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médecine/sciences 2000 ; 16 : 492-9

Échappement et tolérance des tumeurs


à l’apoptose

Pierre-Yves Dietrich
Paul R. Walker

P.Y. Dietrich : Division d’oncologie, Labora-


toire d’immunologie des tumeurs, Hôpital
universitaire, 24, rue Micheli-du-Crest 1211
Genève 14, Suisse. P.R. Walker : Division
d’oncologie et département de neurochirur-
gie, Laboratoire d’immunologie des
tumeurs, Hôpital universitaire, 24, rue
Micheli-du-Crest 1211 Genève 14, Suisse.

 La réponse immunitaire ans un organisme vivant, laire et en permettant ainsi l’accumu-


antitumorale nécessite une
parfaite orchestration entre de
multiples interactions impliquant
cellules tumorales, lymphocytes
et cellules présentatrices
d’antigènes. Les nombreuses
D les cellules normales qui se
divisent ont également la
capacité intrinsèque de
déclencher leur propre sui-
cide selon un programme complexe
appelé mort cellulaire programmée
ou apoptose. Ce processus biologique
lation des « accidents » génétiques
impliqués dans la transformation
maligne. Dans cet article, nous nous
proposons de discuter quelques-uns
des mécanismes employés par les
cellules tumorales pour échapper à
l’apoptose, en nous concentrant parti-
anomalies pouvant survenir dans permet le renouvellement de ces cel- culièrement sur les subterfuges utili-
ces dialogues complexes au sein lules en évitant leur accumulation. sés pour contrer les effets relayés par
Ainsi, on estime que plusieurs mil- les cellules du système immunitaire.
d’un environnement défavorable liards de cellules meurent chaque
peuvent expliquer l’absence de jour par apoptose, afin de laisser la Existence et principes
déclenchement de la réponse place à de nouvelles cellules fonc- de la réponse
(ignorance) ou son insuffisance tionnellement plus compétentes. Les immunitaire antitumorale
voies qui mènent à l’apoptose sont
(tolérance et échappement). La complexes et variées et ont été pré- Un nombre croissant d’arguments cli-
cellule tumorale peut également sentées par d’autres auteurs de ce niques et biologiques suggèrent qu’il
se défendre contre les numéro. Des événements très divers existe un contrôle du développement
mécanismes effecteurs du peuvent stimuler la mort cellulaire, et de la croissance tumorale par le
comme par exemple la déplétion en système immunitaire. L’incidence de
système immunitaire grâce à une facteurs de croissance, la perte de certains cancers est augmentée chez
série de subterfuges lui contact entre les cellules, certains les patients immunodéprimés et la
permettant d’éviter l’apoptose. produits d’oncogènes ou de gènes plupart des tumeurs sont infiltrées par
Le développement de suppresseurs de cancer, des agents des lymphocytes. Dans certains cas
oxydants, l’irradiation, certains traite- de régression spontanée de méla-
l’immunothérapie anticancéreuse ments hormonaux ou cytotoxiques nomes (tumeurs malignes de la peau),
représente donc un double défi, (chimiothérapie) ou des cellules de malheureusement très rares, il a été
visant à induire une réponse notre système de défense, le système démontré que les lymphocytes infil-
efficace tout en diminuant la immunitaire. Il est aisé d’imaginer trants pouvaient tuer spécifiquement
protection de la cellule tumorale que l’inhibition de l’apoptose puisse les cellules tumorales en reconnais-
favoriser le développement de can- sant des antigènes exprimés sélective-
contre la mort.  cers en augmentant la survie cellu- ment par ces dernières [1, 2]. Dans

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un nombre modeste de cas, l’admi-
Site tumoral Ganglion / Rate
nistration d’interleukine-2 induit, de
façon reproductible, la régression de
métastases de mélanome ou de can- CD8 CD4
cer du rein (m/s 1998, n° 14, p. 655).
TCR
Les arguments cliniques les plus Peptide
convaincants découlent cependant de CMH Migration
l’action antitumorale des lympho- des lymphocytes
Cellule au site tumoral
cytes dans le cadre de la transplanta- tumorale
tion médullaire. En effet, les hémato-
CD4 CD8
logues ont observé une augmentation CMH
Classe II
CMH
très significative du taux de rechute Classe I CD40L CD28 CD28
de leucémies après transplantation Protéine
CD40 B7 B7
d’un greffon médullaire déplété en
lymphocytes T, mettant en évidence
l’effet GVL (graft versus leukemia). CPA Migration
Sur la base de cette observation, les immatures CPA
matures Activation
lymphocytes T du donneur de moelle Activation
osseuse sont actuellement utilisés
comme des « cellules antitumo-
Figure 1. Modèle de la réponse immunitaire antitumorale spécifique.
rales » en les administrant, avec un L’obtention d’une réponse antitumorale dépend d’une collaboration entre
succès thérapeutique impressionnant, cellules tumorales et cellules présentatrices de l’antigène (CPA), et d’événe-
à des patients présentant une rechute ments non seulement au site de la tumeur mais aussi dans les organes lym-
de leucémie myéloïde chronique phoïdes secondaires (rate, ganglions). Comme la plupart des cellules d’un
après allo-transplantation ou un lym- organisme vivant, les cellules tumorales peuvent présenter des antigènes
phome post-transplantation lié au aux lymphocytes T. Les protéines endogènes ou exogènes sont « clivées » en
virus EBV (Epstein-Barr virus) [3]. Le peptides dont certains vont s’associer aux molécules du CMH de classe I et II
rôle capital des lymphocytes T (en selon un processus d’apprêtement de l’antigène. Celui-ci permet aux cellules
particulier les CD8+) comme effec- tumorales d’être reconnues par les lymphocytes T mais est probablement
teurs de la réponse anti-tumorale a insuffisant pour déclencher une réponse immunitaire spécifique efficace.
