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Antibiotiques (2010) 12, 3—16

INFECTIONS BACTÉRIENNES - ANTIBIOTIQUES

Épidémiologie des bêta-lactamases à spectre élargi :


l’avènement des CTX-M
Epidemiology of expanded-spectrum beta-lactamases: The rise of CTX-M

E. Ruppé a,*,b

a
Laboratoire de bactériologie, centre national de référence associé « Résistance dans les flores commensales »,
hôpital Bichat Claude-Bernard, AP—HP, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
b
EA3964 « Émergence de la résistance bactérienne in vivo », université Paris-Diderot—Paris-7, site Bichat,
16, rue Henri-Huchard, BP 416, 75870 Paris cedex 18, France

MOTS CLÉS Résumé Les b-lactamines sont les antibiotiques de première ligne dans le traitement des
BLSE ; infections causées par les entérobactéries. Cependant, dès le début de leur utilisation de
CTX-M ; masse dans les années 1940, leur efficacité a été confrontée à la production d’enzymes les
Résistance inactivant : les b-lactamases. Parmi elles, les b-lactamases à spectre élargi (BLSE) hydrolysent
la majorité des b-lactamines en n’épargnant que les céphamycines (comme la céfoxitine) et
les carbapénèmes. L’épidémiologie des BLSE au sein des entérobactéries a récemment changé
avec la dissémination massive des enzymes de type CTX-M. Dans les années 1990, les
principales BLSE étaient dérivées des enzymes de type TEM et SHV et diffusaient majoritaire-
ment au sein de clones hospitaliers de Klebsiella pneumoniae et d’Enterobacter sp. La
diffusion de CTX-M au sein de l’espèce Escherichia coli a bouleversé cette situation. Les
CTX-M constituent désormais la majorité des BLSE quelle que soit la région du monde à tel
point qu’on qualifie leur diffusion de pandémique. Elles sont indifféremment isolées en milieu
communautaire ou hospitalier et semblent endémiques dans les établissements de long
séjour. La diversité génétique des E. coli les hébergeant est importante, même si l’étude
des CTX-M a permis de mettre en évidence la diffusion de clones virulents. La prévalence
croissante des BLSE en milieu communautaire pose un problème inédit qui est l’afflux de
bactéries multirésistantes de la communauté vers l’hôpital, d’autant plus compliqué à
anticiper que les facteurs de risque s’appliquant aux BLSE de type TEM et SHV sont peu
efficaces dans la prédiction des CTX-M. Cette revue se focalisera particulièrement sur les
nouvelles conditions épidémiologiques des BLSE provoquées par la pandémie des CTX-M
(colonisation et infections), particulièrement à travers trois environnements distincts : la
communauté, l’hôpital et les établissements de long séjour.
# 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : etienne.ruppe@bch.aphp.fr.

1294-5501/$ — see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.antib.2010.01.003
4 E. Ruppé
Summary b-lactam are the first-line antibiotic therapy for infections involving enterobac-
KEYWORDS teria, yet as soon as they were large-scale used, they were challenged by the production of b-
ESBL; lactamases i.e. specific inactivating enzymes. Among them, extended-spectrum b-lactamases
CTX-M; (ESBL) hydrolyze most of b-lactam in sparing only cephamycins (such as cefoxitin) and carba-
Resistance penems. Epidemiology of ESBL-producing enterobacteria (ESBL-E) has recently changed with the
emergence and rise of a certain type of ESBL named CTX-M. Unlike former TEM or SHV-derived
ESBLs, CTX-M have massively spread over community environments especially through the E. coli
host. The steadily increasing prevalence in the community led to an original situation in creating
an influx of CTX-M carriers/infected patients from the community to healthcare structures. Plus,
CTX-M prediction based on healthcare-related risk factors appears to be weakly effective. Aside
community and hospital environments, CTX-M-type b-lactamases have successfully spread over
long-term care facilities. The present review will focus on the origin of the ESBL switch, its
consequences and the different epidemiological routes of CTX-M in the community, hospitals and
long-term care facilities.
# 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Les b-lactamines possèdent toutes un noyau b-lactame


nitré à quatre sommets (Fig. 1).
Depuis leur découverte en 1928 par Alexander Fleming et le Elles comprennent différentes familles, dont les princi-
début de leur utilisation extensive dès le début des années pales utilisées en thérapeutique humaine sont brièvement
1940, les antibiotiques de la famille des b-lactamines ont été présentées ci-après.
confrontés au contre-point de la résistance. L’attente n’a
pas été longue avant la description dès 1942 de la première Les pénicillines
souche de Staphylococcus aureus résistante à la
« pénicilline » des années 1940 (soit la pénicilline G ou Elles sont dérivées de l’acide amino-6-pénicillanique. Selon
benzyl-pénicilline) [1]. Cette souche de S. aureus avait la nature de ses différents substituants, on a défini plusieurs
acquis un plasmide portant un gène codant pour une péni- sous-classes, dont les plus utilisées sont les aminopénicillines
cillinase, soit une enzyme hydrolysant (et ainsi inactivant) la (ampicilline, amoxicilline), les carboxypénicillines (ticarcil-
pénicilline, rendant la souche productrice résistante à cet line) et les uréidopénicillines (pipéracilline). Le pivmécilli-
antibiotique. Venait alors de s’engager une course contre la nam (prodrogue du mécillinam) est une amidinopénicilline
résistance dans laquelle les bactéries ont jusqu’ici toujours indiquée dans le traitement des infections urinaires.
riposté. La méticilline, un dérivé de pénicilline résistant à
l’hydrolyse de la pénicillinase de S. aureus, a été mise sur le Les céphalosporines
marché en 1960. La première souche de S. aureus résistante
à la méticilline (SARM) ne fut isolée que deux années plus Les céphalosporines sont dérivées de l’acide 7-aminocépha-
tard en Écosse [2]. L’ampicilline, premier antibiotique actif losporanique qui possèdent un atome de carbone de plus que
contre les entérobactéries comme Escherichia coli, fut mise l’acide amino-6-pénicillanique. On les classe en trois, voire
sur le marché en 1961. La première souche de E. coli pro- quatre générations. Les céphalosporines de première
ductrice de pénicillinase fut écrite dès 1963 [3]. Cette course génération (C1G : céfalotine, céfalexine) sont plutôt actives
a été activement alimentée par les mises sur le marché de sur les bactéries à Gram positif. Les C2G (céfuroxime, céfa-
nombreuses familles de b-lactamines, devenues de plus en mandole) ont un spectre étendu vers les bactéries à Gram
plus rares alors que se développent en permanence de négatif. Parmi les céphalosporines se situe une sous-famille
nouveaux mécanismes de résistance comme les b-lactama- que sont les céphamycines ou 7-a-méthoxy-céphalosporines,
ses à large spectre. dont seule la céfoxitine est encore disponible en France. Les
C3G ou oxyimino-céphalosporines (céfixime, céfotaxime,
ceftazidime) ont un spectre étendu à la plupart des entéro-
bactéries et sur P. aeruginosa pour la ceftazidime. Les C3G
sont les antibiotiques de choix dans le traitement des infec-
tions sévères à entérobactéries. Les C4G (céfépime et cef-
pirome) sont des oxyimino-céphalosporines zwitterionniques
relativement stables à l’hydrolyse des céphalosporinases de
type AmpC.

