution du impliqués sont donc à poursuivre pour proposer
taux des triglycérides plasmatiques. Ce sont des de nouvelles approches médicamenteuses. Des
agonistes du peroxisome proliferator activated médicaments anti-athéromateux qui empêcheraient
receptor α (PPARα), conduisant à l’activation l’accumulation de cholestérol ou diminueraient
de la lipoprotéine lipase et l’augmentation des l’inflammation directement au niveau de la
apolipoprotéines AI et AII, constituants majeurs des paroi vasculaire pourraient réduire efficacement
HDL [26]. Les résines favorisent une élimination l’athérogenèse Les travaux qui en découlent
accrue des acides biliaires dans les fèces, ce qui devraient contribuer à diminuer l’impact négatif
augmente leur synthèse à partir du cholestérol. des maladies cardiovasculaires sur la longévité,
Le traitement de l’athérosclérose pourrait être non seulement dans les pays industrialisés, mais
amélioré par l’utilisation de produits qui agissent également dans le reste du monde, car ces maladies
directement sur la paroi vasculaire en empêchant n’ont pas de limites socio-économiques ou
la formation des lésions. D’un intérêt thérapeutique géographiques. .
Bibliographie
[1] www.who.int disease. A worldwide view. International Task [36] Accad M, Smith SJ, Newland DL, et al.
[2] Giral P. Athérome : anatomie pathologique, force for the Prevention of Coronary Massive xanthomatosis and altered
physiopathologie, épidémiologie et facteurs de Heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol composition of atherosclerotic lesions in
risque, prévention. Rev Prat 1998 ; 48 : 99-106. 1999; 19: 1819-24. hyperlipidemic mice lacking acyl CoA:
[3] www.123.bio.net [19] Braunwald E. Shattuck lecture - Cholesterol acyltransferase 1. J Clin Invest
[4] Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple cardiovascular medicine at the turn of the 2000; 105: 711-9.
scoring scheme for calculating the risk of acute millennium: Triumphs, concerns, and [37] Willner EL, Tow B, Buhman KK, et al.
coronary events based on the 10-year follow- opportunities. N Engl J Med 1997; 337: 1360-9. Deficiency of acyl CoA: Cholesterol
up of the prospective cardiovascular Munster [20] Russell DW. Cholesterol biosynthesis and acyltransferase 2 prevents atherosclerosis in
(PROCAM) study. Circulation 2002 ;105(3):310- metabolism. Cardiovasc Drugs Ther 1992; apolipoprotein E-deficient mice.
5.
6: 103-10. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 1262-7.
[5] HAS. Service des recommandations
professionnelles. Prise en charge des patients [21] Ros E. Intestinal absorption of triglyceride [38] Brewer HB Jr. The lipid-laden foam cell:
adultes atteints d’hypertension artérielle and cholesterol. Dietary and An elusive target for therapeutic
essentielle. Recommandations. Actualisation pharmacological inhibition to reduce intervention. J Clin Invest 2000; 105: 703-5.
2005. cardiovascular risk. Atherosclerosis 2000;151: [39] Ichihashi T, Izawa M, Miyata K, et al.
[6] AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique 357-79. Mechanism of hypocholesterolemic action of
du patient dyslipidémique. Argumentaire. Mars [22] Bellosta S, Bernini F, Ferri N, et al. Direct S-8921 in rats: S-8921 inhibits ileal bile acid
2005. vascular effects of HMG-CoA reductase absorption. J Pharmacol Exp Ther
[7] Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans inhibitors. Atherosclerosis 1998; 137: S101-9. 1998; 284: 43-50.
S, Menotti A, De Backer G, De Bacquer D, [23] Davignon J. Advances in drug treatment of
Ducimetière P, Jousilahti P, Keil U, Njolstad I, [40] Izzat NN, Deshazer ME, Loose-
dyslipidemia: Focus on atorvastatin. Mitchell DS. New molecular targets for
Oganov RG, Thomsen T, Tunstall-Pedoe H,
Tverdal A, Wedel H, Whincup P, Wilhelmsen L, Can J Cardiol 1998; 14 (suppl B): 28B-38. cholesterollowering therapy. J Pharmacol Exp
Graham IM ; SCORE project group. Estimation [24] Farnier M, Davignon J. Current and future Ther 2000; 293: 315-20.
of ten-year of fatal cardiovascular disease in treatment of hyperlipidemia: The role of [41] Zhong S, Sharp DS, Grove JS, et al.
Europe : The SCORE project. Eur Heart J 2003 ; statins. Am J Cardiol 1998; 82: 3J-10. Increased coronary heart disease in Japanese-
24(11):987-1003. American men with mutation in the cholesteryl
[25] Ross SD, Allen IE, Connelly JE, et al.
[8] Gofman J.W., Lindgren RT., Elliott H.- Clinical outcomes in statin treatment trials: ester transfer protein gene despite increased
Ultracentrifugal studiesof lipoproteins in human HDL levels. J Clin Invest 1996; 97:
serum. J Biol Chem, 1949; 179 : 973. A meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159:
1793-802. 2917-23.
[9] Gofman J.W., Rubin L., McGinlcy J.P, Jones [42] Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, et al.
H.R. - Hyperlipoproteinemia. [26] Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, et al.
