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L A VIE SCIENTIFIQUE

Le code génétique et la synthèse des protéines


Depuis Pasteur, la microbiologie était demeurée surtout orientée
vers les problèmes de la lutte contre les maladies infectieuses. Ce
n'est que vers 1935 que son champ d'études s'approfondit, au béné-
fice des connaissances biologiques fondamentales. A cette époque,
il fut, en effet, constaté ceci : en étudiant la levure, qui est un
microorganisme, et le muscle, organe appartenant à l'animal, on
observa que le processus de dégradation du sucre était le même
dans l'un et l'autre cas.
L'étude du métabolisme et de la physiologie des microorganis-
mes devait pleinement montrer l'unité de nature et de fonction-
nement de la matière vivante. Ainsi, l'action des vitamines était
partout identique : elles jouaient le même rôle essentiel en toute
cellule, soit qu'elle fût partie constitutive des tissus d'un être
plus ou moins complexe, soit qu'isolée elle formât à elle seule un
être vivant (travaux d'André Lwoff à l'Institut Pasteur, de Shopfer
en Suisse, de Knight et de Woods en Angleterre). Et i l en allait
de même pour les autres constituants organiques.
Les chercheurs ayant donc établi que dans toutes les cellules
se produisent, d'une part, les processus fondamentaux de dégra-
dation qui fournissent de l'énergie et, d'autre part, ceux de syn-
thèse, qui assurent la fabrication de molécules complexes telles
que protéines, acides nucléiques et polysaccharides, on réalisa
que pour l'étude de ces processus cellulaires, les bactéries offri-
raient un matériel biologique beaucoup plus favorable que les
autres, grâce à la facilité avec laquelle on pouvait les manipuler,
et parce qu'elles présentaient cet exceptionnel avantage : à partir
d'une seule d'entre elles, on obtient, en quelques heures, dans
quelques centimètres cubes d'un bouillon de culture, des milliards
d'êtres semblables, prolifération particulièrement précieuse pour
les généticiens, disposant dès lors, en peu de temps, de nombreu-
ses générations successives.
Les microbiologistes ont été ainsi conduits à étudier chez les
bactéries les diverses réactions chimiques et biochimiques, et l'on
est pratiquement arrivé aujourd'hui à analyser la plupart des voies
de biosynthèse qui permettent à la cellule d'élaborer les matériaux
indispensables à sa vie. Par ailleurs, de toutes nouvelles perspec-
tives se sont ouvertes en génétique.
Pendant longtemps, on avait cru que les microorganismes ne
possédaient pas de système génétique organisé comme celui
des êtres supérieurs, que leur hérédité ne suivait pas les lois
connues, et l'on pensait que des croisements étaient impossibles
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chez eux. Mais lorsque les bactéries eurent montré qu'elles pou-
vaient subir diverses variations d'une génération à la suivante,
on a pu se convaincre que les modifications héréditaires s'effec-
tuaient chez elles par un même mécanisme général, celui des
mutations.
Puis on alla plus loin. On découvrit les mécanismes qui permet-
tent à une bactérie de transférer à une autre des « morceaux »
de matériel génétique, c'est-à-dire tel ou tel caractère particulier
que la bactérie réceptrice transmettra à sa descendance.
A l'origine de ce développement, la mémorable constatation
faite par l'Anglais Griffith. II observa l'apparition, fort surpre-
nante, au sein d'une variété définie de pneumocoques, d'une variété
différente, sous l'influence de bactéries mortes appartenant à ce
dernier type ; celles-ci avaient ainsi chimiquement imposé leur
propre type à leurs congénères... Le phénomène fut répété in
vivo par plusieurs chercheurs, principalement par Avery, au Rocke-
feller Institute. André Boivin l'observa à son tour sur le colibacille,
en parvenant à conférer à une race de ces microorganismes les
caractères propres à une autre race.
Avery, Mac Leod et Mac Carthy devaient aboutir à la conclu-
sion que le facteur chimique en jeu, l'agent inducteur des muta-
tions observées, était l'ADN (DNA, abrègent, à rebours, les Anglo-
Saxons), l'acide désoxyribonucléique, présent dans les chromoso-
mes, et qui porte ainsi l'information génétique, s'identifiant aux
gènes eux-mêmes. C'était là inaugurer la biologie moléculaire. (On
a récemment découvert qu'il existe aussi, en courtes chaînes fer-
mées, dans les mitochondries, ces organites qui, dans la cellule
sont le siège fondamental des processus d'oxydation.)
Quelle est la constitution de ce puissant acide désoxyribonu-
cléique dont on sait aujourd'hui qu'il gouverne la spécificité des
diverses enzymes et autres protéines qui accomplissent les réactions
vitales ?
La découverte des acides nucléiques, due à Miescher, remonte à
1869. Ils reçurent leur nom d'Altman, en 1889. Ce sont de longues
chaînes de nucléotides, un nucléotide comprenant une base purique
(adénine ou guanine) ou pyrimidique, un sucre à cinq atomes de
carbone (un pentose) et un groupement phosphoryle. Les acides
nucléiques se partagent en deux catégories, selon la nature de
leur pentose : les acides ribonucléiques (ARN) contiennent du
ribose ; les acides désoxyribonucléiques (ADN), du désoxyribose.
ARN et ADN diffèrent en outre par la nature d'une base pyrimi-
dique : cytosine ou uracile pour les ARN ; cytosine ou thymine,
pour les ADN.
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L'ADN a une masse moléculaire considérable : elle se chiffre


