■ Oncologie (2012) 14: 561–568
© Springer-Verlag France 2012
DOI 10.1007/s10269-012-2211-4
Le diagnostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC)
en 2012
Chronic myeloid leukemia (CML) diagnosis in 2012
J.-M. Cayuela1, F. Huguet2
1
Laboratoire central d’hématologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, F-75475 Paris cedex 10, France
2
Service d’hématologie, CHU Purpan, 1, place du Docteur-Baylac, F-31000 Toulouse, France
Reçu le 26 juillet 2012 ; accepté le 3 octobre 2012
Abstract: Diagnosis of Chronic
myeloid leukemia (CML), a myelo-
proliferative neoplasia, as well as
the assessment of evolutive phase
and prognostic score demands: 1)
a clinical examination with spleen
measurement; 2) blood counts
showing hyperleucocytosis with
basophilia and immature granulo-
cytic cells at various stages of dif-
ferentiation; 3) a bone marrow as-
pirate exhibiting excess of cells
belonging to the granulocytic li-
neage; 4) a karyotype and/or FISH
identifying the Philadelphia chro-
mosome, a (9;22) translocation,
and/or the fusion gene BCR-
ABL1, which codes for the tyro-
sine-kinase protein responsible
for the disease; and 5) a polyme-
rase chain reaction (PCR) charac-
terizing the BCR-ABL1 fusion tran-
script both on qualitative and
quantitative basis.
Keywords: Philadelphia chromo-
some – BCR-ABL1 transcript –
Tyrosine-kinase – Karyotype – PCR
Résumé : Le diagnostic de la néo-
plasie myéloproliférative que repré-
sente la LMC, ainsi que la détermi-
nation de sa phase évolutive et de
son score pronostique nécessitent :
1) un examen clinique mesurant
l’éventuelle splénomégalie ; 2) un
hémogramme retrouvant une hy-
perleucocytose avec basophilie et
myélémie harmonieuse ; 3) un myé-
logramme montrant une hyperpla-
sie granulocytaire ; 4) un caryotype
médullaire et/ou FISH identifiant le
chromosome de Philadelphie par
Correspondance : jean-michel.cayuela@sls.aphp.fr
translocation (9;22) et/ou le gène
de fusion BCR-ABL1 codant pour la
protéine tyrosine-kinase à l’origine
de la maladie ; 5) un polymerase
chain reaction (PCR) caractérisant
qualitativement et quantitativement
le transcrit de fusion BCR-ABL1.
Mots clés : Chromosome de Phila-
delphie – Transcrit BCR-ABL1 –
Tyrosine-kinase – Caryotype – PCR
Introduction
La leucémie myéloïde chronique
(LMC) est une hémopathie maligne
résultant de l’expansion clonale
de progéniteurs hématopoïé-
tiques transformés. Cette expansion
implique de façon prépondérante la
lignée granuleuse, touchant égale-
ment les lignées monocytaire,
érythroïde, mégacaryocytaire, lym-
phoïde B et occasionnellement
lymphoïde T. La maladie évolue
classiquement en trois phases suc-
cessives au cours desquelles le
clone malin perd progressivement
sa capacité de différenciation. La
LMC est associée à une anomalie
génétique clonale récurrente, mise
en évidence dès 1960 sous la
forme d’un chromosome anormal
appelé le chromosome Philadel-
phie, par translocation réciproque
entre les chromosomes 9 et 22. Le
gène de fusion ainsi produit est tran-
scrit en ARN messager (ARNm) et
code pour une protéine BCR-ABL1,
dont l’activité tyrosine-kinase est à
l’origine du phénotype leucémique.
561
Mise au point
Update
