Pharmacologie des anti-infectieux :
généralités sur les relations
pharmacocinétique-pharmacodynamie
Points-clés
j L’efficacité des anti-infectieux dépend en grande
partie du rapport entre leur concentration et la
sensibilité du micro-organisme à la molécule utilisée.
j Les anti-infectieux sont caractérisés par
des relations concentration/effet qu’il est
important de connaître pour optimiser le choix
des molécules, leurs posologies, ainsi que
pour l’interprétation des résultats de suivi
thérapeutique pharmacologique (STP).
Introduction
De nombreuses études expérimentales ont
démontré l’existence d’une corrélation entre la
concentration des anti-infectieux et leur effet sur
l’inoculum microbien. Les modèles in vitro et
in vivo chez l’animal ont permis d’identifier les
relations pharmacocinétique/pharmacodynamie
(PK/PD) régissant cet effet. La pertinence de
ces relations a ensuite été vérifiée chez les patients
dans des études ayant montré une amélioration de
l’efficacité microbiologique et/ou clinique du trai-
tement chez les sujets pour lesquels la probabilité
d’atteindre les critères d’efficacité PK/PD était
optimisée.
La connaissance de la pharmacologie des anti-
infectieux et de leurs relations PK/PD est donc
un prérequis nécessaire pour l’optimisation des
traitements, aussi bien au niveau du choix des
molécules prescrites, de leurs posologies et de
leurs modalités d’administration, qu’à celui de
Pharmacologie des anti-infectieux
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Vincent Jullien, Claire Gozalo
l’adaptation individualisée des posologies via le
STP.
Ce chapitre résume donc les points essentiels
concernant la PK/PD des anti-infectieux.
Différentes relations PK/
PD : de l’in vitro à l’in vivo
L’efficacité des anti-infectieux résulte en général
du rapport entre la concentration de la molécule
active obtenue au niveau du site d’action et la
sensibilité du micro-organisme à cette molécule.
Cette sensibilité est évaluée in vitro par la
mesure de la concentration minimale inhibitrice
(CMI), de la concentration minimale efficace
(CME), ou de la concentration inhibant 50  %
de la réplication (IC50) :
• la CMI est la plus petite concentration per-
mettant d’inhiber la multiplication du micro-
organisme ;
• la CME s’applique à certains antifongiques
vis-à-vis des champignons filamenteux, et
est la plus petite concentration permettant
d’obtenir une altération morphologique du
champignon ;
• l’IC50, qui s’applique essentiellement aux anti-
viraux, est la plus petite concentration permet-
tant d’inhiber 50 % de la réplication virale.
Dans la suite de ce chapitre, mis à part dans
certains cas spécifiques, le terme CMI sera utilisé
par défaut dans un souci de simplification.
4 Généralités
Mesures de la CMI
Selon les recommandations internationales, la
méthode par dilutions successives en milieu
solide est la méthode de référence pour déter-
miner la sensibilité bactérienne aux antibio-
tiques. Or d’autres méthodes sont disponibles,
notamment à partir d’automate (milieu liquide)
ou de bandelettes E-test déposées sur gélose
ensemencée. Ces trois méthodes n’étant pas
formellement équivalentes, il est donc possible
que les cibles de concentrations totales ou libres
(free [f] : libre), calculées par rapport à la CMI
puissent varier de manière potentiellement non
négligeable.
Antibiotiques, antifongiques
Dans le cas des antifongiques et des antibio-
tiques, ces essais in vitro permettent également
de différencier les molécules qui «  tuent  » le
micro-organisme considéré (action fongicide/
bactéricide) de celles qui se contentent d’en inhi-
ber la multiplication (action fongistatique/bac-
tériostatique). Les molécules dont l’activité est
essentiellement bactério-/fongistatique néces-
siteront donc l’apport du système immunitaire
pour éradiquer le micro-organisme. À l’inverse,
les molécules fongicides/bactéricides ne néces-
sitent pas l’action du système immunitaire et
seront donc privilégiées dans toutes situations
d’immunosuppression, qu’elles soient systé-
miques (neutropénie, etc.) ou limitées au foyer
infectieux (endocardite, méningite, etc.). L’acti-
vité fongicide/bactéricide sera d’autant plus mar-
quée que les concentrations minimales fongicides
et bactéricides (CMF et CMB  : concentrations
qui réduisent un inoculum d’au moins 99,9  %)
seront peu différentes des CMI.
