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février 2009 3:22 15

Société Française d’Ophtalmologie

ŒIL et GÉNÉTIQUE

par
Jean-Louis DUFIER et Josseline KAPLAN

Préface de Jean FRÉZAL

avec la collaboration de
M. Abitbol, F. Barbet, C. Blanchet-Bardon, D. Bonneau, P. Brabet, A. P. Brézin,
P. Calvas, O. Camand, A. Cordier, C. Delettre, H. Dollfus, J. Feingold, J.-J. Frayssinet,
J. Frézal, D.P. Germain, M. Gauthier-Villars, J.-C. Hache, C. P. Hamel, H. Hutchings,
S. Ingen-Housz-Oro, P. Lanthony, M. Le Merrer, P. de Lonlay, F. Malecaze, J. Mallet,
M. Menasche, D. Monnet, C. Mugnier, F. Munier, A. Munnich, C. Orssaud, B. Puech,
S. Richard, O. Roche, A. Rötig, J.-M. Rozet, J.-M. Saudubray, D. Schorderet, G. Soubrane,
E. Souied, D. Stoppa-Lyonnet, Y. Uteza, S. Uffer
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Paris. Tél. : 01 44 07 47 70.

Illustration de couverture :
Myodésopsie, huile sur toile, 2004 – 50 x 50. © Florence DUFIER.

Sur un fond d’œil albinos se pose une drosophile


dont l’omatidie émet la double hélice de la molécule d’ADN.

Illustrations de Cyrille MARTINET

Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays.

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laquelle elles sont incorporées (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle).

© Société Française d’Ophtalmologie, Paris, 2005


ISBN : 2-294-01968-7

Masson S.A.S. 21, rue Camille Desmoulins, 92789 Issy-les-Moulineaux Cedex 9


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Abréviations

Les règles typographiques de la nomenclature des gènes ne sont pas respectées dans cette liste, seulement destinée à donner
la signification des symboles. Ces règles — PITX2 gène humain, PITX2 protéine humaine, Pitx2 gène murin, Pitx2 protéine
murine, par exemple — sont en revanche appliquées dans le reste de l’ouvrage.

A ATL Adult T-cell Leukemia/Lymphoma


ATM Ataxia Telangiectasia Mutant Protein
A Adénine ATP Adénosine triphosphate
AAV Adeno-Associated Virus AV Acuité visuelle
ABCA ATP-binding cassette, subfamily A AZT Azidothymidine
ABCC ATP-Binding Cassette subfamily C
ABCR ABC Retinal specific
Ac-ARACh Anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholine B
AChE Acétylcholinestérase
ACHM Achromatopsia BAC Bacterial Artificial Chromosome
ACL Amaurose congénitale de Leber BAL British Anti-Levisite
ADAC Ataxie spinocérébelleuse dominante BAV Baisse d’acuité visuelle
ADN Acide désoxyribonucléique Bax Bcl-2 associated x protein
ADNc ADN complémentaire BBS Syndrome de Bardet-Biedl
ADNmt ADN mitochondrial BCG Bacille de Calmette et Guérin
ADP Adénosine diphosphate BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor
ADULT Acro-Dermato-Ungual-Lacrimal-Tooth syndrome BIGH3 Human TGF Beta-induced Ig-H3
ADVIRC Autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy BLOC Biogenesis of Lysosomal-related Organelles
AEC Ankyloblepharon-Ectodermal defect-Cleft lip/ Complex
palate BOCA Brown oculcutneous albinism
AFA Ankyloblépharon filiforme ad natum BOF Syndrome branchio-oculo-facial
AFM Association française contre les myopathies BOR Syndrome branchio-oto-rénal
AHI Abelson Helper Integration site BOS Syndrome branchio-otique
AIPL Aryl-hydrocarbon receptor Interacting Protein-Like BPAG Bullous Pemphigoid Antigen
AJR Apports journaliers recommandés BPES Blepharophimosis, Ptosis, Epicanthus inversus
ak Aphakia Syndrome
ALADIN Alacrima-Achalasia-Adrenal Insufficiency, bZIP Basic leucine Zipper
Neurological Disorder
ALK Activin Receptor-like Kinase
ALOX Arachidonate lipoxygenase C
AMS Syndrome ablépharie-macrostomie
ANT Adenine nucleotide translocator C Cytosine
AO Albinisme oculaire, Atrophie optique (selon C/D Cup/Disc
contexte) c-Abl Proto-oncogène Abelson
AOC Albinisme oculocutané CACN Calcium channel, voltage-dependent
AOD Atrophie optique dominante CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
AOMC Apraxie oculomotrice de Cogan Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathie
AOR Atrophie optique récessive CAMOS Cerebellar Ataxia with Mental retardation, Optic
AOT Ornithine aminotransférase atrophy and Skin abnormalities
APC Adenomatous Polyposis Coli CAO Chromatographie des acides organiques
ApoE Apolipoprotéine E CARD Cardiff Array Database, CAspase Recruitment
APTX Aprataxine Domain (selon contexte)
ARA Anthracycline Resistance-Associated gene CATERPILLER CARD, Transcription Enhancer, R(purine)-
AREDS Age-Related Eye Disease Study binding, Pyrin, lots of LRR
ARIX Aristaless Homeobox Homolog CBS Cystathionine-β-synthase
ARMD Age-Related Macular Degeneration CC Corps cétoniques
ARNi ARN interférant CD Cluster of differentiation
ARNm ARN messager CDB Corneal Dystrophy of Bowman’s layer
ARNr ARN ribosomique CDG Congenital Disorders of Glysosylation
ARNt ARN de transfert CDK Cyclin-Dependent Kinase
ASE Asymetric Specific Enhancer CDKN Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor
ASPA Aspartoacylase CERK Céramide kinase

