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Initiation et intensification de l’insuline

dans la prise en charge du diabète

Avec le soutien institutionnel de

WebMD Global, LLC


Ce document est uniquement informatif. La lecture de ce document ne donnera
lieu à aucun crédit de FMC. Pour participer à cette formation, aller à
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Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

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Public visé
Cette activité éducative a été conçue pour un auditoire international de professionnels de la santé non-américains, tout
particulièrement les diabétologues, endocrinologues, internistes, médecins généralistes, cardiologues et autres professionnels de
la santé concernés par la prise en charge des patients diabétiques.

Objectif
Le but de cette formation est d’aborder les manques de connaissance et les défauts des pratiques professionnelles qui sont
recon- nues dans le traitement des patients diabétiques, et de s’assurer de la diffusion au moment opportun des nouvelles straté-
gies thérapeutiques de façon à améliorer les résultats pour les patients.

Objectifs pédagogiques
À la fin de cette formation, les participants seront capables de :

• Examiner les bénéfices cliniques et les aspects pratiques de l’initiation et de l’intensification d’une insulinothérapie
opportune et adéquate chez les patients atteints de diabète de type 2.

• Évaluer les avantages et limites des préparations d’insuline actuellement disponibles.

Évaluer les données et profils cliniques des analogues de l’insuline de nouvelle génération.

En cas de questions relatives au contenu de cette activité, contacter le prestataire agréé de cette activité CME/CE via
e-mail : CME@webmd.net

Pour toute assistance technique, contacter : CME@medscape.net

Informations et déclarations de l’auteur/Conflit d’intérêt

EXPERT
Dr. Robert J. Ligthelm

Le Dr. Robert J. Ligthelm a déclaré les intérêts financiers suivants :

A rempli la fonction de conseiller chez : Eli Lilly and Company ; GlaxoSmithKline ; Novo Nordisk ; sanofi-aventis.

A rempli la fonction de conférencier ou a été membre d’un Bureau des conférenciers chez : GlaxoSmithKline ; Novo Nordisk.

Le Dr. Ligthelm n’a pas l’intention d’aborder les utilisations hors A.M.M. de médicaments, dispositifs mécaniques, produits
d’origine biologique ou produits diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.

Dr Ligthelm n’a pas l’intention d’aborder les médicaments, dispositif mécaniques, produits biologiques ou les diagnostics
expérimentaux non-agréés par l’Agence européenne des médicaments:

A rempli la fonction de conseiller chez : Eli Lilly and Company ; GlaxoSmithKline ; Novo Nordisk ; sanofi-aventis.

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Rédacteur en chef
Joachim Trier, MPharm, PhD, Directeur scientifique, WebMD Global, LLC

Joachim Trier, MPharm, PhD, a déclaré les intérêts financiers suivants :

Détenteur d’actions, d’options sur actions ou d’obligations de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP.

Relecteur
Dr. Nafeez Zawahir (MD)
Directeur clinique des CME

Le Dr. Nafeez Zawahir a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt dans le cadre de cette activité.

Informations et déclaration de la rédactrice


Gillian Griffith, Rédactrice médicale, WebMD Global, LLC
Gillian Griffith a déclaré n’être assujetti à aucun lien financier dans le cadre de cette activité.

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Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

Étude de cas 1
Antécédents du patient
Pierre est un homme de 64 ans qui qui a pris récemment sa retraite à la retraite après une carrière de comptable. Depuis 9 ans,
il est atteint de diabète de type 2 (T2D) ; son traitement actuel se compose de metformine (1 000 mg 2x/jour), de glimépiride (4
mg 1x/jour) et de saxagliptine (5 mg 1x/jour). Pierre est en surpoids, son indice de masse corporelle (IMC) est de 29 kg/m2, mais il
ne souffre pas de complications liées au diabète. Sa fonction rénale est normale – son débit de filtration glomérulaire (DFG) est
estimé à 95,0 mL/min/1,73 m2. Il souffre d’hypertension (tension de 125/80 mm Hg) pour laquelle il prend une dose de 10 mg de
lisinopril une fois par jour, et de dyslipidémie (cholestérol à lipoprotéine de faible densité [LDL] 2,0 mmol/L) pour laquelle il
reçoit une dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour. Pierre ne présente pas d’antécédents de maladie cardiovasculaire ou
d’hypoglycémie.

Depuis sa dernière visite de routine à la clinique il y a 3 mois, le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) de Pierre a augmenté
de 0,5% pour atteindre 7,8%. Cependant, Pierre est un patient motivé et docile qui souhaite vivement maîtriser son DT2. Il vous
indique qu’il fait régulièrement de l’exercice en allant promener son chien deux fois par jour. De plus, à votre demande, il a
récemment mesuré à plusieurs reprises ses taux de glycémie préprandiale et postprandiale (Figure 1).

Figure 1. Autosurveillance de la glycémie—Le profil à 7 points de Pierre.

Raisons et avantages d’un contrôle strict de la glycémie


L’hyperglycémie altère la fonction des cellules bêta et sur la sensibilité à l’insuline, et contribue de ce fait à la progression du DT2.
[1]
Le contrôle glycémique est essentiel à la prise en charge du DT2 et vise à réduire et à stabiliser les taux de HbA1c sans induire
d’hypoglycémie.[2,3]

Le contrôle strict de la glycémie s’est montré efficace dans la réduction du risque de complications microvasculaires et
macrovasculaires associées au DT2, comme plusieurs importants essais cliniques l’ont démontré au cours des 20 dernières
années.[2,4-8] Les bénéfices ont été plus importants pour les complications microvasculaires (rétinopathie, néphropathie,
neuropathie), où l’on a observé une réduction des risques de 25 % à 76 %.[9] Des bénéfices en termes de réduction des
complications macrovasculaires ont également été démontrés. Par exemple, des méta-analyses et les revues de littérature
récentes portant sur des études de grande envergures ont montré qu’un contrôle intensif de la glycémie génère d’importantes
réductions (entre 14 % et 15 %) du risque d’infarctus du myocarde non-mortel pendant un maximum de 5,4 années.[9-11]
Cependant, il faut remarquer que le contrôle intensif de la glycémie n’a pas contribué à réduire le taux de mortalité toutes
causes confondues.[12,13]

Les bénéfices d’un contrôle strict de la glycémie se font parfois ressentir au-delà de la période de contrôle intensif. Cet effet
héritage du contrôle glycémique souligne l’importance de favoriser un contrôle étroit de la glycémie le plus tôt possible chez les
patients souffrant de DT2 (Figure 2).[14]

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Figure 2. Avantages d’un contrôle précoce de la glycémie—l’effet héritage. D’après Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589 et
UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853.