Une autre caractéristique pharmacodynamique
des antifongiques et antibiotiques pouvant être
caractérisée in vitro est leur aptitude à inhiber la
multiplication du micro-organisme une fois que
leur concentration est descendue à une valeur
inférieure à la CMI. Cet effet est appelé «  effet
postantifongique  » ou effet «  postantibiotique  »
(EPA).
Les antifongiques/antibiotiques se séparent en
deux catégories selon le type de relations PK/PD
qui les caractérise (figure 0.1) :
• les molécules dont l’efficacité est dite « concen-
tration-dépendante », c’est-à-dire qui augmente
avec la dose administrée. L’efficacité est donc
corrélée à la concentration maximale (Cmax) ou à
l’aire sous la courbe (AUC) des concentrations.
Les critères PK/PD prédictifs de l’efficacité sont
les rapports Cmax/CMI et AUC/CMI ;
• les molécules dont l’efficacité est dite « temps-
dépendante », c’est-à-dire qui augmente avec
le temps pendant lequel la concentration
est maintenue au-dessus d’un seuil d’effica-
cité. Ce seuil d’efficacité est théoriquement
égal à la CMI vis-à-vis du micro-organisme
considéré, mais une efficacité maximale
nécessite parfois l’obtention d’une concen-
tration égale à plusieurs fois la CMI. Le
paramètre PK/PD prédicitif de l’efficacité
est donc le pourcentage de temps entre deux
administrations ou sur 24  heures pendant
lequel la concentration en antibiotique est
supérieure à la CMI ou à un multiple de
la CMI (T  >  CMI ou le fT  >  CMI si l’on
considère la fraction libre).
Ces molécules temps-dépendantes peuvent à
leur tour se subdiviser en deux catégories selon la
durée de l’EPA. Ainsi :
• les molécules dont l’EPA est long auront leur
efficacité corrélée préférentiellement au rapport
AUC/CMI ;
• les molécules dont l’EPA est faible auront leur
efficacité corrélée préférentiellement au temps
pendant lequel la concentration est supérieure
à la CMI (T > CMI) (tableaux 0.1 et 0.2).
Parmi les antibiotiques et les antifongiques, cer-
tains seront également sensibles à l’effet inocu-
lum. Cet effet se traduit par une augmentation de
la CMI en présence d’un inoculum bactérien ou
fongique important. Les molécules sensibles à cet
effet, comme les bêtalactamines et l’amphotéricine
B, verront donc leur efficacité diminuer dans les
infections sévères à fort inoculum.
 Généralités sur les relations pharmacocinétique-pharmacodynamie 5

encore plus complexe dans le cas des analogues

Figure 0.1. Principaux paramètres PK/PD
des anti-infectieux en fonction de la CMI
du micro-organisme causal.
Antiviraux, antipaludéens
Dans le cas des antiviraux, l’efficacité serait cor-
rélée au maintien de la concentration au-dessus
d’un certain seuil d’efficacité, lequel pourrait
correspondre à l’IC50, sans que cela ait été for-
mellement démontré. La détermination de la
relation PK/PD des antiviraux, déjà difficile en
raison du site d’action intracellulaire et de l’accu-
mulation de certains antiviraux à ce niveau, est
nucléosidiques/nucléotidiques. En effet, ces
molécules sont des prodrogues qui nécessitent
d’être phosphorylées au niveau intracellulaire
pour être actives. En conséquence, leur relation
PK/PD sera également fonction de la relation
entre l’exposition plasmatique à la prodrogue et
l’exposition intracellulaire au métabolite actif.
Dans le cas des antipaludéens, l’efficacité est
liée au maintien de la concentration au-dessus
du seuil d’efficacité maximal, lequel correspond
à la concentration minimale parasiticide (CMP).
Lorsque ce seuil est atteint, l’efficacité est reflétée
par le taux de réduction de la parasitémie, qui
est fonction du couple molécule/plasmodium.
Par exemple, les dérivés de l’artémisinine rédui-
sent en général la parasitémie d’un facteur 104
à chaque cycle de reproduction asexuée, quand,
pour d’autres antipaludéens, ce taux de réduction
est compris entre 10 et 100. Lors d’un traitement,
l’objectif sera donc de maintenir les concentrations
au-dessus de la CMP pendant un nombre suffisant
de cycles de reproduction asexuée pour permettre
l’éradication du parasite.

Tableau 0.1. Profils d’activité et critères PK/PD pertinents des antifongiques.

