RUBEOLA CONGENITA

La rubéola es una infección generalmente benigna que puede tener consecuencias

temibles para el feto cuando se presenta en los primeros meses del embarazo. La
detección de los anticuerpos rubeólicos tiene por objeto, por una parte, determinar la
situación inmunitaria y, por otra parte, establecer o confirmar el diagnóstico de una
primoinfección rubeólica. Este diagnóstico se basa esencialmente en la determinación
de las inmunoglobulinas M (IgM) específicas, pero, si bien no existe primoinfección sin
IgM, éstas pueden detectarse en múltiples circunstancias.

La determinación de la avidez de las IgG puede ayudar a datar la infección. Cuando la

infección rubeólica aparece en el curso de los primeros 4 meses de embarazo, puede
proponerse un diagnóstico prenatal de la infección congénita. Se basa principalmente
en demostrar el genoma viral en el líquido amniótico. El diagnóstico posnatal de la
infección congénita se realiza de manera fiable mediante la determinación de las IgM
específicas en la sangre del recién nacido

TERMINOLOGÍA

●Infección con rubéola congénita: la infección congénita por rubéola (IRC)

abarca todos los resultados asociados con la infección por rubéola intrauterina (p.
Ej., Aborto espontáneo, muerte fetal intrauterina, combinaciones de defectos
congénitos, infección asintomática)

●Síndrome de rubéola congénita: el síndrome de rubéola congénita (SRC) se

refiere a constelaciones variables de defectos congénitos (p. Ej., Deterioro de la
audición, defectos cardíacos congénitos, cataratas / glaucoma congénito,
retinopatía pigmentaria, etc.)

PATOGENIA  

La transmisión materno-fetal del virus de la rubéola ocurre a través de la diseminación

hematógena durante la viremia materna, que generalmente ocurre de cinco a siete
días después de la inoculación materna. Después de infectar la placenta, el virus se
disemina a través del sistema vascular del feto en desarrollo. Los defectos congénitos
resultantes se derivan del daño citopático a los vasos sanguíneos y la isquemia en los
órganos afectados. La infección fetal es crónica y persiste durante la gestación y
después del nacimiento.

El riesgo de transmisión materno-fetal varía según el momento de la infección

materna, con el mayor riesgo en las primeras 10 semanas de gestación. Las
manifestaciones clínicas también varían dependiendo del momento de la infección
materna. Los defectos cardíacos y oculares estructurales generalmente se producen
cuando la infección materna ocurre antes de las ocho semanas, mientras que la
pérdida de audición se puede observar en las infecciones maternas hasta las 18
semanas de gestación. Los defectos congénitos son poco probables si la infección
materna ocurre después de las 18 a 20 semanas de gestación. 

Existen dos mecanismos propuestos para la citopatología de la rubéola: inhibición

inducida por virus de la división celular y efectos citopáticos directos. El apoyo a la
inhibición de la división celular inducida por virus se obtiene observando que los
órganos de los bebés infectados congénitamente son más pequeños y contienen
menos células que los de los bebés no infectados, la actividad mitótica se deprime en
cultivos de células primarias embrionarias infectadas congénitamente, célula la división
se ralentiza en células fetales humanas y células BHK-21 que se han infectado con el
virus de la rubéola in vitro, y una proteína extraída de células fetales humanas
infectadas por el virus de la rubéola inhibe la mitosis en células no infectadas.

El apoyo para los efectos citopáticos directos es proporcionado por un estudio in vitro
que demuestra grados variables de muerte celular programada inducida por el virus de
la rubéola (apoptosis) en diferentes líneas celulares. Estos hallazgos sugieren que la
muerte celular programada depende de propiedades celulares únicas y puede
proporcionar una explicación para el daño selectivo de órganos en CRS. Estudios
posteriores que demuestran la apoptosis inducida por el virus de la rubéola específica
de la célula (explantes de vellosidades coriónicas, monocapas de citotrofoblastos y
fibroblastos pulmonares adultos, pero no en fibroblastos fetales humanos primarios)
pueden ayudar a explicar la persistencia del virus en el SRC. Otras posibles
explicaciones para la persistencia del virus de la rubéola en el SRC incluyen los
defectos en la inmunidad mediada por células y la tolerancia inmune selectiva a la
proteína E1 del virus de la rubéola.