Question :
D’après les toutes dernières recommandations de l’American Diabetes Association (ADA)/Association européenne pour l’étude
du diabète (EASD), quel est, selon vous, le taux cible d’HbA1c le plus approprié pour Pierre ?

Choisir une seule réponse :

≤ 7,5%

≤ 7,0%

≤ 6,5%

≤ 6,0%

Justification de la bonne réponse


Bien que Pierre souffre de DT2 depuis 9 ans, son taux de HbA1c n’est pas particulièrement élevé, et il ne présente pas d’antécédents de
maladie cardiovasculaire ou d’hypoglycémie. Il est également déterminé à maîtriser son diabète et fait régulièrement de l’exercice. L’ADA/
EASD recommande à présent des taux cibles de HbA1c plus stricts pour les patients comme Pierre, comparé aux normes précédentes
(c.-à-d. : de 6,0 % à 6,5 %). Vous devriez fixer un taux cible de HbA1c de ≤ 6,5 %.

Cibles glycémiques individualisées


Au cours d’une prise de position datant de 2012, l’ADA/EASD a recommandé d’individualiser valeurs d’ HbA1c pour répondre aux
besoins de chaque patient, en prenant en compte leur âge et la durée de leur diabète, ainsi que leur motivation et les exigences
de leur mode de vie. On peut fixer des cibles d’HbA1c plus strictes (c.-à-d. : 6,0 % - 6,5 %) pour les patients atteints de DT2 depuis
peu, qui ne souffrent pas de problèmes vasculaires importants et dont l’espérance de vie est élevée, à condition que ces cibles
soient réalisables sans provoquer une hypoglycémie importante ou d’autres évènements indésirables.[15]

Étude de cas 1 (suite)


Vous dites à Pierre que vous souhaitez intensifier sont traitement antihyperglycémique afin de ramener son taux d’HbA1c à une
cible de ≤ 6,5 %. Pierre ne trouve pas que son taux actuel de HbA1c de 7,8 % soit particulièrement élevé et ne voit donc pas la
nécessité de viser une cible si basse.

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Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

Question :
Que convient-il de répondre à Pierre ?

Choisissez la réponse la plus appropriée

Souligner la nécessité d’intensifier le traitement antidia de Pierre, tout en se mettant d’accord sur une cible d’HbA1c
de 7,0 % plutôt que ≤ 6,5 % à réaliser sur les 3 prochains mois.

Accepter de commencer par diminuer la tension artérielle et le poids de Pierre, et repousser l’intensification
du traitement antidiabétique de 3 mois.

Expliquer à Pierre que son taux d’HbA1c doit être ramené à ≤ 6,5 % dès que possible pour minimiser les risques de
complications microvasculaires et macrovasculaires associés au DT2.

Accepter pour l’instant de ne pas modifier le traitement de Pierre, et examiner son taux d’HbA1c, sa pression
artérielle et son poids dans 3 mois.

Justification de la bonne réponse :


Réduire le taux de HbA1c de Pierre conformément à la cible recommandée par les nouvelles directives de l’ADA/EASD permettra de
réduire le risque de complications microvasculaires associé au DT2. Pierre reçoit déjà une trithérapie pour son DT2 : metformine,
sulfamide hypoglycémiant et un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4. Cependant, son taux d’HbA1c reste élevé, ce qui signifie que son
traitement doit être intensifié. Les directives de l’ADA/EASD recommandent d’intensifier le traitement si les objectifs glycémiques ne sont
pas atteints après 3 mois. Vous devriez lui expliquer pourquoi son taux cible a été fixer à ce niveau.

Options thérapeutiques pour atteindre une valeur cible d’ HbA1c personnalisée


Il existe plusieurs options thérapeutiques pour atteindre les cibles d’HbA1c. Le profil physiologique du patient DT2, ses attitudes
et les contraintes liées à son mode de vie détermineront le schéma thérapeutique à utiliser.

Les recommandations de l’ADA/EASD proposent d’adopter une approche progressive du contrôle glycémique, et de débuter le
traitement de première intention après le diagnostique du DT2 par de la metformine associée aux changement des habitudes
de vie. La metformine s’est montrée efficace dans la réduction des taux de HbA1c, de plus, elle a un effet neutre sur le poids et
la plupart des patients la tolèrent.[15,16] Cependant, sa capacité a obtenir un contrôle glycémique durable est limitée, particulière-
ment chez les patients dont les taux de d’HbA1c sont ≥ 9,0 %.[17] L’essai « UK Prospective Diabetes Study » (UKPDS) a montré que le
contrôle glycémique obtenu un traitement en monothérapie par sulfamide hypoglycémiant ou par insuline était limité et perdait
de son efficacité au fil des ans. La Figure 3 illustre comment les taux d’HbA1c ont progressivement augmenté après une baisse
initiale dans tous les groupes thérapeutiques. L’absence de cibles d’HbA1c et de schémas posologiques, une faible connaissance
de l’importance du contrôle de la glycémie postprandiale et la survenue de réactions au niveau du site d’injection pourraient
expliquer la baisse progressive du contrôle glycémique dans le groupe insuline de l’essai UKPDS.[4,5] La perte progressive de la
fonction bêta contribue à l’efficacité décroissante de la monothérapie.[18]

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Figure 3. Détérioration progressive du contrôle glycémique chez les patients DT2 en surpoids, nouvellement diagnostiqués et traités par
monothérapie. D’après UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865. Le graphe présente l’évolution des valeurs médianes d’HbA1c au cours
des 10 ans de suivi de l’étude UKPDS. n représente le nombre de patients dans chaque bras à 10 ans. Le traitement conventionnel est le
régime seul.