également été mis en évidence dans Spécialisées dans la présentation de l’antigène, les CPA viennent à la res-
des modèles animaux [4], dans les- cousse des cellules tumorales dont ils vont présenter les peptides antigé-
quels la régression et la prévention niques dans les organes lymphoïdes secondaires. Ces événements com-
des lésions tumorales sont le plus plexes permettent probablement l’expansion de lymphocytes T CD4+ et CD8+
souvent dépendantes de ce type de spécifiques qui vont migrer à leur tour vers leurs cibles tumorales.
cellules.
Malgré ces résultats, les mécanismes
précis par lesquels le système immu- signal, non spécifique, est nécessaire lymphocytes CD4 + jouent un rôle
nitaire en général et les lymphocytes afin d’éviter l’anergie des lympho- important dans l’activation des CPA
T en particulier peuvent protéger cytes. Il est généralement délivré par via l’interaction entre CD40L et
l’organisme contre le développement les molécules de co-stimulation (par CD40 (voir figure 1). Cette interaction
ou la progression d’une tumeur res- exemple, les membres de la famille facilite non seulement l’expansion
tent partiellement hypothétiques B7) dont sont habituellement dépour- des lymphocytes CD8+, mais surtout
(figure 1). Théoriquement, une cellule vues les cellules tumorales. Le le maintien de leurs fonctions cytoly-
tumorale peut avoir la capacité intrin- déclenchement d’une réponse effi- tiques [5].
sèque d’apprêter un antigène et de le cace ne peut donc reposer sur les cel- Les lymphocytes T apparaissent donc
présenter en association avec les lules tumorales elles-mêmes. Celles- comme les cellules antitumorales
molécules du complexe majeur d’his- ci sont probablement aidées dans idéales, puisqu’ils possèdent une spé-
tocompatibilité (CMH, appelé HLA cette tâche par les cellules présenta- cificité antigénique très fine, qu’ils
chez l’homme) de classe I (HLA-A, -B trices de l’antigène (CPA), comme les représentent la mémoire du système
-C) ou II (HLA-DR, -DQ, -DP). Ces monocytes ou les cellules dendri- immunitaire et qu’ils sont armés de
complexes HLA-peptides peuvent tiques. Les cellules dendritiques pha- molécules capables d’induire la lyse
ainsi être reconnus par le récepteur gocytent les cellules tumorales (ou des cellules cibles. La description des
antigénique (TCR ou T cell receptor) leurs fragments), puis probablement mécanismes cytolytiques des cellules
des lymphocytes T CD8+ et CD4+ pré- migrent dans les organes lymphoïdes immunitaires constitue un sujet en
sents au site de la tumeur. Cepen- secondaires. Durant cette migration, constante et rapide évolution (pour
dant, ce signal spécifique de l’anti- elles perdent leurs capacités de pha- revue, voir [6]). Nous rappellerons
gène, fourni par l’interaction entre le gocytose et acquièrent des aptitudes à seulement les rôles prédominants
complexe CMH-peptide et le TCR, est stimuler les lymphocytes T, grâce joués par le système perforine-gran-
en général insuffisant pour induire entre autres à des molécules de co- zyme et par l’interaction entre le
l’expansion et l’activation fonction- stimulation fortement exprimées. ligand Fas (FasL) et Fas [7] (m/s 1995,
nelle des lymphocytes T. Un second Récemment, il a été démontré que les n° 11, p. 99) (figure 2). Il est important

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d’expression des molécules du CMH
Lymphocyte
est parfois complète ; elle peut par
exemple être due à une absence des
Granules molécules TAP [9]. Ces molécules
participent activement au transport
des peptides du cytoplasme vers le
Noyau
réticulum endoplasmique où les pep-
tides peuvent s’associer aux molé-
cules de CMH. Cette adjonction de
FasL peptides est essentielle, car elle per-
met non seulement de délivrer un
Canal de
perforine message spécifique de l’antigène,
mais aussi de stabiliser les complexes
Granzymes CMH-peptides à la surface des cel-
Fas
lules, une molécule CMH « vide » de
peptide étant instable. Les altérations
de l’expression des molécules du
Activation Substrats CMH sont cependant souvent plus
des caspases protéiques subtiles, avec une perte de l’haplo-
type, du locus ou même d’un simple
allèle [8].