Molécule Micro-organisme Activité EPA Critère PK/PD
Amphotéricine B Candida Fongicide, CD Long Cmax/CMI
Aspergillus Fongicide, CD Long
Flucytosine Candida Fongistatique, TD Court T > CMI
Azolés Candida Fongistatique, TD Long AUC/CMI
Aspergillus Fongicide, TD Long
Echinocandines Candida Fongicide, TD Long AUC/CMI
CD : concentration-dépendant ; TD : temps-dépendant.

Tableau 0.2. Profils d’activité et critères PK/PD pertinents des antibiotiques.

Molécule Activité EPA Critère PK/PD
Bêtalactamines Bactéricide, TD Court T > CMI
Linézolide Bactéricide, TD Court T > CMI, AUC/CMI
Glycopeptides Bactéricide, TD Long AUC/CMI
Macrolides, tétracyclines, Lincosamides Bactériostatique, TD Long AUC/CMI
Polymixines Bactéricide, CD Court AUC/CMI
Aminosides Fluoroquinolones Daptomycine Bactéricide, CD Long Cmax/CMI, AUC/CMI
6 Généralités
Relations PK/PD
et optimisation du mode
d’administration
Ces relations PK/PD permettent de définir les
schémas d’administration optimaux. Ainsi :
• les molécules dont l’efficacité est corrélée au
rapport Cmax/CMI seront préférentiellement
administrées en perfusion courte afin de maxi-
miser le Cmax ;
• les molécules dont l’efficacité est corrélée au
rapport AUC/CMI seront administrées en
doses espacées ;
• les molécules dont l’efficacité est corrélée au
critère temps T supérieur à CMI seront admi-
nistrées en doses unitaires plus faibles mais aussi
plus rapprochées, selon la demi-vie d’élimination
de la molécule. Elles pourront également être
administrées en perfusions prolongées sur plu-
sieurs heures, la finalité étant l’administration
en perfusion continue.
L’importance du mode d’administration vis-à-vis
de l’efficacité a été démontrée dans de nombreuses
études. Par exemple, l’efficacité des aminosides
dans les infections à bacilles à Gram négatif, qui est
liée au rapport Cmax/CMI, est meilleure lorsqu’ils
sont administrés en dose unique journalière que
lorsque la dose journalière est divisée en deux ou
trois prises. De même, il a été prouvé que l’efficacité
des bêtalactamines, qui est corrélée au facteur T
supérieur à CMI, est améliorée par une adminis-
tration en perfusion continue ou en perfusion
prolongée par rapport à la perfusion courte.
Le mode d’administration doit cependant être
adapté au profil de tolérance des molécules. Par
exemple, l’amphotéricine B conventionnelle pré-
sente un risque d’effets indésirables immédiats
d’autant plus élevé que la durée de perfusion est
courte.
Relations PK/PD
et émergence de résistances
Plusieurs situations sont à distinguer :
• une infection par un micro-organisme d’emblée
résistant issu de l’environnement ;
• une infection par une population microbienne
sensible, mais dont l’inoculum élevé, associé
à la probabilité de mutations spontanées, a
permis l’apparition de mutants résistants au
traitement ;
• une infection par une population microbienne
sensible, mais dont certains éléments ont acquis
des mutations de résistance par transfert géné-
tique à partir de micro-organismes déjà présents
dans l’organisme.
Dans ces deux derniers cas, la concentration
de l’anti-infectieux administré peut favoriser la
sélection des mutants résistant par rapport au
reste de la population microbienne, amplifiant
ainsi le phénomène. Ces mutants sont caractérisés
par une CMI plus élevée que celles des micro-
organismes sensibles. Leur éradication nécessite
donc un niveau de concentration plus élevé.
L’objectif est en fait de dépasser un certain
seuil de concentration appelé «  concentration
prévenant l’émergence de mutants  » (CPM).
Atteindre cette concentration limite l’émergence
de mutants résistants. La zone de concentration
située entre la CMI des micro-organismes sen-
sibles et cette CPM est appelée « fenêtre de sélec-
tion de mutants ». Lorsque la concentration entre
deux administrations se maintient trop longtemps
au sein de cette fenêtre, les micro-organismes
sensibles sont préférentiellement éradiqués, ce qui
favorise la sélection de mutants.
Relations PK/PD et STP
Le STP des anti-infectieux est de plus en plus
recommandé, notamment pour les patients de
réanimation dont les paramètres pharmacociné-
tiques sont très variables et qui présentent souvent
des infections à micro-organismes de moindre
sensibilité.