RESPUESTA INMUNOLÓGICA

Respuesta humoral: durante la primera mitad de la gestación, solo del 5 al 10 por

ciento de los anticuerpos contra la rubéola de la inmunoglobulina G (IgG) materna se
transfieren pasivamente al feto. La propia inmunoglobulina M (IgM), IgG e
inmunoglobulina A (IgA) del feto aparece a las 9 a 11 semanas de gestación, pero los
niveles circulantes de anticuerpos fetales permanecen bajos. Los niveles de
anticuerpos fetales aumentan a mitad de la gestación, con predominio de IgM. En el
momento del parto, predomina la IgG y es principalmente de origen materno; Los
niveles de IgM son más bajos pero completamente de origen fetal.

A los tres a cinco meses de edad, la IgG derivada de la madre disminuye y la IgM
infantil aumenta. En los niños con infección por rubéola congénita (IRC), la IgM
específica para la rubéola generalmente persiste por al menos seis meses, a menudo
persiste por hasta un año y ocasionalmente persiste por hasta dos años. Los altos
niveles de anticuerpos IgG específicos contra la rubéola infantil generalmente se
mantienen durante varios años después de que termina la excreción detectable del
virus de la rubéola. Con el tiempo, los niveles de anticuerpos específicos contra la
rubéola disminuyen, en 10 a 20 por ciento de los pacientes, pueden volverse
indetectables.

Algunos pacientes con IRC tienen una hipergammaglobulinemia relativa (en particular
de IgM e IgG) durante los primeros años de vida, que resulta del aumento del estímulo
antigénico que acompaña a la infección crónica. Hay algunos informes de casos de
hipogammaglobulinemia después de la infección por rubéola intrauterina, que
generalmente afecta solo a IgA, pero puede implicar IgG, IgM e IgA. Alternativamente,
la IgG puede estar disminuida y la IgM aumentada (dos a tres veces los niveles
normales en adultos) con o sin anomalías en la IgA.

Falta de respuesta de refuerzo: los  niños con IRC que han perdido anticuerpos
detectables contra la rubéola no aumentan el título de anticuerpos después de la
vacunación contra la rubéola. Esto puede reflejar tolerancia inmunológica después de
la exposición intrauterina al virus de la rubéola. El mecanismo de tolerancia inmune no
se conoce, pero puede estar relacionado con la tolerancia selectiva a la proteína E1
del virus de la rubéola o la inmadurez del sistema inmune fetal durante el primer
trimestre de la gestación.

La respuesta celular  -  defectos en la inmunidad mediada por células y las

anormalidades de células T persistentes han sido reportados en pacientes con CRI, en
particular cuando la infección se produce temprano en la gestación. Las reacciones de
hipersensibilidad de tipo retardado, la citotoxicidad mediada por linfocitos, la
transformación de linfocitos inducida por fitohemaglutinina y la producción de interferón
disminuyen en comparación con las respuestas en individuos con infección por rubéola
posnatal. Las anomalías de las células T pueden predisponer a los pacientes con IRC
a desarrollar autoinmunidad específica de órgano.
Posible papel en la autoinmunidad: la  IRC se asocia con un mayor riesgo de
diabetes y enfermedad tiroidea. Los pacientes con IRC tienen una alta prevalencia de
anticuerpos de superficie de las células de los islotes pancreáticos y anticuerpos
antitiroideos, lo que sugiere que los mecanismos mediados por el sistema
inmunológico pueden desempeñar un papel en el desarrollo de diabetes y enfermedad
tiroidea. Sin embargo, no hay pruebas claras de que la rubéola congénita predisponga
a una autoinmunidad posterior. Aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes
con CRS tienen anticuerpos de la superficie de las células de los islotes pancreáticos,
pero los anticuerpos de las células de los islotes pancreáticos (que están más

estrechamente relacionados con la diabetes mediada por la inmunidad) no se han

detectado. Esto sugiere que otros factores, como el antígeno leucocitario humano
(HLA), también son importantes en el desarrollo de diabetes tipo 1 en pacientes con
IRC

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Descripción general: La infección congénita por rubéola (IRC) puede provocar la

muerte del feto en el útero, parto prematuro o defectos congénitos. La IRC es una
infección crónica y tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas que pueden
manifestarse a lo largo de la vida.

La sordera, las cataratas y la enfermedad cardíaca son las manifestaciones clásicas

de la CRS. Sin embargo, el virus de la rubéola puede infectar prácticamente todos los
órganos fetales. Una vez que se establece el CRI, puede persistir durante largos
períodos. 

Las manifestaciones de IRC varían según el momento de la infección materna. La

incidencia de defectos puede ser de hasta 80 a 85 por ciento si se adquiere la rubéola
materna durante el primer trimestre. Poco, en su caso, el riesgo de defectos
congénitos se asocia con infección después de 18 a 20 semanas de gestación; la
restricción del crecimiento fetal puede ser la única secuela de la infección en el tercer.