Si la valeur cible d’HbA1c n’est pas atteinte au terme des 3 mois, les recommandation proposent de passer à une bithérapie
(Figure 4).[15] La bithérapie se compose de metformine et, soit d’un deuxième antidiabétique oral, d’un agoniste du récepteur
glucagon-like-peptide (GLP)-1, ou de l’insuline basale. Au terme de 3 mois supplémentaires, si les taux d’HbA1c sont encore au
dessus des valeurs recommandées, on peut à nouveau intensifier le traitement et passer à une trithérapie. On peut davantage
intensifier le traitement en passant à une trithérapie. Si le patient était déjà sous insuline, il faut alors adopter une stratégie plus
complexe associant insuline et 1 ou 2 antidiabétique oral. L’un des messages clés des recommandations est d’individualiser la
thérapeutique pour chaque patient, en prenant en compte les avantages et les inconvénient de chaque médicaments pour le
patient, notamment en termes de tolérance globale mais aussi de risque d’hypoglycémie, de risque d’autres effets secondaires
comme les troubles gastrp-intestinaux..[15]

Figure 4. Schéma d’intensification progressive du traitement chez les patients diabétiques de type 2. D’après Inzucchi SE, et al. Diabetes Care.
2012;35(6):1364-1379.

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Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

Un contrôle de la glycémie strict et précoce a le potentiel de préserver la fonction des cellules bêta pancréatiques. En une étude
contrôlée randomisée a montré, qu’après une période initiale de mois où tous les patients prenaient un traitement associant
insuline et metformine, le traitement intensif et précoce par l’association insuline plus metformine ou l’association de 3
antidiabétiques oraux selon le bras où ils avaient été randomisés s’était traduit par une préservation de la fonction ß cellulaire
pendant au moins 3 ans et demi.[1] Les réductions du taux d’HbA1c avec des doses maximales d’agents antihyperglycémiques
oraux et d’agonistes du récepteur GLP-1 sont limitées, et l’insuline a démontré sa supériorité en termes de durée du contrôle
glycémique. Par exemple, comparés aux patients traités par sulfamide hypoglycémiant, les patients diabétiques de type 2
randomisés dans le bras du traitement par insuline ont obtenu la même baisse d’HbA1c à 1 an. Cependant, au terme de la
deuxième année, les taux de HbA1c se sont stabilisés chez les patients traités par insuline, tandis qu’ils avaient recommencé à
monter chez les patients traités par sulfamide hypoglycémiant. (Figure 5).[19]

Figure 5. Evolution comparée de l’HbA1c chez des patients DT2 traités par insuline ou par glibenclamide. D’après Alvarsson M, et al. Diabetes
Care. 2003;26(8):2231-2237.

Une fois qu’il devient évident que le patient ne pourra pas atteindre/ou maintenir les valeurs d’HbA1c ciblées, il faut alors intensi-
fier son traitement. L’insuline est le traitement hypoglycémiant le plus efficace, et pour de nombreux patients le passage à l’asso-
ciation insuline + metformine est la meilleure solution.[15]

Étude de cas 1 (suite)


Vous expliquez à Pierre que l’insuline représente le meilleur choix thérapeutique pour parvenir à sa cible glycémique.

Question :
A ce stade, quel est le meilleur schéma d’insulinothérapie pour Pierre?
Choisir une réponse :

Un schéma basal-bolus.

Un schéma d’insuline prémélangée à prise unique quotidienne.

Un schéma d’insuline premix 2 fois par jour.

Un schéma d’insuline basale.

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Explications relatives à la bonne réponse :


La glycémie à jeun de Pierre (plutôt que sa glycémie postprandiale) est élevé et sa courbe de glycémie est plate. Les incréments
glycémiques aux alentours des repas sont modestes (entre 0,7 et 1,8 mmol/L). Ajouté au fait que son taux de HbA1c est ≤ 8,5 %, Pierre
est un patient pour qui le schéma de l’insuline basale est particulièrement adapté. On pourrait éventuellement proposer un schéma
d’insuline premix ou premix en une seule prise quotidienne, mais les antécédents de Pierre indiquent que le schéma d’insuline basale est
mieux adapté. Les schémas d’insuline basale-bolus et d’insuline premix 2x/jour sont une intensification du traitement par insuline qui
n’est pas recommandée à ce stade précoce. Avant de décider du schéma d’insulinothérape à donner à Pierre, il est nécessaire d’envisage
quel type de sera il faudra employer si son diabète devait s’aggraver. Vous commencerez par de l’insuline basale si vous pensez que par
la suite le schéma basal-bolus serait le meilleur traitement pour Pierre. Si vous pensez que l’insuline premix est la meilleure solution, com-
mencez par un schéma d’insuline premix en prise quotidienne unique.

Comment débuter le traitement par insuline


Le traitement insulinique vise à contrôler les fluctuations nocturnes du glucose d’origine hépatique, ce qui est réalisable par le
biais d’un schéma d’insuline basale ou d’insuline premix.[15,16,20-23] Le type d’insuline choisi dépendra de la durée du diabète, des
taux de glycémie postprandiale et de l’attitude du patient face à des schémas posologiques dont la complexité varie.