Le diagnostic de la maladie est
donc celui d’une entité bioclinique.
Dans sa forme la plus fréquente,
BCR-ABL1 positive, la LMC est clas-
sée parmi les néoplasies myélopro-
lifératives de la classification 2008
de l’Organisation mondiale de la
santé (OMS) ou World Health
Organization (WHO), dans le volet
des néoplasies myéloïdes. La
forme atypique BCR-ABL1 négative
est aujourd’hui un diagnostic
exceptionnel, d’élimination, classée
parmi les néoplasies myélopro-
lifératives/myélodysplasiques [23]
(Tableau 1). La LMC évolue sponta-
nément en trois phases : chronique,
accélérée et blastique. Nous décri-
rons essentiellement la phase
chronique.
Circonstances de diagnostic
et tableau clinique
La LMC présente une légère pré-
pondérance masculine. Elle peut
toucher des patients de tous âges.
La médiane d’âge est cependant
élevée, autour de 55–65 ans [6], et
la maladie est exceptionnelle dans
l’enfance [16]. Alors que son inci-
dence a tendance à diminuer [3]
(exprimée en nouveaux cas/an par
million d’habitants, elle est de 90
environ chez l’adulte, 1 chez l’en-
fant), sa prévalence s’accroît du
fait de l’augmentation de l’espé-
rance de vie des patients.
Le diagnostic est souvent
évoqué devant un hémogramme
systématique, et on ne compte
plus les histoires cliniques où
l’annonce se fait dans le contexte
562
Tableau 1. Classification OMS des néoplasies myéloïdes et leucémies aiguës
?
Néoplasies myéloprolifératives (NPM)
Leucémie myéloïde chronique BCR-ABL1 positive
Leucémie neutrophile chronique
Polyglobulie primitive
Myélofibrose primitive
Thematic file
Thrombocytémie essentielle
Leucémie chronique à éosinophiles non classée
Mastocytose
Dossier
NPM inclassable
Néoplasies myéloprolifératives/myélodysplasiques (MDS/NPM)
Leucémie myéloïde chronique BCR-ABL1 négative
Leucémie myélomonocytaire chronique
Leucémie myélomonocytaire juvénile
MDS/NPM inclassable
Entité provisoire : anémie réfractaire avec sidéroblastes en anneau
et thrombocytose
Néoplasies myéloïdes et lymphoïdes associées à une hyperéosinophilie
et des anomalies de PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1a
Syndromes myélodysplasiques (MDS)a
Leucémies aiguës myéloïdes et néoplasies reliéesa
Leucémies aiguës de lignée ambiguëa
Leucémies/lymphomes lymphoblastiques Ba
Leucémies/lymphomes lymphoblastiques Ta
?
a
Détail de la classification non fourni. D’après Swerdlow et al. [23].
très particulier d’un don du sang,
d’un bilan prénuptial, de médecine
professionnelle, pour assurance ou
emprunt.
La maladie peut également se
révéler par son symptôme cardinal,
quoiqu’inconstant, la splénoméga-
lie. Celle-ci peut être responsable
d’augmentation de volume de l’ab-
domen, de pesanteur de l’hypo-
chondre gauche, de troubles diges-
tifs, voire de rupture splénique. La
rate, parfois très volumineuse, doit
être mesurée en centimètres de
débord sous-costal, paramètre
indispensable au calcul des scores
pronostiques. L’échographie est
donc généralement inutile. La splé-
nomégalie est le plus souvent iso-
lée, parfois associée à une hépato-
mégalie. D’autres déterminations,
ganglionnaires ou viscérales, ne se
voient guère que dans les phases
dites avancées, accélérée ou
blastique.
L’altération de l’état général est