La mayoría de los bebés con IRC son asintomáticos al nacer, pero desarrollan
manifestaciones a lo largo del tiempo. En la vigilancia prospectiva de 4005 niños
nacidos después de la epidemia de rubéola de 1964 en los Estados Unidos, el 68 por
ciento de los recién nacidos infectados tenían infección subclínica durante el período
neonatal. Sin embargo, el 71 por ciento de los que fueron seguidos desarrollaron
manifestaciones clínicas en los primeros cinco años de vida. La falta de
manifestaciones clínicas durante el período neonatal y el riesgo de progresión resaltan
la importancia de un diagnóstico oportuno y un tratamiento adecuado a corto y largo
plazo.

En neonatos: las  manifestaciones de IRC durante el período neonatal pueden incluir

●restricción de crecimiento fetal

●Meningoencefalitis, fontanela anterior grande

●Pérdida de audición

●Córnea nublada, cataratas, glaucoma infantil, retinopatía.

●Neumonía intersticial

●defectos cardíacos

●Hepatoesplenomegalia, ictericia, hepatitis, diarrea

●Lesiones óseas radiotransparentes (en los huesos largos)

●Petequias y púrpura ("lesiones de muffin de arándano")

●Adenopathy

●Anemia hemolítica, trombocitopenia

Muchas de estas manifestaciones son transitorias y no necesariamente específicas

para IRC. Por lo general, desaparecen espontáneamente durante días o semanas. Sin
embargo, pueden tener implicaciones importantes de diagnóstico y pronóstico. El
riesgo de mortalidad aumenta en los neonatos con defectos graves (p. Ej.,
Prematuridad extrema, meningoencefalitis extensa, lesiones cardíacas macroscópicas
o miocarditis con insuficiencia cardíaca temprana, neumonitis intersticial fulminante y
hepatitis rápidamente progresiva).

En bebés y niños: Los defectos estructurales en lactantes y niños con RSC incluyen

pérdida de la audición, anomalías cardíacas y vasculares, lesiones oculares y
anomalías del sistema nervioso central (SNC). Estos generalmente son el resultado de
una organogénesis o cicatrización defectuosas. 

Casi dos tercios de los niños con infección por rubéola intrauterina tienen sordera a
largo plazo, que generalmente es bilateral y neurosensorial.

Aproximadamente la mitad de los niños infectados durante los primeros dos meses de
gestación tienen cardiopatía congénita, El conducto arterioso permeable y la estenosis
de la arteria pulmonar ramificada son las lesiones más frecuentes. Se han notificado
otras lesiones, incluida la estenosis valvular pulmonar, la estenosis de la válvula
aórtica, el defecto del tabique ventricular, la tetralogía de Fallot y la coartación de la
aorta. La estenosis de otros vasos puede estar relacionada con enfermedad vascular
coronaria, cerebral, renal y periférica durante la edad adulta.

Las cataratas ocurren en aproximadamente una cuarta parte de los bebés con
CRS; el glaucoma infantil es menos frecuente. Las cataratas y el glaucoma infantil
generalmente se manifiestan durante las primeras semanas de vida. La retinopatía "sal
y pimienta" es causada por el crecimiento alterado de la capa pigmentaria de la retina.

Las anormalidades del SNC pueden incluir microcefalia (27 por ciento) y discapacidad
intelectual (13 por ciento). El retraso motor, los trastornos del comportamiento, el
autismo y los trastornos psiquiátricos son menos frecuentes.
Las manifestaciones tardías  -  manifestaciones Tardías de CRI se producen en al
menos 20 por ciento de los niños con sintomático CRI. Algunas de las manifestaciones
tardías pueden estar relacionadas con el daño sutil que está presente pero que no se
detecta a temprana edad. Las manifestaciones tardías incluyen:

●Pérdida de audición

●Trastornos endocrinos

●Problemas oculares

●Efectos vasculares

●panencefalitis progresiva

●defectos inmunes

La pérdida de audición  -  la pérdida permanente de audición es la manifestación

más común de finales de CRI, que se producen en última instancia, en hasta el 80 por
ciento de los pacientes [ 33 ]. La pérdida de audición suele ser neurosensorial y
bilateral. Su gravedad varía de leve a profunda y puede progresar con el tiempo. En
raras ocasiones, puede aparecer una pérdida auditiva repentina después de años de
audición normal.
Trastornos endocrinos: las  manifestaciones tardías de la infección por rubéola
intrauterina pueden incluir diabetes, enfermedad tiroidea y deficiencia de hormona de
crecimiento.