Insuline basale. On utilise généralement l’insuline basale comme traitement initial, car elle fournit un taux homogène d’insuline
de jour comme de nuit, éliminant la production de glucose hépatique pendant le sommeil et entre les repas. Il existe plusieurs
types d’insuline basale, notamment l’insuline Hagedorn Protamine Neutre (NPH), ainsi que les analogues de l’insuline basale,
Détémir et Glargine, lesquels posent moins de risques en termes d’hypoglycémie nocturne. Degludec, un analogue de l’insuline
basale de nouvelle génération, est également une option qui offre une plus longue durée d’action et réduit les risques
d’hypoglycémie nocturne.[24] Le patient idéal pour le schéma de l’insuline basale est celui dont le taux d’HbA1c est ≤ 8,5%, dont la
courbe glycémique est plate et dont l’élévation des glycémies est plus importante le matin à jeûn qu’en post-prandial. L’insuline
basale permet d’obtenir des taux d’insuline relativement stable de jour comme de nuit. Le schéma optimal consiste à ajouter une
dose unique de 10 unités (entre 0,1 et 0,2 unités/kg) d’un analogue de l’insuline basale à 1 ou 2 agents antihyperglycémiques
non-insulinique.[15] Le traitement doit être pris avant le coucher et la posologie doit être ajustée aux taux de GAJ, lesquels doivent
être mesurés deux fois par semaine (Figure 6).[25] La posologie doit être augmentée ou réduite de 2 à 3 unités tous les 3 jours, en
fonction des taux de GAJ (s’ils sont au-dessus ou en-dessous de la cible). Le traitement par analogue de l’insuline basale est facile à
suivre pour les patients DT2.

Figure 6. Titrage avec insuline Détémir une fois par jour. D’après Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):623-631.

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Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

Insuline premix. Les insulines prémélangées, également appelées insulines biphasiques, consistent en une association fixe
d’insuline basale et d’insuline prandiale sous forme d’injection unique administrée une ou deux fois par jour avant les repas. Ainsi,
elles offrent une approche simple pour contrôler les GAJ et GPP.[26] Les insulines prémélangées sont particulièrement adaptées aux
patients DT2 dont les taux de GPP sont élevés et les taux de HbA1c sont ≥8,5 %. Les patients doivent également consentir à
mesurer leur glycémie plus fréquemment et à entreprendre un schéma posologique plus exigeant qui exige une meilleure
compréhension du traitement.

En cas de schéma insulinique à une seule injection, le traitement doit commencer par une faible dose d’insuline (6 à 10 unités,
selon le taux de glycémie) administrée avant le repas du soir. Il convient d’ajuster la dose en fonction des taux de glycémie
préprandiale et postprandiale mesuré au dîner et des taux de GAJ. Il convient de mesurer les taux de glycémie deux fois par
semaine et d’augmenter l’insuline de 2 à 3 unités, mais pas plus de deux fois par semaine.[20-23]

Comparées aux insulines basales, les insulines prémélangées sont plus efficaces pour réduire l’ HbA1c, mais des essais contrôlés
randomisés ont montré qu’elles favorisent l’hypoglycémie et la prise de poids. En cas d’hypoglycémie, il convient de baisser la
dose d’insuline. Un schéma posologique d’insuline prémélangée offre moins de souplesse car l’insuline à action brève ne peut pas
être ajustée séparément de l’insuline à action longue.[15,27]

Étude de cas 1 (suite)


Initialement, Pierre hésite à accepter un traitement à bas d’insuline, mais il change d’avis après que vous lui ayez expliqué les
`bienfaits de l’insuline que vous l’ayez rassuré sur le fait qu’il ne s’agit pas d’un échec personnel.

Question :
Parmi les énoncés suivants, lequel décrit le mieux l’inertie clinique par rapport au DT2 ?

Choix de réponse :
Lorsqu’un professionnel de la santé oublie de surveiller les cibles de traitement d’un patient.

Lorsqu’un patient oublie de surveiller les taux de glycémie à jeun et postprandiale.

Lorsqu’un professionnel de la santé déconseille au patient d‘intensifier son traitement.

Lorsqu’un professionnel de la santé est conscient que les cibles de traitement ne sont pas obtenues et ne prend
aucune mesure.

Explications relatives à la bonne réponse :


On parle d’inertie clinique lorsqu’un professionnel de la santé est conscient du fait que les cibles de traitement, telles que pour le taux
de HbA1c, ne sont pas obtenues et qu‘il ne prend aucune mesure pour parer au problème. Cette situation peut déclencher une
hyperglycémie chronique, laquelle augmente les risques de complications microvasculaires et macrovasculaires liées au dianète.

Obstacles présentés par le patient ou le médecin pour l’initiation du traitement par insuline
Malgré des bénéfices bien démontrés, l’insulinothérapie n’est souvent introduite dans le traitement de la maladie diabétique que
lorsque les complications apparaissent. L’obstacle le plus important à l’initiation et à l’intensification du traitement par insuline est
la crainte de l’hypoglycémie. Les médecins, tout comme les patients, s’inquiètent des risques plus élevés d’hypoglycémie, en
particulier l’hypoglycémie nocturne, associés à la prise d’insuline.[28,29] Le risque de prise de du poids est l’autre frein pour
l’utilisation de l’insuline, surtout parce que la plupart des patients atteints de DT2 sont déjà en surpoids. L’essai UKPDS a montré
que c’était les patients traités par insuline, comparé à ceux traités par les autres traitement, qui avaient pris, le plus de poids le plus
rapidement.[5]

L’inertie clinique – lorsqu’un médecin ou une infirmière reconnaît le problème mais ne prend aucune mesure pour y r
emédier – est égalementun obstacle au traitement par insuline.[30] Cela peut se produire lorsque le médecin perçoit et présente
le traitement par insuline comme un traitement de dernier recours.[31] Les patients associent parfois l’insulinothérapie à leur
incapacité à gérer leur diabète, surtout quand le médecin utilise l’insuline comme une menace pour mieux gérer leur diabète avec
le traitement en cours.[32] Les traitements par insuline sont souvent perçus par les patients et médecins comme complexes, avec
le risque d’un impact négatif sur le quotidien du patient.[33,34] Il existe également de nombreuses autres croyances, mais erronées,
concernant l’insulinothérapie.[35]

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Les études qui ont porté sur l’attitude des professionnels de santé à l’égard de l’insuline ont montre que les spécialistes, leaders
d’opinion et les personnes qui soignaient une plus grande proportion de patients atteints de DT2 étaient moins susceptibles
de retarder le traitement par insuline que les médecins généralistes et les infirmières (Figure 7).[36-38] Ces travaux ont également
montré que les croyances envers l’insulinothérapie (c.à.d. que l’insuline doit être retardée jusqu’à son absolue nécessité) avaient
tendance à être liées à des facteurs culturels et au type de système de santé du pays. Il est recommandé de faire appel à des for-
mations pour faciliter l’initiation de l’insulinothérapie, et les médecins doivent éviter d’utiliser l’insuline comme menace sur leurs
patients.[36,39] Des outils ont été élaborés pour évaluer les perceptions des patients concernant le traitement par insuline.[40] Les
programmes éducatifs doivent également mettre l’accent sur les bienfaits d’un traitement qui atteint sa cible thérapeutique.[30]

Figure 7. L’ajout d’insuline est souvent utilisé comme dernier recours par les médecins. D’après Shah BR, et al. Diabetes Care. 2005;28(3):600-606.