Les carbapénèmes

Les carbapénèmes, dérivés de la thiénamycine, ont un


spectre très large et sont très stables à l’hydrolyse de la
Figure 1 Structure générale des b-lactamines. plupart des b-lactamases. Ce sont des molécules utilisées en
General structure of b-lactam. dernier recours, sur des bactéries multirésistantes ou alors
Épidémiologie des BLSE 5

en traitement probabiliste large. Les molécules disponibles comporte une sérine active responsable de l’ouverture du
sont l’imipénème (en association avec la cilastatine, qui cycle b-lactame. À l’opposé, les b-lactamases de classe B ont
inhibe la dégradation rénale de l’imipénème), l’ertapénème besoin d’un ou deux atomes de zinc ionisé (Zn2+) pour
et le méropénème. Le doripénème est le dernier car- hydrolyser leur substrat et sont ainsi couramment appelées
bapénème mis sur le marché en Europe. sous le nom de « métalloenzymes ».
Schématiquement, les b-lactamases de classe A sont
Les monobactames sensibles à l’action de l’acide clavulanique, du sulbactam
et du tazobactam. On y trouve la majorité des b-lactamases
Ce sont b-lactamines monocycliques, initialement découver- retrouvées chez E. coli, comme TEM, SHV, des b-lactamases
tes dans des surnageants de culture de bactéries plutôt que à spectre élargi (BLSE) comme les CTX-M, et des carbapénè-
de levures comme dans le cas des autres b-lactamines. mases comme KPC et certains variants de GES (mutation
L’aztréonam, seul monobactame commercialisé, n’est actif Gly170Ser ou Gly170Asn). Pour l’origine de la dénomination
que sur les bactéries à Gram négatif. des b-lactamases, voir www.microbes-edu.org.
Les b-lactamases de classe B sont principalement des
Les inhibiteurs des b-lactamases carbapénèmases comme IMP et VIM, elles sont inhibées
par l’EDTA.
Les inhibiteurs des b-lactamases : ce sont des b-lactamines Les b-lactamases de classe C sont les céphalosporinases
de forte affinité pour certaines b-lactamases, mais qui ont de type AmpC, inhibées par la cloxacilline.
une faible activité antibactérienne intrinsèque à l’exception Enfin les b-lactamases de classe D sont des oxacillinases,
de la bonne activité du sulbactam sur Acinetobacter bau- qui constituent une famille extrêmement composite en ter-
mannii. L’acide clavulanique est utilisé avec l’amoxicilline mes de spectre d’hydrolyse.
dans l’Augmentin1 et la ticarcilline dans le Claventin1, alors La classification de Bush et al. est plus ramifiée [6]
que le tazobactam est utilisé avec la pipéracilline dans la notamment par la présence de sous-classes pour les b-lac-
Tazocilline1. L’acide clavulanique, le sulbactam et le tazo- tamases de classe A (Tableau 1).
bactam ont un spectre d’inhibition limité aux pénicillinases Le terme BLSE, qui recouvrait les enzymes de type TEM
mais une nouvelle molécule, le NXL104, inhibe également les et SHV, a été lui-même étendu aux CTX-M qui ne dérivaient
céphalosporinases [4]. Ce nouvel inhibiteur devrait prochai- pourtant pas de b-lactamases à spectre étroit. Ainsi, «
nement être commercialisé en association avec la ceftazi- BLSE » a progressivement désigné les b-lactamases de
dime. classe A d’Ambler présentant un large spectre d’hydrolyse
comprenant notamment les C3G. Récemment, un groupe de
microbiologistes cliniques a proposé un élargissement de la
b-lactamases définition de ce terme vers les céphalosporinases plasmi-
diques et les carbapénèmases (notamment KPC) [7]. La
Définition volonté des auteurs était de désigner par un terme
communément accepté par les microbiologistes et compris
C’est le mécanisme prédominant de la résistance aux b- par les cliniciens un type de résistance aux conséquences
lactamines chez les entérobactéries. Ce sont des enzymes cliniques similaires (isolement du patient, traitement fai-
capables d’ouvrir le cycle b-lactame en créant un inter- sant le plus souvent appel aux antibiotiques de dernière
médiaire acyl-enzyme instable, menant au final à la perte ligne). En réponse, un autre groupe de microbiologistes a
d’un groupement carboxyle (Fig. 2). argumenté en faveur du statu quo en raison des raccourcis
Deux systèmes de classification sont couramment proposés et de la confusion générée chez le scientifique par
acceptés, établis sur des bases fonctionnelles et moléculai- la désignation d’une céphalosporinase plasmidique sous le
res. terme générique de BLSE, ou encore pour le clinicien du
risque de traiter par des carbapénèmes une infection impli-
Classification des b-lactamases quant une « BLSE » qui désignerait une carbapénèmase [8].
Si aucun consensus n’a été dégagé, ce débat apparaît
La classification d’Ambler [5] comporte quatre groupes A, B, comme légitime devant la diversité croissante des b-lacta-
C et D (Tableau 1). Les b-lactamases de classe A, C et D mases.

Figure 2 Mécanisme d’hydrolyse d’une b-lactamine par une b-lactamase.


b-lactamase-mediated hydrolysis of a b-lactam.
6 E. Ruppé

Tableau 1 Classification des b-lactamines selon Bush et al. [6], Ambler [5] et proposition de Giske et al. [7].
b-lactam classification according to Bush et al. [6], Ambler et al. [5] and Giske et al. [7].

Type Bush Ambler Giske Inhibiteur Exemple


Céphalosporinase de type AmpC 1 C ESBLM-C Cloxacilline AmpC des entérobactéries du groupe
3 et leurs dérivés plasmidiques
Pénicillinase des bactéries 2a A — Clavulanate Pénicillinase de Staphylococcus aureus
Gram positifs
Pénicillinase à spectre étroit 2b A — Clavulanate TEM-1, SHV-1
Bêta-lactamases à spectre élargi 2be A ESBLA Clavulanate TEM-3, SHV-2, CTX-M, PER, VEB,
GES (170Gly)
Pénicillinases résistantes 2br A — — TEM-30
aux inhibiteurs
Complex mutant TEM 2ber A ESBLA — TEM-50
Carbénicillinases 2c A — Clavulanate PSE-1
Oxacillinases 2d D — — OXA-1
Céfuroximases 2e A — Clavulanate Céphalosporinase de Proteus vulgaris
Carbapénémases 2f A ESBLCARBA-A Clavulanate KPC, GES (170Ser et 170Asn)
Métallo-bêta-lactamases 3 B ESBLCARBA-B EDTA VIM, IMP
Autres bêta-lactamases 4 — — — Pénicillinase de Burkholderia cepacia
non classées

b-lactamases à spectre élargi ou BLSE mesures de pharmacocinétique de b-lactamines. En 1989, en