souvent absente, au grand étonne-
ment des patients qui n’en ressen-
tent que plus brutalement le diag-
nostic. Toutefois, elle est parfois
révélatrice : asthénie et amaigrisse-
ment sont signalés plus volontiers
que fièvre et hypersudation. De
même, les complications infectieu-
ses inaugurales sont rares [29].
Les crises de goutte et surtout
les thromboses constituent les prin-
cipales complications aiguës, prin-
cipalement dans les formes avec
grande hyperleucocytose. Les acci-
dents vasculaires justifient une
prise en charge en milieu hospita-
lier, alors que la maladie est dans
la majorité des cas redevable
d’une gestion exclusivement ambu-
latoire. Le plus évocateur est le pria-
pisme, nécessitant une intervention
urgente conjointe, urologique et
hématologique [19]. Des atteintes
sensorielles, notamment une réti-
nopathie leucémique [5], une
hypertension artérielle pulmonaire
[9] sont également décrites.
L’interrogatoire devra recher-
cher un des rares facteurs étiologi-
ques identifiés : exposition à des
toxiques professionnels dont les
hydrocarbures [27], à la chimiothé-
rapie cytotoxique, aux rayonne-
ments ionisants accidentels ou thé-
rapeutiques. Une demande de
reconnaissance de pathologie pro-
fessionnelle est ainsi légitime dans
certains cas.
Diagnostic biologique
Il s’appuie sur les connaissances
physiopathologiques
de la maladie
Le chromosome Philadelphie est un
chromosome 22 raccourci, résul-
tant d’une translocation réciproque,
la t(9;22)(q34;q11), entre les bras
longs de chromosomes 9 et 22
[17,20]. Ce chromosome est carac-
téristique de la LMC, même si on
l’observe aussi dans 5 % des leucé-
mies aiguës lymphoblastiques
(LAL) de l’enfant et 15 à 30 % des
LAL de l’adulte, et plus rarement
(< 1 %) dans les leucémies aiguës
myéloblastiques de novo. La trans-
location t(9;22)(q34;q11) transpose
un segment 3’ du gène ABL1 du
chromosome 9q34 en amont d’un
segment 5’ du gène BCR sur le chro-
mosome 22q11, créant ainsi un
gène hybride BCR-ABL1 qui est
transcrit en un ARNm chimérique
[14,21]. Le gène ABL1 code pour
une protéine à activité tyrosine-
kinase cytoplasmique d’un poids
moléculaire de 145 kd. Il est consti-
tué de 11 exons et s’étend sur une
région de 230 kb. Le point de cas-
sure interrompant le gène ABL1
survient généralement en 5’ de
l’exon 2 dans une région relative-
ment grande excédant les 100 kb.
Les exons 2 à 11 (a2 à a11) sont
ainsi transposés au niveau du
gène BCR, dans une région de
5,8 kb appelée major-breakpoint
cluster region ou M-bcr et conte-
nant les exons 12 à 16 de BCR (e12
à e16 mais aussi appelés b1 à b5).
Plus précisément, les points de cas-
sure surviennent soit entre les
exons b2 et b3, soit entre les
exons b3 et b4. Le gène de fusion
BCR-ABL1 ainsi créé juxtapose
donc les exons b2 ou b3 de BCR à
l’exon a2 d’ABL1. La transcription
de ce gène de fusion produit des
ARNm de 8,5 kb appelés b2a2
(ou e13a2) ou b3a2 (ou e14a2), tra-
duits en une protéine chimérique
de 210 kd p210BCR-ABL1. Plus rare-
ment (< 5 % des cas), les points de
cassure interrompant les gènes
BCR et ABL1 peuvent survenir
dans des régions alternatives, don-
nant naissance à des gènes et à des
transcrits de fusion atypiques. Il