Les concentrations d’intérêt vont dépendre
du profil PK/PD de la molécule. Dans le cas
d’administration discontinue, une concentration
résiduelle (les notations sont équivalentes concen-
tration résiduelle [Cres] ou C0 ou concentra-
tion minimale [Cmin] ou encore vallée) sera plus
pertinente pour une molécule dont l’efficacité
est corrélée au paramètre T supérieur à CMI.
 Généralités sur les relations pharmacocinétique-pharmacodynamie 7
À l’inverse, un pic plasmatique, prélevé généra-
lement 30 minutes après la fin de l’injection (et
autrement appelé [Cmax]), sera privilégié pour
une molécule dont l’efficacité dépend du rapport
Cmax/CMI. Pour les molécules dont l’effet est
corrélé au rapport AUC/CMI, l’idéal serait de
pouvoir estimer l’AUC des patients à partir d’un
nombre limité de prélèvements via des méthodes
bayesiennes. Néanmoins, une concentration
mesurée à un temps donné peut parfois être
suffisamment corrélée à l’AUC pour être utilisée
comme marqueur de l’exposition.
• Dans le cas d’administration en continu, schéma
privilégié pour les antibiotiques à activité temps-
dépendante, le prélèvement devra être fait au
« plateau », lorsqu’on aura atteint l’équilibre phar-
macocinétique ou l’état dit « stationnaire », soit
après 5 à 7 demi-vies du médicament concerné.
On parle de concentration moyenne [Cmoy], ou
de concentration circulante, ou (injustement) de
concentration à l’équilibre [Css]).
Si l’interprétation des concentrations mesurées
chez les patients dépend des relations PK/PD, il
faut cependant prendre en considération qu’il n’y
a pas toujours de consensus sur les concentrations
à atteindre.
L’interprétation d’un dosage se fonde alors sur
des principes pharmacocinétiques généraux :
• la forme libre du médicament, c’est-à-dire non
liée aux protéines plasmatiques, est la forme
active car pouvant diffuser au niveau du site
d’action ;
• la concentration de la forme libre est uniforme
dans l’organisme lorsque l’état d’équilibre
pharmacocinétique est atteint et si la diffusion
de cette forme libre n’est régie que par des
phénomènes de diffusion passive.
Lorsque les foyers infectieux sont situés dans
l’espace extravasculaire, la concentration de la forme
libre au niveau plasmatique reflète normalement
celle présente au niveau du site d’action. Cela per-
met une comparaison directe de la concentration
mesurée à la CMI du micro-organisme ciblé, en
tenant compte du pourcentage de fixation.
Ce principe n’est cependant pas applicable
lorsque la diffusion des molécules depuis l’espace
vasculaire vers le site d’action est réduite par une
barrière physiologique (liquide cérébrospinal
[LCS], humeur aqueuse, prostate, etc.), est modi-
fiée par des systèmes de transports actifs, ou lorsque
le foyer infectieux se trouve au niveau intracellulaire
et que les molécules s’accumulent à ce niveau. Il
faut alors tenir compte du pourcentage de diffusion
au niveau du site d’action pour interpréter la
concentration plasmatique. Si possible, un dosage
de l’anti-infectieux au niveau du milieu pertinent
(LCS, sécrétions bronchiques, etc.) sera réalisé.
Conclusion
Le STP des anti-infectieux est un outil en plein
essor, et reconnu comme indispensable par de
nombreux cliniciens à la suite d’études ayant mon-
tré un impact de la concentration sur la réponse
au traitement, y compris en termes de mortalité.
Des travaux ont ainsi permis de définir des
concentrations cibles faisant, depuis, l’objet d’un
consensus international, notamment pour certains
antibiotiques (aminosides, glycopeptides, fluo-
roquinolones) et certains antifongiques azolés.
Cependant, de nombreuses molécules ne font
pas l’objet d’un consensus concernant le niveau
de concentration à atteindre. Dans ce cas, l’inter-
prétation des dosages de STP doit se fonder sur
les principes PK/PD et intégrer les contextes cli-
nique, microbiologique et biologique du patient
(micro-organisme, localisation du foyer infectieux,
état immunitaire, cotraitements, fonctions rénale
et hépatique, etc.) afin d’optimiser au mieux le
traitement. Idéalement, la prise en charge des
patients devrait faire l’objet d’une réflexion multi-
disciplinaire associant cliniciens, microbiologistes
et pharmacologues.