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Sommaire

Préface
Introduction

Chapitre I : la maladie d’Alzheimer

1- Définition
2- La génétique de la maladie
3- La biochimie de maladie d’Alzheimer
3.1- Cascade amyloïde
3.2- L’hyperphosphorylation du protéine Tau
3.3- L’hypométabolisme
3.4- Le stress oxydatif
3.5- L’inflammation
3.6- Les neurotrensmetteurs

4- Les signes cliniques de la maladie d’Alzheimer

5- Les lésions spécifiques de la maladie


5.1- L’atrophie corticale
5.2- Les plaques séniles
5.3- La dégénérescence neurofibrillaire

6- Le traitement médicamenteux
5.1- Les facteurs de croissance neuronale
5.2- Prévention de la formation amyloide
5.3- Les medicaments substituant des neurotrensmetteurs
5.3.1- Les inhibiteurs de l’ecétylcholine estérase
5.3.2- Les agonistes des récepteurs muscarinique
5.3.3- Molécules agissant sur les neurotrensmetteurs

5.4- les nootropes et les neuroprotécteurs

Chapitre II : la maladie de Parkinson

1- Définition
2- Les causes de la maladie

1
3- La neuro-anatomie de la maladie

4- La pharmacologie moléculaire de maladie de Parkinson


4.1- Le metabolisme dopaminérgique
4.2- Les recepteurs dopaminérgiques
5- Les symptomes de la maladie

5- Les principaux médicaments antiparkinsoniens


6.1- Les anticholinérgiques
6.2- L-DOPA
6.3- Les agonistes cholinérgiques
6.4- Les inhibiteurs enzymatiques
6.5- Les correcteurs indésirables de la L-Dopa thérapie

Chapitre III : La schizophrénie

1- définition
2- les différentes formes de la maladie
3- la neuropathologie de la maladie
4- la clinique de la schizophrénie
5- traitement et voies de recherche thérapeutique
5.1- le traitement médicamenteux
5.2- la psychothérapie
5.3- le modèle traitement-readaptation-rehabilitation

Conclusion
Bibliographie et Sitographie
Annexe

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Préface
Le système nerveux et le centre de régulation et de communication de
l’organisme. Nos pensés, nos actions et nos émotions attestent son activité

Le système nerveux remplit trois fonctions étroitement liées :


- Reçoit les informations sur les changements qui se produisent à l’intérieur
qu’à l’extérieur de l’organisme par l’intermédiaire des récepteurs sensoriels
- Intégration de informations reçut
- Elaboration d’une réponse adéquate

Mais, il existe des facteurs génétique, environnementale ou des accidents


traumatique qui influence de négativement sur les manières d’exécution de ces
fonctions nobles

Ces facteurs provoquent des altérations de certaines structures nerveuses bien


précises soit dans le cerveau ou dans les nerfs périphériques, qui se
représentent chez la personne atteinte sous formes de démences ou des
troubles congnitivo-comportementales (maladie d’Alzheimer, maladie de
parkinson et la schizophrénie).

Et donc le déficit que l’état de santé mentale des membres de la population aura
des répercutions très graves sur les stratégies de développement socio-
économiques de certain pays qui dépense des milliards de dollars sur les
recherches et la prise en charge des malades.

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INTRODUCTION :

Les maladies du système nerveux central se divisent en deux grandes


catégories : les maladies associées à des anomalies ou des lésions du tissus
nerveux et les maladies dépourvues de signes somatiques ou moléculaires. Les
premières sont les maladies neurologiques, les secondes les maladies
psychiatriques.

Cette classification simpliste induit nécessairement un flou dans la frontière


entre ces 2 grandes familles de pathologie, d’autant plus que cette classification
est en évolution permanente selon les avancées des recherches en neurobiologie.
Une maladie psychiatrique pouvant changer de catégorie avec la découverte
d’anomalies cellulaires ou géniques expliquant au moins en partie sa
physiopathologie. Inversement une maladie neurologique peut développer des
complications d’ordre psychiatrique. Aussi, cette classification « académique »
peut être remise en question à tout instant.

Elle doit être abordée avec quelques précautions et sans à priori dogmatique.
Une autre manière de subdiviser les maladies du SNC serait de les définir sur
une base psycho-cognitive plutôt que anatomo-pathologique. Dans ce cadre,
lorsque la pensée et/ou l’humeur du malade est directement affecté alors la
pathologie concernera la sphère psychiatrique, qu’il y ait ou non des lésions
anatomiques et/ou des anomalies génétiques impliquées dans la physiopathologie.
Quoiqu’il en soit ces troubles neuropsychiatriques sont un important problème de
santé publique comme l’attestent certains chiffres : 70 millions de personnes en
souffrent aux USA et plus d’un million de français sont soignés chaque année
pour de tels troubles.

On va essayer dans notre recherche de mettre le point sur les principales


démences qui touche notre système nerveux centrale.

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Chapitre I

I- La maladie d’Alzheimer (MA)


1- Définition

La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative qui provoque des lésions au
cerveau. Plusieurs changements se produisent dans le cerveau des personnes
atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les cellules du cerveau rétrécissent ou
disparaissent, et sont remplacées par des taches denses de forme irrégulière
qu'on appelle des plaques. Un autre indicateur de la maladie est la présence
d'écheveaux dans les cellules du cerveau. Ces écheveaux étouffent
éventuellement les cellules saines du cerveau.

Il est admis que 75 % des patients débutent la maladie d'Alzheimer par un


trouble mnésique. Ensuite, le tableau s'enrichit progressivement et
inexorablement par des troubles affectifs, comportementaux et une perte
d'autonomie dans les actes de la vie quotidienne conduisant alors à une
institutionnalisation.

2- La génétique de la Maladie d’Alzheimer

Plusieurs mutations génétiques ont été associées à la MA grâce à l'étude de cas


familiaux de cette maladie. Cependant, l'existence de formes familiales ne doit
pas conduire à conclure que c'est une maladie héréditaire. Quatre gènes ont été
identifiés.

Tableau I : Mutations génétiques corrélées à la MA et leurs conséquences

Age
moyen Conséquence Conséquence
Gène Chromosome Molécule
de biologique clinique
survenue
Augmentation de la MA familiale
APP 21 APP 50aine production de Ab et/ou angiopathie
totale et Ab42 amyloïde
Augmentation de la
40aine
S182 14 Préséniline-1 production de MA familiale
50aine
Ab42
STM2 1 Préséniline-2 50aine Augmentation de la MA familiale

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ou E5- production de
1 Ab42
Augmentation de la
ApoE 60aine densité des plaques Risque supérieur
19 Apo E4
e4 et plus de Ab et des de MA
dépôts vasculaires
Cytochrome Stress oxydatif
CO I, 60aine Risque supérieur
mtDNA oxydases I Déficits
CO II et plus de MA
et II métaboliques

3- La biochimie de la Maladie d’Alzheimer

Plusieurs molécules interviennent dans le processus physiopathologique de la MA.


Leur rôle dans le déclenchement de ce processus n'est pas bien établi à l'heure
actuelle.

3.1- La cascade amyloïde

L'APP est une protéine très répandue dans l'organisme jouant plusieurs rôles
dans les cellules dans le SNC, en particulier. C'est une molécule d'interaction
cellule-cellule, un récepteur de surface et un facteur de croissance (formation
du cytosquelette, régulation du calcium intracellulaire, formation des synapses,
modulation des cholinestérases ...). Elle est véhiculée dans l'axone vers
l'extrémité nerveuse et la synapse où elle joue un rôle important dans la
plasticité neuronale et la neurotransmission.