s’agit principalement des fusions
e1a2, e6a2, e8a2, e19a2, b2a3 (ou
e13a3), b3a3 (e14a3), même si des
transcrits de formule encore plus
inhabituelle sont occasionnelle-
ment retrouvés (Fig. 1).
La conséquence moléculaire de
cette anomalie génétique récur-
rente est donc la production d’une
protéine de fusion BCR-ABL1, qui
est un variant oncogénique de la
protéine ABL1 doué d’une activité
tyrosine-kinase constitutive. La
structure de la protéine BCR-ABL1,
ses différents domaines fonction-
nels, ainsi que les voies biochimi-
ques auxquelles elle est fonction-
nellement liée ont été
extensivement étudiés. Ainsi,
même si d’autres régions sont,
elles aussi, cruciales, le domaine
tyrosine-kinase ou SH1 est-il le
domaine fonctionnel fondamental
de l’activité oncogénique de la pro-
téine de fusion BCR-ABL1. Des
études in vitro ou in vivo dans diffé-
rents modèles animaux ont définiti-
vement établi que la protéine BCR-
ABL1 était suffisante pour induire la
LMC et que l’activité tyrosine-kinase
était indispensable à son activité
oncogénique [7,13,15]. Cette parti-
cularité physiopathologique est
fondamentalement liée à l’efficacité
thérapeutique exceptionnelle des
inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK)
[8]. Alors qu’ABL1 est une protéine
cytoplasmique et nucléaire, jouant
un rôle important dans la gestion
des stress génotoxiques, BCR-
ABL1 est essentiellement localisée
dans le cytoplasme où son activité
tyrosine-kinase non contrôlée inter-
agit avec diverses protéines effectri-
ces pour aboutir in fine à promou-
voir la prolifération, à diminuer les
capacités d’adhésion au stroma
médullaire et à inhiber la réponse
apoptotique aux stress mutagène
ou oncogénique (Fig. 2) [10].
Le diagnostic biologique repose
sur les examens suivants
Dans la classification WHO, la
détection du gène de fusion BCR-
ABL1 est un des critères diagnos-
tiques majeurs permettant de
reconnaître la LMC parmi les néo-
plasies myéloprolifératives chroni-
563
Chromosome 22 Chromosome 9
1b
e1
e1´
e2´
m-bcr 5´ 1a
BCR
Mise au point
b1
3´
M-bcr a2
a3
b5
Update
5´
ABL 1
3´
e19
µ-bcr a11
e1a2 p190BCR-ABL1
b2a2
p210BCR-ABL1
b3a2
e19a2 p230BCR-ABL1
Fig. 1.
La translocation t(9;22)(q34;q11) dans la LMC. Le chromosome Philadelphie est
un chromosome 22 raccourci produit par la translocation d’un segment télomérique du bras
long du chromosome 9 (contenant la région 3’ d’ABL1) à la place d’un segment télomérique
du bras long du chromosome 22 (contenant la région 3’ de BCR). Les points de cassure
(têtes de flèches) interrompant le gène ABL1 sont le plus souvent situés en 5’ de l’exon 2.
Les points de cassure interrompant le gène BCR, dans le contexte de la LMC sont le plus
souvent situés dans la major-breakpoint cluster region (M-bcr), entre les exons b2 et b3
ou b3 et b4. Plus rarement, les gènes BCR et ABL1 sont interrompus dans des régions
alternatives. Deux de ces régions, la minor-breakpoint cluster region (m-bcr) ou la micro-
breakpoint cluster region (µ-bcr), concernant le gène BCR, sont indiquées. En fonction
de la localisation des points de cassure dans ces trois régions, des segments de tailles
différentes du gène BCR sont fusionnés avec la partie 3’ d’ABL1, produisant des gènes
de fusion codant pour des ARNm de tailles différentes (e1a2, b2a2, b3a2, e19a2) qui sont
traduits en protéines chimériques (p190, p210, p230) de poids moléculaires variables et qui
diffèrent par leur structure primaire et probablement leurs fonctions
ques. Le diagnostic est donc habi- rouges et conditionnés en culots
tuellement basé sur la détection du secs qui seront conservés soit tels
chromosome Philadelphie et la quels en azote liquide, soit en sus-
mise en évidence de la fusion des pension dans du réactif d’extraction
gènes BCR et ABL1 [26]. des ARN à –80 °C. Dans le contexte
d’une LMC, la congélation de cellu-
les vivantes dans une solution de
Prélèvements cryopréservation nécessite de pré-
parer les leucocytes par centrifuga-
Les prélèvements destinés aux ana- tion sur un gradient de ficoll. Pour
lyses cytologiques doivent être réa- les examens de cytogénétique, l’hé-
lisés sur EDTA et transmis au labo- parine est recommandée, et l’EDTA
ratoire sans délai. Des frottis doit être proscrite.
minces sont réalisés à partir du
sang et de la moelle. Une partie de
Diagnostic cytologique (Tableaux 2, 3)
ces prélèvements doit être réservée
à la congélation des cellules en vue Habituellement, l’hémogramme
de la réalisation des examens de montre une hyperleucocytose, clas-
biologie moléculaire. Pratiquement, siquement supérieure à 25 G/l,
les leucocytes totaux sont purifiés associée dans 30 à 50 % des cas à
par lyse hypotonique des globules une thrombocytose. On observe sur
564
inférieure à 10 % de l’ensemble
ATP p145 ABL1 des cellules pour définir la phase
chronique de la maladie. La biopsie
1b de moelle n’est plus indispensable
SH3