Mechanism of action of fibrates on lipid A cholesteryl ester transfer protein
Am J Med 1954; 17: 514. inhibitor attenuates atherosclerosis in rabbits.
and lipoprotein metabolism. Circulation 1998;
[10] Chapman M.J.-Animal lipoproteins : 98: 2088-93. Nature 2000; 406: 203-7.
chemistry, structure, and comparative aspects. [43] de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef
[27] Brousseau ME, Schaefer EJ. New targets
J Lipid Res, 1980; 21: 789-853. for medical treatment of lipid disorders. AF, et al. Efficacy and safety of a novel
[11] Acton S., Rigotti A., Landschulz K.T., Xu Curr Atheroscler Rep 2002; 4: 343-9. cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-
S., Hobbs H.H., Krieger M.- Identification of 705, in humans: A randomized phase II
scavenger receptor SR-B1 as a high density [28] Brown WV. Therapies on the horizon for
cholesterol reduction. Clin Cardiol 2001; dose-response study. Circulation 2002; 105:
lipoprotein receptor. Science, 1996;271:
24: III24-7. 2159-65.
518-520.
[29] Thompson GR, Naoumova RP. New [44] Repa JJ, Turley SD, Lobaccaro JA, et al.
[12] http://agmed.sante.gouv.fr/htm/5/rbp/indrbp. Regulation of absorption and ABC1-
htm prospects for lipid-lowering drugs. Exp Opin
Invest Drugs 1998; 7: 715-27. mediated efflux of cholesterol by RXR
[13] Castelli WP, Doyle JT, Gordon T et al. HDL heterodimers. Science 2000; 289: 1524-9.
cholesterol and other lipids in coronary heart [30] Pharmaproject. Richmond, Surrey (UK):
disease : the cooperative lipoprotein phenotyping PJB Publications, 2003. [45] Joseph SB, McKilligin E, Pei L, et al.
study. Circulation. 1977 ;55:767-772. Synthetic LXR ligand inhibits the development
[31] Ugawa T, Kakuta H, Moritani H, et al. YM-
[14] Assmann G, Schulte H. Relation of high- 53601, a novel squalene synthase of atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci
density lipoprotein cholesterol and triglycerides USA 2002; 99: 7604-9.
to incidence of atherosclerotic coronary artery inhibitor, reduces plasma cholesterol and
triglyceride levels in several animalspecies. [46] Lund EG, Menke JG, Sparrow CP. Liver
disease (the PROCAM experience). Prospective X receptor agonists as potential therapeutic
Cardiovascular Munster study. Am J Cardiol. Br J Pharmacol 2000; 131: 63-70. agents for dyslipidemia and atherosclerosis.
1992 ;70:733-737. [32] Chevy F, Illien F, Wolf C, Roux C. Limb Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:
[15] Hokanson JE, Austin MA. Plasma malformations of rat fetuses exposed to a 1169-77.
triglyceride level is a risk factor for cardiovascular distal inhibitor of cholesterol biosynthesis. J
disease independent of high-density lipoprotein [47] Barbier O, Torra IP, Duguay Y, et
Lipid Res 2002; 43: 1192-200. al. Pleiotropic actions of peroxisome
cholesterol level : a meta- analysis of population-
based prospective studies. J Cardiovasc Risk. [33] Chang G, Ruggeri RB, Harwood HJ, Jr. proliferatoractivated receptors in lipid
1996 ;3:213-219. Microsomal triglyceride transfer protein (MTP) metabolism and atherosclerosis. Arterioscler
inhibitors: Discovery of clinically active Thromb
[16] Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR.
Quantifying effect of statins on low density inhibitors using high-throughput screening and Vasc Biol 2002; 22: 717-26.
lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, parallel synthesis paradigms. Curr Opin Drug [48] Klappacher GW, Glass CK. Roles of
and stroke : systematic review and meta-analysis. Discov Dev 2002; 5: 562-70. peroxisome proliferator-activated receptor
Brit Med J. 2003 ;326:1423. [34] Shiomi M, Ito T. MTP inhibitor gamma in lipid homeostasis and inflammatory
[17] Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. decreases plasma cholesterol levels in LDL responses of macrophages. Curr Opin Lipidol
Estimation of the concentration of low-density receptordeficient WHHL rabbits by lowering the 2002; 13: 305-12.
lipoprotein cholesterol in plasma, without use of VLDL secretion. Eur J Pharmacol 2001;
[49] Meng CQ, Somers PK, Rachita CL, et al.
the preparative ultracentrifuge. 431: 127-31. Novel phenolic antioxidants as
Clin Chem. 1972 ;18:499-502. [35] Nicolosi RJ, Wilson TA, Krause BR. The multifunctional inhibitors of inducible VCAM-
[18] Assmann G, Cullen P, Jossa F, et al. ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the 1 expression for use in atherosclerosis. Bioorg
Coronary heart disease: Reducing the risk: prevention and regression of aortic fatty streak Med Chem Lett 2002; 12: 2545-8.
The scientific background to primary and area in hamsters. Atherosclerosis [50] Mashima R, Witting PK, Stocker R.
secondary prevention of coronary heart 1998; 137: 77-85. Oxidants and antioxidants in atherosclerosis.
Curr Opin Lipidol 2001; 12: 411-8.

View publication stats