Allemagne, Bauernfeind et al. caractérisèrent chez une
BLSE de type TEM et SHV souche de E. coli résistante au céfotaxime une b-lactamase
non-TEM non-SHV, qu’ils nommèrent CTX-M-1 (CTX-M pour
« céfotaximase Munich ») en raison de son activité préféren-
La première b-lactamase plasmidique hydrolysant les C3G
tielle marquée sur le céfotaxime par comparaison à la
fut isolée en République Fédérale d’Allemagne en 1983 au
ceftazidime [15]. Enfin en 1989, en France, on isola chez
sein d’une Klebsiella ozaenae [9]. Cette b-lactamase était
un patient italien une souche de E. coli présentant le même
dérivée de la b-lactamase à spectre étroit SHV-1, par une
profil de résistance qu’une b-lactamase non-TEM non-SHV,
simple mutation [10] responsable de l’élargissement du
nommée cette fois MEN-1 (initiales du patient) [16]. Le
spectre d’hydrolyse de cette enzyme. Elle fut ainsi nommée
premier séquençage des gènes encodant ces enzymes en
SHV-2.
1992 montra que blaMEN-1 ne comportait que 39 % d’homo-
Un an plus tard, en France, une autre b-lactamase plas-
logie avec blaTEM et blaSHV [17]. En 1995, Ishii et al. carac-
midique hydrolysant le céfotaxime fut isolée de
térisèrent une nouvelle b-lactamase non-TEM non-SHV chez
K. pneumoniae [11]. Cette fois l’enzyme en question était
une souche d’E. coli résistante au céfotaxime, dont la
dérivée de la b-lactamase à spectre étroit TEM-1. Cette
séquence nucléotidique montrera 83 % avec blaMEN-1. Cette
enzyme fut initialement nommée CTX-1, puis finalement
enzyme fut appelée TOHO-1, en référence à son lieu d’iso-
renommée TEM-3. Ces BLSE étaient donc étroitement déri-
lement [18].
vées des b-lactamases à spectre étroit et conservaient ainsi
Le séquençage en 1996 de blaCTX-M-1 montra que CTX-M-
la propriété d’être inhibées par les inhibiteurs de b-lacta-
1 et MEN-1 étaient la même b-lactamase, qui s’avérait donc
mase comme l’acide clavulanique, le tazobactam et le
être un variant de TOHO-1 (83 % d’homologie) [19]. Dans la
sulbactam.
même étude, le séquençage de blaCTX-M-2 (isolée dans une
De par leur caractéristique de dériver de b-lactamases
souche de E. coli d’Argentine en 1990) montra plus de 99 %
à spectre étroit (TEM et SHV), ces enzymes ont été
d’homologie avec blaTOHO-1. Dès lors, TOHO-1 fut renommée
désignées comme des b-lactamases à spectre élargi (BLSE)
CTX-M-2, puis plus tard CTX-M-44. FEC-1, la première CTX-M
par Philippon et al. [12].
décrite, n’a pas été renommée.
Ainsi jusqu’en 1989, les BLSE isolées étaient dérivées de
TEM et SHV suite à des mutations ponctuelles, et les princi-
pales observations ont été effectuées en France et en Alle- b-lactamases de type CTX-M
magne. C’est d’ailleurs en France qu’a été proposé le test de
détection des BLSE par un test de synergie entre l’acide Généralités
clavulanique et les C3G [13].
Ce sont des b-lactamases de classe A qui tiennent leur nom de
Premiers isolements des CTX-M par leur hydrolyse préférentielle du céfotaxime par rapport à
la ceftazidime (« CTX ») et « M » pour leur lieu d’isolement
En 1986, fut isolée au Japon une nouvelle b-lactamase à (Munich) puisque la dénomination CTX était déjà occupée
spectre large non-TEM non-SHV, dénommée FEC-1 pour (aujourd’hui TEM-3). Elles n’hydrolysent ni les céphamycines
« Fecal E. coli » [14], chez une souche de E. coli issue de ni les carbapénèmes. On compte aujourd’hui plus de 90 CTX-M
la flore fécale d’un chien de laboratoire utilisé pour des (www.lahey.org/studies, réparties en cinq familles. À
Épidémiologie des BLSE 7

9 comporte CTX-M-9, CTX-M-13, CTX-M-14, CTX-M-17, CTX-


M-19, CTX-M-21, CTX-M-27 et TOHO-2. Enfin le groupe
25 comporte CTX-M-25, CTX-M-26, CTX-M-41 et CTX-M-55
(Fig. 3).
La croissance du nombre de publications portant sur les
CTX-M est exponentielle. En 2009, plus de 160 études men-
tionnant les BLSE de type CTX-M ont été publiées, contre
10 en 2001 (Fig. 4).

Origine des CTX-M

Il est désormais accepté que les CTX-M dérivent des bêta-


lactamases chromosomiques d’espèces du genre Kluyvera
(entérobactéries non pathogènes dont le réservoir naturel
est inconnu à ce jour).
K. ascorbata (blaKLUA) serait à l’origine des CTX-M du
groupe 2 [20]. De même, il a été observé chez une souche
de K. ascorbata le gène blaCTX-M-3 (groupe CTX-M-1), avec la
même organisation génétique en amont que celle observée
que les autres blaKLU (une aspartate aminotranférase), et
différente de celle de la plupart des CTX-M-3 plasmidiques,
qui présentent en amont une séquence d’insertion IS431
[21]. Cependant, blaCTX-M-3 présente seulement 71 % d’homo-
logie avec les différents allèles séquencés de blaKLUA [20].
K. georgiana (blaKLUG) serait à l’origine des CTX-M du
Figure 3 Phylogénie des b-lactamases chromosomiques de groupe 8 [22], blaKLUG-1 montrant plus de 98 % d’homologie
Kluyvera sp. et des CTX-M. La CTX-M-64 est une CTX-M hybride avec blaCTX-M-8. Cette espèce serait également à l’origine du
entre CTX-M-14 et CTX-M-15 [100]. groupe 9, selon Olson et al. qui ont caractérisé les gènes
Phylogenetic tree of chromosomal Kluyvera sp. b-lactamases chromosomiques blaKLUY chez K. georgiana issus de portage
and CTX-M. CTX-M-64 is a hybrid CTX-M from CTX-M-14 and CTX- digestif de populations guyanaises isolées [23]. Ces gènes
M-15 recombination [100]. montraient environ 98 % d’homologie avec blaCTX-M-9. Il est à
noter que l’espèce putative à l’origine des CTX-M du groupe
25 n’a pas encore été identifiée et qu’aucune enzyme plas-
l’intérieur de ces groupes les gènes ont entre eux plus de 94 % midique de forte homologie avec les gènes blaKLUC de Kluy-
d’homologie, alors que les familles entre elles ont moins de vera cryocrescens n’a encore été caractérisée.
90 % d’homologie.
Le groupe CTX-M-1 compte notamment les CTX-M-1, CTX- Support génétique des CTX-M
M-3, CTX-M-10 et CTX-M-15. Le groupe CTX-M-2 les CTX-M-2,
CTX-M-4, CTX-M-5, CTX-M-6, CTX-M-7 et TOHO-1. Le groupe Chez Kluyvera, on ne trouve pas de système de régulation de
CTX-M-8 comporte CTX-M-8 et CTX-M-40. Le groupe CTX-M- l’enzyme de type ampR. Ces enzymes ne sont donc pas