SH2
SH1 ABL1 au diagnostic, de même que les
1a
dosages de lacticodéshydrogéna-
Controlled ses (LDH) et de vitaminémie B12,
Thematic file

activity classiquement élevés, et d’activité

phosphatase alcaline leucocytaire,
diminuée.
Dossier

Proliferation Adherence Apoptosis

Diagnostic génétique et moléculaire

Uncontrolled Le diagnostic de LMC doit être
signal
transduction p210BCR-ABL1 confirmé par la mise en évidence
de la translocation t(9;22)(q34;q11),
et la caractérisation moléculaire de
BCR SH1 ABL1
la fusion BCR-ABL1 soit par hybri-
dation in situ fluorescente (FISH),
ATP soit par amplification par polyme-
rase chain reaction (PCR).

Fig. 2.
Régulation physiologique par la protéine ABL1 normale et dérégulation pathologique Le caryotype se réalise sur la moelle
par la protéine BCR-ABL1 des processus cellulaires fondamentaux comme la prolifération,
l’apoptose et l’adhésion. L’activité enzymatique (tyrosine-kinase) de la protéine ABL1 normale Les métaphases sont obtenues
(p145ABL1), médiée par le domaine SH1 (SRC-homology 1), est extrêmement contrôlée après 48 heures de culture avec syn-
par des systèmes de régulation complexes impliquant probablement des mécanismes chronisation. Les chromosomes
allostériques, d’interaction avec d’autres protéines et de localisation cellulaire. Au contraire,
sont colorés au Giemsa après déna-
l’activité enzymatique de la protéine de fusion BCR-ABL1 (p210BCR-ABL1) est activée de façon
constitutive, du fait de la perte des régions codées par les exons 1b ou 1a d’ABL1 et du gain
turation thermique (technique des
d’un domaine dimérisation codé par le premier exon de BCR bandes R). Le caryotype permet de
mettre en évidence le chromosome
Philadelphie qui, en situation diag-
nostique, est présent dans la totalité
des métaphases analysées (Fig. 3).
Tableau 2. Caractéristiques initiales des patients présentant une LMC en phase
chronique Le chromosome Philadelphie est
?

identifiable dans 90 % des cas de

Cliniquesa LMC « cytologiques », soit associé
Fatigue, anorexie, perte de poids à la t(9;22)(q34;q11) [85 %], soit
Splénomégalie associé à une translocation plus
Hépatomégalie
complexe (t(V;9;22)) [5 %]. Dans les
Hémogramme
10 % de cas restants, on ne retrouve
Augmentation du nombre de leucocytes (habituellement > 25 G/l)
Augmentation du nombre de plaquettes dans 30 à 50 % des cas pas le chromosome Philadelphie. Le
Basophilie caryotype doit alors être complété
Présence sur le frottis de tous les stades de la différenciation granulocytaire par une étude moléculaire par FISH
Myélogramme visant à mettre en évidence la fusion
Hypercellularité des gènes BCR et ABL1.
Augmentation du rapport érythroblastes sur granuleux
Augmentation du nombre de mégacaryocytes
Hybridation in situ fluorescente
Blastes + promyélocytes < 10 % de l’ensemble des cellules
?

a
Environ 40 % des patients sont asymptomatiques.
le frottis tous les stades de la diffé-
renciation granulocytaire (myélé-
mie harmonieuse). La mise en évi-
dence d’une basophilie supérieure
à 0,1 G/l est très évocatrice. Au myé-
logramme, on observe une moelle
riche avec une augmentation du
nombre de mégacaryocytes. On
note la conservation de l’équilibre
pyramidal de chaque lignée avec
une hyperplasie de la lignée granu-
locytaire dépassant 80 % des élé-
ments (Fig. 3). La proportion de
blastes + promyélocytes doit être
La FISH se réalise sur des prépara-
tions cytologiques (frottis) ou cyto-
génétiques (étalements), par hybri-
dation de sondes génomiques
fluorescentes complémentaires
des gènes BCR et ABL1. La détec-
tion des sites hybridés se fait par
examen des préparations au micro-
scope à fluorescence. La colocalisa-
tion des sondes BCR et ABL1 dans
un nombre suffisant de noyaux ou
 565
de métaphases permet de conclure
Tableau 3. Deux exemples d’hémogramme de LMC. Une forme peu hyperleucocy-
à la fusion des deux gènes (Fig. 4).
taire mais thrombocytaire, une forme très hyperleucocytaire, avec la basocytose et
la myélémie caractéristiques En l’absence de fusion BCR-ABL1,
?

le diagnostic de LMC, BCR-ABL

Leucocytes 11 G/l 332 G/l positive doit être revu pour celui
Polynucléaires neutrophiles 65 % 53 % de LMC atypique, BCR-ABL1
Polynucléaires éosinophiles 3% 2%

Mise au point
négative.
Polynucléaires basophiles 3% 7%
Lymphocytes 23 % 10 %
Monocytes 5% 8%
Amplification des transcrits BCR-ABL1

