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C a r b o n e o r g a n i q u e t o ta l

Mesure en continu du COT


en industrie pharmaceutique

Par A. Bouton et R. Schmid, Swan

Parmi les différents aspects du contrôle de la qualité


de l’eau à usage pharmaceutique, la mesure
du carbone organique total (COT) est devenue durant
la dernière décennie un paramètre essentiel
de validation. De plus en plus précis, les systèmes
en ligne se développent afin d’optimiser les coûts,
les fréquences et les durées de maintenance.

©©Hanovia
La réduction du taux de carbone organique total est un passage essentiel de l’obtention
d’eau purifiée.

A
u cours de ces dix der- préparation injectable (EPPI). Le taux 0,1 ppb. Le nouveau défi des fabri- de vérification des analyseurs
nières années, la mesure de COT entraîne la mise en produc- cants d’analyseurs chimiques en afin de garantir un fonctionne-
du carbone organique tion ou non de l’eau et peut avoir un continu est de réduire les coûts, les ment optimal entre les tests de
total (COT) a pris une impact significatif sur les processus fréquences et les durées de main- conformité (system suitability test
importance primordiale de fabrication des produits pharma- tenance, tout en conservant voire ou « SST ») et/ou les maintenances.
dans l’ensemble des domaines d’ap- ceutiques et biologiques. augmentant la fiabilité de ces ins- Dans la conception des instru-
plication du traitement des eaux, Avec ces normes, les instruments truments. Rendre accessible au ments, l’accent est donc porté sur
que ce soit pour la production d’eau de mesure en continu se sont personnel la maintenance de l’ins- une mise en œuvre simple et un
potable ou pour l’industrie (phar- développés et ont évolué afin de trument de mesure par une sim- fonctionnement sûr.
maceutique, semi-conducteurs, pro- répondre à une demande de réac- plification permet d’éliminer l’in-
duction d’énergie…). tivité face à un événement conta- disponibilité longue en raison des Méthodes de
Depuis 1998, l’industrie pharma- minant. Initialement, la limite réparations ou des pièces retour- détermination
ceutique a inclus la mesure du supérieure en COT (500  ppb) nées. Les coûts de fonctionnement Aujourd’hui, les méthodes de déter-
COT dans les contrôles obligatoires était déterminée par la limite par instrument seraient également mination du COT sont principale-
(USP <643> et EP <2244>) pour vali- de réponse des instruments de clairement diminués. L’accent est ment les suivantes : la décomposition
der les méthodes de production mesure. Nous en sommes loin également mis sur le développe- thermique, l’oxydation UV-persul-
d’eau purifiée (EPU) et d’eau pour aujourd’hui avec une précision de ment de méthodes automatiques fate et l’oxydation UV directe.
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Décomposition thermique
Avec ce procédé (figure 1), les par- 1 Décomposition thermique Dans la
ticules organiques sont détruites
par des températures élevées. De
conception
cette manière, les composants non des
dissous (solides en suspension ou
débris d’usure) sont aussi complè-
instruments,
tement décomposés. l’accent
C’est une méthode commune, en
particulier avec de fortes charges
est porté sur
en COT (par exemple des eaux la simplicité
usées municipales).
de la mise
Oxydation UV-persulfate Les particules organiques sont détruites à haute température, y compris les composés en œuvre
L’oxydation par voie humide avec non dissous.
de la lumière UV et du persulfate
et la sûreté du
(figure 2) est largement répandue fonctionnement.
et considérée comme « la norme »,
en particulier avec de l’eau puri- 2 Oxydation UV-persulfate
fiée et les applications d’eau ultra-
pure. Parmi les avantages de cette
méthode, une large gamme opéra-
tionnelle (inférieure à 1 ppb à plus
de 100 ppm) et une haute précision.