Le clivage anormal de l'APP pourrait être dû soit à une mutation du gène codant
(cette mutation n'est ni nécessaire, ni suffisante), soit à la présence d'un
inhibiteur de protéase KPI (Kunitz-type protease inhibitor) qui pourrait
empêcher l'action de l'a-secrétase (protéase assurant le clivage non
pathologique de l'APP) laissant ainsi le champ libre aux b-secrétase et g-
secrétase produisant le fragment b-A4. Ainsi, l'altération du transport de l'APP
vers la synapse ou l'altération de son métabolisme aboutit à des pertes
synaptiques se traduisant par un dysfonctionnement précoce dans le cerveau des
patients atteints de maladie d'Alzheimer. Enfin, la mutation du gène de l'APP
diminue la production de l'APP soluble sécrétée qui protège le neurone contre le
stress oxydatif.

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Les radicaux libres ont également été cités pour expliquer la formation de la
protéine Ab et son agrégation via l'augmentation excessive de l'oxydation
protéique et du potentiel redox.

La protéine bêta-amyloïde s'accumule dans le milieu extracellulaire puis


s'agrège avec différentes substances ( l'apolipoprotéine E, l'a-
antichymotrypsine, l'acétylcholinestérase… .).

L'effet neurotoxique de ces dépôts amyloïdes serait à la fois direct et indirect,


par induction d'une entrée massive de calcium dans la cellule (altération de la
membrane cellulaire et stimulation des aminoacides excitateurs comme le
glutamate) et par activation de la microglie qui provoque une augmentation des
radicaux libres et des réactions inflammatoires. Le résultat final de cette
cascade est la mort neuronale (par nécrose et/ou apoptose).

3.2 L'hyperphosphorylation de la protéine tau

La protéine tau est une protéine associée au microtubules du cytosquelette. Son


affinité pour ces structures est régulée par phosphorylation. Une
hyperphosphorylation de la protéine tau empêche celle-ci d'exercer son rôle de
polymérisation et de stabilisation des microtubules du cytosquelette neuronal. Il
s'ensuit une perturbation du réseau microtubulaire et donc du transport axonal.
L'atteinte de ce système vital entraînerait la dégénérescence du neurone. Il se
forme 3 variants intracellulaires insolubles et pathologiques de la protéine tau
(tau 55, tau 64, tau 69) qui s'agrègent par paires hélicoïdales de filaments et
qui, après glycosylation, constituent les dégénérescences neurofibrillaires (DNF).
Les kinases impliquées dans l'hyperphosphorylation de la protéine tau sont
essentiellement des MAP-kinases (Mitogen Activated Protein).

L'activation des ces MAP-kinases peut être due à différents facteurs : diffusion
intraneuronale de substance amyloïde soluble, stimulation du glutamate induisant
une entrée calcique.

Il existe un mécanisme de dégradation de la protéine tau anormale : liaison à


l'ubiquitine qui signale ainsi les protéines à dégrader aux protéasomes 26 S ATP-
dépendants. Il a été montré que les taux d'ubiquitine libre et conjuguée
augmentent lors de la réponse cellulaire normale aux stress de types oxydatifs,
ischémiques et excitotoxiques. Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, l'Ab
inhibe le fonctionnement du protéasome conduisant ainsi à l'accumulation et à
l'agrégation des protéines tau hyperphosphorylées dans les DNF.

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3.3 L'hypométabolisme

Aux stades précoces de la MA, des études par PET-Scan (Tomographie par
Emission de Positon) a montré une réduction de l'utilisation du glucose dans le
cerveau des patients. Des auteurs ont montré que ce phénomène est dû, pour une
large part, à une diminution de l'activité du signal de transduction des
récepteurs à l'insuline.

Une mutation dans un gène mitochondrial codant pour la cytochrome oxydase


semble être la cause à la fois d'une production de radicaux libres et d'un
dysfonctionnement métabolique du neurone qui le fragilise face aux différents
stress.

3.4- Le stress oxydatif

Une corrélation entre des mutations héréditaires de l'ADN mitochondrial et de


la MA a été mise en évidence. Les gènes mis en cause sont ceux des cytochrome
oxydases (CO) I et II qui font partie de la chaîne de transport d'électrons de la
mitochondrie. Ces mutations ont pour conséquence une réduction de l'activité
des CO et donc une accumulation des radicaux oxygénés actifs. Ces résultats
sont à mettre en parallèle avec la baisse des taux des CO dans le cerveau des
patients atteints de MA, les déficits du métabolisme énergétique et le rôle des
radicaux libres dans cette pathologie. Le schéma physiopathologique serait le
suivant :
mutation du mtDNA ==> baisse des CO ==> augmentation des RL ==>
augmentation de la péroxydation lipidique membranaire ==> diminution de
l'entrée du glucose dans le neurone ==> baisse de l'activité des ATPases
==> augmentation de la vulnérabilité des neurones à l'éxcitotoxicité et à
l'apoptose.

3.5- L'inflammation

Des études épidémiologiques ont montré un effet protecteur des anti-


inflammatoires contre la survenue de la MA chez les patients souffrant de
polyarthrite rhumatoïde. A partir de cette donnée, il a été mis en évidence la
présence en abondance de cytokines (en particulier l'interleukine-1-b) dans le
cerveau atteint de MA. Cette cytokine ou un autre médiateur de l'inflammation
(complément ... ) pourrait jouer un dans la neurotoxicité de la protéine amyloïde.
L'accumulation de l'Ab semble induire une activation locale de la microglie et des
astrocytes qui libèrent alors les cytokines et des protéines de phase aiguë.

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L'interleukine-1 active la synthèse de l'APP. Sa production en excès pourrait
saturer l'a-secrétase et dévier le métabolisme de l'APP vers la b-amyloïde.
D'autre part, les cellules gliales sont responsables de la synthèse des Apo E qui
elles-mêmes jouent un rôle important dans l'amyloïdogenèse.

en effet, l'isoforme la plus fréquente apoE3, se lie à la forme a de l'APP soluble


en masquant le(s) domaine(s) responsable(s) de l'activation de la microglie. De ce
fait, la réaction inflammatoire n'a pas lieu. Ce processus inflammatoire peut
enfin générer une augmentation locale des radicaux libres.

3.6 Les neurotransmetteurs

Les lésions de la MA touchent principalement les voies cholinergiques mais


d'autres régions sont atteintes également. Il en résulte une diminution parfois
massive des taux de neurotransmetteurs circulant dans le cerveau. Le déficit
cholinergique peut atteindre jusqu'à 90 % dans les stades sévères de la maladie
et concerne le néocortex, l'hippocampe, le noyau basal de Meynert, la bandelette
diagonale de broca, le septum, le striatum et le thalamus. Le déficit
somatostatinergique touche le néocortex et l'hippocampe. La baisse des
concentrations peut atteindre 60 %.

Tableau II : Déficits en neurotransmetteurs autres que cholinergiques et


somatostatinergiques.

Neurotransmetteur Evolution dans la maladie d'Alzheimer


diminution dans le cortex temporal,
Neuropeptide Y
l'hippocampe
diminution dans le néocortex et
Substance P
l'hippocampe
diminution dans le cortex, le noyau
Corticolibérine (CRF)
caudé
diminution de 30-40 % dans le cortex,
Noradrénaline
l'hippocampe
diminution dans les structures
Sérotonine
corticales et sous-corticales
Dopamine pas d'altération
diminution modeste dans le cortex et
Gaba
l'hippocampe

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Il existe également des modifications concernant les récepteurs, en particulier à
l'acétylcholine. La densité des récepteurs nicotiniques baisse au niveau du
cortex, alors que celle des récepteurs muscariniques se maintient dans les
régions corticales et hippocampiques. Ceci a résulté dans le développement
d'agonistes muscariniques. La répercussion de la MA sur plusieurs systèmes de
neurotransmission explique les limitations des traitements exclusivement
cholinomimétiques.

4- La clinique de la maladie d’Alzheimer

la maladie d’Alzheimer ne se résume pas à un déclin des fonctions


intellectuelles ; elle retentit sur le comportement et l’affectivité et modifie la
relation du sujet au monde et à l’autre.

Les troubles psychologiques et comportementaux sont présents à toutes les


étapes de la maladie, ce dès le stade précoce. Ils sont extrêmement variés et
peuvent être regroupés selon leur dimension principale.