Update
Métamyélocytes neutrophiles 1% 8%
Myélocytes neutrophiles 0% 6%
Promyélocytes 0% 4% Sur le plan moléculaire, la fusion des
Myéloblastes 0% 2% gènes BCR et ABL1 est objectivée
Métamyélocytes éosinophiles 0% 2% sur un extrait d’ARN totaux, par
Myélocytes éosinophiles 0% 1% amplification par PCR après tran-
Hémoglobine 145 g/l 101 g/l scription inverse (RT-PCR). De nom-
Plaquettes 755 G/l 146 G/l breux systèmes d’amorces ont été
proposés, qui ciblent tous la région
jonctionnelle au niveau de laquelle
les exons de BCR sont fusionnés à
ceux d’ABL1 [25]. La difficulté de ce
diagnostic moléculaire est avant
tout liée à l’expression, par certains
patients, de transcrits variants. En
conséquence, le recours à des stra-
tégies d’amplification multiplexes
capables d’amplifier la plupart de
ces transcrits est fortement recom-
mandé (Fig. 5) [4]. Cependant,
devant une absence de détection
des transcrits BCR-ABL1 chez un
patient présentant une LMC « cytolo-
gique », il est indispensable de
confirmer l’absence de fusion par
FISH.
Il est également possible de
mettre en évidence la protéine
BCR-ABL1 par détection immunolo-
gique à partir d’un lysat cellulaire.
Ce test diagnostique utilise des anti-
corps anti-BCR couplés à des billes
et des anticorps anti-ABL1 conju-
gués à un fluorophore. La fluores-
cence des billes est finalement ana-
lysée par cytométrie en flux. En
l’absence de protéine de fusion
BCR-ABL1, aucune fluorescence
n’est détectée sur les billes [28].

Bilan complémentaire

Le diagnostic biologique de la LMC

doit enfin être complété d’analyses
biochimiques permettant la recher-
che de complications (uricémie,
créatininémie) et apportant des élé-
ments nécessaires aux options thé-
Fig. 3. rapeutiques (bilan hépatique et
Caryotype médullaire d’un patient présentant une LMC métabolique).
566

A Diagnostic différentiel
Centromere 9q34 region Telomere
Breakpoint En pratique courante, deux situa-
region tions méritent d’être soulignées.
1b 1a 2 4 5 6 11
5' 3' La première est celle où la cons-
tatation d’une hyperleucocytose
parfois majeure entraîne l’évoca-
Thematic file

~300 kb
tion prématurée du diagnostic de
LSI ABL1
leucémie aiguë. Ne pas méconnaî-
Dossier

tre l’hypothèse d’une LMC — devant

Centromere 22q11.2 region Telomere
un état clinique conservé, une for-
Exon 1

Exon 2

Exon 3
m-bcr m-bcr region
region 1 2 3 4 5 mule leucocytaire typique de myé-
5' 3' lémie harmonieuse, l’absence
d’anémie et thrombopénie — per-
met de rationaliser les modalités
~300 kb
de prise en charge, et surtout
LSI BCR d’épargner au patient les inquiétu-
des liées à une annonce inadaptée.
La seconde situation clinique, à
B l’opposé, est celle d’une hyperleu-
cocytose modérée, avec myélémie
discrète, voire absente, sans syn-
drome infectieux ni inflammatoire.
La question qui peut se poser est
celle d’une hyperleucocytose liée
au tabagisme, difficile à éliminer
d’emblée dans la mesure où l’arrêt
de l’intoxication n’est suivi que tar-
divement de la normalisation de
l’hémogramme [18]. Il est légitime
de demander dans ces cas douteux
une recherche de transcrit BCR-ABL
dans le sang. L’examen n’est pas
Fig. 4. invasif et peut permettre le diagnos-
Analyse en FISH. A. Localisation des sondes 3’ ABL1 et 5’ BCR. B. Image de FISH sur noyaux tic précoce d’une LMC avec les
interphasiques d’un patient présentant une LMC (sonde Dual Color BCR-ABL1, Vysis France) implications thérapeutiques et