Étude de cas 1 (suite)

Décision thérapeutique et suivi et suivi du traitement


Vous prescrivez 10 unités de Détémir avant le coucher (ou 0,1-0,2 unités/kg).[41] L e Détémir est un analogue de l’insuline basale de
première génération à longue durée d’action, qui ne présente presqu’aucun pic dans le profil pharmacocinétique et un très faible
risque d’hypoglycémie.[42] Il peut s’utiliser conjointement à la metformine, que l’on pourra ainsi prescrire à la dose de 1 000 mg 2x/
jour Par contre. Il convient d’arrêter le glimépiride et la saxagliptine car ils augmentent les risques d’hypoglycémie lorsqu’ils sont
associés à l’insuline. Dans certains pays,les sulfamides hypoglycémiants ne sont arrêtés que lorsque que l’on passa à un schéma
thérapeutique associant 2 types d’insuline. Dans ce cas, il est préférable de baisser la dose du sulfamide hypoglycémiant.[23] Pour
Pierre, la titration de l’insuline se fera en fonction des GAJ qui seront mesurées 2 fois par semaine. On pourra augmenter sa dose
d’insuline de 2 à 3 unités à la fois, mais pas plus de 2 fois par semaine. Au cours des mois suivants, Pierre s’est rendu plusieurs fois
dans votre clinique pour contrôler HbA1c ; il a également contacté par téléphone à plusieurs reprises l’infirmière éducatrice pour
lui parler de ses GAJ. Au bout de 6 mois, son taux d’HbA1c est descendu à 6,4 % et il est très satisfait du résultat.

Commentaires et conclusion
Pierre a suivi la première étape de son insulinothérapie et l’utilisation d’insuline basale a été jusqu’a présent un succès. Bien
que son taux d’HbA1c ait considérablement baissé au cours des 6 derniers mois, il est possible que le niveau actuel de contrôle
glycémique puisse ne pas se maintenir dans la durée. Si tel est le cas, il sera peut-être nécessaire d’envisager l’intensification du
traitement.

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Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

Étude de cas 2
Antécédents du patient
Julia est une femme âgée de 74 ans qui souffre de DT2 depuis 18 ans. Ex-employée de commerce, elle est maintenant à la retraite
et s’occupe de son mari qui est fragile. Le traitement de son DT2 se compose de 1 000 mg de metformine deux fois par jour et
d’insuline humaine prémélangée (36 unités le matin et 32 unités le soir). Son taux d’HbA1c est de 8,6 % et elle souffre d’obésité
(IMC à 31). Il y a deux ans, Julia a eu à une crise cardiaque pour laquelle elle prend actuellement 150 mg d’aspirine 1x/jour et 6 mg
de warfarine 1x/jour. Elle souffre d’une angine de poitrine, pour laquelle elle prend 100 mg d’aténolol par jour et un spray de
trinitrine à la demande. Julia souffre également d’hypertension (145/85 mm Hg) pour laquelle on lui a prescrit 4 mg de
candésartan par jour et d’hyperlipidémie (LDL 2.3 mmol/L) pour laquelle elle prend 20 mg de simvastatine par jour. Sa fonction
rénale se dégrade progressivement (DFGR 70 mL/min/1,73 m2) et elle présente également des signes de rétinopathie diabétique
et de maladie vasculaire périphérique.

Julia se débat avec sa vie familiale, sa maladie et les nombreux médicaments de son traitement. Elle se plaint d’une mauvaise
qualité de vie et d’un manque d’énergie. Elle souffre parfois d’épisodes d’hypoglycémie nocturne et de vertiges le matin, et elle
admet qu’il lui arrive d’oublier de prendre ses médicaments ou de décider de ne pas les prendre.

À votre demande, Julia a créé un profil glycémique en 7 points. Elle s’est d’abord montrée réticente, puis a enfin accepté et réussi à
prendre les mesures illustrées dans la Figure 8.

Figure 8. Autosurveillance de la glycémie—Le profil glycémique en 7 points de Julia.

Question :
Parmi les énoncés suivants, lequel est juste ?

Choix de réponse :
Le risque d’accident vasculaire chez les patients souffrant de DT2 est environ 10 % plus élevé que chez les
personnes non-diabétiques.
Le risque d’accident vasculaire chez les patients souffrant de DT2 est environ 50% plus élevé que chez les personnes
non-diabétiques.
Le risque d’accident vasculaire chez les patients souffrant de DT2 est environ deux fois plus élevé que chez les
personnes non-diabétiques.
Le risque d’accident vasculaire chez les patients souffrant de DT2 est environ trois fois plus élevé que chez les
personnes non-diabétiques.

Pg.12
http://www.medscape.org/viewarticle/804674

Explications relatives à la bonne réponse :


Les complications cardiovasculaires sont une cause importante de morbidité et de mortalité associée au DT2, et leur risque est deux fois
plus élevé que chez les personnes non-diabétiques. En plus de contrôler l’hyperglycémie, il est essentiel de contrôler les facteurs de risque
des maladies cardiovasculaires tels que l’hypertension, l’obésité et l’insuffisance rénale. Julia a déjà subi une crise cardiaque, elle souffre
d’hypertension et d’insuffisance rénale et elle est obèse. L’intensification de son traitement est nécessaire afin de réduire son risque de
faire de nouveaux accidents vasculaires.