Oxydation directe par UV


L’oxydation UV directe est appliquée
seulement à l’eau ultrapure car la
conductivité de l’eau en entrée
doit être faible. Cette méthode est
rapide et très fiable. Les produits
Très précise, cette méthode dispose en outre d’une large gamme opérationnelle (de
chimiques ne sont pas nécessaires. Il
moins de 1 ppb à plus de 100 ppm).
est à noter que la concentration en
COT est limitée à 1 000 ppb (selon
les fabricants). Ces instruments se cette conception (figure 3), l’eau biologiques, par exemple des bio-
sont beaucoup développés au cours est acheminée directement sur films ou des cellules.
des dernières années. la surface de la lampe UV, ce qui CT : carbone total : CIT + COT = CT.
Toutes les méthodes mentionnées augmente l’efficacité de la lampe. Cette valeur est déterminée par le
précédemment ont leurs avantages Après cette oxydation, la conduc- deuxième capteur. Le CIT dans les
et leurs inconvénients, selon les tance de l’eau est à nouveau mesu- applications courantes est presque
gammes de mesure et la précision rée. La concentration de COT est exclusivement composé de CO2.
souhaitées. Pour cette raison, il est calculée à partir de la différence Dans la plupart des usines EPPI
important de choisir l’instrument entre les valeurs des deux capteurs. le CIT est plus élevé que le COT.
exactement en fonction de son appli- CIT : carbone inorganique total. Ce type d’instrument est conçu pour
cation et de son environnement. C’est la partie qui provient de fonctionner simplement. Toutes les
sources inorganiques ou minérales, pièces d’usure peuvent être rempla-
Oxydation directe par UV : par exemple le CO2. La valeur est cées rapidement et sans trop d’ef-
simple rapide et fiable mesurée/déterminée par le pre- forts. Un bon exemple est le réac-
Après une première mesure de mier capteur. teur : avec la lampe UV, il forme
la conductance, l’échantillon COT : carbone organique total. un seul élément. Pour l’entretien,
passe dans le réacteur UV. Dans Cette partie provient de sources il peut être échangé comme
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Le moniteur stabilise la tempéra-


Il existe deux 3 Oxydation directe par UV ture de l’échantillon de 42 à 43 °C,
non seulement pour la mesure en
méthodes ligne mais aussi pour l’étalonnage
de compen­ (figure 4).
sation Compensation CO2
différentes Des conditions de température
stables sont les principes de base
selon le pour des résultats de tests précis
domaine Dans cette conception, l’eau est acheminée directement sur la surface de la lampe UV.
et fiables. Cependant, la méthode
de compensation est également
d’application Source : Swan instruments d’analyse.
importante. Voilà pourquoi les
choisi. mesures de la conductance sont
réalisées à une même température.
4 Moniteurs nouvelle génération
En effet, la conversion après mesure
à une température commune de
référence peut être fondée sur des
algorithmes différents. Pour cette
raison, deux méthodes de compen-
sation différentes existent, selon le
domaine d’application choisi.

Modèle CO2
L’eau pour des applications phar-
maceutiques et EPU ne contient
par définition pas de sels. Elle peut
contenir des traces de composés
de carbone organique (COT) et le
dioxyde de carbone dissous (CIT)
dans l’atmosphère. Ce CO2 devrait
être la seule source de CIT.
Un exemple réel avec des chiffres
arrondis :
• conductance au premier capteur
(COND 1) : 0,6 μS à 42 °C ;
B : entrée et sortie réacteur ; E : échangeur de chaleur ; J : lampe UV et réacteur ;
• conductance au second capteur
I : mesure la température avant oxydation ; H : mesure la température après oxydation.
(COND 2) : 0,8 μS à 42 °C.