El seguimiento a largo plazo de pacientes con RSC después de la epidemia de rubéola

de 1941 en Australia indicó que el 20 por ciento (9 de 44) tenía diabetes abierta o
latente a la edad de 25 años y el 22 por ciento tenía diabetes tipo 2 entre los 50 y 60
años (en comparación con una prevalencia de fondo del 13 por ciento). Series de
casos más recientes sugieren que aproximadamente el 1 por ciento de las personas
con IRC desarrollan diabetes en la infancia y la adolescencia.

La disfunción tiroidea afecta aproximadamente al 5 por ciento de los pacientes con

CRS. Se manifiesta como hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis. Se ha observado
una alta prevalencia de anticuerpos microsomales o tiroglobulina tiroidea en pacientes
con RSC, lo que sugiere que los mecanismos inmunomediados pueden jugar un papel,
pero no hay pruebas claras de que la rubéola congénita predisponga a la
autoinmunidad. 

El CRS puede estar ocasionalmente relacionado con la deficiencia de la hormona del

crecimiento y la baja estatura.

Problemas oculares: Las manifestaciones oftalmológicas de inicio tardío de CRS

pueden incluir retinopatía pigmentaria (en aproximadamente 40 a 60 por ciento de los
casos), cataratas, glaucoma (en 2 a 15 por ciento de los casos), precipitados
queráticos, queratocono, hidropesía corneal, microftalmos (se estima que ocurren en
10 a 20 por ciento de los casos), estrabismo y absorción del cristalino cataracto. Este
daño puede aparecer años o incluso décadas después del nacimiento

Efectos vasculares: Las secuelas vasculares del SRC pueden incluir la proliferación

fibromuscular de la íntima, la esclerosis de las arterias, la hipertensión sistémica
secundaria a enfermedad renal y la neovascularización subretiniana. Estas lesiones
son causas potenciales de enfermedad vascular coronaria, cerebral y periférica en la
edad adulta.

Panencefalitis: la  panencefalitis progresiva por rubéola ocurre más comúnmente en

la segunda década de la vida. Es lentamente progresivo y fatal. Los hallazgos iniciales
generalmente son problemas de aprendizaje y ataxia.

Defectos inmunes: se han observado defectos en la producción específica de

anticuerpos, infecciones repetidas y respuesta defectuosa de células T con fenómenos
autoinmunes asociados en pacientes con RSC.

Derrame viral: después de la infección fetal, el virus de la rubéola persiste durante

toda la gestación y durante meses después del nacimiento. Puede ser recuperado de
múltiples sitios.

La diseminación faríngea del virus de la rubéola es frecuente, prolongada e intensa

durante los meses posteriores al parto. A un año de edad, hasta el 20 por ciento de los
bebés con CRS continúan arrojando el virus de la rubéola en la faringe, pero a los dos
años de edad, la diseminación faríngea es rara

En pacientes con afectación ocular y del SNC (p. Ej., Cataratas, panencefalitis
subaguda tardía), el virus de la rubéola se ha cultivado a partir del cristalino y el líquido
cefalorraquídeo en niños mayores de un año de edad
 RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●Infección con rubéola congénita (IRC) se refiere a todos los resultados

asociados con la infección de rubéola intrauterina, incluida la infección
asintomática. El síndrome de rubéola congénita (SRC) se refiere a constelaciones
variables de defectos de nacimiento

●La evaluación de un recién nacido con hallazgos clínicos compatibles con CRS
debe incluir una revisión de la historia materna para evidencia de inmunidad a
rubéola, evaluación de estigmas físicos de CRS hemograma completo y recuento
de plaquetas, radiografías de huesos largos, evaluación oftalmológica, evaluación
audiológica, neuroimagen y punción lumbar. 

●El diagnóstico de IRC se confirma mediante el aislamiento del virus de rubéola

en cultivo, la demostración de anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM)
específicos de rubéola, la demostración de anticuerpos de inmunoglobulina G
(IgG) específicos de rubéola que persisten en una concentración mayor o más
prolongada de lo esperado de transferencia pasiva de anticuerpos maternos, o
detección del ARN del virus de la rubéola por reacción en cadena de la
polimerasa).
 BIBLIOGRAFIA

1. Dobson, S. R. (2014). Congenital Rubella Syndrome: Clinical Features and

Diagnosis. UpToDate, Waltham, MA. Disponible en: http://www. uptodate.
com/contents/congenital-rubella-syndrome-clinical-fe.
2. Dobson, S. R. (2014). Congenital Rubella Syndrome: Clinical Features and
Diagnosis. UpToDate, Waltham, MA. Disponible en: http://www. uptodate.
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