Nécessité d’un contrôle glycémique et gestion des risques cardiovasculaires


La plupart des patients DT2 présentent un risque élevé d’accidents cardiovasculaires ; ce risque est environ deux fois plus élevé
que celui de personnes non-diabétiques.[43] Les complications cardiovasculaires sont une des causes principales de morbidité et
mortalité liées au diabète. Le contrôle glycémique a montré son efficacité pour réduire la survenue d’accidents vasculaires
graves, mais certains antidiabétiques augmentent également le risque d’hypoglycémie grave, qui est lui même un facteur qui
contribue à la survenue des maladies cardiovasculaires et du risque microvasculaire.[10,11,44]

Si le contrôle glycémique joue un rôle essentiel dans la prise en charge du DT2, il est également très important de contrôler
les autres facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. La prise de position de l’ADA/EASD de 2012 souligne l’importance
de prendre en considération le risque plus élevé de morbidité et mortalité cardiovasculaires des patients DT2 lorsque l’on
individualise les cibles glycémiques. Une gestion précoce et intensive des facteurs de risque cardiovasculaire (c.-à-d. : contrôle
de la tension artérielle, traitement par des agents hypolipidémiants, arrêt du tabac) produira très certainement des résultats
supérieurs chez les patients DT2 que le contrôle glycémique seul.[3,15]

La plupart des patients inclus dans les derniers grands essai d’intervention sur le diabète avaient un risque cardio-vasculaire élevé
et nécessitaient l’emploi de plusieurs médicaments pour atteindre les valeurs recommandées.[6-7,45] L’essai Steno-2 a montré à quel
point il falllait complexifier le traitement pour réduire le risque de complications microvasculaires et macrovasculaires. [46]
Toutefois, bien que le contrôle de l’hyperglycémie et d’autres facteurs de risque permette de réduire les risques cardiovasculaires
associés aux DT2, la complexité des schémas posologiques représente un défi autant pour le patient que pour le médecin.
L’adhérence au traitement est essentielle—une mauvaise adhérence étant associée à une élévation des taux d’HbA1c, de la
tension artérielle systolique et diastolique et du cholestérol LDL.[38,47] Les avantages d’un traitement intensif doivent être comparés
à la nécessité de maintenir la qualité de vie du patient et au risque de survenue d’effets indésirables comme les hypoglycémies.[38]

Étude de cas 2 (suite)

Vous vous entretenez avec Julia au sujet de son taux d’HbA1c, en vue de fixer une nouvelle cible.

Question :
D’après les toutes dernières recommandations de l’American Diabetes Association (ADA)/Association européenne pour l’étude
du diabète (EASD), quel est le taux cible de HbA1c le plus approprié pour Julia ?

Choix de réponse :

8.0%

7.5%

7.0%

6.5%

Explications relatives à la bonne réponse :


Malgré un traitement par metformine et par insuline, le taux de HbA1c de Julia est élevé (8,6 %) et sa glycémie est mal contrôlée. Son
DT2 évolue depuis e nombreuses années et elle présente de nombreuses comorbidités et complications liées au diabète. Les
recommandations de l’ADA/EASD proposent des cibles moins strictes pour les patients comme Julia qui sont souvent moins motivés et
n’adhèrent pas très bien au traitement actuel. Une cible de 7,5 % est adéquate pour Julia ; vous devriez aborder les raisons pour lesquelles
elle a été fixée à ce niveau.

Pg.13
Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

Cibles glycémiques individualisées


L’essai ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a été prématurément interrompu en raison d’un taux de
mortalité plus élevé dans le bras associé au contrôle glycémique intensif, comparé au bras associé au contrôle glycémique
classique.[7] Une méta-analyse de 5 essais contrôlés randomisés a montré que, bien qu’il n’ait pas réduit l’incidence des AVC ou la
mortalité cardiovasculaire, le contrôle glycémique intensif était associé à une réduction importante de l’incidence de l’ifarctus du
myocarde, alors que le retard à la mise en route du traitement pouvait augmenter le risque cardiovasculaire.[49]

Figure 9. Retarder le traitement antihyperglycémique peut augmenter le risque de mortalité cardiovasculaire. D’après Mannucci E, et al. Nutr
Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(9):604-612. Méta-analyses des données provenant des études ACCORD, ADVANCE, PROactive, UKPDS and
VADT. ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) ; ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax
and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation ; MH = Mantel-Haenszel ; PROActive = Prospective Pioglitazon Clinical Trial in
Macrovascular Events; UKPDS = UK Prospective Diabetes Study ; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial.

Les données issues des essais ayant évalué l’impact du contrôle glycémique strict sur les complications cardiovasculaires montrent
que tous les patients n’en tirent pas un bénéfice.[6,7,11] La prise de position de 2012 de l’ADA/EASD souligne l’importance de recourir
à un traitement individualisé que l’on adaptera aux besoin du patient. Il recommande des cibles d’HbA1c moins strictes (ex.,
HbA1c 7,5 %-8,0 %, ou même légèrement supérieures) pour les patients dont l’espérance de vie est limitée, qui ont des
antécédents d’hypoglycémie sévère, de nombreuses comorbidités et des complications avancées (Figure 10). Les valeurs cibles
d’HbA1c sont appropriées patients ayant eu des difficultés à atteindre leurs cibles glycémiques, s’ils prennent plusieurs
antidiabétiques, s’il reçoivent une formation et une aide à l’autogestion de leur diabète.[15]

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http://www.medscape.org/viewarticle/804674

Figure 10. Éléments décisionnels relatifs à la fixation de cibles glycémiques appropriées. D’après Inzucchi SE, et al. Diabetes Care.
2012;35(6)1364-1379.

Intensification du traitement par insuline pour l’atteinte des valeurs cibles d’HbA1c
La plupart des patients nécessitent une intensification de leur insulinothérapie à mesure que leur diabète TD2 progresse ; ce qui
est le cas lorsque les taux d’HbA1c restent supérieurs aux valeurs cibles.

Étude de cas 2 (suite)


Vous vous entretenez avec Julia sur la nécessité d’intensifier son insulinothérapie afin d’atteindre sa nouvelle cible HbA1c.