Apoptose Comme cela a été démontré dans de
nombreux modèles animaux, l’un des
éléments-clés du déclenchement
Cellule cible d’une réponse immunitaire est consti-
tué par les molécules de co-stimula-
Figure 2. Mécanismes effecteurs des lymphocytes. L’apoptose des cellules tion, dont sont en général dépourvues
cibles peut être induite par un contact intercellulaire (liaison FasL-Fas) ou par les cellules tumorales. Les CPA pro-
l’activité protéolytique des granzymes. Les granzymes sont une famille fessionnelles jouent un rôle prépon-
d’enzymes protéolytiques contenus dans des granules cytoplasmiques ; ils dérant dans ce phénomène de co-sti-
pénétrent les cellules cibles à travers les canaux transmembranaires formés mulation. Cependant, si ces cellules
par des molécules de perforines polymérisées. Leur activité enzymatique sont bien identifiées dans certains
leur permet de cliver de nombreux substrats protéiques, dont certaines pro- organes (il s’agit par exemple des cel-
caspases. lules de Langerhans dans la peau),
elles restent mal caractérisées dans
d’autres (ainsi pour les cellules micro-
de mentionner que les granzymes ont empêchent l’action des effecteurs gliales dans le cerveau). De plus, cer-
également la capacité de cliver des cytolytiques en protégeant les cellules tains résultats suggèrent que les cel-
substrats cellulaires au niveau des tumorales de l’apoptose. lules dendritiques présentes au site de
acides aspartiques et, de ce fait, de la tumeur peuvent être hypofonction-
couper les pro-caspases et certaines Comment la réponse nelles [10]. Enfin, il est maintenant
protéines nucléaires essentielles à la immunitaire établi que la co-stimulation, en raison
vie de la cellule [6]. Ce double sys- antitumorale de son importance, est un phéno-
tème (perforine-granzyme et Fas) per- peut-elle être insuffisante mène finement contrôlé et que cer-
met donc aux lymphocytes de provo- ou avortée ? taines molécules induisent surtout des
quer l’apoptose des cellules signaux d’inactivation (comme dans
tumorales ou des cellules infectées Les multiples mécanismes pouvant le cas du CTLA-4). L’ensemble de ces
par des virus. entraver le déclenchement d’une observations constitue la base
On peut se demander comment une réponse immunitaire peuvent être d’études cliniques visant à renforcer
cellule tumorale peut échapper à déduits du schéma de la figure 1. ce second signal d’activation, soit en
cette surveillance hautement spéciali- Nombre d’entre eux sont hypothé- transfectant les cellules tumorales
sée et apparemment efficace. A tiques et leur importance in vivo avec les gènes codant pour la famille
l’inverse, la complexité du système n’est pas toujours établie. Nous ne des molécules B7, soit en immunisant
peut le rendre particulièrement vulné- ferons que mentionner ceux qui nous les patients avec des cellules den-
rable, et une multitude de méca- paraissent les plus importants. Une driques chargées de peptides ou de
nismes a été décrite pouvant expli- condition sine qua non à la recon- lysats tumoraux [11].
quer les déficiences de la réponse naissance des tumeurs est qu’elles Une autre cause pouvant expliquer le
immunitaire antitumorale. Schémati- expriment des molécules du CMH. « silence » de la réponse immunitaire
quement, nous présenterons séparé- Or plusieurs types d’altérations ont est l’absence d’antigènes de tumeur.
ment les mécanismes qui inhibent ou été mises en évidence à la fois in Cette hypothèse est actuellement peu
diminuent le déclenchement de la vitro dans des lignées de cellules probable, si l’on considère la quantité
réponse immunitaire de ceux qui tumorales et in vivo [8]. La perte impressionnante de nouveaux anti-

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gènes rapportés dans la littérature dendritiques sont recrutées dans les dessous. Par souci de clarté, nous
[12]. Cependant, la nature de ces tumeurs seulement lorsque la capacité avons donc choisi arbitrairement de
antigènes, leur taux d’expression, le phagocytaire des macrophages est présenter les subterfuges utilisés par
type de CPA impliqués dans leur pré- dépassée. Cette hypothèse pourrait la cellule tumorale en partant de la
sentation et le micro-environnement expliquer qu’une quantité minimale surface cellulaire (figure 3).