Figure 4 Nombre de publications indexées sur le portail PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) entre 1990 et 2009 après avoir entré «
CTX-M » comme terme de la recherche.
Number of indexed citations found in PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) with ‘‘CTX-M’’ as keyword.
8 E. Ruppé

inductibles. La mobilisation des CTX-M est due à plusieurs spectre vers la ceftazidime au détriment du céfotaxime
éléments. Des séquences d’insertion comme ISEcp1 et [37,38]. Ce genre de mutation a déjà été observé pour des
ISEcp1-like ont été trouvées de façon répétée en amont TEM et pour PSE-4 [39].
de plusieurs gènes codant pour les CTX-M et en amont de
certains gènes ampC en position plasmidiques [24,25]. Ces CTX-M et corésistances
séquences codent pour une transposase et joueraient égale-
ment un rôle dans l’expression de ces enzymes [26]. En effet, La plupart des souches productrices de CTX-M sont non
en séquencant CTX-M-17, on a trouvé des séquences 35 et seulement résistantes à la majorité des b-lactamines, mais
10 jouant un rôle de promoteur à la fin de la séquence 3’ de également à de nombreuses familles d’antibiotiques comme
ISEcp1 [27]. En plus de jouer un rôle dans la transposition, ces les fluoroquinolones, les aminosides, le cotrimoxazole, les
séquences seraient donc impliquées dans le degré d’expres- tétracyclines ou encore le chloramphénicol [40].
sion de blaCTX-M. D’autres séquences d’insertion ont été Si la résistance à haut niveau aux fluoroquinolones est
décrites, dont certaines en aval des CTX-M (IS903-like en médiée par des mutations ponctuelles au niveau des topoi-
aval de CTX-M-14 et CTX-M-17) [27,28]. somérases II et IV, les gènes de résistance mobiles qnr
On a également trouvé des CTX-M au sein d’intégrons, (allèles A, B et S) et surtout le gène aac(6’)-Ib-cr conférant
comme CTX-M-9 et CTX-M-2 qui ont été trouvées sur des la double résistance aminosides — pipérazinyl-amine-qui-
intégrons de classe 1 [29,30]. Les gènes blaCTX-M ont été nolones (norfloxacine et ciprofloxacine) sont fréquemment
fréquemment isolés sur des plasmides de groupe d’incom- retrouvés au sein des souches productrices de CTX-M
patibilité F, dont la bonne diffusion au sein de l’espèce E. coli [41,42].
pourrait en partie expliquer le succès de ces b-lactamases au Les CTX-M sont également souvent associées à des ami-
sein de cette espèce [31]. nosides-acétylases de type AAC(3) et/ou AAC(6’), conférant
des tableaux de résistance variables pour la gentamicine et
Phénotype conféré par les CTX-M l’amikacine. La tobramycine et la kanamycine sont très
fréquemment inactives.
Comme la majorité des BLSE de classe A, les CTX-M confèrent De même, les CTX-M peuvent être associées à la produc-
une résistance à toutes les b-lactamines hormis les cépha- tion d’une oxacillinase de type OXA-1, rendant inactives les
mycines et les carbapénèmes. La plupart des CTX-M associations de type Augmentin1.
confèrent un haut niveau de résistance au céfotaxime et à L’association des gènes blaTEM-1, blaOXA-1, tet(A), aac(6’)-
la ceftriaxone. Le niveau de résistance au céfépime et Ib-cr, aac(3)-II au sein d’une même région de multirésistance
cefpirome est variable. Les concentrations minimales inhibi- est très souvent retrouvée avec blaCTX-M-15 (Fig. 5) [43].
trices (CMI) à la ceftazidime augmentent de façon significa-
tive mais peuvent dans de nombreux cas amener une souche
productrice de CTX-M à être caractérisée comme sensible. Traitement des infections à BLSE
Le Comité de l’antibiogramme de la Société française de
microbiologie (CA-SFM, www.sfm.asso.fr) recommande tou- Les options thérapeutiques sont donc limitées dans les infec-
tefois de rendre systématiquement la ceftazidime comme tions impliquant de telles souches multirésistantes et font
inactive en cas de présence de toute BLSE. appel dans la majorité des cas aux carbapénèmes. La
Certains variants de CTX-M ont une activité augmentée bithérapie par l’adjonction d’un aminoside est compliquée
sur la ceftazidime : les CTX-M-32, -15, -16 et -27 dérivent par la résistance fréquente et souvent imprévisible à la
respectivement des CTX-M-1, -3, -9 et -14 suite à une muta- gentamicine ou à l’amikacine, (voire aux deux). La sélection
tion Asp240Gly [32—36]. Cette mutation augmente d’environ de souches de sensibilité diminuée voire résistantes aux
huit fois les CMI de la ceftazidime par rapport aux CTX-M carbapénèmes peut survenir in vivo, le plus souvent par
« mères ». D’autres céfotaximases, comme BES-1 qui porte diminution ou perte d’expression de porine [44,45].
une glycine en 240, semblent présenter le même profil. PER- La tigécycline est inconstamment active (en fonction de
1 porte une glycine en 242 et hydrolyse elle aussi efficace- l’hôte) mais constitue une alternative intéressante notam-
ment la ceftazidime. De même pour les TEM et SHV, des ment de par sa bonne diffusion tissulaire. Cependant, la
acides aminés en 240 comme la lysine ou l’arginine (chargés tigécycline est bactériostatique.
positivement) ont tendance également à conférer une plus Il existe peu de données concernant l’activité des cépha-
forte hydrolyse de la ceftazidime. mycines dont la céfoxitine (Méfoxin1) qui est disponible en
De même, la CTX-M-19 dérive de CTX-M-18 (qui possède France et utilisée en prophylaxie chirurgicale. Son utilisation
la même séquence en acides aminés que la CTX-M-14) par pourrait toutefois être limitée du fait de la sélection de
une substitution Pro167Ser, responsable d’un décalage de mutants imperméables [46].

Figure 5 Représentation de la région de multirésistance du plasmide pC15-Ia [43].