une composante via un système une efficacité d’irradiation beau- La conductance absolue de l’eau
« plug & play ». En peu de temps, il coup plus élevée. à cette température est d’environ
peut être remplacé par un opérateur 0,12 μS. La différence de 0,48 μS
de la compagnie. Cette configura- L’influence au niveau du premier capteur doit
tion permet des entretiens indépen- de la température donc venir du CO2.
dants, répondant ainsi à l’une des Avec la méthode directe aux UV, À partir de COND 1, le CIT peut
Les points de mesure
principales préoccupations des uni- la température a plus d’influence être calculé à partir de la corréla-
en pharmaceutique
tés pharmaceutiques. En outre, les sur le résultat du test. tion nette entre la conductivité et
Le schéma de la produc-
dimensions du réacteur sont extrê- Pour réduire ce phénomène, les la concentration en dioxyde de car-
tion d’eau purifiée avec les
mement compactes. La faible dis- moniteurs « nouvelle génération » bone. Les valeurs correspondantes
points de mesure classique à télé-
tance entre la lampe UV et le réac- disposent d’un réacteur équipé en pour les différentes températures
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teur permet d’atteindre néanmoins amont d’un échangeur de chaleur. sont totalisées et enregistrées
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dans l’instrument constituant un Pour valider cette configuration, possible divergence est spécifiée différentes températures. Comme
abaque de corrélation. Les moni- l’étalonnage se fait avec une solu- par le fabricant. vu précédemment, un moniteur
teurs « nouvelle génération » pos- tion choisie de 1 ppm. Si les résul- de nouvelle génération stabilise
sédant un échangeur thermique, tats s’écartent plus fortement que Compensation linéaire la température de l’échantillon
les mesures de la conductance en prévu de la valeur cible, c’est que : Cette méthode est utile s’il n’y (échangeur de chaleur) non seu-
entrée et en sortie se feront à une • certaines exigences n’ont pas a pas de relation claire entre lement pour la mesure en ligne,
même température comme illus- été remplies (hors gamme, hors la concentration en COT et la mais aussi pour l’étalonnage, à
tré dans cet exemple. application…) ; conductivité. 42 à 43 °C. Afin de permettre des
Le CIT calculé, la proportion orga- • les paramètres de fonctionne- Avec de telles applications, un mesures à des températures diffé-
nique est convertie en CO2 par ment sont mal ajustés ; modèle (Λ) conductance/COT peut rentes, la conductance d’entrée et
la lampe UV. Par conséquent, la • l’instrument souffre d’un être établi par la production de de sortie de réacteur est convertie à
valeur au capteur 2 est supérieure dysfonctionnement. « solutions d’étalonnage » qui cou- 25 °C. Le réglage standard est de 2 %
à celle du capteur 1. vrent les gammes conductance et par degré Celsius. Cette valeur peut
COND 2 – COND 1 = 0,2 μS Cette détermination des CIT et COT COT de l’application. être modifiée manuellement. Dans
Le niveau de concentration en est, dans les conditions mention- La dépendance en température de le mode linéaire, l’étalonnage est
COT peut désormais être calculé nées ci-dessus, une méthode abso- la conductivité de ces échantillons effectué par la mesure d’une solu-
en utilisant la même corrélation lue, sans ajustement. C’est uni- ne doit être prise en compte que tion définie (saccharose 1 ppm).
que pour le CIT (COND 1), puisque quement une comparaison avec lors de l’étalonnage et lorsque les L’appareil calcule la pente effec-
tout le COT est transformé en CO2. une cible réelle. L’étendue d’une mesures en ligne sont effectués à tive sur la base du résultat du
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facile à oxyder (saccharose) et d’un


Un test produit difficile à oxyder (1,4-ben-
zoquinone), puis de calculer le rap-
d’adéquation port des réponses obtenues.
est la seule
Test de fonction
possibilité de Comme nous venons de le voir,
tester un les instruments qui sont utilisés
pour des applications pharma-
instrument COT ceutiques doivent passer un test
dans la pratique. d’adéquation du système (SST) en
conformité avec la pharmacopée
standard. Les spécifications des
solutions d’essai sont décrites en
détail dans ces monographies.
Si un test est effectué dans des
usines qui produisent conformé-