A Alternative
A Alternative
BCR 1
exons
2 34 5 678 9 10 11-15 16 17 18 19 20 21 22 23 BCR 1
exons
2 34 5 678 9 10 11-15 16 17 18 19 20 21 22 23
b2b3 c3 c4 e1

cen M-bcr µ-bcr tel cen m-bcr tel

-2.9 kb ~56 kb

ABL1 1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ABL1 1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
a2 a3 a2 a3

cen tel cen tel

breakpoint region breakpoint region
~200 kb ~200 kb

B
type frequency
B
type frequency
b3-a2 11 12 13 14 2 3 4 ~55 % e1-a2 1 2 3 4 >95 %

3015 3091 3195 3270 228 401 697 1767 228 401 697
b2-a2 11 12 13 2 3 4 ~40 % e1-a3 1 3 4 rare

100 bp
b3-a3 11 12 13 14 3 4 rare BCR-e1-A ABL1-a3-B
1479 458

11 12 13 3 4 rare BCR-e1-C ABL1-a3-D

b2-a3
1602 442

100 bp ABL1-a3-E3
BCR-b1-A ABL1-a3-B
505
3086 458

BCR-b2-C ABL1-a3-D
3126 442

ABL1-a3-E3’
505

Fig. 5.
Détection des transcrits BCR-ABL1 par RT-PCR

pronostiques favorables qu’il repré-
sente aujourd’hui.
D’autres néoplasies myéloproli-
fératives ou myéloprolifératives/
myélodysplasiques chroniques peu-
vent être évoquées à la phase initiale
est porté à ce stade de phase blas-
tique lymphoïde, même si l’onco-
protéine BCR-ABL est plus volon-
tiers de type p210 dans la LMC, et
p190 dans la LAL. Au demeurant,
LAL B Ph+ et LMC en phase blas-
567
chimiothérapie conventionnelle.
Malgré les évolutions thérapeu-
tiques, il reste très largement uti-
lisé, notamment dans les essais cli-
niques où il permet la comparaison
de groupes de risque bien distincts.

du diagnostic. Un algorithme diag-
nostique permet de les distinguer
[24]. La myélofibrose primitive peut
tique lymphoïde relèvent de la
même approche thérapeutique. Le
plus souvent, toutefois, la transfor-
mation aiguë va se faire sur le mode
Mise au point
Le score de Hasford ou Euroscore a
été proposé sur une cohorte de
patients traités par interféron
alpha. Ces deux scores se calculent

associer splénomégalie et hyperleu-
cocytose, mais l’hémogramme se
distingue de celui de la LMC par
l’absence de basocytose, la moindre
myélémie, la fréquence de l’anémie
ou du moins des signes de dysmor-
phie érythrocytaire. Dans son excep-
tionnelle présentation à prédomi-
nance thrombocytaire, la LMC peut
imiter le tableau de la thrombocyté-
mie essentielle [2], justifiant la
recherche de BCR-ABL dans tous
les cas de thrombocytose isolée
non réactionnelle. C’est surtout la
leucémie myélomonocytaire chro-
nique (LMMC) qui constitue un
diagnostic différentiel difficile au
stade de l’hémogramme, une
hypermonocytose absolue pouvant
accompagner aussi l’hyperleucocy-
myéloïde et sera alors volontiers
précédée d’une phase intermé-
diaire dite accélérée (médiane de
durée : 12–18 mois). La distinction
entre ces trois phases est une étape
déterminante du diagnostic de
LMC, conditionnant des prises en
charge thérapeutiques très différen-
tes (Tableaux 4, 5), [1].
Si, comme cela est le plus sou-
vent le cas, le diagnostic est porté à
la phase chronique de LMC, il
convient d’établir les scores pronos-
tiques de la maladie (Tableau 6). Le
score de Sokal a été proposé sur
une cohorte de patients traités par
Tableau 4. Critères de définition de la phase accélérée de LMC
?
Update
par une formule mathématique
complexe, accessible sur le site de
l’European LeukemiaNet [30].
Enfin, le récent score EUTOS a été
établi sur une population d’adultes
uniquement, à l’ère des thérapies
ciblées par ITK. Il a l’avantage de
sa simplicité, n’intégrant que deux
paramètres, taille de la rate et pour-
centage de basophiles. Il distingue
un groupe de haut risque très
minoritaire. En pratique clinique, il
n’existe pas de recommandation
adaptée au risque, en particulier
pour orienter le choix de telle ou
telle molécule parmi les ITK