Multidrug resistance of pC15-Ia plasmid [43].
Épidémiologie des BLSE 9

(identification extensive et isolement des patients porteurs,


utilisation de solutés hydroalcooliques) a conduit à la dimi-
nution rapide du nombre de BLSE isolées à l’hôpital. Cepen-
dant, cette baisse a été suivie d’une nouvelle augmentation
lente et régulière d’un nouveau type de BLSE : les CTX-M
(Fig. 6).
Ensuite, alors que les BLSE de type TEM et SHV n’étaient
que rarement isolées en milieu extrahospitalier, les CTX-M
sont aujourd’hui isolées indifféremment en milieux hospita-
lier et communautaire. Enfin, alors que les BLSE de type TEM
et SHV étaient préférentiellement retrouvées au sein de
clones de K. pneumoniae ou Enterobacter sp., les CTX-M
sont majoritairement isolées chez E. coli sous un mode
polyclonal (Tableau 2). Ainsi, la colonisation et le maintien
des CTX-M chez E. coli en l’absence de pression antibiotique
Figure 6 Évolution de l’incidence des entérobactéries pro- majeure est à l’origine du succès de ces enzymes, sans que
ductrices de BLSE pour 100 admissions à l’hôpital Bichat— les déterminants moléculaires sous-tendant ces points clés
Claude-Bernard (AP—HP, Paris) entre 1991 et 2008. soient parfaitement élucidés.
Dynamics of the incidence of ESBL-producing enterobacteria for
100 admissions at the Bichat—Claude-Bernard Hospital (AP—HP, La globalisation des CTX-M
Paris) between 1991 and 2008.
Les CTX-M ont été isolées sur tous les continents à des
La colimycine, dont les résistances acquises sont encore fréquences variables en fonction de l’année de l’étude, le
rares, constitue la dernière ligne d’antibiotiques actifs pays et le type de patients recrutés. Cette diffusion est
contre ces souches. qualifiée de pandémique [40] (Tableau 3).

Le « switch » épidémiologique des BLSE Milieu communautaire

Les BLSE de type TEM ou SHV sont des enzymes produites par Bauernfeind et al. ont décrit dès 1992 la présence de CTX-M-
des souches majoritairement nosocomiales responsables 2 chez des souches de S. typhimurium isolées de patients
pour certaines d’épidémies hospitalières [47,48] ou encore souffrant d’entérites, de méningites et de septicémies dans
dans des structures de soin de long séjour [49,50]. Leur deux hôpitaux de Buenos Aires, Argentine [51]. Les premières
milieu hospitalier préférentiel peut être expliqué par les souches communautaires productrices de CTX-M en Europe
conditions favorables à l’émergence de souches multirésis- (un E. coli et un C. freundii producteurs de CTX-M-3) ont été
tantes à l’hôpital : consommation d’antibiotiques à large rapportées en Pologne dès 1996 [52]. La première étude
spectre, patients fragilisés ou encore manuportage par le rapportée sur les BLSE communautaires en France a été
personnel soignant. réalisée sur une collection de 2599 entérobactéries décrites
Peu après leur description à la fin des années 1980 au par ailleurs [53] et recrutées par huit laboratoires privés du
Japon, les CTX-M ont mondialement diffusé jusqu’à devenir réseau Aquitaine de janvier à mai 1999. Parmi ces souches,
les BLSE majoritaires. Plusieurs phénomènes ont contribué à 1584 avaient été isolées en milieu communautaire, parmi
ce phénomène. Premièrement les épidémies hospitalières lesquelles cinq (0,3 %), toutes isolées des urines, produi-
impliquant des K. pneumoniae, E. cloacae ou encore saient une BLSE (deux E. coli, deux E. aerogenes et un
E. aerogenes producteurs de BLSE de type TEM ou SHV ont K. pneumoniae). Ces souches produisaient des BLSE de type
largement motivé (à côté des épidémies impliquant des TEM (TEM-21, TEM-21, TEM-15) et SHV-4. Aucune CTX-M
SARM) la lutte contre les infections nosocomiales et les n’était détectée, cependant seules les CTX-M du groupe
bactéries mutilrésistantes. L’efficacité des mesures prises 1 étaient recherchées (comprenant la CTX-M-15). En 2006,

Tableau 2 Caractéristiques des BLSE de type TEM/SHV et des CTX-M.


Comparison of TEM/SHV-derived ESBL and CTX-M.

BLSE de type TEM/SHV BLSE de type CTX-M


Période majoritaire 1980—2000 > 2000
Hote preferentiel Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp. Escherichia coli
Site isolement preferentiel Structures de soins Indifférent
Type d’infections Infections liées aux soins Infections urinaires
Corésistances Fréquemment (> 50 %) cotrimoxazole, tétracyclines, fluoroquinolones. Aminosi-
des (gentamicine et/ou amikacine) inconstamment sensibles
Diversité génétique Faible : clones hospitaliers Importante (polyclonal)
Facteurs de risque liés aux soins Présents Inconstamment présents
10 E. Ruppé

Tableau 3 Différentes situations épidémiologiques des CTX-M.


Various patterns of CTX-M epidemiology.

Communautaire SSRLD/long Pays en voie de Hôpital


pays industrialisés séjour développement
Densité population Faible/moyenne Forte Faible/moyenne Forte
Consommation antibiotiques Faible Forte Faible Forte
Niveau d’hygiène Bon Moyen Mauvais Bon
Prévalence CTX-M + +++ +++ ++
Épidémiologie CTX-M E. coli, polyclonal E. coli, pauciclonal E. coli, polyclonal K. pneumoniae,
Enteroabcter sp., clonal