dans lequel ils se trouvent peuvent de cellules tumorales apoptotiques
profondément influencer la réponse semble nécessaire pour le déclenche- Expression du ligand Fas (FasL)
immunitaire antitumorale. Il est par ment d’une réponse efficace dans cer-
exemple bien établi que nombre de tains modèles où ce paramètre est Nous avons vu que FasL, membre de
tumeurs expriment des antigènes mesuré directement [16]. Cette dis- la famille du TNF, est utilisé comme
fœtaux (dont l’expression est répri- tinction entre macrophages et cellules molécule effectrice par les lympho-
mée dans les cellules normales dendritiques est certainement trop cytes cytotoxiques afin d’induire
adultes) envers lesquels une tolérance simpliste et il est probable que cer- l’apoptose des cellules cibles Fas
a pu été établie tôt au cours de la vie. taines cellules dendritiques (grâce à positives (figure 2). Par ailleurs, le
De même, certains antigènes de leur hétérogénéité phénotypique et système FasL/Fas joue un rôle capital
tumeur sont en fait des protéines du fonctionnelle) puissent également dans l’arrêt des réponses immunes en
soi (tels que Melan-A. gp100 et la jouer un rôle modérateur. L’ensemble induisant la mort des lymphocytes
tyrosinase dans le mélanome ou la de ces observations pourrait expliquer mûrs qui se sont multipliés à la suite
PSA dans le cancer de la prostate). Si comment certaines tumeurs, malgré la d’une stimulation antigénique (par
l’expression de ce type d’antigènes ne présence d’antigènes bien définis, exemple une infection virale
s’accompagne pas de signaux de dan- peuvent être ignorées par le système bénigne). Plus récemment, il a été
ger pour l’hôte, il est probable que le immunitaire [18]. rapporté que l’expression de FasL
stimulus ne sera pas suffisant pour Le déclenchement d’une réponse n’était pas restreinte aux lymphocytes
induire une rupture de tolérance. Le immunitaire peut aussi être sérieuse- mais pouvait aussi s’observer sur cer-
taux d’expression pourrait alors être ment ralentie par des facteurs tains tissus ou organes dits « immuno-
un paramètre important impliquant solubles produits dans le micro-envi- priviligiés » comme la cornée, le pla-
qu’un minimum de complexes CMH- ronnement tumoral. Cette question a centa ou le testicule, leur permettant
peptides soit nécessaire pour obtenir été surtout étudiée en utilisant le d’induire l’apoptose des cellules
la reconnaissance et la lyse des cel- modèle des gliomes (qui sont les inflammatoires exprimant Fas [21-
lules tumorales par les lymphocytes tumeurs cérébrales les plus fré- 24]. Ainsi, l’expression de FasL est
cytotoxiques spécifiques [13]. quentes, et qui dérivent des astro- certainement une des raisons pour
La nature des CPA présentes majori- cytes). C’est en effet au cours de lesquelles le rejet de greffe de cornée
tairement au site de la tumeur repré- l’analyse des propriétés du surna- est relativement rare même lorsque
sente probablement un autre para- geant de culture des cellules glioma- les greffes ne sont pas histocompa-
mètre important. Il est en effet teuses qu’a été identifié le TGF-β. Par tibles.
possible d’imaginer que différentes la suite, d’autres travaux ont montré A la suite de ces observations, plu-
CPA entrent en compétition pour la que ces cellules tumorales produisent sieurs groupes de recherche ont émis
phagocytose des cellules tumorales fréquemment la forme active du TGF- l’hypothèse selon laquelle les
vivantes ou apoptotiques. Ainsi, si β2 qui, parmi d’autres effets immuno- tumeurs pouvaient utiliser cet artifice
une réponse immunitaire efficace suppresseurs, a la capacité de dimi- pour déjouer le système immunitaire.
peut être obtenue avec des cellules nuer l’expression des molécules du Si l’expression de FasL par les
dendritiques chargées avec des pep- CMH de classe II et la synthèse de la tumeurs hématopoïétiques pouvait
tides ou des corps apoptotiques [14- perforine et des granzymes [19]. être attendue, plus surprenante a été
16], le rôle des macrophages pourrait D’autres facteurs, produits par les cel- celle par des tumeurs solides aussi
être différent. Ces cellules tendent en lules tumorales, les cellules stromales variées que le mélanome [25], le can-
effet, après phagocytose de cellules ou les cellules immunitaires infil- cer du côlon [26], les hépatocarci-
apoptotiques, à produire des cyto- trantes peuvent contribuer à inhiber nomes [27] ou encore les gliomes
kines immunosuppressives (IL-10, une réponse immunitaire. Parmi [28]. Comme pour les tissus ou sites
TGF-β) afin de prévenir l’inflamma- ceux-ci, on peut citer l’IL-10, les immunoprivilégiés, l’expression de
tion. Ainsi, l’élimination insuffisante prostaglandines ou encore les gan- FasL par les cellules tumorales leur
de cellules apoptotiques est probable- gliosides membranaires [20]. confère la possibilité de tuer les lym-
ment une cause importante du déve- phocytes T et NK, les monocytes ou
loppement de phénomènes auto- Inhibition les neutrophiles exprimant Fas. Nous
immuns et d’inflammation en cas de de l’apoptose induite avons en effet démontré que des
lupus erythémateux disséminé [17]. par les lymphocytes lignées de lymphocytes CD4 et CD8
Or, les macrophages ont une grande dérivés des lymphocytes infiltrant la
capacité de phagocytose et sont pro- Une fois amorcée, la réponse immu- tumeur pouvaient être tués in vitro
bablement plus nombreux que les cel- nitaire doit pouvoir se développer en par les cellules gliomateuses auto-
lules dendritiques dans les lésions dépit de tous les obstacles créés par logues via une interaction entre FasL
tumorales. Il est donc possible la cellule tumorale. Il est encore diffi- et Fas [29].
d’émettre l’hypothèse que, du moins cile d’évaluer l’importance relative de Cependant, les conséquences in vivo
dans certains organes, les cellules chacun des mécanismes décrits ci- de l’expression de FasL par les cel-

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Libération de FasL soluble
Lymphocyte
FasL L’expression de FasL à la membrane
Fas soluble
est transitoire ; elle est fortement
FasL soluble FasL RCAS 1 influencée par des métalloprotéinases
Fas clivant le FasL membranaire en FasL
soluble. Ces deux formes biochi-
Mitochondrie miques possèdent des fonctions
opposées. En effet, le FasL soluble est
FADD
Bax Bcl-2 non seulement dépourvu de proprié-
+- -
- tés pro-apoptotiques mais il inhibe en
FLIP
? Cytochrome C outre l’apoptose lymphocytaire
Bcl-2
induite par le FasL membranaire [35-
Activation Apaf1 - 37]. Si cette dualité fonctionnelle
semble importante dans l’homéosta-
Pro-caspase 8 Caspase 8 Activation caspase 9
sie lymphocytaire, son rôle dans la
réponse immune antitumorale reste
inconnu.