par plusieurs millions. Le modèle moléculaire qui en a été proposé
par Watson et Crick (lauréats, avec Wilkins, du prix Nobel de
médecine 1962), consiste en deux chaînes de molécules enroulées
l'une autour de l'autre, en sens opposé, qui forment ainsi une
double hélice évoquant une échelle torse, un escalier en colimaçon.
La rampe de l'escalier est représentée par une chaîne de groupes
phosphatés et de sucres en alternance ; ses degrés, ce sont des
bases, reliées entre elles par des ponts hydrogène — deux bases
puriques, adénine et guanine, et deux pyrimidiques, thymine et
cytosine.
Le couplage n'est possible qu'entre deux bases déterminées :
adénine et thymine s'appellent mutuellement ; de même, guanine
et cytosine. La séquence des bases dans une chaîne est arbitraire,
mais, du fait du couplage restreint, elle détermine la séquence
des bases dans la seconde chaîne, de sorte que celle-ci sera toujours
complémentaire de la première.
Ainsi s'explique que, lorsque la molécule d'ADN — soit : le
chromosome — se scinde dans le sens de la longueur, elle est
capable de se répliquer identique à elle-même, d'où la transmis-
sion fidèle des caractères héréditaires : en face de chaque montant
de l'échelle apparaît le montant complémentaire, autrement dit,
chaque brin de l'hélice joue le rôle d'une matrice pour la forma-
tion de l'autre brin. Chaque chaîne originelle est capable de réé-
difier la chaîne manquante qui va la compléter en retenant aux
endroits voulus les nucléotides libres en réserve dans la cellule,
cela par l'intermédiaire d'une enzyme spéciale, l'ADN polymérase.
Désignons les bases par leurs initiales. Si nous avons d'un côté
la suite T, C, G, A, A, G, T, C, T, A... par exemple, i l y aura entre
les deux chaînes les correspondances suivantes :

T A
C G
G C
A T
A T
G C
T A
C G
T A
A T
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Or les quatre bases que voilà se manifestent comme un code