tose de la LMC. Toutefois, l’anémie Critères OMS Critères de l’European LeukemiaNet

et la thrombopénie sont fréquentes
dans la LMMC, à l’inverse de la LMC.
Dans tous les cas, les données du
myélogramme et surtout des exa-
mens cytogénétiques et moléculai-
res permettront la classification
exacte de la maladie selon l’OMS.
Détermination de la phase
évolutive et stratification
pronostique
En l’absence de traitement, l’his-
toire naturelle de la maladie se
Blastes sanguins ou médullaires Blastes sanguins ou médullaires
entre 10 et 19 % entre 15 et 29 % ; blastes +
promyélocytes sanguins ou médullaires
> 30 % avec blastes < 30 %
Basophiles sanguins ≥ 20 % Basophiles sanguins ≥ 20 %
Thrombopénie < 100 G/l non liée Thrombopénie < 100 G/l non liée
au traitement au traitement
Thrombocytose ≥ 1 000 G/l persistant –
malgré le traitement
Majoration de la splénomégalie –
et de la leucocytose ne répondant pas
au traitement
Évolution clonale (apparition d’anomalies –
génétiques clonales non présentes
au diagnostic)a
?

déroule de manière inéluctable, en
deux ou trois phases. La phase
chronique que nous avons décrite
est volontiers indolente. Après un
délai très variable (médiane : trois
à cinq ans), survient une transfor-
mation aiguë ou phase blastique
qui sera fatale en trois à neuf mois.
a
Les anomalies clonales les plus souvent retrouvées sont des anomalies de nombre
comme la trisomie 8 ou la trisomie 19, des anomalies de structure comme la t(3;21)
(q26;q22), les isochromosomes 17q, les isoPh ou des anomalies composites comme
les duplications du chromosome Philadelphie. D’après Baccarani et al. [1].
Tableau 5. Critères de définition de la phase blastique de LMC
?

Celle-ci peut se produire sur le Critères OMS Critères de l’European LeukemiaNet

mode lymphoïde et s’installe alors
de manière brutale. Seule est affec-
tée la lignée B. Le diagnostic diffé-
rentiel avec une LAL B à chromo-
some de Philadelphie de novo est
?
Blastes sanguins ou médullaires ≥ 20 % Blastes sanguins ou médullaires ≥ 30 %
Prolifération blastique extramédullaire Prolifération blastique extramédullaire
Foyers étendus de blastes à la biopsie de –
moelle

D’après Baccarani et al. [1].

impossible si le diagnostic de LMC
568
17. Nowell P, Hungerford D (1960) A minute
Tableau 6. Index pronostiques de la LMC en phase chronique chromosome in human chronic granulo-
?

cytic leukemia. Science 132: 1497

Sokal Hasford (Euroscore) EUTOS
18. Petitti DB, Kipp H (1986) The leukocyte
Âge + + – count: associations with intensity of smo-
Débord splénique + + + (en cm, ×4) king and persistence of effect after quit-
Numération plaquettaire + + – ting. Am J Epidemiol 123(1): 89–95
Myéloblastes sanguins + + – 19. Rodgers R, Latif Z, Copland M (2012) How I
Thematic file

Basophiles sanguins – + – (en %, ×7) manage priapism in chronic myeloid leukae-

Éosinophiles sanguins – + – mia patients. Br J Haematol 158(2): 155–64
Risque relatif 20. Rowley J (1973) A new consistent chro-
Dossier

Faible < 0,8 ≤ 780 < 87 mosomal abnormality in chronic myelo-

Intermédiaire 0,8–1,2 781–1 480 – genous leukaemia identified by quina-
Élevé > 1,2 ≥ 1 481 ≥ 87 crine fluorescence and Giemsa staining.
?

Nature 243: 290–3

D’après Sokal et al. [22] et Hasford et al. [11,12].
administrés à tous les patients en
première ligne.
7.
Conclusion
En 2012, le diagnostic de la LMC, ce
sont donc cinq étapes « nécessaires
8.
et suffisantes » : clinique, hémo-
gramme, myélogramme, cytogéné-
tique et biologie moléculaire.
Conflit d’intérêt : les auteurs 9.
déclarent ne pas avoir de conflit
d’intérêt.
10.
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Référence électronique
30. http://www.leukemia-net.org/content/leu-
kemias/cml/cml_score/