IAP
Caspase 3 -
Expression de RCAS1
Caspases effectrices - IAP
De façon analogue à FasL, une autre
molécule transmembranaire (RCAS1
Apoptose ou receptor-binding cancer antigen
expressed on SiSo cells) pourrait être
Figure 3. Modèle simplifié des principales voies d’apoptose et sites d’action impliquée dans l’inhibition de la
des mécanismes protecteurs. La liaison entre Fas et son ligand induit le recru- réponse immunitaire. C’est du moins
tement d’une protéine adaptatrice FADD grâce à l’interaction de leurs l’hypothèse émise récemment dans
domaines de mort (DED, death effector domain, indiqué par un carré noir). Cet un travail mettant en évidence
appariement entre DED est également à la base de la liaison entre FADD et la l’expression de cette protéine sous
pro-caspase 8 qui est ainsi activée et induit à son tour la cascade d’activation forme d’homodimères, principale-
des autres caspases [60]. En parallèle, les mitochondries sont la cible de plu- ment dans des cancers touchant le
sieurs facteurs provoquant l’apoptose comme certaines drogues anticancé- système reproducteur féminin (utérus
reuses, les oxydants, la protéine Bax ou encore certaines caspases. Ces diffé- et ovaires) [38]. Le récepteur (non
rents stimulus induisent la libération du cytochrome c qui forme un complexe identifié) de cette protéine est
actif par sa laison avec apaf-1. Ce complexe se lie à son tour à la pro-caspase- exprimé par les cellules hématopoïé-
9, entraînant son activation par autocatalyse. Les deux voies décrites sur ce tiques et les lymphocytes. Il est
schéma très simplifié se rejoignent au niveau de l’activation de la caspase-3. cependant important de noter que
Les principaux inhibiteurs et leur site d’action sont indiqués en rouge. RCAS1 soluble ou recombinant ne
tue pas les lymphocytes au repos
mais empêche leur activation par les
lules tumorales restent à éclaircir. En ou non d’une forme soluble sont des mitogènes, et qu’aucune information
effet, des résultats contradictoires facteurs additionnels dont il faut tenir n’existe concernant l’importance de
(croissance tumorale versus rejet) ont compte. En effet, le FasL soluble cette molécule sur la réponse immu-
été rapportés dans différents modèles inhibe l’action pro-apoptotique du nitaire in vivo.
testant la réponse immunitaire contre FasL membranaire [35-37]. Ces para-
des tumeurs exprimant FasL sponta- mètres n’ont pas été caractérisés dans Récepteurs Fas solubles
nément ou après transfection [25, 30- les modèles animaux évoqués ci-des-
33]. Plusieurs hypothèses peuvent sus. Enfin, le sort d’une tumeur FasL+ L’inhibition de l’apoptose peut avoir
être émises pour tenter de com- face à une réponse immunitaire est lieu au niveau du récepteur Fas lui-
prendre ces contradictions [34]. En certainement influencée par le micro- même par le biais de plusieurs méca-
premier lieu, il est maintenant clair environnement dans lequel elle se nismes : de simples mutations [39],
que la stimulation de Fas n’induit pas développe. Ainsi, un cancer colique une internalisation avec destruction
seulement l’apoptose mais aussi par- FasL+ est rejeté lors d’une implanta- dans les lysosomes dans des cellules
fois la prolifération et la libération de tion sous-cutanée, alors qu’il ne l’est infectées par un adénovirus [40], ou
cytokines comme l’IL-8. Cela pourrait pas en cas d’implantation dans encore une inhibition de l’expression
contribuer au recrutement important l’espace intra-oculaire [33]. Dans ce par les oncogènes Ras [41, 42]. Un
de neutrophiles au site des tumeurs modèle, cette différence radicale est autre mécanisme implique la pré-
FasL+, neutrophiles qui visiblement la conséquence directe de la sécré- sence de récepteurs Fas solubles
jouent un rôle capital dans le rejet de tion de TGF-β au niveau de l’œil, capables d’empêcher des lympho-
ces tumeurs. Par ailleurs, le niveau permettant à FasL de collaborer avec cytes FasL+ d’atteindre leur cible cel-
d’expression de FasL et la libération cette cytokine immunosuppressive. lulaire Fas+. Cela semble être le cas

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d’un récepteur appelé DcR3 qui pos- immunitaire. Très récemment, dans la régulation de l’apoptose [49].