le même réseau isolait 72 entérobactéries productrices de protocole et couvrant la même population (permettant ainsi
BLSE des urines de 71 patients consultants dans des labora- la comparaison des résultats obtenus), fut réalisée en 2005.
toires d’analyses biologiques privés communautaires, sur un Cinquante-quatre enfants porteurs de souches résistantes à
total de 6450 souches [54]. Les souches en question étaient la ceftriaxone ont alors été identifiés, soit une prévalence de
majoritairement E. coli (n = 48), qui produisaient principa- 1,7 % (54/3193). Entre 2002 et 2005, la prévalence des
lement une BLSE de type CTX-M (n = 40). Pour 17 % des souches résistantes avait donc été multipliée par 17. Sur
patients, aucun facteur de risque de portage de souches les 54 souches, quatre montraient un profil de céphalospo-
multirésistantes n’avait pu être retrouvé. Ces patients rinase à haut niveau (support moléculaire non exploré), six
étaient principalement infectés par des souches de E. coli portaient une BLSE de type SHV (blaSHV-2 et blaSHV-12) et
productrices de CTX-M. Ainsi, en France la fréquence des 44 portaient une CTX-M. Au Pérou, 18 CTX-M ont été iden-
BLSE retrouvées en milieu communautaire est passée de tifiées, majoritairement CTX-M-14 (n = 8). En Bolivie
0,3 % en 1999 [53] à 1,1 % en 2006, principalement à cause (n = 26), CTX-M-2 (n = 14) et CTX-M-15 (n = 10) étaient les
de la diffusion des CTX-M. plus fréquemment isolées.
Malgré peu d’études publiées, il apparaît que les CTX-M Une autre étude en Espagne a comparé les prévalences de
ont plus largement diffusé dans les pays en voie de déve- portage digestif de sujets hospitalisés et de sujets commu-
loppement. Ainsi à Phnom Penh (Cambodge) entre 2004 et nautaires en 1991 et en 2003 [60]. En 1991, sur 544 patients
2005, 93 patients souffrant d’infections urinaires à E. coli et communautaires, 0,7 % (n = 4) était porteur d’entérobac-
consultant à l’Institut Pasteur du Cambodge ont été recrutés. téries BLSE (trois E. coli, et un patient porteur de C. freundii
Trente-sept pour cent des E. coli responsables d’infections et K. pneumoniae). Seules TEM-4 et CTX-M-10 étaient retro-
urinaires communautaires produisaient une BLSE de type uvées. Ces patients étaient tous des hommes âgés (77, 75,
CTX-M, en majorité des CTX-M du groupe 9 [55]. Ces souches 64 et 71 ans). En 2003, sur 293 patients communautaires,
étaient par ailleurs résistantes aux fluoroquinolones dans 5,5 % (n = 16) étaient porteurs de souches BLSE, toutes des
plus de deux tiers des cas. Les zones urbaines des pays en E. coli. La diversité des BLSE était plus importante qu’en
voie de développement semblent cumuler les facteurs favo- 1999 (SHV-12, CTX-M-9, CTX-M-10, et CTX-M-14). Les âges et
risant en cela qu’elles hébergent une haute densité de le sexe des patients étaient plus variés (de deux à 80 ans).
population à faible niveau d’hygiène (favorisant une circula- Cette étude montre que les CTX-M étaient déjà présentes en
tion rapide des souches) et une consommation non contrôlée Espagne dès 1991 chez des patients ambulatoires. Elle illus-
des antibiotiques. tre également deux spécificités espagnoles : la forte
La diffusion des CTX-M semble n’avoir épargné aucune présence de CTX-M-14 en Espagne (par opposition au reste
zone géographique, quel que soit son degré d’isolement. de l’Europe dans laquelle CTX-M-15 est majoritaire) et
Récemment, dans un village extrêmement isolé du Sénégal l’augmentation de souches productrices de SHV-12 [61].
et dont la consommation antibiotique devait être nulle sinon En Italie, une étude nationale a été réalisée de septembre
extrêmement faible, deux enfants portaient un clone de à décembre 2003, incluant 11 laboratoires hospitaliers répar-
E. coli producteurs de CTX-M-15 [56]. Le gène blaCTX-M-15 était tis dans tout le pays et collectant 9076 souches (6850 hospi-
situé au sein d’une région de multirésistance très similaire à talières et 2226 considérées comme communautaires) [62].
celle diffusant mondialement [43,56,57]. La prévalence des BLSE au sein des souches hospitalières
Le projet ANTRES (www.unifi.it/infdis/antres) est une était de 7,4 % et de 3,5 % pour les souches communautaires,
collaboration entre l’Italie et deux pays d’Amérique du avec une variation importante en fonction des centres (0,9 %
Sud : le Pérou et la Bolivie. Dans le cadre de ce projet, deux à 7,3 %). E. coli représentait 34,2 % des souches d’entéro-
études espacées de trois ans se sont penchées sur la bactérie BLSE (n = 27), devant P. mirabilis. Ces souches
fréquence de portage de bactéries résistantes dans les flores étaient majoritairement isolées des urines (86,1 % des
d’enfants sains de ces deux pays, âgés de six mois à six ans prélèvements). Si la distribution des BLSE n’était pas repré-
[58,59]. En Bolivie comme au Pérou, deux zones urbaines sentée en fonction de l’origine du patient, on remarque que
étaient investiguées. La première étude a été réalisée entre les CTX-M étaient prédominantes chez E. coli (103/188),
août et novembre 2002, sur 3208 enfants sains. Quatre devant les BLSE de type TEM (50/188) et SHV (22), proba-
enfants (0,13 %) porteurs de E. coli CTX-M (trois CTX-M- blement isolées préférentiellement en milieu hospitalier. Il
2 et un CTX-M-15) ont été identifiés, un dans chaque zone est intéressant de noter que, lors de l’étude nationale
urbaine étudiée. La deuxième étude, respectant le même précédente réalisée en 1999, aucune souche communautaire
Épidémiologie des BLSE 11

