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SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017

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Christian Gachet

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plaquettes sanguines

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Les multiples rôles des

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Etablissement Français du Sang-Grand Est

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UMR_S949, Inserm, Université de Strasbourg, EFS,

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Les observations de Giulio Bizzozero en 1881

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• Le matériau du thrombus est composé de

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quelques leucocytes enchâssés dans une grande

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masse de plaquettes

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• Ce matériau thrombotique peut-être d’une

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grande importance pour stopper les hémorragies

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aux points de discontinuité de la paroi vasculaire

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(première affirmation dans l’histoire de la médecine
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Tr

du rôle des plaquettes dans l’hémostase)

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• La fibrine ne se forme que là où les plaquettes se

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sont accumulées
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• Le rôle principal dans la coagulation du sang est à

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attribuer aux plaquettes, pas aux leucocytes

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Bizzozero, G. Su di un nuovo elemento morfologico del sangue dei mammiferi e sulla sua importanza nella trombosi
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e nella coagulazione. L’Osservatore. Gazz. Clin. 17, 785–787 (1881).

se
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7

Tr
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se

Bizzozero, G. Sur les petites plaques du sang des mammifères, deuxième note. Arch. Ital. Biol. 1, 1–4 (1882).
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EFS Grand-Est UMR_S949

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SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017

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Duke WW, JAMA 55, 1185-1192, 1910

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Transfusion plaquettaire

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UMR_S949

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Morphologie des plaquettes

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S
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Système

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s
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a
canaliculaire
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ouvert

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Granule α

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Granule δ
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500 nm

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Précurseur médullaire : le mégacaryocyte

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Numération : 150 à 350 G/L (1000 G pour 5 L de sang)
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Durée de vie : 10 j

se
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Tr
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Production quotidienne : 1011 plaquettes (100 G)

se
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Contenu moyen d’un concentré plaquettaire : 4 à 5 x 1011 plaquettes

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EFS Grand-Est UMR_S949

17
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Durée de vie et élimination des plaquettes

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Régulation TPO
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- Numération

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- IL6

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- Elimination hépatocytes

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AMR/JAK2/STAT3
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- Voie apoptotique intrinsèque :

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Bcl-xL et Bak/Bax /élimination
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système réticuloendothélial
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- Activité sialidase et élimination
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hépatique

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- Effet Tamiflu (oseltamivir)

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Effets du froid :

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- Courte durée : macrophages
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hépatiques
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- Longue durée : hépatocytes via le

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SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017 5

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EFS Grand-Est UMR_S949

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Li et al.,Platelets 2016
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connus à ce jour…
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de senescence de sont pas

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Le lien entre les deux voies

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Les multiples rôles des plaquettes sanguines

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p
• Hémostase primaire: intégrité

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S
vasculaire, arrêt du saignement

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s
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s
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a
• Réparation tissulaire
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s

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To
• Angiogenèse

es
e,

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Sa

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• Immunité innée et adaptative
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repos étalement

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Tr

• Développement embryonnaire

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• Thrombose artérielle
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01 ct
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• Inflammation

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Athérosclérose
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Sa
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• Dissémination métastatique

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Tr
de

agrégation
se

activation
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EFS Grand-Est UMR_S949

17
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Hémostase et thrombose: deux faces de la même pièce

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S
• Le bouchon hémostatique se

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forme rapidement

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s
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a
• Peu ou pas d’extension dans la
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ts

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lumière d’un vaisseau sain
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• Se forme au site d’une lésion

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Fr

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e. oc d’athérome
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• Propagation dans la lumière du
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01 ct

vaisseau
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s
• Modifications hémodynamiques

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du

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• Se forme durant des heures, voire

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des jours

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Repris de Jackson, Nat Med 2011

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EFS Grand-Est UMR_S949

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Hémostase primaire
Hémostase primaire / / thrombose
thrombose artérielle artérielle

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CONTRACTION

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CD39

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ATP ADP PGI2 / NO

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AMP

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Sa

Plaquettes

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3. AGREGATION

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embolisation

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ns

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Tr

Fg

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de

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p
4. THROMBINE
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n
FLUX Fibrinogène
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ou
Globules rouges ATP / ADP TXA2
Fr

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e. oc
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Activité
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s
ét

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2. SECRETION procoagulante
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So

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Fibrine
01 ct
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aIIbb 3 / Fg

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g

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GPIb-V-IX

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vWF vWF

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GPVI
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Collagène

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1. CAPTURE/ADHESION
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Lésion ns
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vasculaire
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Fr

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EFS Grand-Est UMR_S949

17
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EFS Grand-Est
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GPIb-V-IX