à quatre lettres dont la séquence détermine la spécificité du legs
héréditaire, de sorte que la molécule géante de l'ADN (longue de
1,2 mm dans la bactérie, porteuse de quelque 20 millions de signes ;
de 2 m dans le chromosome de la cellule humaine, avec quelques
milliards de signes) peut se comparer à une bande magnétique sur
quoi se trouve inscrit le programme complet de l'hérédité. Une
mutation, c'est le changement de place d'une lettre ou d'un groupe
de lettres.
Bien que construit d'éléments qui sont, en somme, relative-
ment simples et peu nombreux, cet édifice chimique peut présen-
ter un nombre inimaginablement élevé de combinaisons de ces
éléments, ce qui le rend capable de contenir en puissance le détail
comme le tout de chaque espèce vivante, qu'il s'agisse de l'animal
ou du végétal, du bacille au cèdre, de la puce à l'homme... La
molécule de l'ADN renferme le programme précis non seulement
de chaque espèce, mais de chaque variété ou sous-variété, et de
chaque individu — celui du chêne-rouvre et du chêne-liège, du
poisson rouge commun et du cyprin queue-de-voile aux yeux exor-
bités, de telle ou telle sorte d'orge, de blé, de chou, de chrysan-
thème ; et c'est à certaines de ses indications codées que vous
devez une prédisposition à l'arthritisme, que vous répéterez l'iris
marron de votre père ou ce même grain de beauté sur l'épaule
gauche que votre aïeule avait jadis au même endroit du corps...
Le modèle proposé par Watson et Crick, qui put passer d'abord
pour une pure vue de l'esprit, on s'est trouvé amené à le considérer
comme correspondant décidément à la réalité profonde des choses.
Le microscope électronique a permis de voir des fibres isolées
d'ADN, avec leur double hélice. Celle-ci se montre perpétuellement
en mouvement, se dilatant, se contractant, s'enroulant, se dérou-
lant, suivant le degré d'hydratation et les phases de la vie cellulaire.
Déroulée, la double bande des chromosomes humains a une largeur
de 25 angstroms, soit deux millionièmes et demi de millimètre.
Quant à sa longueur, elle est, nous l'avons dit, de deux mètres,
c'est-à-dire considérable par rapport à sa largeur.
En 1959, Sinsheimer a découvert un ADN de virus à hélice
simple. D'autre part, on sait maintenant que l'ADN peut passer
de l'hélice double à l'hélice simple, ou inversement, dans certaines
phases de son métabolisme. Cette opération s'effectue à volonté au
laboratoire, sur une solution d'ADN. Un autre Américain, Paul Doty,
a découvert que si l'on chauffe à 100° C pendant dix minutes un
ADN à double hélice, les liaisons hydrogène sont rompues. Si on
le refroidit lentement, elles se recollent, de manière que les bases
se retrouvent selon leurs affinités. On peut ainsi non seulement pn>"
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duire expérimentalement de telles modifications, mais, en opérant