• Les perturbations affectives et émotionnelles : tristesse, anxiété, apathie,


exaltations de l’humeur, changement brutal d’humeur. Ces états peuvent se
succéder chez la même personne.

• Les signes psychotiques : idées délirantes, hallucinations, erreurs de


perception.

• Les désordres comportementaux proprement dits : agitation, agressivité,


déambulation, répétitions des mêmes gestes sans arrêt ou des mêmes mots.

• Les perturbations des conduites élémentaires : troubles du sommeil,,


perte de l’ appétit, troubles sexuels…

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Tableau III : les principales demences qui caractérisant les trois stades de la maladie
d’alzheimer

Stades
stade léger stade modéré stade sévère
MEMOIRE
Les pertes de mémoire gênent Troubles de la mémoire majeurs : évènements récents Perte de mémoire massive affectant
le suivi d’un travail ou oubliés, les repères personnels, historiques ou les faits récents et anciens.
l’accomplissement des tâches socioculturels tendent à s’effacer. Les capacités
domestiques. Elles perturbent le d’apprentissage sont sévèrement atteintes. La personne
cours de la conversation. éprouve de grosses difficultés de concentration pour
suivre une conversation ou lire un roman.

LANGAGE
Discrètement affecté. Nettement affecté. Déstructuré.
- Langage oral : manque du mot La personne parle peu, plus lentement, elle répète des La communication verbale est
et hésitations, emploi de mots ou des phrases. impossible. La personne ne dit
périphrases mais presque plus rien et semble avoir du
compréhension orale et lecture mal à comprendre ce qu’on dit. La
relativement préservées. musique, le contact visuel, les
- Langage écrit : difficultés pour mimiques éveillent encore des
narrer un récit, puis difficultés réactions.
d’orthographe et début d’atteinte
de la capacité à écrire.

DESORIENTATION
L’orientation dans le temps peut Nette dans le temps puis dans l’espace. La personne Totale.
déjà être altérée : oubli du jour oublie la date et se perd dans son quartier.Difficultés de
de la semaine, du mois, parfois reconnaissance des amis ou des objets.
de l’année.Puis, l’orientation
dans l’espace peut être
perturbée.

COORDINATION MOTRICE
Bonne sauf réflexes ralentis. Perte de la synchronisation des gestes et de l’équilibre. Très altérée. La personne ne peut
Difficultés à marcher, instabilité et chutes. plus se lever ou marcher. Elle ne
sourit presque plus. Elle peut perdre
la capacité d’avaler.

AUTRES
Troubles attentionnels : Jugement atteint. Jugement inexistant. La personne ne
difficultés croissantes pour La personne éprouve de grandes difficultés pour fait plus rien toute seule.
focaliser et maintenir une prendre des décisions et faire des choix. Incontinence
attention de qualité.Troubles de urinaire puis fécale.
reconnaissance des chiffres et
des nombres.

5- Les lésions spécifiques

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La nature neurodégénérative de la maladie d'Alzheimer se traduit par des
lésions histopathologiques bien précises qui sont les plaques séniles (PS) et les
dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Une troisième lésion caractéristique
est l'atrophie corticale.

2.1- L'atrophie corticale

Chez les patients atteints de MA, le cerveau peut perdre 8 à 10 % de son poids
tous les dix ans alors que chez des sujets sains cette perte n'est que de 2 %.
L'atrophie corticale s'accompagne d'une dilatation des ventricules cérébraux et
des sillons corticaux ainsi que d'une perte neuronale affectant particulièrement
le système cholinergique (noyau basal de Meynert, septum, cortex entorhinal,
amygdale et hippocampe).

Fig I : la Dimunition du volume relevé chez un malade d’Alzheimer par rapport à un


sujet normale .

2.2- Les plaques séniles

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Ce sont des dépôts extracellulaires de substance amyloïde de forme sphérique.
La substance amyloïde est constituée de filaments d'un polypeptide de 39 à 43
aminoacides (42 AA dans sa forme la plus toxique) appelée protéine bêta-
amyloïde (ou peptide b-A4 ou Ab) et dont la conformation en feuillets b lui
confère son caractère insoluble et probablement, sa toxicité. Ce peptide
provient d'un clivage anormal d'une glycoprotéine membranaire appelée Amyloïd
Precursor Protein (ou APP). Les amas amyloïdes sont entourés de prolongements
neuritiques et de cellules gliales, preuves de la mort cellulaire.

Fig II : le dépôt des plaques de séniles

Fig III : la différence de structure tissulaire entre le cerveau normale et un


cerveau atteint de l’Alzheimer

2.3- Les dégénérescences neurofibrillaires

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A l'inverse des plaques séniles, les DNF se situent à l'intérieur des neurones. Ce
sont des échevaux de filaments anormaux constitués, entre autres, d'une forme
hyperphosphorylée de la protéine tau qui prend alors l'aspect de paires de
filaments hélicoïdaux. La protéine tau normalement phosphorylée (2 ou 3 fois
contre 5 à 9 fois dans la MA) joue un rôle dans la polymérisation-
dépolymérisation des microtubules du cytosquelette neuronal et partant, dans le
transport axonal.

La substance bêta-amyloïde semble jouer un rôle indirect dans


l'hyperphosphorylation de la protéine tau alors que les Apolipoprotéines E2 et E3
empêchent cette phosphorylation en formant un complexe avec la protéine tau. A
l'inverse, l'Apo E4 n'a pas d'affinité pour la protéine tau et ne peut donc jouer
ce rôle de protection.

Fig IV : les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions interneuronales


correspondant à la prolifération des amas de filaments en hélice (marquage à
l’hématéine éosine).

6- Les traitements de la maladie d’Alzheimer

A ce jour, l'étiologie de la MA est encore inconnue. L'absence de marqueurs


biologiques fiables et la complexité de la physiopathologie rendent extrèmement

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difficile le développement de médicaments dans cette indication. Les stratégies
thérapeutiques envisageables sont :

• La prévention primaire

C'est une approche axée sur la population générale visant à


contrôler les facteurs de risques et de déclenchement de la
maladie. Cette approche est actuellement impossible du fait de la
méconnaissance de l'étiologie de la MA.

• La prévention secondaire

Elle est axée sur l'individu. Un dépistage des patients à risque


permettrait d'intervenir précocement à l'aide des moyens à
disposition. Cette action nécessiterait des moyens diagnostiques et
thérapeutiques actuellement indisponibles. Les aspects éthiques de
cette approches revêtent une importance considérable et font
l'objet de travaux nombreux.

• La prévention tertiaire

C'est l'action sur les conséquences de la maladie. Dans le cas de la


MA, il s'agit de corriger les symptômes et éventuellement de
ralentir la progression de la maladie.

La mise en oeuvre de ces stratégies dépend des outils thérapeutiques issus de la


recherche clinique et de l'avancement de la connaissance sur l'étiopathogénie de
la maladie. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques existent.
Cependant, d'autres pistes sont explorées et aboutiront certainement dans les
années à venir.

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6.1- Facteurs de croissance neuronale

Le NGF pour Nerve Growth Factor et les gangliosides (GM1) sont des molécules
qui stimulent les actions trophiques des neurones. Leur utilisation s'inscrit dans
le contexte de la perte synaptique inhérent à la MA. Les difficultés
d'administration (injection intra-ventriculaire cérébrale) et les effets
indésirables de ces substances les rendent difficiles à manipuler. Des travaux
sont actuellement en cours.

6.2 Prévention de la formation de l'amyloïde

La synthèse du peptide Ab et son agrégation sont l'élément central de la


physiopathologie de la MA. Des phénomènes similaires sont d'ailleurs impliqués
dans d'autres pathologies neurodégénératives : maladie de Creutzfeld-Jacob
(prion), maladie de Parkinson (a-synucléine).

En ce qui concerne la b-amyloïde, la recherche s'oriente vers des molécules


pouvant antagoniser sa formation ou son dépôt tels les sécrétases (anti-
protéases).