productrice de BLSE n’avait été isolée [63]. Ces données de nombreux facteurs de risque : âge, dépendance fonction-
permettent de situer l’émergence des BLSE communautaires nelle, sondage urinaire et prises fréquentes d’antibiotiques
(très probablement des CTX-M) en Italie après 1999, ce qui en [75]. Aux États-Unis, Wiener et al. rapportaient dès 1992 que
fait un phénomène récent. La comparaison de ces études 18 résidents de E-SSRLD sur 39 étaient porteurs de E. coli
montre également que la proportion de K. pneumoniae au résistants à la ceftazidime par la production de TEM-10 [50].
sein des entérobactéries BLSE a diminué entre 1999 et 2002, Certaines de ces souches étaient identiques au sein d’un
au profit de E. coli. Enfin, si les prévalences d’isolements de même établissement. Aucun ne portait de K. pneumoniae
BLSE à l’hôpital ne variaient pas sensiblement, les BLSE non- BLSE. En France, Arpin et al. avaient observé en 1999 qu’un
TEM non-SHV étaient proportionnellement en forte augmen- plasmide portant TEM-21 avait diffusé dans différentes espè-
tation. ces d’entérobactéries isolées de patients d’un même établis-
sement de soins [76]. Cette épidémie de plasmide s’était
Milieu hospitalier ensuite maintenue et étendue à Pseudomonas aeruginosa
[49]. L’AP-HP mène tous les ans une enquête de prévalence
Les BLSE de type TEM et SHV ont diffusé dans les hôpitaux à dans les établissements de court séjour et de long séjour
travers des épidémies de clones de K. pneumoniae ou encore (souches BLSE de portage ou responsables d’infection).
d’Enterobacter sp. [48,64,65]. Les efforts engagés dans la Depuis le début des années 2000, la densité d’incidence
lutte contre les infections nosocomiales, notamment l’usage des BLSE a augmenté en court et long séjour, avec une
massif de solutions hydroalcooliques (SHA) et les précautions proportion plus importante de E. coli dans les longs séjours,
contact mises en place lors de l’isolement d’une bactérie pour certains appartenant au même clone [77]. La plupart
multirésistante (SARM, ERV ou BLSE) ont permis une diminu- produisaient CTX-M-15.
tion très importante de l’occurrence de telles épidémies En dehors du portage, une étude en Israël a étudié la
[66]. présence de BLSE dans les urines des résidents d’un E-SSRLD :
Le switch épidémique causé par les CTX-M est également 22 % des E. coli et 41 % des K. pneumoniae produisaient une
ressenti à l’hôpital. Si les épidémies hospitalières à E. coli BLSE [78]. Au Canada, à la suite d’admissions dans des courts
CTX-M ont rarement été décrites [67], celles impliquant les séjours de patients infectés par des souches de E. coli BLSE
germes nosocomiaux habituels que sont K. pneumoniae et présentant le même profil de résistance, 3 E-SSRLD d’où
Enterobacter sp. producteurs de CTX-M ont été et sont étaient issus ces patients ont été par la suite identifiées
toujours rapportées notamment en France [68]. Les CTX-M comme étant elles-mêmes colonisées par cette souche de
empruntent donc les voies épidémiques à succès dans l’hôpi- E. coli [79]. Le E-SSRLD de la région de York comprenait
tal en diffusant à travers les souches les plus épidémiogènes. notamment 62 % de résidents et 15 % de personnel soignant
Si ces épidémies peuvent être jugulées à travers les mesures colonisés. Le séquençage de ce plasmide désigné pC15-Ia
d’hygiène « classiques », il en est autrement de la menace montrera par la suite que le gène blaCTX-M-15 était localisé
extérieure des BLSE, soit l’afflux des CTX-M de la commu- dans une région de de multidrug-resistance (MDR) de 28,4 kb
nauté vers l’hôpital [69,70]. La recherche de BMR n’étant pas comprenant les gènes blaTEM-1, blaOXA-1, tet(A), aac(6’)-Ib-
systématique à l’entrée dans la plupart des services hospi- cr, aac(3)-II (Fig. 5) [43].
taliers, cet afflux est probablement en grande partie silen- Plus récemment, une étude réalisée en Irlande sur plu-
cieux. sieurs E-SSRLD a montré une prévalence globale de portage
Les études ont tenté de déterminer les facteurs de risque de 40,5 % de E. coli BLSE, dont la moitié appartenait au clone
de portage de CTX-M à l’admission à l’hôpital ont montré que O25b:H4-ST131 [74]. Cette prévalence était de 75 % pour un
le sexe féminin, l’antécédent de prise d’antibiotiques [69— des centres. En analyse multivariée, seuls la prise de fluoro-
71], l’état de dépendance fonctionnelle, un traitement anti- quinolones et l’antécédent d’infection urinaire étaient asso-
biotique en cours, l’insuffisance rénale chronique, une ciés à un tel portage.
pathologie hépatique chronique et l’usage d’anti-ulcéreux Enfin en Italie, une étude récente réalisée dans un seul E-
de type anti-H2 étaient associés en analyse multivariée à ce SSRLD a trouvé un portage de 64 % d’entérobactéries pro-
portage [70]. La présence de ces facteurs pourrait conduire à ductrices de BLSE, dont la majorité était des E. coli pro-
élaborer des stratégies de dépistage ciblées dans lesquelles ducteurs de CTX-M-15 regroupés en trois groupes clonaux
seuls les patients présentant un de ces facteurs de risque [73]. Cette même étude a trouvé dans le personnel soignant
seraient dépistés [71]. Il est cependant probable qu’une part correspondant un portage de 15 % de souches BLSE, lesquel-
non négligeable de CTX-M ne soit pas détectée en raison du les souches étaient similaires à celles des résidents.
portage fréquent de ces enzymes chez des sujets ne présen- Ainsi, les conditions particulières offertes par les E-SSRLD
tant aucun de ces facteurs de risque. [75] ont permis la diffusion aujourd’hui très importante des
E. coli producteurs de CTX-M sur un mode pauciclonal,
probablement par échanges de souches entre les résidents
Soins de suite/rééducation longue durée par l’intermédiaire du personnel.
Si la diffusion des BLSE à l’hôpital est majoritairement
associée à celle de K. pneumoniae et Enterobacter sp., leur Facteurs de risque d’infections à E. coli CTX-
diffusion dans les établissements de soins de suite- rééduca- M en milieu communautaire
tion de longue durée (E-SSRLD) est plutôt assurée par E. coli
[50,72—74]. Ces établissements offrent des conditions par- De nombreuses études ont été réalisées sur les facteurs de
ticulièrement favorables à la diffusion des BLSE en cela risque d’infections à souches productrices de BLSE à l’hôpital
qu’ils hébergent une forte densité de patients présentant [80—83] ou dans des structures de soins de suite [84], mais en
12 E. Ruppé