Capture
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Laminine
Intégrines

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n
m m
Collagène, Fibronectine,

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So
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Fr
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Activation

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GPVI

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Adhésion stable

se
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Collagène, fibrine

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Sa
TXA2

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Gq

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ADP

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RCPG

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Thrombine

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G12/13 Gi

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n
m
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Formation

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d’agrégats

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Fibrinogène

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Intégrine aIIbb3

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Capture, activation, adhésion stable et agrégation

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UMR_S949

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Le sécrétome plaquettaire

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Alpha Granules Dense Granules

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S
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Fibrinogen ADP, ATP

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Factor V Calcium

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Von Willebrand factor Serotonin

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To

es
Thrombospondin-1 Polyphosphates
e,

lle
in

e
gu

b-Thromboglobulin

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n

pa
Sa

e
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êm
m Fibronectin
si

m
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n
ns

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Vitronectin

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Tr

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Plasminogen

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Plasminogen Activator Inhibitor-1
Fr

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e. oc
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ét

vé
Platelet Basic Protein
ci

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So

s
i

ré
©

Angiogenic factors : angiogenin, VEGF

ts
01 ct
17

oi
20

dr
Antiangiogenic factors : angiostatin, PF4

s
ou
,T

ou e
du

Growth factors : PDGF, TGF-b, EGF,

ne
ui
ng
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d
Sa
Proteases : MMP2, MMP9

n
io
us
Necrosis factors : TNF-α, TNF-β
ro

f
ns

se
a
7

Tr

Cytokines/Chemokines: PF4, RANTES, MIP1a, IL-8, GRO-a, SDF1α

de
se

Serum Albumin
ai
ep

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in
a
Fr

ai Immunoglobulins
é
ét
ci
So

SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017

©

EFS Grand-Est UMR_S949

17
 20
ep

•
•
•
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EFS Grand-Est
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G
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VIIa TF
ns
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Fibrinogène
n si
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Sa
n
sf

Poly P
01 ct
gu
in
i o S e,
To
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7

XII
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ts
ré
s
Génération de thrombine

© n
XI
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vé
s

PS
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ou

Ca2+
te

Ca2+
re
in S ê u p ro
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Enzyme centrale de la coagulation

tio
n
m m
soluble/fibrine insoluble

Xa
Va
êm
e

Ca2+ Ca
17
thrombine

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pa
e. oc
©
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Ca2+ Ca2+
el
i

Collagène
So a le
IXa

ci e
VIII
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Fr Scramblase
Ca2+
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Sa
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VIIa TF

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Rôle procoagulant des plaquettes

ou
PSGL1

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P-Sel

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UMR_S949

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és e
el
Les pathologies plaquettaires hémorragiques

sf

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pa
g

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s
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n
n
n

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Quantitatives : Thrombopénies : numération < 150 G/L

tio

v
uc

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a
- Congénitales

er
p
re

p
te
- Immunes
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ou
S
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n
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s
- Liées à une maladie hématologique

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Qualitatives : Thrombopathies :

r
s

nt
r
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u

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To

es
- Défauts fonctionnels qui peuvent toucher l’agrégation, l’adhésion, la sécrétion, …
e,

lle
in

e
gu

rti
n

pa
Sa

e
on

êm
m
si

Les syndromes hémorragiques, mucocutanés (purpura, épistaxis, gingivorragies,…) sont

m
fu

n
ns

tio
ro
a

To ét
de sévérité variables en fonction :

uc
Tr

d
de

ro

re an
p
e

- De la profondeur de la thrombopénie (< 50 G/L)

re
is

n
ça

te
an

d
ou
- Du type d’anomalie fonctionnelle (adhésion, activation, agrégation)
Fr

-T
e. oc
o
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s
ét

vé
ci

- Les plus redoutés : saignements digestifs, saignements intracraniaux

te Tr
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So

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01 ct
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EFS Grand-Est UMR_S949

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Pathologies plaquettaires héréditaires

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• Un groupe hétérogène de pathologies congénitales rares

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• Grande diversité de défauts moléculaires et génétiques

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• Les défauts peuvent affecter:
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La différenciation et/ou la maturation des mégacaryocytes

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Être isolés ou part d’un syndrome plus large

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La transmission peut être dominante, récessive, liée à l’X
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limites entre thrombopénies familiales et

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thrombopathies deviennent floues
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• > 50% patients restent partiellement caractérisés et sans
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diagnostic moléculaire précis
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SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017 14

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EFS Grand-Est UMR_S949

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Fibrinogène
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Alma1715
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fibrinogène