Une autre approche concerne la stabilisation de l'homéostasie ionique (en


particulier calcique) cellulaire ce qui permettrait d'atténuer les effets toxiques
de l'Ab. Des efforts sont également consentis vers le bloquage de l'inflammation
chronique autour des plaques séniles.

Citons enfin, d'autre voies qui en sont encore à leurs balbutiements : la


suppression des processus oxydatifs et du métabolisme de radicaux libres, le
blocage des processus excitotoxiques, l'activation des voies de transduction du
signal neurotrophique et le développement d'agents anti-apoptotiques.

Tableau III : Quelques exemples des voies de recherche envisagées


Mécanismes d'action Types de molécules
Induction, promotion du - activateurs de la protéine kinase

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C : esters du phorbol
- facteurs de croissance sériques
clivage par l'a-sécrétase - inhibtion de la g-sécrétase :
aldéhydes peptidiques (MDL-28170
...)
- peptides courts avec même degré
Inhibition de l'agrégation
d'hydrophobicité que l'Ab mais
des peptides Ab par
avec une séquence en AA
liaison avec des analogues
empêchant la structure en feuillets
sans feuillet b
b (iAb5 ...)
- bloqueurs de canaux calciques
Stabilisation de
- bloquers de canaux sodiques
l'homéostasie ionique
- activateurs de canaux
cellulaire
potassiques
Protection contre - anticonvulsivants : acide
l'excitotoxicité et les valproïque, phénytoïne,
dommages métaboliques carbamazépine

6.3 Les molécules substituant des neurotransmetteurs

Les déficits en neurotransmetteurs et les atteintes des systèmes


cholinergiques, serotoninergique et adrénalinérgique) qui ont été observés dans
la MA ont conduit à développer toute une série de molécules visant à les
compenser.

Enfin, des modifications des récepteurs aux neurotransmetteurs ont été


notées. Ces modifications portent sur la concentration en récepteurs ainsi que
sur leur structure-activité (par le biais de la mesure de leur immuno-réactivité).

Les atteintes cholinergiques ont été corrélées fortement au degré de déclin


cognitif. D'autre part, les médications anti-cholinergiques ont montré des effets
délétères sur la cognition. L'ensemble de ces observations a conduit à la "théorie
cholinergique" de la MA qui a servi de plateforme pour le développement de
médicaments cholinomimétiques visant à compenser la baisse de concentration de
l'acétylcholine dans le cerveau des patients.

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6.3.1 Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase

Lors du fonctionnement normal d'une synapse cholinergique, l'enzyme


acétylcholinestérase (AchE) dégrade l'acétylcholine (Ach) dans la fente
synaptique. Des inhibiteurs de cette enzyme ont été développés afin de réduire
cette dégradation physiologique et renforcer ainsi la transmission synaptique
cholinergique là où elle est épargnée.

Exemples des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase développés dans l'indication


maladie d'Alzheimer : Tacrine, Donepezil, Metrifonate et Galanthamine.

6.3.2 Les agonistes des récepteurs muscariniques M1

Ces molécules agissent en mimant l'action de l'acétylcholine. Ils stimulent les


récepteurs post-synaptiques de ce neurotransmetteur. Les agonistes séléctifs
des récepteurs du type M1 ont été retenus du fait de la prépondérance de ceux-
ci dans le cerveau. De ce fait, les effets cholinergiques périphériques attendus
sont minimisés. Cependant, certains auteurs ont montré une altération de la
structure de ces récepteurs dans la MA ce qui diminuerait leur intérêt au profit
des récepteurs de type M4.

Exemples des agonistes muscariniques développés dans l'indication de la maladie


d'Alzheimer : Xanomeline, Talsaclidine, Arecoline

6.3.3 Molécules agissant sur d'autres systèmes de neurotransmission

Les médicaments stimulant la fonction catécholaminergique améliorent les


performances cognitives via une augmentation de la vigilance, la réactivité et la
concentration.

La sélégiline qui est un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO-B) utilisé dans


la maladie de Parkinson a montré une efficacité dans la maladie d’alzeimer.
D'autre part, il a été observé que la stimulation des récepteurs 5-HT3 de la
sérotonine inhibe la libération de l'Ach. A partir de cette observation, des
études ont porté sur l'ondansétron, antagoniste compétitif de la sérotonine sur
les récépteurs 5-HT3.

6.4 Les nootropes et les neuroprotecteurs

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Les nootropes sont des médicaments censés améliorer le métabolisme cérébral
et protéger le cerveau de l'accumulation des effets toxiques (piracetam, EGb
761). D'autres substances présentent des propriétés anti-radicaux libres (a-
tocophérol, sélégiline) ou anti-calciques (nimodipine) qui leur confèrent un effet
neuroprotecteur.

D'autres médicaments agissent de manière indirecte sur la neuroprotection


comme les anti-inflammatoires et les oestrogènes..

La propentofylline protège le cerveau contre ces lésion ischémiques en stimulant


les récepteurs A2 et en bloquant le récepteur A1. Cette action a pour effet de
diminuer la génération des radicaux libres.

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Chapitre II

La maladie de parkinson
1- Définition

Cette maladie, décrite pour la première fois en 1817 par un médecin anglais dont
elle a gardé le nom, est une affection dégénérative du système nerveux
central qui se caractérise par la mort prématurée de cellules nerveuses
situées dans la substance noire, une petite région profonde du cerveau
impliquée dans le contrôle des mouvements. Ce contrôle s’effectue via
une substance chimique, la dopamine, qui est produite en quantités
insuffisantes dans cette maladie. Quand environ 2/3 des cellules
produisant la maladie sont mortes, les premiers signes cliniques
apparaissent.

La maladie de Parkinson touche indifféremment les femmes et les hommes, et


débute le plus souvent après 40 ans, mais parfois plus tôt. En général, les
premiers signes apparaissent entre 50 et 70 ans.

2-L’étiologie de la maladie de Parkinson

Les causes de cette maladie sont probablement multifactorielles, incluant de


probables prédispositions génétiques et des co-facteurs
environnementaux agissant éventuellement en synergies. L'exposition aux
métaux lourds, à divers polluants dont aux pesticides a été évoquée.
L'exposition aux pesticides augmenterait le risque de maladie de
Parkinson de près de 70% : 5% de ceux qui sont exposés aux pesticides
risqueraient de développer la maladie contre 3% pour la population
generale2 . Cette maladie est effectivement plus fréquente en milieu
rural qu'urbain.

20
3-Neuroanatomie de la maladie

La maladie de Parkinson atteint essentiellement les neurones des formations


pigmentées du tronc cérébral , et tout particulièrement les neurones
dopaminergiques à l'origine de la voie nigro-striée, situés dans la pars compacta
du locus niger .

Figure V : Projections des neurones dopaminergiques du tronc cérébral. On distingue trois


systèmes fonctionnels : la voie mésostriatale (1) à destination du néostriatum (voie nigro-striée),
la voie mésolimbique (2) vers le système limbique (noyau accumbens, amygdale), et la voie
mésocorticale (3) se projetant sur le cortex, surtout frontal.

La raréfaction neuronale atteint cependant d'autres noyaux du tronc cérébral


non dopaminergiques, comme le locus coeruleus, le noyau dorsal du vague, la
formation réticulée mésencéphalique, le noyau basal de Meynert [2], rendant
compte des signes de la maladie résistant à la L-DOPA .

21
Signes cliniques résistant au traitement par la L-
DOPA
Instabilité posturale
Troubles cognitifs
Dysarthrie et troubles de la déglutition
Troubles de la motricité occulaire
Signes dyautonomiques :

• troubles vésico-sphinctériens et sexuels


• parésie gastrointestinale
• hypotension orthostatique

• séborrhée

Tableau V :Signes cliniques résistant au traitement pharmacologique par la L-DOPA.

De façon très grossière, on peut considérer que l'activité motrice est régulée
physiologiquement au sein d'un ensemble complexe de boucles intra-cérébrales
incluant la substance noire, le striatum et le thalamus. Le thalamus
sélectionnerait les programmes moteurs, et serait freiné dans cette tâche par le
striatum. Au cours de la maladie de Parkinson, c'est l'inhibition dopaminergique
provenant des neurones de la pars compacta du locus niger qui apparaît
déficitaire.