sède la partie extracellulaire de Fas l’importance de cette molécule a été Ces protéines inhibent principalement
sous forme de 4 domaines riches en confirmée par deux équipes indépen- les caspases -3, -7, -9 qui intervien-
cystéine mais qui est dépourvu de dantes étudiant le rôle de FLIP sur la nent dans la partie distale de la cas-
région transmembranaire. Son affinité réponse anti-tumorale in vivo (m/s cade. Les IAP peuvent contrôler
pour FasL semble équivalente à celle 1999, n° 15, p. 1468). Ces deux l’apoptose induite par les stimulus
de Fas, ce qui lui permet théorique- groupes ont étudié le comportement agissant sur Fas et les mitochondries
ment de piéger les lymphocytes T et de tumeurs transfectées avec le gène (figure 3). Bien que 6 IAP aient été
NK en bloquant un de leurs méca- codant pour le FLIP viral [45] ou cel- identifiées dans les cellules de mam-
nismes cytotoxiques [43]. L’expres- lulaire [46]. Ils ont observé que les mifères, leur rôle dans les cellules can-
sion du transcrit de DcR3 a été cellules tumorales FLIP+, comparées céreuses est encore mal connu.
démontré dans une série de cancers avec les mêmes cellules tumorales Un grand intérêt a récemment porté
du côlon et des bronches, mais la transfectées avec un vecteur vide, sur l’une de ces 6 IAP, appelée survi-
signification de cette observation in avaient un avantage de croissance vine. Cette protéine, fortement expri-
vivo reste une question ouverte. très significatif lorsqu’elles sont injec- mée durant la vie fœtale, n’est prati-
tées chez des souris immunocompé- quement pas détectable dans les
Surexpression de FLIP tentes syngéniques ou semi-allogé- cellules normales chez l’adulte. En
niques. En revanche, cette différence revanche, la survivine est fortement
La mort cellulaire peut donc être fine- de comportement était totalement exprimée dans des tumeurs origi-
ment réglée par des facteurs solubles abolie lorsque l’injection était faite naires de différents organes (pou-
et des mécanismes agissant par chez des souris SCID, suggérant forte- mons, sein, pancréas, prostate, côlon)
contact intercellulaire direct, mais ment que les lymphocytes T sont [50], et pas dans les cellules stro-
aussi par l’intermédiaire de protéines capables d’induire le rejet des cel- males ou normales adjacentes [51].
cytoplasmiques. Dans la cascade lules tumorales FLIP – chez les souris L’expression dans les cellules tumo-
intracellulaire de l’apoptose induite immunocompétentes. Ces travaux rales est cependant hétérogène et
par Fas, les premiers inhibiteurs sont démontrent que FLIP joue un rôle concerne surtout les tumeurs ayant
les membres de la famille ADED important in vivo dans l’inhibition de un taux de prolifération élevé. Ces
(pour anti-apoptotic death effector la réponse immunitaire spécifique. Ils observations peuvent s’expliquer par
domain), dont le représentant le plus suggèrent également que le système l’augmentation d’expression de la
étudié est FLIP (FADD-like IL1 β - FasL/Fas est un mécanisme effecteur survivine dans les cellules en phase
converting enzyme [FLICE] / caspase- important en cas de réponse anti- G2/M [52], comme si, durant cette
8-inhibitory proteins). FLIP a tout tumorale. En effet, in vitro, FLIP phase, les cellules se protégeaient
d’abord été isolé dans des virus de la n’empêche pas la lyse induite par le ainsi contre l’apoptose. Il s’agit là
famille herpès [44], où il confère aux système perforine/granzyme et il est d’une indication supplémentaire
cellules infectées une résistance à peu probable que cela soit différent montrant l’interdépendance de deux
l’apoptose. C’est le cas par exemple in vivo. Comment expliquer alors systèmes biologiques, le cycle cellu-
des tumeurs associées à l’herpès virus l’effet de FLIP sur la réponse antitu- laire et la mort programmée. Dans les
de type 8 comme le sarcome de morale in vivo ? Il se peut que l’affi- années à venir, il y a fort à parier que
Kaposi ou certains lymphomes asso- nité et l’avidité des interactions entre le rôle des IAP dans l’inhibition de
ciés au SIDA. FLIP a également été molécule du CMH, peptide et TCR l’apoptose des cellules tumorales sera
mis en évidence dans des cellules soient relativement faibles en cas de caractérisé et permettra, compte tenu
humaines, et inhibe l’apoptose grâce présentation d’antigènes de tumeur. de leur site d’action très distal dans la
à son homologie avec la pro-caspase- Cela pourrait influencer le type cellule, d’envisager des perspectives
8. En effet, FLIP possède deux d’effecteurs utilisés par les lympho- thérapeutiques intéressantes. Dans un
domaines DED lui permettant de se cytes, comme des travaux récents le travail préalable, il a récemment été
lier aux DED (death effector domain) suggèrent en montrant le rôle prédo- rapporté que des molécules antisens
des molécules adaptatrices (par minant de Fas comme mécanisme contre la survivine pouvaient sensibi-
exemple FADD sous Fas) et ainsi effecteur par les lymphocytes cyto- liser des lignées tumorales à la chi-
d’empêcher l’interaction entre FADD toxiques reconnaissant des peptides miothérapie et induire leur apoptose
et la pro-caspase-8 (figure 3). Par son agonistes partiels [47, 48]. [51].
