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BIOPHARMACIE
Intro
Pharmacocinétique
Une fois dans l'intestin, il faut que le médicament ait les capacités de traverser la membrane
intestinale, le PA doit pouvoir résister aux enzymes ;
le PA arrive alors au foie : système enzymatique encore plus efficace ; une partie sera donc
dégradée, une autre partie passe, cette partie subira encore le cycle entérohépatique.
NB : par voie IV (voie de référence), le PA passe par le coeur les poumons puis dans la grande
circulation sans avoir été soumis à un système enzymatique.
Absorption/Résorption
Distribution
Metabolisme
Elimination
A) Absorption/Résorption
Passage du médicament ds la circulation générale à partir de son lieu d'administration
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Résorption intestinale
Metabolisme intestinal Effet de 1er passage
Metabolisme pulmonaire
Metabolisme hépatique
Après cet effet de premier passage, on a plus ou moins de PA inchangé dans la circulation générale
- formulation (excipients)
- caractéristique du PA
B) Distribution
Paramètres Pharmacocinétiques
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C) Métabolisme
Paramètres PC :
clairance métabolique, clairance hépatique
clairance intrinsèque
D) Elimination
Paramètres PC :
clairance totale (Clt) ou clairance plasmatique
clairance rénale
constante de vitesse d'élimination ke
● Etude réalisée selon un protocole rigoureux et une methodologie précise selon les BPL et
BPC
●
● Déroulement
prélèvement d'échantillons biologique à divers intervalles de tps
dosage de PA et métabolites
● Cinétiques obtenues
(trois courbes)=> [plasmatique] ou [tissulaire] en fct du T
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1. Résorption/Absorption
2.1.1 Caractéristiques
● Définition
Processus par lequel le PA ou 1 prodrogue passe de son site d'application dans le flux sanguin
Processus complexe
pénétration des structures memembraneranaires
pénétration à travers de structures dans le milieu externe et les tissus intersticiels
résorption des milieux sanguins
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pH de l'estomac 2
l'intestin grele 6-7
du gros intestin 8
du sang entre 7,3 et 7,4
Caractéristiques de la membrane GI :
● diffusion passive
types de diffusion
diffusion transcellulaire (médicament liposoluble)
diffusion paracellulaire (petites mol hydrosolubles)
● diffusion facilitée
Mouvement ds le sens du gradient de concentration mais a une vitesse supérieure à celle d'un
phénomène de diffusion passive simple.
Présence d'un transporteur saturable
Apport énergetique faible
● transport actif
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● Transporteurs d'influx
solute carrier SLC
pH dépendant : OLC (Organic Cation Carrier) / OAC (Organic Anion Carrier)
a) Hydrosolubilité
Le médicament est absorbé seulement après dissolution dans le tractus digestif.
En résumé :
Ci
Acide faible pH=pKalog => mieux absorbé en milieu acide
Cni
C ni
Base faible pH=pKalog => mieux absorbé en milieu basique
Ci
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Résorption influencée
– par niveau de vascularisation
– par pH des divers organes
– par sécrétions influencées
3 règles :
• Résorption en solution est facilitée par rapport à une forme solide.
• Résorption sous forme de sel (sel de Na ou K) est supérieure à celle de l'acide libre.
• Amélioration de la résorption par réduction de la taille des particules solides
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● Aliments : baisse de l'absorption car baisse des contacts avec membranes et/ou
interactions chimiques par adsorption.
● Formulation galénique.
● Coefficient de résorption : f
C'est la fraction (ou le %) de dose administrée qui se trouve résorbée au niveau de la muqueuse
gastro-intestinale sans distinction entre forme initiale et ses métabolites. (Uniquement calculable sur
les essais sur les animaux.) Valeurs entre 0 et 1.
● Quantité de composé résorbé.
● Vitesse à laquelle a lieu cette résorption : Cmax (Concentration max) et Tmax
(Temps auquel on atteint le Cmax).
1.2.1 Définition
• Perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, dès son
premier contact avec l'organe responsable de sa biotransformation.
• Effet de premier passage et voies d'administration :
• Voie intra-artérielle = voie de référence théorique.
• Voie I.V. : 1er passage pulmonaire => voie de référence pratique.
• Voie orale : 1er passage intestinal, hépatique, pulmonaire.
• Voie rectale : pas de 1er passage au niveau inférieur, 1er passage hépatique si résorption au
niveau supérieur.
• Voie I.M., S.C. : comparable à l'I.V.
• Voie locale : pas de 1er passage.
• Effet toujours défavorable ? Non car il peut y avoir apparition de métabolites actifs.
• Effet prévisible ? Non.
• Phénomène atténué ? Oui car les enzymes de transformation peuvent se saturer.
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Voie orale :
Soit f : coefficient de résorption => f ×F' i ×F' h×F' p = fraction de dose arrivant dans la
circulation générale
● Définition :
C'est le pourcentage (ou fraction) de substance en solution qui après administration atteint la
circulation générale.
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● Mode de détermination de F
- Taux sanguin
SSC p.o
F= pour une même dose administrée.