comparaison peu d’études se sont intéressées aux facteurs de 107 patients communautaires et hospitalisés, majoritai-
de risque d’infections communautaires à souches BLSE. rement E. coli isolé des urines [89]. Les BLSE n’étaient pas
Une première étude cas—témoins fut réalisée en Espagne toutes typées, seule CTX-M-15 fut identifiée dans une souche
par Rodríguez-Baño et al. [85]. Les patients inclus étaient des épidémique de E. coli. En analyse multivariée, par compa-
sujets non hospitalisés, souffrant de diverses infections. raison avec un groupe de patients infectés avec des entéro-
Quarante-neuf patients furent inclus, la majorité présentant bactéries non BLSE, les sujets étaient plus souvent souffrants
une infection urinaire d’origine communautaire (IUC). Dans de bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO)
cette étude, les facteurs de risque d’infection à entérobac- et avaient plus souvent fréquenté des structures de soins de
téries productrices de BLSE étaient en analyse multivariée le suite de longue durée. Selon les auteurs, le fait de retrouver
diabète, l’antécédent de prise de fluoroquinolones, la récur- pour la première fois la BPCO comme facteur de risque
rence des infections urinaires, l’âge élevé (seulement chez d’infection à EBLSE était expliqué par les fréquentes hospi-
les hommes) et l’antécédent d’hospitalisation. Les BLSE talisations et prises d’antibiotiques par ces patients lors des
isolées furent majoritairement des CTX-M du groupe 9 épisodes d’exacerbations.
(comprenant la CTX-M-14, alors très fréquemment isolée Enfin Ben-Ami et al. ont compilé six études portant sur les
en Espagne). infections urinaires communautaires réalisées dans 5 pays
Une autre étude cas—témoin espagnole fut réalisée sur la entre 1999 et 2006 : Israël, France, Turquie, Espagne et
période 2000—2003 [86]. Étaient inclus les sujets se présen- Canada [90]. Un total de 983 patients dont 339 (34,5 %)
tant au service des urgences, sans antécédents d’hospitali- souffraient d’une infection urinaire à EBLSE a ainsi été
sation récente (inférieur à un mois) et présentant une IUC à étudié. En analyse multivariée, la prise antibiotique récente,
E. coli. Les cas étaient les patients présentant une IUC à la résidence en E-SSRLD, l’hospitalisation récente, l’âge
E. coli BLSE durant la période janvier 2000 à janvier 2001, et supérieur ou égal à 65 ans et le sexe masculin étaient
sur la période octobre à décembre 2003. Les sujets témoins retrouvés comme associés à la présence d’une BLSE. Cepen-
(trois témoins pour un cas) étaient choisis parmi les sujets à dant, la valeur prédictive positive de ces critères était
IUC causée par E. coli non BLSE et appariés sur les cas pour le moyenne, en raison de l’absence de contact récent avec
sexe, l’âge, le lieu de résidence et la date d’isolement de la une structure de soins pour les deux tiers des patients
souche. La prévalence des infections à E. coli BLSE (toutes infectés par des EBLSE. En analyse multivariée pour ces
origines) à l’hôpital était de 0,47 % en 2000, et de 1,7 % en patients, seuls l’âge supérieur ou égal à 65 ans, le sexe
2003, avec une part des BLSE communautaires de 50 % et masculin et la prise récente de céphalosporines étaient
79,5 % respectivement en 2000 et 2003. En analyse univariée, associés à la présence d’une EBLSE, mais avec une faible
les facteurs de risque d’IUC à E. coli BLSE étaient un trai- valeur prédictive.
tement IV au domicile, un antécédent d’infection bac-
térienne, une anomalie de l’arbre urinaire et la prise de Diffusion de clones de E. coli CTX-M :
céfuroxime oral. En analyse multivariée, seule la prise de
exemple du O25b:H4-ST131
céfuroxime oral était associée avec une IUC à E. coli BLSE (OR
21,4, IC 5,4—85,2).
Dans l’étude de Colodner et al. [87], 311 sujets non La diffusion des CTX-M au sein de l’espèce E. coli n’a pas
hospitalisés présentant une infection urinaire communau- épargné les souches pathogènes, en témoigne la fréquence
taire ont été inclus : 128 dont le germe responsable pro- croissante de ces enzymes dans les E. coli responsables
duisait une BLSE et 183 dont le germe responsable n’en d’infections urinaires. À ce titre, il est intéressant de cons-
produisait pas. En analyse multivariée, les facteurs de risque tater que l’avènement des CTX-M a mis en lumière la diffu-
d’infection urinaire communautaire étaient l’hospitalisation sion de certains clones pathogènes comme le E. coli de
dans les trois mois précédents, la prise d’antibiotiques dans sérotype O25b:H4 appartenant au sequence type 131 (tech-
les trois mois précédents (dont la prise de céphalosporines de nique de multilocus sequence typing [MLST]) [91]. Ce clone a
troisième génération, de céphalosporines de deuxième été identifié au sein d’une collection de E. coli producteurs
génération, de fluoroquinolones et de pénicilline G), le sexe de CTX-M-15 et résistants aux fluoroquinolones provenant de
masculin, l’infection à K. pneumoniae, l’âge supérieur à huit pays : France, Portugal, Espagne, Suisse, Liban, Inde,
60 ans et le diabète. Corée du Sud et Canada [92]. La caractérisation de ce clone a
Dans une étude thaïlandaise [88], trois groupes de par la suite montré qu’en dépit de la présence de peu de
patients ont été recrutés : le groupe 1 était constitué de facteurs de virulence connus, il était très virulent en test de
patients infectés par des E. coli BLSE, le groupe 2 par des létalité chez la souris [93]. Par ailleurs, ce clone ne produit
sujets infectés par des E. coli non BLSE et le groupe 3 par des pas exclusivement CTX-M-15 puisqu’il a été isolé des souches
patients non infectés (groupe témoin). Tous ces patients produisant des CTX-M-14 ou CTX-M-27 [94,95] ou ne produi-
provenaient de la communauté. En analyse multivariée, les sant aucune BLSE [96,97]. À côté du E. coli O25b:H4-ST131,
facteurs de risque d’avoir une infection à E. coli BLSE (groupe l’étude de la diffusion des CTX-M en Norvège a récemment
1) étaient le diabète, l’antécédent de colonisation à E. coli montré la présence d’un autre clone O102:H6-ST964 [98].
BLSE dans les 3 mois précédents, la prise d’antibiotiques
(toutes familles) dans les 3 mois précédents, l’antécédent de Conclusion
prise de C3G et de fluoroquinolones. Hormis le diabète, on ne
retrouvait pas ces facteurs de risque chez les sujets du La résistance aux antibiotiques est un enjeu de Santé
groupe 2. publique majeur et plus que jamais d’actualité avec la
En Nouvelle-Zélande, 107 souches d’entérobactéries pro- diffusion massive des BLSE de type CTX-M. Récemment, la
ductrices de BLSE et responsables d’infections ont été isolées Société américaine de maladies infectieuses a inscrit les
Épidémiologie des BLSE 13

espèces E. coli et K. pneumoniae dans la liste des bactéries [13] Jarlier V, Nicolas MH, Fournier G, Philippon A. Extended
multirésistantes pour lesquelles de nouveaux antibiotiques broad-spectrum beta-lactamases conferring transferable
sont nécessaires à courte échéance [99]. L’avènement des resistance to newer beta-lactam agents in Enterobacteria-
CTX-M a brouillé les certitudes épidémiologiques acquises ceae: hospital prevalence and susceptibility patterns. Rev
Infect Dis 1988;10:867—78.
sous l’ère des BLSE de type TEM et SHV. L’épidémiologie des
[14] Matsumoto Y, Ikeda F, Kamimura T, Yokota Y, Mine Y. Novel
CTX-M, bien différente de celle des autres BLSE, serait plutôt plasmid-mediated beta-lactamase from Escherichia coli that
à rapprocher de celle de TEM-1 dont la diffusion ubiquitaire inactivates oxyimino-cephalosporins. Antimicrob Agents Che-
évoque celle dont nous sommes aujourd’hui témoins pour les mother 1988;32:1243—6.
CTX-M. Certains pays présentent d’ailleurs des prévalences [15] Bauernfeind A, Grimm H, Schweighart S. A new plasmidic
de CTX-M comparables à celles que nous avons pour TEM- cefotaximase in a clinical isolate of Escherichia coli. Infection
1 dans les pays développés [55]. Les conditions d’hygiène 1990;18:294—8.
défavorables dans les pays en voie de développement ont [16] Bernard H, Tancrede C, Livrelli V, Morand A, Barthelemy M,
certainement accéléré un processus auquel aucune région du Labia R. A novel plasmid-mediated extended-spectrum beta-
lactamase not derived from TEM- or SHV-type enzymes.
monde ne semble échapper. Si les recommandations concer-
J Antimicrob Chemother 1992;29:590—2.
nant les schémas thérapeutiques des infections causées par
[17] Barthelemy M, Peduzzi J, Bernard H, Tancrede C, Labia R.
les entérobactéries n’ont en France pas encore été modifiées Close amino acid sequence relationship between the new
en raison de prévalences encore faibles, il est fort probable plasmid-mediated extended-spectrum beta-lactamase MEN-
qu’elles le soient dans les années à venir. 1 and chromosomally encoded enzymes of Klebsiella oxytoca.
Biochim Biophys Acta 1992;1122:15—22.
[18] Ishii Y, Ohno A, Taguchi H, Imajo S, Ishiguro M, Matsuzawa
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xime-hydrolyzing class A beta-lactamase isolated from
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