mode d’action, FLIP bloque non seu-
lement l’effet pro-apoptotique induit IAP et survivine Les membres de la famille Bcl-2
par la stimulation de Fas, mais aussi
celui déclenché par d’autres Identifiés initialement dans les baculo- Le gène Bcl-2 a été initialement iden-
membres de la famille du récepteur virus, les protéines de la famile IAP tifié comme un proto-oncogène dans
TNF (TNF-R1, TRAMP,TRAIL-R). (inhibitor of apoptosis) sont caractéri- des lymphomes folliculaires. Dans
Thome et al. ont observé une expres- sés par la présence d’un ou de plu- ces cellules, une translocation spéci-
sion élevée de cette molécule dans sieurs domaines de 70 acides aminés fique t(14 ;18) induit l’augmentation
les mélanomes [44], ce qui a conduit appelés BIR (pour baculoviral IAP de l’expression de Bcl-2 et une résis-
à l’hypothèse selon laquelle FLIP repeat). Leur présence chez toutes les tance importante à l’apoptose. Cette
pouvait aider les cellules tumorales à espèces (insectes, vers, souris, découverte a été le détonateur d’une
échapper au contrôle du système hommes) souligne leur importance série de travaux qui ont permis la

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caractérisation d’une famille de pro- loppement de nouvelles technologies, 11. Nestlé FO, Alijagic S, Gilliet M, et al.
Vaccination of melanoma patients with pep-
téines (la famille Bcl-2) ayant un rôle l’immunothérapie anticancéreuse tide – or tumor lysate-pulsed dendritic cells.
fondamental dans la régulation de la apparaît aujourd’hui comme un réel Nat Med 1998 ; 4 : 328-32.
vie et de la mort cellulaire [53, 54]. espoir pour le traitement des cancers. 12. Gilboa E. The makings of a tumor rejec-
Schématiquement, on peut classer les La cellule tumorale a cependant appris tion antigen. Immunity 1999 ; 11 : 263-70.
protéines de la famille Bcl-2 en deux à se défendre en utilisant de nombreux 13. Lethe B, Van der Bruggen P, Brasseur F,
catégories : celles qui inhibent l’apop- subterfuges empruntés aux méca- Boon T. MAGE-1 expression threshold for
tose (ex. : Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1...) et nismes réglant la vie et la mort cellu- the lysis of melanoma cell lines by a specific
cytotoxic T lymphocyte. Melanoma Res
celles qui la stimulent (ex. : Bax, Bak, laire physiologique. Le défi sera donc 1997 ; 7 (suppl 2) : 83-8.
Bid, Bik). La décortication des modes double : amplifier une réponse antitu- 14. Zitvogel L, Mayordomo JI, Tjandrawan
et des sites d’action de ces protéines morale préexistante (ou l’induire), tout T, et al. Therapy of murine tumors with
est en plein essor. Ainsi, les protéines en agissant sur les mécanismes s’oppo- tumor peptide-pulsed dendritic cells :
inductrices peuvent favoriser la libé- sant à l’apoptose des cellules tumo- dependence on T cells, B7 costimulation,
and T helper cell 1-associated cytokines. J
ration de cytochrome c par les mito- rales. Pour atteindre ce but ambitieux, Exp Med 1996 ; 183 : 87-97.
chondries (figure 3) ou inhiber la il faudra non seulement intégrer les 15. Ashley DM, Faiola B, Nair S, Hale LP,
fonction des protéines inhibitrices avancées biologiques dans les straté- Bigner DD, Gilboa E. Bone marrow-genera-
comme Bcl-2 par hétérodimérisation. gies thérapeutiques, mais aussi mieux ted dendritic cells pulsed with tumor extra-
La protéine Bcl-2 agirait quant à elle appréhender l’interdépendance de sys- cts or tumor RNA induce antitumor immu-
nity against central nervous system tumors. J
principalement en bloquant la libéra- tèmes biologiques aussi complexes Exp Med 1997 ; 186 : 1177-82.
tion de cytochrome c et en empê- que le cycle cellulaire, les télomères, 16. Ronchetti A, Rovere P, Iezzi G, et al.
chant l’activation de la caspase-9 par l’apoptose, l’angiogenèse et le système Immunogenicity of apoptotic cells in vivo :
le complexe cytochrome-c/apaf-1 immunitaire ■ role of antigen load, antigen-presenting
(figure 3). Le rôle de cette famille cells, and cytokines. J Immunol 1999 ; 163 :
130-6.
dans la résistance à l’apoptose induite
RÉFÉRENCES 17. Botto M, Dell’Agnola C, Bygrave AE, et
par le système immunitaire n’est pas al. Homozygous C1q deficiency causes glo-
clairement défini. En effet, les effec- 1. Mackensen A, Carcelain G, Viel S, et al. merulonephritis associated with multiple
teurs lymphocytaires (granzymes, Fas) Direct evidence to support the immunosur- apoptotic bodies. Nat Genet 1998 ; 19 : 56-9.