Question :
Parmi les stratégies suivantes, quelle est la meilleure solution pour intensifier l’insulinothérapie de Julia.

Réponse :

Passer à une insuline prémélangée analogue et continuer la prise de metformine.

Passer à une insuline prémélangée analogue et arrêter la prise de metformine.

Passer à un schéma posologique basal-bolus analogue et continuer la prise de metformine.

Passer à un schéma posologique basal-bolus analogue et arrêter la prise de metformine.

Explications relatives à la bonne réponse :


Le schéma basal-bolus et le schéma à 2 ou 3 injections d’insuline premix sont 2 schémas fréquemment utilisés pour intensifier le
traitement par insuline. Julia présente des taux de glycémie postprandiale élevés, elle a souffert d’épisodes d’hypoglycémie et son taux
de HbA1c est à 8,6 % ; Ceci justifie un recours à un schéma mixte plutôt qu’à un schéma basal-bolus. Elle est déjà sous traitement par
insuline humaine premix 2x/jour ; l’intensification de son traitement consistera donc à augmenter la fréquence des injections à 3x/jour
au cours des prochains mois. Les schémas d’insuline basale-bolus et d’insuline premix ne nécessitent pas l’arrêt de la metformine.

Le schéma basal-bolus et le schéma le plus fréquemment choisi car il permet le meilleur contrôle de la glycémie liée au repas et
est très flexible. Ce schéma consiste à ajouter à l’insuline basale une unsuline à action rapide avant le repas. Le traitement débute
généralement par une injection avant le repas principal, avant de passer à une injection avant les 3 principaux repas (Figure 11).

Pg.15
Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

L’insuline Degludec est une insuline basale à très longue durée d’action et à profil pharmacocinétique/pharmacodynamique plat
et stable. Degludec peut être administré à n’importe quelle heure mais, de préférence à la même heure chaque jour. Cependant,
la durée d’action prolongée offre une certaines souplesse sur l’heure de l’injection lorsque cela s’avère nécessaire. [24] Lorsqu’il est
utilisé avec un schéma basal-bolus avec injection d’insuline rapide asparte au moment des repas chez des patients DT, Degludec
a montré qu’il entraînait un contrôle glycémique similaire à celui de l’analogue de l’insuline basale Glargine (réduction moyenne
de l’HbA1c de 17%± 0,03% pour l’insuline Degludec et 1?29% ± 0,98% pour l’insuline Glargine. Mais de plus, Degludec a entraîné
mois d’épisode d’hypoglycémie et moins d’hypoglycémie nocturne. Ce schéma impose une bonne coopération du patient
diabétique car il nécessite de contrôler de façon strict les glycémies. Une bonne compréhension du schéma thérapeutique et
l’acceptation du risque d’hypoglycémie par le patient sont 2 conditions nécessaires à sa bonne application.

Figure 11. Stratégies d’intensification de l’insulinothérapie.

L’injection d’insulines prémélangées 2x/jour est une autre alternative pour intensifier l’insulinothérapie chez des patient utilisant
un schéma d’insuline basale ou d’induline prémélangée x/jour. Ce schéma à 2 injections est mieux adapté aux patients DT2
qui présentent des taux de GPP et des valeurs d’HbA1c ≥ 8,5 %. En effet, il a été montré qu’une réduction des taux de GPP
s’accompagnait d’une diminution du risque d’évènements cardiovasculaires.[51] Avec un schéma d’insuline prémélangée à 2x/jour,
le traitement doit débuter par de faibles doses d’insulines (6 unités) qui seront administrées avant le petit-déjeuner et avant le
dîner. Les doses d’insuline du petit-déjeuner seront ajustées aux taux de la glycémie préprandiale et postprandiale. Tout comme
pour le schéma à prise quotidienne unique, il convient de mesurer les taux de glycémie deux fois par semaine et d’augmenter
les doses de 2 à 3 unités, au plus 2 fois par semaine. Une fois la dose du petit-déjeuner déterminée, la dose du dîner peut être
ajustée en s’aidant des glycémies préprandiale et postprandiale. Tout comme avec les insulines prémélangées à prise quotidienne
unique, il n’est pas possible de doser de façon différentiée l’insuline rapide et l’insuline lente. Un autre schéma d’intensification
de l’insulinothérapie est le schéma à 3 injections quotidiennes d’insulines prémélangées. Il comporte moins d’injections que le
schéma basal-bolus, tout en offrant une efficacité et une sécurité d’emploi similaires.[52-54] Pour intensifier encore plus le traitement
par insuline, il faut passer du schéma à 2 injections quotidiennes d’insuline prémélangée au schéma basal-bolus à 2 ou plus de 2
injections d’insuline rapide pré-prandiale.[15]

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Question :
Quelles seront, pour Julia les conséquences du passage d’une insuline humaine premix à un analogue d’insuline premix à
action rapide ?

Choix de réponse :

Un risque d’hypoglycémie légèrement plus élevé mais un meilleur contrôle glycémique.

Un risque d’hypoglycémie moins élevé et un meilleur contrôle glycémique.

Un risque d’hypoglycémie moins élevé et un contrôle glycémique équivalent.

Un risque d’hypoglycémie similaire et un meilleur contrôle glycémique.

Explications relatives à la bonne réponse :


Si Julia substitue son traitement actuel d’insuline humaine premix pour un analogue de l’insuline à action rapide, tel que l’insuline
aspart 30, elle remarquera certainement des améliorations au niveau de son taux d’Hba1c, de sa glycémie postprandiale et, peut-être,
de ses glycémies à jeun. Son risque de faire des hypoglycémies (mineures ou sévères), y compris les hypoglycémies nocturnes, aura
probablement diminué.