sur un mélange d'ADN différents, dont on sépare puis dont on
réassemble les hélices, créer des ADN hybrides.
Il nous faut maintenant en venir au rôle essentiel joué par l'ADN
dans la synthèse des protéines.
Il existe une multitude de celles-ci. Dans l'organisme humain, i l
y en a au moins dix mille — peut-être beaucoup plus —, chacune
ayant une molécule faite de milliers d'atomes — principalement
d'hydrogène, d'oxygène, de carbone et d'azote — et remplissant une
mission particulière. Elles constituent un grand nombre d'hormones
et de toxines, et, associées ou non avec d'autres substances, tous les
ferments spéciaux appelés enzymes, ainsi que tous les anticorps.
Elles forment enfin, conjuguées aux acides nucléiques, les nucléo-
protéides au sein des chromosomes et des virus.
Une cellule vivante est une minuscule usine où non seulement
s'accomplit un nombre fabuleusement élevé d'opérations chimi-
ques, mais où ces opérations doivent se suivre dans un certain
ordre, avec une entière précision, chacune dépendant d'un cata-
lyseur particulier, d'un enzyme, qui provoque une réaction donnée
et nulle autre. Les enzymes sont eux-mêmes sous le contrôle des
gènes, c'est-à-dire de l'ADN. Une cellule doit élaborer autant d'en-
zymes qu'elle peut avoir de réactions spécifiques. Mais si diversifiées
qu'elles soient en leur multitude, les protéines sont toutes consti-
tuées, chez tous les êtres vivants, des mêmes matériaux de base :
les vingt amino-acides de la série L, formés chacun de vingt atomes.
Et ce sont : cystéine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, phényl-
alanine, proline, serine, thréonine, tyrosine, valine, arginine, gly-
cine, tryptophane, alanine, asparagine, acide aspartique, glutamine,
acide glutamique et méthionine.
Si, à partir des mêmes matériaux de construction, on arrive
à cette prodigieuse variété de molécules de protéines, cela s'ex-
plique par le nombre énorme de séquences en quoi peuvent s'or-
ganiser ces vingt amino-acides de base, une séquence donnée carac-
térisant telle molécule. Voyons, en effet, le nombre de mots de
mille lettres différents que l'on pourrait composer avec vingt lettres
de l'alphabet. Le calcul est facile. C'est un nombre de l'ordre de
20 puissance 1000. Si l'on entassait tous les types de molécules
différents que l'on pourrait construire sur ce principe, chacune
ayant individuellement cinq millionièmes de millimètre de dia-
mètre, l'ensemble occuperait une sphère dont le rayon aurait une
longueur de deux cent cinquante années-lumière !... On comprend
ainsi que les êtres vivants puissent être à la fois homogènes, puisque
toutes leurs protéines sont formées des mêmes éléments, et hété-
rogènes, puisque ces protéines constitutives sont si variées. Il est
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hors de doute que leur extrême variété résulte de celle des as-
semblages possibles des vingt « briques » élémentaires. (Notons
que l'on évalue à un million et demi le nombre d'espèces vivant
actuellement sur la planète.)
Quant à l'ARN, qui, nous l'avons vu, possède la même structure
fondamentale que l'ADN (sa longue molécule se présente presque
toujours en une hélice simple et elle constitue le seul matériel
génétique chez quelques virus), on en a reconnu trois types : les
ARN solubles ou ARN de transfert, qui, au cours de la synthèse
des protéines, transportent les acides aminés activés ; les ARN
messagers, découverts par Jacques Monod et François Jacob en
1961, qui contrôlent la synthèse des protéines spécifiques et por-
tent le code de l'information génétique ; instables, ils disparaissent
aussitôt leur message transmis ; les ARN ribosomiques, enfin, qui
constituent les ribosomes, particules répandues dans le cytoplasme
de la cellule. Ces organites, très complexes, possèdent un récepteur
spécial. Ce sont les machines à fabriquer les protéines — machines-
outils en somme, sur la table d'assemblage desquelles les pièces
doivent être positionnées, et qui exécutent, dans l'ordre voulu, le
programme* dicté par l'ADN.
Une grande question s'est posée : comment le code à quatre
lettres du chromosome-ADN est-il transcrit dans un code à vingt
lettres ? L a réponse a été trouvée. Etant donné qu'une séquence
déterminée de bases de TARN messager doit provoquer une sé-
quence correspondante d'acides aminés dans la protéine, si un
nucléotide correspondait à un acide aminé, TARN ne coderait que
quatre acides aminés. Avec une séquence de deux nucléotides pour
2
un acide aminé, l'ARN coderait 4 = 16 acides aminés, nombre
encore insuffisant, puisqu'il y a vingt amino-acides. Il faut donc
admettre une séquence de trois nucléotides. Cette séquence peut
3
coder 4 = 64 acides aminés. On a alors surabondance. I l restait
à supposer soit que les séquences excédentaires étaient dépourvues
de fonction, soit que plusieurs d'entre elles interviendraient pour
déterminer un acide aminé donné. Telle est l'hypothèse d'un code
qui serait constitué par une suite de triplets, c'est-à-dire par une
suite de trois nucléotides. Cette notion de triplets a conduit à consi-
dérer l'intervention dans la synthèse des protéines non plus d'un
seul ribosome mais d'une chaîne de ces organistes. Le microscope
électronique a bien montré l'existence de telles chaînes. Selon cette
hypothèse, i l était possible de concevoir un polynucléotide composé
de plusieurs séries de triplets identiques se comportant comme un
ARN messager qui présiderait à la synthèse d'une protéine (poly-
peptide) composée par la répétition d'un même acide aminé. Cela
a été vérifié en 1961, lorsque Nirenberg et Mathaei, de Bethesda,
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réussirent, expérience cruciale, à fabriquer un polymère ribonu-