Certains interneurones striataux deviennent en conséquence hyperactifs,


libérant le tonus glutamatergique sous-cortical . Le résultat final de ces
modifications est un freinage accru du thalamus moteur .

22
Figure VI : Représentation schématique des anomalies fonctionnelles au sein des noyaux gris
centraux au cours de la maladie de Parkinson. La réduction des projections dopaminergiques vers
le striatum favorise l'activité des projections gabaergiques dirigées vers le pallidum externe
(GPe), au détriment des projections destinées au pallidum interne (GPi) et à la substance noire
(SNc et SNr). Il en résulte une libération de l'activité glutamatergique du noyau sous-thalamique
(NST), dont la conséquence est une inhibition du thalamus.

4 Pharmacologie moléculaire de la maladie de parkinson

4.1 Métabolisme dopaminergique

La voie naturelle de biosynthèse de la DOPA (dihydroxyphénylalanine) utilise la


tyrosine. L'hydroxylation en méta du noyau benzènique de la tyrosine par la
tyroxine hydroxylase produit le noyau pyrocatéchol (dihydroxy-1,2 benzène),
commun aux catécholamines. La décarboxylation en dopamine est ensuite réalisée
par la DOPA-décarboxylase .

23
La dopamine est inactivée dans l'espace synaptique par deux enzymes
s'attaquant aux radicaux impliqués dans son activité pharmacologique .

La catéchol - O - méthyl - transférase (COMT) catalyse la méthylation du


groupement hydroxyle situé en méta, tandis que la mono-amine-oxydase (MAO)
réalise l'hydrolyse du radical amine primaire. Ces deux enzymes sont actives à
l'égard de l'ensemble des catécholamines. La MAO participe également au
catabolisme de la sérotonine. Il en existe deux formes (A et B). Le type B
prédomine dans le cerveau. La COMT est très répandue dans l'organisme, (foie,
rein, tube digestif et cerveau). La forme périphérique est soluble, tandis que la
forme cérébrale est liée à la membrane cellulaire.

4.2 Récepteurs dopaminergiques

On dénombre actuellement 5 sous-types de récepteurs dopaminergiques,


regroupés en deux formes structurelles du récepteur D1 (D1A et D5 : collectif
D1) et trois formes du récepteur D2 (D2, D3, D4 : collectif D2). Ces récepteurs
appartiennent à la superfamille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires.
Ce sont des récepteurs métabotropiques couplés à une protéine G (excitatrice ou
inhibitrice). Les récepteurs appartenant au collectif D1 sont couplés
positivement à l'adénylate cyclase, les récepteurs du collectif D2 négativement
ou sont indépendants de l'activité adényl-cyclasique. Enfin, il semble exister des
interactions entre les sous-types de récepteurs au niveau synaptique. Par
exemple, la stimulation des récepteurs D1 réduirait l'affinité des récepteurs D2
pour la dopamine, permettant un effet neuromodulateur .

En pratique, la stimulation simultanée des D1 et D2 semble synergique, comme le


suggère la plus grande efficacité chez l'homme des agonistes dopaminergiques
associant une activité D1 et D2 qui possédent la plus forte affinité pour les
récepteurs D1 .

La répartition encéphalique des divers sous-types de récepteurs permet de


présumer de leur implication dans divers processus fonctionnels . Ainsi les
récepteurs D1 sont ubiquitaires, corticaux et sous-corticaux, et seraient
impliqués dans l'activité motrice et la mémoire de travail. Les D2 sont
essentiellement présents dans les ganglions de la base et sont liés à la motricité.
Les D3 et D4 (D5) sont préférentiellement localisés au niveau du système
limbique et pourraient être à l'origine de certaines manifestations
psychiatriques. Les D3 interviennent dans la régulation de la motivation. Le rôle
des D4 et D5 est encore mal connu.

24
5- Les symptômes de la maladie de parkinson

Les débuts de la maladie sont insidieux à tel point que les troubles comme la
réduction de l’activité, fatigabilité anormale, douleurs mal localisées, difficultés
d’écriture, tremblement d’une main et raideur fluctuante, sont parfois notés
uniquement par l'entourage du patient.

Progressivement, les autres signes de la maladie vont apparaître ; ce sont


principalement :

• L’akinésie qui se définie par la rareté, la difficulté d’initiation, la lenteur du


mouvement. Elle touche notamment la marche : le démarrage est difficile, parfois
en piétinant sur place, les pieds "collés" au sol, les bras immobiles ne se balançant
plus, le dos courbé en avant, le cou raide. Le démarrage est parfois
paradoxalement facilité par la présence d’un obstacle devant le patient.
L’akinésie se remarque souvent précocement durant l’écriture, qui devient plus
difficile et de taille réduite

• L’hypertonie de type extrapyramidale : C’est une rigidité, une raideur des


membres et de l’axe (le rachis), que l’on constate en mobilisant les articulations
du patient, à qui l’on demande d’être le plus passif et le plus relâché possible. On
observe alors une résistance involontaire à la mobilisation.

• Le tremblement fréquent : C’est un tremblement régulier, qui apparaît


typiquement au repos, et disparaît lors des mouvements ; il est parfois présent
lors du maintien d’une attitude (le maintient ses bras tendus devant lui). Il
disparaît pendant le sommeil et augmente lors des émotions ou d’ efforts de
concentration

6- les principaux médicaments antiparkinsonniens

Historiquement, le premier traitement pharmacologique proposé visait à


abaisser l'hyperactivité cholinergique striatale. Depuis l'avènement de la L-
DOPA, l'objectif est devenu la restauration du tonus dopaminergique inhibiteur.
Dans les années soixante, la dopa-thérapie inaugurait ainsi le concept du
remplacement d'un neuromédiateur déficient dans le traitement des maladies
neurodégénératives. Actuellement on peut considérer que seuls les troubles
moteurs (akinésie, rigidité, tremblement) sont accessibles à la thérapeutique..

25
Figure VII: Représentation schématique des modes d'action des principaux médicaments
antiparkinsoniens : IDDC = inhibiteur de la DOPA-décarboxylase, IMAO-B = inhibiteurs
de la monoamine oxydase B, ICOMT = inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl transférase,
HVA = acide homo vanilique.

6.1 Anticholinergiques

Ils réduisent l'hyperactivité cholinergique striatale résultant de la réduction du


tonus inhibiteur dopaminergique. Classiquement, ils sont sensés agir
préférentiellement sur la rigidité et le tremblement .

L'utilisation de l'atropine en 1870 avait des effet bénéfique sur le


tremblement, bien que ses dérivés synthétiques de l'atropine, mieux tolérés,
ont constitué l'essentiel du traitement pharmacologique de la maladie de
Parkinson avant l'avènement de la L-DOPA. Actuellement, ils ne sont plus guère
utilisés (trihexyphénidyle (Artane*), tropatépine (Lepticur*). Des effets
indésirables périphériques muscariniques subsistent (sécheresse buccale,
troubles de l'accommodation, rétention urinaire, constipation), mais sont
nettement moins marqués qu'avec l'atropine. Ils peuvent être exploités pour
améliorer d'autres symptômes de la maladie comme l'hypersalivation.

26
Les contre-indications actuelles des anticholinergiques sont l'adénome
prostatique et le glaucome à angle fermé. En effet, les effets indésirables
centraux (confusion, troubles mnésiques) sont directement liés à l'activité
muscarinique, et, comme en ce qui concerne les agonistes dopaminergiques, sont
favorisés par une détérioration intellectuelle ou un âge avancé.

6.2 L-DOPA

C'est le médicament le plus utilisé puisqu’il est le plus actif. Il s'agit d'un
précurseur de la dopamine capable de traverser la barrière hémato-
encéphalique.