SSC I.V
- Résultats urinaires :
●
Si on utilise la quantité de P.A. excrétée dans les urines sous forme de % de dose administrée :
Qe∞ % p.o
F= quelle que soit la dose.
Qe∞ % I.V
- Autres estimations de F
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● Intérêt de F
● Limites d'utilisation de F
• Notion de voie de référence.
• Notion de perte par métabolisme.
- Seul le produit initial est actif => corrélation entre biodisponibilité et activité
thérapeutique.
- Molécule initiale + métabolite actif => biodisponibilité a une valeur limitée.
- Prodrogue => aucun intérêt de la biodisponibilité.
• Notion de linéarité : si la pharmacocinétique est linéaire, les concentration et les SCC
sont proportionnelles avec les doses.
• Notion de cycle entéro-hépatique : les dérivés conjugués peuvent être hydrolysés et
retourner dans la circulation générale.
• Alimentation.
● Définition :
La quantité de médicament, après administration qui atteint la circulation générale et la vitesse avec
laquelle se réalise ce processus lorsque le même médicament est administré au sujet sous 2 formes
pharmaceutiques différentes. => Caractéristique de la qualité d'un médicament.
● Mode de détermination de Fr
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Comparaison des taux sanguins et/ou urinaires après administration de la forme pharmaceutique
testé et la forme de référence en utilisant la même voie (orale généralement).
SSCa Dose b
Fr = x Avec b = forme de référence
SSCb Dose a
Qe∞ a Dose b
Fr = x
Qe∞ b Dose a
=> Toute modification de formulation (excipients, mode de fabrication, contenant etc..) doit aboutir
à une étude de biodisponibilité relative afin de vérifier la Biodisponibilité active.
● Bioéquivalence
Deux médicaments contenant une même dose d'un même P.A. sont équivalents si les critères de
biodisponibilité sont égaux.
Une nouvelle forme galénique d'un médicament doit montrer une biodisponibilité relative
équivalente mais aussi des Cmax et Tmax équivalents après comparaison à une forme ayant
prouvé son efficacité clinique.
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D = Q lié / Q libre
Si D = 0 pas de diffusion dans le GR
Si D = 1 répartition homogène entre GR et plasma
Si D > 1 répartition GR > plasma
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Adaptation de posologie
3. Distribution tissulaire
Définition
Processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et des organes
M – E → m => élimination
M–P M
M-T
plasma tissu
Coefficient de distribution = CT / CP
Compétition par fixation du médicament entre protéines plasmatiques et tissulaires
Ce coefficient dépend de différents facteurs :
1) liaison aux protéines plasmatiques
2) liaison aux protéines tissulaires
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=> Le fait qu’un médicament soit fortement lié aux protéines plasmatiques ne préjuge en
rien de sa liaison aux protéines tissulaires
dose administrée
Vi=
Co après injection IV
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La connaissance du Vd
indication de la répartition
+ Vd grand => + distribution du médicament dans l’organisme est élevée sans préjuger
de sa répartition dans les différents organes
4. Métabolisme
4.1 Foie
organe privilégié de ce métabolisme, car :
– forte vascularisation
– richesse en équipement enzymatique
Foie transforme la molécule liposoluble en molécules + polaires = métabolites
médicament → métabolites inactifs, actifs, toxiques
4.3 Médicament
élimination
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5. Excrétion et élimination
La clairance = paramètre reflétant la capacité d’un organe à épurer une substance après
avoir atteint la circulation générale.
Cl org = volume plasmatique au niveau de l’organe, totalement débarrassé de la
substance par unité de temps
clairance a les dimensions d’un débit :
→ exprimé en L/h ou mL/min
Clairance = facteur de proportionnalité entre la vitesse d’élimination d’une substance à
un instant donné, et sa conc. plasmatique au même temps
vitesse d ’élimination
Cl=
conc. plasmatique
Q Q
dQ/dt
Cl=
C
−Ke x Q −Ke x Vd x C
Cl= = =│ Ke x Vd │ => Cl=Ke x Vd
C C
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F x Dose
voie po → Cl= SSC0
−∞
Cl R =fe x Cl T
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Volume de sang hépatique totalement débarrassé d’un médicament par unité de temps
→ en mL/min ou L/h ou mL/min/kg poids corporel
→ activité métabolique (M)
→ sécrétion biliaire (Bi)
→ Cl H =Cl M Cl Bi
Clairance hépatique par biotransformation dépend de plusieurs facteurs :
→ débit sanguin hépatique QH càd quantité de médicament qui arrive au foie
→ la fixation aux protéines plasmatiques : seule fu est captée par l’hépatocyte
→ activité enzymatique mesurée par la Cl int
QH x fu x Clint fu x Cl int
→ Cl H = => Cl H =Q x EH avec : EH=
QHfu x Cl int QHfu x Cl int
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5.6.1 Mécanismes
activité métabolique
sécrétion biliaire → caractéristiques du composé → mécanismes de sécrétion
recyclage entéro-hépatique
or : Cl=Ke x Vd
ln2 ln2 x Vd
→ Cl= => t½=
t ½ x Vd Cl T
⇒ Conclusion
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