semblent agir directement sur les cas- veillance concept in a human regressive 18. Speiser DE, Miranda R, Zakarian A, et
melanoma. J Clin Invest 1994 ; 93 : 1397- al. Self antigens expressed by solid tumours
pases mais peu (ou pas) sur les mito- 402. do not efficiently stimulate naive or activa-
chondries. De plus, on considère 2. Zorn E, Hercend T. A MAGE-6-encoded ted T cells : implications for immunotherapy.
habituellement que la voie mitochon- peptide is recognized by expanded lympho- J Exp Med 1997 ; 186 : 645-53.
driale est indépendante de la cascade cytes infiltrating a spontaneously regressing
human primary melanoma lesion. Eur J 19. Inge TH, McCoy KM, Susskind BM, Bar-
d’activation dépendante de Fas. Immunol 1999 ; 29 : 602-7. rett SK, Zhao G, Bear HD. Immunomodula-
Cependant, comme indiqué sur la 3. Helg C, Starobinski M, Jeannet M, Cha- tory effects of transforming growth factor-
figure 3, certaines caspases pour- puis B. Donor lymphocyte infusion for the beta on T lymphocytes. Induction of CD8
treatment of relapse after allogeneic hemato- expression in the CTLL-2 cell line and in
raient stimuler la libération de cyto- poietic stem cell transplantation. Leuk Lym- normal thymocytes. J Immunol 1992 ; 148 :
chrome c, et l’apoptose induite par phoma 1998 ; 29 : 301-13. 3847-56.
Fas peut être bloquée par Bcl-2, du 4. Pardoll DM. Paracrine cytokine adjuvants 20. McKallip R, Li R, Ladisch S. Tumor gan-
moins dans certaines cellules [55]. Il in cancer immunotherapy. Annu Rev Immu- gliosides inhibit the tumor-specific immune
nol 1995 ; 13 : 399-415. response. J Immunol 1999 ; 163 : 3718-26.
n’est donc pas exclu que la surex- 5. Ridge JP, Di Rosa F, Matzinger P. A
pression de Bcl-2 observée dans de conditioned dendritic cell can be a temporal 21. French LE, Hahne M, Viard I, et al. Fas
nombreuses tumeurs (lymphomes, bridge between a CD4+ T-helper and a T- and Fas Ligand in embryos and adult mice :
killer cell. Nature 1998 ; 393 : 474-8. ligand expression in several immune-privile-
poumons, seins) [56, 57] ou l’inacti- ged tissues and coexpression in adult tissues
6. Trapani JA, Sutton VR, Smyth MJ. CTL
vation du gène Bax [58] puissent granules : evolution of vesicles essential for
characterized by apoptotic cell turnover. J
contribuer à bloquer l’action du sys- Cell Biol 1996 ; 133 : 335-43.
combating virus infections. Immunol Today
tème immunitaire. Cependant, la 1999 ; 20 : 351-6. 22. Ferguson TA, Griffith TS. A vision of cell
famille Bcl-2 semble surtout être 7. Lowin B, Mattmann C, Hahne M, death : insights into immune privilege.
Tschopp J. Comparison of Fas(Apo-1/CD95)- Immunol Rev 1997 ; 156 : 167-84.
impliquée dans la résistance aux thé- and perforin-mediated cytotoxicity in pri- 23. Griffith TS, Brunner T, Fletcher SM,
rapies favorisant des dégâts mito- mary T lymphocytes. Int Immunol 1996 ; 8 : Green DR, Ferguson TA. Fas ligand-induced
chondriaux (irradiation, molécules 57-63. apoptosis as a mechanism of immune privi-
anticancéreuses). La possibilité de 8. Garrido F, Ruiz-Cabello F, Cabrera T, et lege. Science 1995 ; 270 : 1189-92.
diminuer l’expression des protéines al. Implications for immunosurveillance of 24. Green DR, Ware CF. Fas-ligand : privi-
altered HLA class I phenotypes in human lege and peril. Proc Natl Acad Sci USA
inhibitrices par des oligonucléotides tumours. Immunol Today 1997 ; 18 : 89-95. 1997 ; 94 : 5986-90.
antisens devrait permettre de sensibi- 9. Cromme FV, Airey J, Heemels MT, et al.
liser les cellules tumorales aux traite- Loss of transporter protein, encoded by the 25. Hahne M, Rimoldi D, Schröter M, et al.
TAP-1 gene, is highly correlated with loss of Melanoma cell expression of Fas(Apo-
ments conventionnels [59]. HLA expression in cervical carcinomas. J 1/CD95) ligand : implications for tumor
Exp Med 1994 ; 179 : 335-40. immune escape. Science 1996 ; 274 : 1363-
Conclusions 6.
10. Chaux P, Moutet M, Faivre J, Martin F,
Martin M. Inflammatory cells infiltrating 26. O’Connell J, O’Sullivan GC, Collins JK,
Grâce aux progrès réalisés en immuno- human colorectal carcinomas express HLA Shanahan F. The Fas counterattack : Fas-
class II but not B7-1 and B7-2 costimulatory mediated T cell killing by colon cancer cells
logie fondamentale, en biologie cellu- molecules of the T-cell activation. Lab Invest expressing Fas ligand. J Exp Med 1996 ;
laire et moléculaire, ainsi qu’au déve- 1996 ; 74 : 975-83. 184 : 1075-82.

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