La L-DOPA est absorbée essentiellement au niveau du jéjunum, où des


phénomènes de compétition avec des acides aminés aromatiques provenant de
l'alimentation protidique peuvent survenir, expliquant une part de la variation
intra-individuelle d'activité du médicament. La L-DOPA se distribue largement à
tous les tissus, y compris le cerveau. Elle y est décarboxylée en dopamine et
stockée à l'intérieur des neurones.

La décarboxylation périphérique interdisant le passage encéphalique et étant la


source d'effets indésirables (hypotension artérielle, nausées et vomissements),
l'association de la L-DOPA à des inhibiteurs de la décarboxylase périphérique
(AADC ou aromatic L-amino acid decarboxylase) a été généralisée dans les
années 70. Ces inhibiteurs (le bensérazide ou la carbidopa) ont permis de réduire
considérablement les effets indésirables liés à la formation périphérique de
dopamine, et de multiplier la biodisponibilité de la dopa dans le cerveau par 10.

La dopamine stimule tous les récepteurs dopaminergiques et l'on pourrait


penser que la L-DOPA constitue le médicament idéal. Ce n'est pas tout à fait le
cas en termes pharmacocinétiques. En effet, la demi-vie plasmatique de la L-
DOPA est courte, de l'ordre de 1h30 à 3 heures (en présence d'un inhibiteur de
la dopa-décarboxylase). Ce sont les neurones dopaminergiques survivants qui
assurent l'amortissement de cette cinétique, grâce à leur capacité de stockage
et de sécrétion endogène de dopamine.

27
Lorsque la perte neuronale devient critique, la seule dopathérapie ne permet plus
d'assurer une stimulation dopaminergique stable. L'état moteur du patient tend
alors à suivre précisément l'évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA
, et des troubles moteurs nouveaux apparaissent (fluctuations motrices,
dyskinésies).

Figure VIII. Modification de la réponse thérapeutique au traitement par la L-DOPA selon un


mode discontinu (ici 3 prises par jour), au cours de l'évolution de la maladie. Dans les premières
années, les capacités de stockage neuronaux suffisent à amortir la cinétique plasmatique de la L-
DOPA : la réponse motrice est optimale (tracé bleu). Plus tard, l'état moteur tend à suivre
précisément les variations plasmatiques de L-DOPA, oscillant entre akinésie et dyskinésies (en
noir).

Ils semblent résulter de la stimulation intermittente des récepteurs


dopaminergiques, peut-être à l'origine d'une modification de leur sensibilité .
Diverses solutions existent pour retrouver une stimulation dopaminergique
stable. L'infusion continue de L-DOPA est très efficace , mais difficilement
réalisable en routine. Les formes LP de la DOPA prolongent la demi-vie
plasmatique en ralentissant l'absorption digestive, mais possèdent une faible
biodisponibilité (2/3 à 3/4 de celle de la forme standart de L-DOPA). De plus,
elles restent sensibles aux anomalies de la motricité gastro-intestinale,
particulièrement fréquentes en cas de maladie évoluée .

28
6.3 Agonistes dopaminergiques

Tous les agonistes dopaminergiques stimulent les récepteurs D2, initialement


considérés comme étant seuls impliqués dans les effets moteurs de la dopamine.
Ces médicaments sont généralement fortement liposolubles et possèdent donc
une durée d'action prolongée mais sont fortement liés aux protéines
plasmatiques. A l'inverse de la L-DOPA, leur résorption digestive n'est pas
influencée par l'alimentation et leur activité pharmacologique est indépendante
du stock de neurones dopaminergiques puisqu'ils agissent directement sur les
récepteurs post-synaptiques qui restent, au moins en partie, préservés au cours
de la maladie.

Le tableauVI : les caractéristiques pharmacocinétiques des principaux agonistes


dopaminergiques.

Biodisponibilité orale Demi-vie Fixation Nombre de


Agoniste
(%) d'élimination (h) protéique (%) prises
Bromocriptine 8 3-8 90-96 3/j
Pergolide 20 27 90 3/j
Ropinirole 55 6 40 3/j
Cabergoline 50-80 63-105 40 2/semaine

6.4 Les inhibiteurs enzymatiques

Le concept sous-jacent au développement de ces médicaments était de prolonger


l'effet thérapeutique de la L-DOPA en inhibant les enzymes participant à sa
dégradation.

La MAO a été la première cible pharmacologique dans ce domaine, aboutissant à


la commercialisation en Europe dans les années 70 de la sélégiline (Deprenyl*), un
inhibiteur non compétitif sélectif de la MAO-B. Ce produit possède un léger
effet symptomatique propre et prolonge effectivement la durée d'action de la L-
DOPA . Il traverse bien la barrière hémato-encéphalique, sa demi-vie
plasmatique est longue, de l'ordre de 40 heures.

29
Les inhibiteurs de la Catéchol-O-Méthyl Transférase (COMT) sont du domaine
de l'actualité . Tous les médicaments de cette classe pharmacologique sont des
inhibiteurs compétitifs sélectifs de la COMT. Entacapone (Comtan*) et
nitecapone agissent essentiellement au niveau périphérique (tube digestif, foie
et plasma), en inhibant la transformation par la COMT de la L-DOPA en 3-O-
méthyldopa (3-OMD), un métabolite inactif présumé antagoniser la pénétration
de la L-DOPA dans le cerveau.

Tous les ICOMT augmentent la biodisponibilité de la L-DOPA (au minimum


doublement de l'aire sous la courbe) et sa demi-vie plasmatique. L'effet
thérapeutique peut être considéré comme un lissage des concentrations
plasmatiques en L-DOPA.

6.5 Correcteurs des effets indésirables de la dopa-thérapie

Il est bien difficile de distinguer les "complications" liées à la dopa-thérapie de


celles produites par l'évolution naturelle de la maladie, car ces phénomènes
concernent des patients dont la maladie est évoluée, et donc qui sont traités
depuis plusieurs années par la L-DOPA. On inclut dans ces effets indésirables les
troubles digestifs, l'hypotension orthostatique, les fluctuations motrices et les
troubles psychiatriques.

Certaines de ces manifestations ont pu bénéficier du développement des


neuroleptiques atypiques sous formes d’antagonistes plus spécifiques des
récepteurs D3 et D4 qui génèrent moins d'effets indésirables extra-pyramidaux
et ils possèdent également des propriétés antagonistes 5HT .

30
Chapitre III

La schizophrénie

1- Définition

La schizophrénie est une pathologie de la personnalité. On aura une


déstructuration du système de la personnalité, amenant une
incohérence à la fois mentale et au niveau des conduites

La vie psychique perd son unité, sa stabilité pour aboutir à la


dissociation (syndrome dissociatif). On aura également une altération
des capacités associatives.

La pensée du schizophrène ("Être humain s'étant construit un


système de relation à l'Autre de type schizophrénique") est définie
comme autistique, sans référence aux Autres, coupée de tout contact
avec la réalité. Le contenu de la pensée autistique est fait
d'expressions symboliques des complexes inconscients: le délire.
Le délire est un processus secondaire à la désintégration de la vie
psychique. On trouvera donc de ce fait dans la schizophrénie deux
choses:
•Syndrome de dissociation... ...Processus primaire.
•Délire... ...Processus secondaire.

Le schizophrène ne construit pas son monde en relation avec les


Autres. Sa pensée se replie sur elle-même et se nourrit des
complexes inconscients, au lieu de se nourrir des échanges
relationnels.