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fonctionnel de l’intégrine

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Absence totale d’agrégation
des plaquettes, quel que soit

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Témoin

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Patient Glanzmann
La thrombasthénie de Glanzmann

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Agrégation plaquettaire (ADP 20µM)

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UMR_S949

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Variant forms
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Macrothrombocytopenia
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SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017

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Alloantigen system

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Mutations du gèneITGA2B: Nurden et al., Blood 2011

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113 mutations du gène ITGA2B dont 54 mutations faux sens (barres rouges)

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UMR_S949

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Variants
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Groupes éthniques
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Macrothrombocytopenie
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Mutations du gène ITGB3: Nurden et al., Blood 2011

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72 mutations du gene ITGB3 don’t 44 mutations faux sens

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UMR_S949

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La maladie de Bernard-Soulier

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• Dystrophie thrombocytaire hémorragipare, Syndrome de Bernard-

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Soulier

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• Découverte par Jean Bernard et Jean-Pierre Soulier
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• Macrothrombopénie sévère à modérée (30 à 200 000/ml)

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• Plaquettes géantes (Ø>4 mm, 11-16 mm3)

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• Transmission autosomale récessive

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To
• Défaut sélectif de l’adhésion plaquettaire

es
e,

lle
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• Absence ou défaut du complexe GPIb-V-IX

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BSS

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és e
Mutations induisant un BSS ou un VWD plaquettaire

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D’après Lanza et al., 2006 et Nurden & Nurden ,2013

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19
UMR_S949

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Infarctus du myocarde
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Syndromes coronaires aigus

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AVC ischémiques
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antiplaquettaires

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Plaquettes, thrombose artérielle, médicaments

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des membres inférieurs

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Artériopathies oblitérantes

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Michelson AD, 2011

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Les cibles et les antiplaquettaires en 2017

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Aspirine
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Activation

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Collagène

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Thrombine

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angulaire des traitements des accidents coronariens
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ATP/ADP

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L’aspirine et les inhibiteurs ou antagonistes de P2Y12 sont la pierre

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Les principaux médicaments antiplaquettaires

du récepteur P2Y12

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Inhibiteurs et antagonistes

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UMR_S949

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Transfusion de plaquettes et médicaments antiplaquettaires

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• Mode d’action des médicaments

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– Effet irreversible : toute le durée de vie des plaquettes

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ré

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• Aspirine : demi-vie, pic d’effet
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• Clopidogrel et prasugrel: prodrogues, metabolites actifs de durée de vie brève

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– Effet compétitif:

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Sa

• Ticagrelor : oral, ½ vie : 6-8 h

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• Cangrelor : IV, ½ vie brève (3-6 min) : effet et cessation d’effet rapide

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• La transfusion ne peut être efficace qu’avec les médicaments

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transfusion

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• S08 EDA 15 (Pascale Gaussem) / Cf SC 04-1 (Valérie Wolf)

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• Prévention hémorragies en préopératoire : OK
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• Non recommandé en cas d’hémorragie intracranienne f

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• Cancer
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• Immunité

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• Développement

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Autres rôles des plaquettes

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Repris de Weyrich et al., JTH 2003

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Phylogénie

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Semple et al., Nature Reviews Immunol, 2011

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Plaquettes et immunité

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SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017

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Interactions plaquettes-leucocytes

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via Psel et PSGL1

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27
Tous les leucocytes peuvent
interagir avec les plaquettes

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D’après Schrottmaier et al., TH 2015

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SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017

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Plaquettes et développement

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• Les plaquettes régulent le développement et la maturation des

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• Les plaquettes contribuent à l’occlusion post natale du canal artériel

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D’après Bambace & Holmes, JTH 2010

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Plaquettes et cancer

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Mammadova-Bach et al., JCI 2016 : rôle de a6b1 des plaquettes et ADAM9 des cellules

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Conclusions / questions ouvertes

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• Les plaquettes ont encore bien des secrets à nous livrer

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• Pourquoi avons-nous tellement plus de plaquettes qu’il en faut pour ne pas

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• Contribution à l’immunité innée et adaptative : vestige ou importance

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• Pourquoi les plaquettes véhiculent-elles 99% de la sérotonine circulante?

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• Pourquoi les sujets thrombopéniques se plaignent-ils

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• Pourra-t-on faire des plaquettes des vecteurs pour des médicaments?
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• Thérapie génique pour l’hémophilie tentée chez l’animal

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• A quand des plaquettes de culture

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• Quelles stratégies possibles pour limiter l’extension des métastases?

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SFTS - Bordeaux 20-22 septembre 2017

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Merci pour votre attention

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