Les analogues de l’insuline biphasique, tels que l’insuline aspart 30, ont été associés à un meilleur contrôle glycémique comparé à
l’insuline humaine biphasique 30, avec une baisse de l’incidence des hypoglycémies et/ou des hypoglycémies nocturnes, et une
meilleure qualité de vie (Figure 12).[55-57] Contrairement aux résultats d’une méta-analyse [58], une étude réalisée en 2012 [26] a
montré que le passage d’une insuline humaine biphasique 30 à un analogue biphasique aspart 30 s’accompagnait d’une
amélioration du taux d’HbA1c, de la GPP et de la GAJ, au prix d’une prise de poids négligeable.[26] Toujours selon les données de
la méta-analyse de Davidson et al., le passage de l’insuline biphasique humaine à un analogue de l’insuline biphasique s’est
accompagné d’une augmentation du nombre d’hypoglycémies diurnes, mais aussi d’une baisse importante du nombres
d’hypoglycémies nocturnes et dh’ypoglycémies sévères.[58]

Figure 12. Amélioration de la glycémie postprandiale après remplacement de l’insuline humaine biphasique par un analogue de l’insuline
biphasique. D’après Shestakova M, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):3209-3214.

Le schéma basal-bolus tout comme le schéma mixte d’insulines premix nécessitent l’arrêt de tout traitement antidiabétique
oral à l’exception de la metformine. Bien que moins souples que le schéma basal-bolus, les schémas mixtes à 2 ou 3 injections
quotidiennes d’insuline premix sont aussi efficaces pour obtenir un bon contrôle glycémique lorsque les traitement par
antidiabétiques oraux ou l’insuline basale ont échoués.[59,60] La plupart des patients pourront obtenir des taux d’HbA1c ≤ 7,0 %.[52,61]
Le médecin choisira le schéma en fonction de ce qui correspond le mieux aux besoins alimentaires et aux mode de vie du patient,
à son adhésion et à son aptitude à gérer le traitement, tout en prenant en compte le traitement antérieur, les objectifs
thérapeutiques et le stade de sa maladie.[15,61]

Pg.17
Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

Barrière des médecins et des patients à l’adhérence au traitement par insuline et à son intensification
De nombreux des obstacles à l’initiation de l’insulinothérapie sont aussi des obstacles à son intensification (par exemple la peur
de l’hypoglycémie).[28,29,36] Une fois débuté, il est essentiel que le patient adhère au traitement par insuline pour obtenir un bon
contrôle glycémique. Une grande enquête internationale menée via internet auprès de médecins et de leurs patients traités par
insuline a montré que l’oubli d’injections, la mauvaise adhérence au schéma posologique ou l’absence d’ajustement posologique
étaient responsables d’un mauvais contrôle glycélique.[62] les trois quart des médecins ont déclaré que les patients oubliaient ou
injectaient une mauvaise dose d’insuline basale en moyenne 4,3 jours par mois et que cela passait à 5,7 jours par mois en ce qui
concerne l’insuline pré-prandiale. Les principales explications données par les patients étaient d’être trop occupé, de devoir sauter
un repas, d’être en voyage, de souffrir de problèmes émotifs ou de stress, ou encore d’avoir eu peur de faire l’injection en public.
Pour les médecins, la principale raison donnée pour ne pas intensifier l’insuline était la peur de l’hypoglycémie. Néanmoins, les
patients ont considéré que l’insuline avait eu un impact positif sur leur vie. Une autre étude a montré que l’insuline était vécue
comme fastidieuse lorsque le nombre d’injections augmentait.[34] Ce qui a conduit certains à plébisciter des schémas d’insuline
plus flexibles et moins restrictifs pour les patients, et présentant un risque d’hypoglycémie plus faible. [62]

Une mauvaise adhésion de la part des patients peut être la conséquence de l’inertie clinique du médecin. Parmi les raisons
utilisées pour justifier l’absence d’ajustement du traitement, les médecins évoquent une réticence à démarrer un schéma
posologique complexe, une confiance excessive dans le schéma actuel, l’absence de suivi des résultats thérapeutiques et des
consultations avec le patient trop brèves.[38,63]

Étude de cas 2 (suite)

Décision thérapeutique et suivi


L’hyperglycémie de Julia n’est pas suffisamment bien contrôlée malgré un traitement par insuline; il faut donc l’intensifier pour
atteindre la valeur cible d’HbA1C de 7,5%; il faut donc intensifier le
traitement afin qu’elle puisse atteindre sa cible HbA1c de 7,5 %. Elle reçoit actuellement un schéma d’insuline premix 2x/jour ;
vous décidez donc de passer à un analogue de l’insuline premix à action rapide, BIAsp 30, 2x/jour. Comme il est associé à un
risque d’hypoglycémie moins élevée comparé aux insulines humaines premix, il est probable que cet analogue produise de bons
résultats chez Julia qui a déja présenté plusieurs épisodes d’hypoglycémie. Cependant, afin de minimiser le risque d’hypoglycémie
nocturne, vous démarrez la dose de BIAsp 30 à 80 % de la dose recommandée, car si Julia fait une hypoglycémie au début de son
nouveau schéma thérapeutique, cela risque d’avoir un impact psychologique négatif sur elle. Vous augmentez progressivement
la dose d’insuline et vous passer à 3 injections quaotidienne au bout de 3 mois. Six mois plus tard Julia a un taux d’HbA1c de 7,4%,
ce qui est un peu plus bas que la cible visée. Elle vous dit qu’elle fait moins d’épisodes d’hypoglycémie nocturne et qu’elle a très
peu d’épisodes de vertiges matinaux. Elle précise également que sa qualité de vie s’est un peu améliorée.

Commentaires et conclusion
Le diabète de Julia était mal contrôlé, malgré son traitement par insuline, et c’était en partie dû à son manque d’adhésion au
schéma posologique. Ses comorbidités et ses nombreux médicaments ont également contribué à l’empêcher d’atteindre les
cibles thérapeutiques. Passer d’une insuline humaine premix à un analogue de l’insuline premix, ainsi qu’intensifier
progressivementson traitement en augmentant la fréquence des injections à 3x/jour a permis à Julia d’obtenir un taux d’HbA1c
légèrement plus bas que sa cible de 7,5 %. Vous pouvez maintenant aborder avec elle les différentes stratégies qui contribueront
à continuer l’amélioration de son contrôle glycémique.

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