31
2- Les différentes formes de la maladie

Leurs distinctions sont quelque peu artificielles, le sujet schizophrène passant


relativement fréquemment d'une forme à une autre.

a) L'hébéphrénie (ou schizophrénie désorganisée) :


Il s'agit de la forme la plus appauvrissante de schizophrénie caractérisée par :
- une domination des symptômes négatifs
- un aboutissement à un repli autistique grave, peu ou non délirant
- provoque un handicap sérieux sur le plan social.

b) La schizophrénie paranoïde
Elle se caractérise par :

- une richesse de productions délirantes et hallucinatoire


- le maintien d'une activité socio-professionnelle possible.

c) La forme catatonique

Beaucoup plus rare dans sa forme complète, mode d'entrée dans la schizophrénie

3- L’origine génétique de la schizophrénie

Les progrès de la biologie moléculaire permettent donc progressivement


d’identifier la manière dont les facteurs bio-environnementaux interagissent
avec d’autres facteurs. Ainsi, de nombreuses études montrent que la
schizophrénie, comme toutes les maladies psychiatriques, est notamment due à
l’action de plusieurs gènes, chacun jouant un rôle relativement faible, et
interagissant avec ces facteurs.

Les études familiales montrent l’existence d’une concentration familiale de la


schizophrénie dans laquelle la génétique intervient entre 50 % et 80 %, le risque
global d’occurrence de cette maladie dans la fratrie étant de 10 % (contre 1 %
dans la population générale). Cependant, le mode de transmission de la
schizophrénie demeure inconnu.

32
Les études dites de “clonage positionnel ”, en réunissant des grands échantillons
de familles dont plusieurs membres sont atteints, ont permis d’étudier un grand
nombre de gènes couvrant l’ensemble de la carte génétique. Ainsi, 27
localisations ont été suggérées, dont 4 ont été établies (sur les chromosomes 6p,
22q, 8p et 3p). Il est donc peu probable qu’un gène majeur explique la majorité
des cas de schizophrénie et l’on peut faire l’hypothèse que la maladie soit la
conséquence de l’effet interactif de plusieurs gènes mineurs et de facteurs
environnementaux.

4-La neuropathlogie de la schizophrénie

Au niveau anatomique on a observé par diverses méthodes (microscopie,


tomographie, IRM) une atrophie statique (non évolutive) du tissu nerveux dans
l’hippocampe, l’amygdale et les cortex frontal, cingulaire et parahippocampique et
une hypertrophie des ventricules hémisphériques (cette hypertrophie
ventriculaire est particulièrement marquée chez les sujets les plus atteints) .
Dans la plupart de ces structures, on observe une désorganisation du tissu
neuronal : les neurones pyramidaux sont désorientés. Ceci pourrait perturber les
connexions que ces neurones établissent . Toutes ces anomalies sont
vraisemblablement développementales.

Le métabolisme énergétique du cerveau (flux sanguin et consommation de


glucose) est également anormal (inférieur à la norme dans le lobe frontal et
supérieur à la norme dans les zones plus arrières du télencéphale). Les
conséquences de ces variations énergétiques sont inconnues tant sur le plan de la
perturbation de la neurotransmission que sur la production de toxines
(schizotoxine : la phényléhtylamine).

Concernant la physiopathologie, il apparaît que la communication entre le cortex


frontal est le système limbique est anormale. Cependant l’origine de la
dysfonction entre ces deux structures reste méconnue. Seule la dysfonction est
évidente car l’un des premiers traitements de la schizophrénie a été la lobotomie
frontale (isolation chirurgicale des lobe frontaux) qui a permis de réduire les
hallucinations et les délires. Cependant la lobotomie frontale produit des
véritables épaves humaines sur le plan émotionnel, dépourvue de créativité et
d’imagination

33
Figure IX : IRM de 2 paires de jumeaux homozygotes dont l’un de chaque paire est
schizophrène (à droite). Le volume des ventricules hémisphèriques est accrus chez les
malades.

5- La clinique de la schizophrénie

Souvent, la schizophrénie se manifeste lentement. Lorsque les premiers


symptômes apparaissent, généralement durant l’adolescence ou au début de
l’adultisme, ils peuvent sembler plus déconcertants que sérieux.

Au tout début, les personnes atteintes de schizophrénie pourraient s’apercevoir


qu’elles semblent incapables de relaxer, de se concentrer ni de dormir. Elles
peuvent graduellement s’éloigner de leurs amis de longue date.

Leur travail ou leurs études commencent à en souffrir, ainsi que leur


apparence physique. Au cours de cette période, on pourrait se rendre compte, à
une ou plusieurs reprises, que la personne atteinte s’exprime d’une façon difficile
à comprendre et/ou semble avoir des perceptions anormales.

Une fois établie, la schizophrénie a tendance à se caractériser par des cycles de


rémission et de rechute.

34
En période de rémission, une personne atteinte de schizophrénie peut sembler
relativement peu affectée et fonctionner assez bien dans la société. Cependant,
en période de rechute, la situation n’est pas telle. Les schizophréniques peuvent
éprouver un ou tous les principaux troubles suivants :

• délire et/ou hallucinations,


• manque de motivation,
• retrait social,
• troubles de la pensée.

Le délire se caractérise par des idées fausses qui s’écartent de la réalité. Les
personnes atteintes de schizophrénie peuvent par exemple, croire qu’on les
espionne, qu’on écoute leurs pensées ou qu’on implante des idées dans leur tête.

Pour la plupart, les hallucinations consistent à entendre des voix qui reprochent
les comportements, insultent ou donnent des ordres. Il arrive parfois aux
personnes atteintes de schizophrénie de voir ou de ressentir des choses qui
n’existent pas.

La pensée désorganisée provoque chez certaines personnes atteintes de


schizophrénie une grande confusion. Lors de conversations, elles peuvent
spontanément passer d’un sujet inapplicable à l’autre. La dépression et l’anxiété
accompagnent souvent ces sentiments.

Les symptômes de la schizophrénie varient grandement d’une personne à une


autre, pouvant aller de légers à graves.

6-Les traitements et les voies de recherche thérapeutique

Les traitements médicamenteux de la schizophrénie s’appuient sur un arsenal


pharmacologique constitué en premier lieu par les neuroleptiques, mais également
par d’autres psychotropes comme les antidépresseurs, les thymorégulateurs et
les tranquillisants.

En atténuant ou supprimant les symptômes les plus pénalisants pour les


patients sur le plan relationnel, ces traitements permettent de mettre en place
de façon individualisée un ensemble de mesures associant psychothérapies
individuelles ou de groupe et réhabilitation institutionnelle ou
socioprofessionnelle.

35
6.1- Les traitements médicamenteux

Les neuroleptiques : restent encore aujourd’hui les médicaments de référence


pour le traitement de la schizophrénie. Leurs effets sur les systèmes
neurotransmetteurs de la dopamine ont été découverts en 1952 avec la mise à
jour, par hasard, des propriétés antipsychotiques de la chlorpromazine, sans que
l’on puisse expliquer les mécanismes d’action de ce produit. Depuis, de nombreux
neuroleptiques ont été mis sur le marché, dont les propriétés vont des plus
sédatifs, destinés à diminuer l’agitation et l’angoisse, aux plus antiproductifs
destinés à amender les hallucinations et les délires.

Les antidépresseurs : sont également souvent indiqués dans une pathologie où la


dépression peut être une complication grave, en particulier du fait du risque
suicidaire qui y est souvent associé. Ils sont utilisés dans le cours évolutif de la
maladie, ainsi que lors des épisodes dépressifs qui ponctuent les troubles schizo-
affectifs.

D’autres médicaments : peuvent être associés à ces traitements de référence.


Ainsi, les tranquillisants amendent-ils les formes très anxieuses en cas
d’insomnies persistantes, les thermorégulatrices permettent de réguler le tonus
de l’humeur et les désinhibiteurs sont actifs pour pallier les déficits causés par
la schizophrénie.

Malgré tout, 10 à 20 % des schizophrènes restent totalement résistants aux


médicaments disponibles et très peu deviennent totalement asymptomatiques.

Les effets secondaires du traitement médicamenteux peuvent parfois entraîner


des problèmes de coordination ou de concentration. Les patients devraient
demander à leur médecin si la conduite automobile ou l'utilisation de machines
dangereuses leur est autorisé.