cléique biosynthétique — un A R N artificiel. En réalisant des com-
binaisons variées avec divers ARN messagers artificiels, on a pu
établir les codes présidant à l'enchaînement des divers acides
aminés.
Jacques Monod et François Jacob ont montré que pour synthéti-
ser telle ou telle protéine, i l y a plusieurs contributions. Tout
d'abord, celle d'un gène, dit gène Z, dont on peut indiquer le lieu
en un point de la carte chromosomique, et qui détermine la formule
de cette protéine. D'autre part, celle du substrat, qui a pour fonc-
tion d'activer la synthèse de la protéine par le gène. Et puis i l
a été découvert qu'un deuxième gène, désigné par la lettre I,
intervient également : i l a pour rôle, celui-ci, de synthétiser dans
la cellule un « répresseur » qui bloque l'activité du gène Z. Au
signal du métabolite, le circuit sera bloqué et la cellule sélection-
nera la fraction des gènes qui doit être déchiffrée afin de fabriquer
la protéine utile. Il y a là des circuits tout montés qui sont essen-
tiellement répressifs. En assurant la fabrication des enzymes dans
certaines proportions, ces mécanismes automatiques, cybernétique-
ment organisés, gardiens de l'ordre biologique, constituent le phé-
nomène fondamental de la vie cellulaire.
Jacques Monod a récemment introduit une autre notion, qui
apparaît très importante : celle de protéines allostériques. Il a été
amené à la concevoir parce que la nature des répresseurs nous
restant inconnue, on peut penser qu'il s'agit ici de protéines qui
n'ont aucune activité en dehors de leur contexte. On peut dire, en
schématisant, qu'une molécule allostérique est une molécule formée
de plusieurs morceaux identiques, chacun par lui-même dépourvu
de symétrie, mais assemblés de telle façon que l'ensemble pos-
sède un élément de symétrie. Du fait que cette symétrie existe
en ce qui concerne l'ensemble, chacun des morceaux, s'il se trouve
déformé, entraîne une déformation identique des autres morceaux.
Il en résulte le transfert d'une information structurale de l'un quel-
conque des morceaux à tous ceux qui sont assemblés avec lui.
Ils se comportent, ainsi, en régulateurs : c'est leur fonction fonda-
mentale, et c'est leur déformation qui a un rôle fonctionnel. Des
interactions peuvent, au moyen de telles protéines, s'établir entre
des corps qui, chimiquement, n'interagissent pas.
Jacques Monod a construit des modèles de molécules allosté-
riques — petits systèmes de billes montées sur une armature sou-
ple que l'on peut gauchir entre ses doigts. Avec de tels modèles,
on peut annoncer ce qui doit se passer et ce qui ne peut pas
se passer. On peut, par exemple, expliquer le fonctionnement de
la molécule d'hémoglobine, qui transporte l'oxygène des poumons
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aux tissus. Il faut que, dans les poumons, l'hémoglobine se sature,


c'est-à-dire se charge de tout l'oxygène qu'elle peut transporter ;
il faut, d'autre part, que, dans les tissus, elle livre très rapidement
cet oxygène. La théorie de l'allostérie permet de rattacher ce fonc-
tionnement physiologique à la structure même de la molécule
d'hémoglobine et plus particulièrement à sa symétrie, dont l'exis-
tence a été démontrée par Max Perrutz. On peut dire que ce type
particulier de protéines, le type allostérique, représente un élément
de connexion universel grâce auquel i l est donné à un système
chimique de « savoir » ce qui se passe dans un autre domaine
chimique.
Telles sont, sommairement évoquées, les dernières avancées
des biologistes au profond des mécanismes fondamentaux de la
vie, où ce qui paraissait, hier encore, radicalement inconnaissable,
laisse peu à peu découvrir ses secrets aux chercheurs descendus
jusqu'au niveau même des molécules. Jusqu'où pourra-t-on aller ?
Dans son admirable leçon inaugurale du Collège de France, lorsqu'il
a pris possession de la chaire de génétique, le 7 mai 1965, François
Jacob répondait ceci : « Tous les progrès récents confirment l'idée
que chacun des phénomènes biologiques peut, en dernière analyse,
se réduire à des notions tirées de la physique et de la chimie.
Mais la connaissance de structures et l'intelligence de mécanismes
suffiront-elles à la description de processus aussi complexes que
la morphogenèse ou la pensée ? Parviendra-t-on à démêler l'ordre
dans lequel les millions de réactions inscrites dans le programme
génétique de l'œuf s'enchaînent dans le temps et dans l'espace pour
donner naissance au corps d'un mammifère ? Y a-t-il une chance de
préciser un jour, dans le langage de la physique et de la chimie,
la somme des interactions d'où jaillissent une pensée, un sentiment,
une décision ? Il est aujourd'hui permis d'en douter ; mais se
risquer au jeu des prévisions, c'est être assuré de perdre. Qui eût
dit, i l y a seulement vingt ans, que la chimie des gènes serait
comprise avant celle des tendons et leur mode d'action avant celui
des hormones ? Dans le domaine de la connaissance s'applique da-
vantage le mot de Valéry : Nous entrons dans l'avenir à reculons. »

FERNAND LOT