©©CNRS
ment aux directives de l’USP, les
solutions doivent être réalisées
La détermination du COT passe par trois méthodes possibles : décomposition thermique,
avec les réactifs certifiés par l’USP.
oxydation UV-persulfate et oxydation UV directe.
En raison du niveau élevé de la
test et affiche cette valeur. Si d’adopter une attitude proactive dilution, la durée de stockage de
la modification de pente est com- conjuguée à une rapidité d’inter- la solution est limitée à quelques
prise dans la limite de tolérance vention si cela est nécessaire. L’ana- semaines.
du moniteur, l’ajustement peut lyseur de COT doit présenter une Un SST est la seule possibilité de
être enregistré. Par expérience, les limite de détection inférieure ou tester un instrument COT dans
valeurs se situent dans une four- égale à 0,05 ppm de COT. la pratique. Les instruments avec
chette de 0,15 à 0,30. Le contrôle du COT sur les eaux détection UV directe, les lampes UV
compendiales doit tenir compte utilisation qui ont une durée de vie
Application de la réponse corrigée de l’ana- de six mois. Pour chaque remplace-
pharmaceutique : lyseur après passage d’un étalon ment de la lampe, un SST est néces-
contraintes et à 500 ppb de COT. Dans ce cadre, saire, donc au moins deux tests
particularités les eaux purifiées ainsi que les par an. De plus beaucoup d’utili-
Points de mesure eaux pour préparation injectable sateurs utilisent ces solutions SST
Dans les usines d’EPPI et EPU doivent présenter des niveaux de certifiées au-delà des intervalles de
modernes, la plupart des mesures COT inférieurs ou égales à 0,5 ppm. validation appropriés, voire pour
sont effectuées en différents Pour finir, un test de conformité des tests mensuels. Il en résulte
points. Dans les usines pharma- (SST) doit être réalisé périodique- des coûts de logistique et de temps
ceutiques, ils sont typiquement ment sur un appareil étalonné. Le considérables, ainsi qu’un manque
situés après la distillation, dans le SST valide l’aptitude du COT à four- de qualité de ces tests.
réservoir de stockage, à l’entrée et nir des données analytiques fiables. La vérification automatique fonc-
la sortie des boucles et, bien sûr, Le qualificatif « périodique » laisse tionnelle des moniteurs nouvelle
au(x) point(s) d’utilisation. le champ libre aux interprétations. génération peut simplifier consi-
Ainsi, la régularité du test dépend dérablement ces procédures.
Exigences de l’USP <643> de plusieurs paramètres tels que le Le mode opératoire est proche de
La mesure de COT peut être effec- système de traitement, le type d’ana- l’habituel SST. Les solutions très
Téléchargez le comparatif
tuée soit en ligne soit en labora- lyseur, les protocoles internes... De concentrées (saccharose et benzo-
paramètre par paramètre
toire sur un instrument étalonné. manière générale, un SST doit être quinone) qui sont utilisées peuvent
des principaux appareils
La mesure en ligne apparaît plus effectué après chaque étalonnage. être conservées jusqu’à trois mois.
de mesure du COT sur
représentative de l’état de la Le principe du SST est fondé sur Ces solutions sont diluées automa-
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boucle d’eau purifiée et permet l’analyse successive d’un produit tiquement avec de l’eau d’essai par
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l’intégration via une pompe péris- Les solutions utilisées ne sont connexion correspondante  : il et rapides, les conditions de l’in-
taltique. Les deux solutions sont pas soumises aux directives phar- est alors possible d’effectuer une dustrie pharmaceutique et ses
mesurées l’une après l’autre. De maceutiques, de sorte qu’elles mesure en ayant juste à pousser sur règlements étant remplies. Avec
ces valeurs, il est possible de déter- peuvent être fabriquées par le labo- un bouton. Tant que le test manuel les méthodes novatrices des nou-
miner l’efficacité fonctionnelle et ratoire interne ou les exploitants. est actif, les résultats des valeurs velles générations de moniteurs
l’état de l’instrument, sur la base Les substances de base peuvent précédentes sont en attente pour COT, tant pour l’analyse des résul-
du même calcul que pour un SST. être obtenues auprès des fournis- éviter une fausse alerte ou que les tats (CO2) que pour la vérification
De cette façon, les fonctions essen- seurs chimiques locaux. Cepen- données ponctuelles soient enre- d’efficacité (test de fonction), ces
tielles de l’instrument peuvent dant, ils doivent remplir les exi- gistrées dans le suivi en continu. instruments correspondent aux
facilement être testées sans mani- gences de qualité pour analyse. Après prélèvement de l’échan- attentes futures. Compte tenu des
pulation ou ajustement. L’utilisa- tillon, l’instrument est rincé pen- facteurs d’utilisation et de la ges-
teur est en mesure de tester l’ins- Passage d’échantillons dant une période prédéfinie avant tion quotidienne, ils offrent une
trument régulièrement et aussi manuellement de libérer le passage de l’eau suivie plus-value non négligeable en
de réduire le nombre de tests coû- Une autre évolution des analyseurs en continu et la sortie du signal termes d’efficacité et une réduc-
teux et laborieux. en continu est de permettre le pas- d’informations. tion des coûts d’investissement
Le contrôle fonctionnel est activé sage d’échantillons ponctuels sans et de maintenance. n
manuellement ou programmable devoir modifier la configuration Conclusion
à une fréquence déterminée par de l’analyseur. Il suffit de visser La méthode d’oxydation directe Il va sans dire qu’en anglais, les sigles
deviennent TOC (total organic carbon), TiC
l’utilisateur. une bouteille d’échantillon à la par UV fournit des valeurs fiables (total inorganic carbon) et TC (total carbon).

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