Tableau VIII : les principaux effets des traitements médicamenteux de la


schizophrénie

36
Effets secondaires les plus
Contre-mesures possibles
fréquents
Anticholinergiques (bipéridène,
Spasmes musculaires
benzetropine).
Diminuer les doses, anticholinergiques
Rigidité musculaire, tremblements,
(bipéridène, par exemple), propranolol,
impatience motrice
changer le médicament.
Diminuer les doses, prudence en position
Hypotension debout, administrer le médicament le
soir.
Sécheresse de bouche, vision
Changer de médicament, diminuer les
trouble, constipation, difficulté à
doses, antidote
uriner
Rash cutané, démangeaisons Changer de médicament
Sensibilité à la lumière solaire
Éviter le soleil, écran total
(coups de soleil)
Régime, conseils diététiques, exercices
Prise de poids
physiques
Diminuer les doses, ne pas conduire,
Somnolence et léthargie prendre les médicaments ou les doses les
plus fortes le soir
Diminuer les doses, changer de
Dysfonctionnement sexuel
médicament
Diminuer les doses, changer de
Règles irrégulières
médicament
Diminuer les doses, changer de
Ralentissement des mouvements
médicament ou antidote
Problèmes de mémoire ou de Diminuer les doses, changer de
concentration médicament, éviter les correcteurs
Mouvements involontaires Diminuer les doses, changer de
anormaux médicament ou arrêter le traitement

6.2- Les psychothérapies

37
Les traitements médicamenteux doivent toujours être associés à des
psychothérapies de soutien, pratiquées par des thérapeutes spécialement
formés, visant à aider les patients à s’adapter à la réalité et à trouver des modes
relationnels satisfaisants. Ainsi il existe plusieurs formes de psychothérapies :

Les psychothérapies d’inspiration psychanalytique : peuvent convenir à des


patients suffisamment structurés psychiquement.

Les psychothérapies cognitivo-comportementales : qui visent à faciliter le


développement de nouvelles compétences sociales et relationnelles chez des
patients très démunis dans ce domaine.

Les thérapies de groupe :qui sont adaptées aux patients dont la gravité de la
maladie rend difficile la prise en charge individuelle.

Les thérapies familiales : lourdes et complexes à mettre en oeuvre, ou certaines


interventions simplifiées auprès des parents, visent à corriger certains
dysfonctionnements familiaux qui contribuent à pérenniser les troubles mentaux
et affectifs du patient en faisant prendre conscience aux proches des effets
négatifs que peuvent avoir sur lui des attitudes trop critiques ou au contraire
d’hyperprotection, qui favorisent son sentiment de culpabilité.

Le psychodrame : permet au patient qui n’est pas capable de verbaliser ses


angoisses, de mettre en acte ses difficultés relationnelles ou ses conflits
inconscients.

Les psychothérapies institutionnelles : sont mises en oeuvre dans les institutions


psychiatriques pour aider le patient, dès le début de son séjour, à maintenir ses
liens avec son environnement.

6.3- Le modèle traitements- readaptation-reahabilitation

Le modèle de traitement vise à ce que le schizophrène puisse récupérer plusieurs


aptitudes qui étaient présentes avant la maladie. Un entraînement aux habiletés
sociales constitue donc l’un des fondements du traitement. Un effort commun
pour apporter au schizophrène du soutien, des encouragements, de la stimulation
graduelle est nécessaire pour l’aider à combattre les symptômes chroniques qui
l’handicapent et minent sa motivation.

38
Le modèle s’inspire de l’approche Bio-Psycho-Sociale. C’est un cadre de référence
souvent connu, mais pas nécessairement généralisé.

Le traitement consiste à diminuer ou faire disparaître les causes et les


symptômes occasionnés par la maladie. C’est du domaine du savoir. L’équipe
adapte une grande variété de moyens selon la maladie à traiter.

Il diminue les souffrances d’une personne et permet un meilleur fonctionnement


psychique et social ; il rend la personne accessible à la réadaptation.

La réadaptation redonne à la personne les moyens d’agir en tenant compte de ses


déficits et de ses capacités. C’est du domaine du savoir faire.

Il s’agit de faciliter la récupération ou le développement de fonctions cognitives


et affectives et d’habiletés sociales et vocationelles nécessaires à l’autonomie
dans le quotidien. L’objectif est de ramener le malade à un niveau optimal de
fonctionnement autonome dans la communauté.

La réhabilitation redonne à la personne sa dignité, modifie la perception de ses


rapports avec les autres et lui redonne le pouvoir d’agir . C’est du domaine du
savoir être. Il faut une action sociale pour atténuer le discrédit que la société
accole à la personne souffrant de troubles mentaux et l’entrave dans
l’accomplissement de rôles sociaux et dans son épanouissement.

Tableau X : modèle traitement-réadaptation-rehabilitation

39
Conclusion

«La santé mentale va de plus en plus mal dans le monde» OMS 2005

Un rapport OMS en 2005 2annonce un doublement des cas de démence tous les
20 ans pour les prochaines décennies. Des désordres neurologiques et psychiques
et leurs séquelles affectent environ un milliard de personnes dans le monde,
touchant tous les groupes d’âge et toutes les zones géographiques. Et pour
l’OMS, ces problèmes iront en s’aggravant durant quelques décennies.

En effet, l'allongement de la vie et une diminution du nombre d’enfants par


femme ont amené une transition démographique passagère, mais importante.
Durant quelques décennies, la proportion de personnes âgées et très âgées sera
bien plus élevée qu’elle ne l’a jamais été dans l’Histoire de l’humanité. Les
désordres neurologiques ( Alzheimer et autres démences, maladie de Parkinson)
seront plus nombreux.

Même si statistiquement les pauvres, les enfants, les adolescents et les


personnes âgées présentent un risque accru, aucun groupe social ou de population
n'est immunisé contre les désordres neurologiques. Lors de certaines maladies,
la douleur physique ajoute ses effets à la souffrance psychique des malades et
de leur entourage. Ceci pèse sur les familles et l’entourage, et est mal mesuré,
comme les impacts socio-économiques de ces maladies.

Une étude récente faite en Europe a estimé le coût économique annuel induit en
2005 par les principales maladies neurologiques (démence, épilepsie, migraine ,
sclérose en plaques, maladie de Parkinson) à € 13 milliards d’euros .

Cette étude affirment que les dépenses sur les recherche axé sur les
développement thérapeutique médicamenteux et les therapie cellulaire(essayer
certain technique de greffe des cellules nerveuses souche qui peuvent devinir
suséptible à se multiplier pour pouvoir compencer les pertes cellulaires lors d’une
atteinte du cerveau) à atteint plus de 72 million d’euros en 2004 alors que la
quasi totalité du budget a était orienté vers prise en charge des malades( les
frais d’hospitalisation, traitement médicamenteux et chirurgicale et les
programmes de rééducation et réadaptation physique et psychique)

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La situation devient de plus en plus catastrophique dans les pays pauvres et celle
qui sont en voie de développement puisque les citoyens de ces pays ne benificiait
pas des même conditions pour la prise en charge des malades et juste la minorité
recevaient les traitement adéquat à leurs état de santé.

Dans ce cadre, on recommande à ces pays de mettre en place des programmes


de promotion de la santé publique affin qu’ils puissent offrir des plans
thérapeutique et des soins de meilleurs qualité au personne souffrant de ce
démences de façon très juste et équitable.

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BIBLIOGRAPHIE

La neurosciences : Edition donud , 3eme edition, J.P.Cretzel

SITOGRAPHIE

www.goeceties.com
www.ask.com
www.urouen.fr
www.ubordeaux.com
www.psyinfermiers.com
www.ulaval.ca
www.infermiers.fr
www.doctissimo.fr
www.caducée.net
www.ulaval.ca
www.neuropsychopathologie.fr

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Annexe
Les schémas représentatifs des principaux structures du système
nerveux centrale.

Fig 1 : Les 4 lobes du cerveau

Fig 2 : la neuroanatomie du cerveau humain

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Fig3 : Les principaux fonction du cerveau et la localisation de leurs structures régulatrices

Fig 4 : Les principaux circuit dopaminergique (localisé dans le système limbique)


qui régulent la motricité chez l’être humain

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