ABRÉVIATIONS XXXIII
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CERTO Centre d’étude et de recherche thérapeutique DCR Dystrophie de type cone-rod


en ophtalmologie DDP Deafness/Dystonia Peptide
CFEOM Fibrose congénitale des muscles DEP Décollement de l’épithélium pigmentaire
oculomoteurs DGGE Denaturing Gradient Gel Electrophoresis
CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance DHA Acide docohexaenoïque
Regulator DHCR7 Delta-7-Dehydrocholesterol Reductase
CGH Hybridation génomique comparative DHI 5,6-dihydroxyindole
cGMP Guanidine monophosphate cyclique DHICA Acide 5,6-dihydroxyindole-2-carboxyl
CHANDS Curly Hair, Ankyloblepharon, Nail Dysplasia DHPLC Denaturing High-Performance Liquid
Syndrome Chromatography
CHARGE Coloboma, Heart disease, Atresia of the choanae, DID Diabète insulinodépendant
Retarded growth and development, Genital DIG Digoxigénine
hypoplasia, and Ear abnormalities DMD Duchenne Muscular Dystrophy
CHAT Choline acétyltransférase DMLA Dégénérescence maculaire liée à l’âge
CHED Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy DMPK Dystrophia Myotonica-Protein Kinase
CHEF Contour-clamped Homogeneous Electric Field DMSLA Dystrophie maculaire de Stargardt liée à l’âge
CHS Chediak-Higashi Syndrome DNase Désoxyribonucléase
CHST Carbohydrate Sulfotransferase DP Diamètre papillaire
CHX10 Ceh-10 Homeodomain Containing Homolog DPC Dystrophin-associated Protein Complex
CI, CII, DPN Diagnostic prénatal
CIII, CIV Complexes I, II, III, IV (chaîne respiratoire) dpp Decapentaplegic
CIAS Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome DS Déviation standard
CIE Commission internationale de l’éclairage DSO Dysplasie septo-optique
CINCA Chronic Infantile Neurological Cutaneous and DSR Décollement séreux rétinien
Articular syndrome DT DOPA-chrome tautomérase
CLA Cerebellar Ataxia DTM Domaine transmembranaire
CLCN Chloride Channel DTNBP Dystrobrevin-Binding Protein
CLD Compte les doigts DURS Duane Retraction Syndrome
cM Centimorgan DZ Jumeaux dizygotes
cMOAT Canalicular Multispecific Organic Anion
Transporter
CNG Cyclic Nucleotide-Gated Channels E
CNPSAA Comité national de la promotion sociale des
EB Épidermolyse bulleuse
aveugles et amblyopes
EBD Épidermolyse bulleuse dystrophique
CNTF Ciliary Neurotrophic Factor
EBDR Épidermolyse bulleuse dystrophique
COFS Cerebro-Oculo-Facial-Skeletal Syndrome
récessive
COH Cohen Syndrome
EBJ Épidermolyse bulleuse jonctionnelle
COL5A Collagen type V pro-Alpha chain
EBS Épidermolyse bulleuse simple
CORD Cone-Rod Dystrophy
EBV Epstein-Barr Virus
CORS Syndrome cérébello-oculo-rénal
ECA Enzyme de conversion de l’angiotensine
COX Cytochrome c oxydase
ECGF Endothelial Cell Growth Factor
CPDH Complexe de la pyruvate déshydrogénase
ECT Ectrodactylie
CPEO Chronic Progressive External Ophtalmoplegia
EDA1 Ectodermal Dysplasia 1, Anhidrotic
CPK Créatine phosphokinase
EDN Endothelin
CRALBP Cellular RetinAL-Binding Protein
EDNRB Endothelin Receptor type B
CRB Crumbs homologue
EDS Syndrome d’Ehlers-Danlos
CRD Cone-Rod Dystrophy
EDTA Acide éthylènediaminotétraacétique
CRX Cone-Rod homeoboX
EEC Ectrodactyly, Ectodermal dysplasia, Clefting
CRY Crystallin
EEG Électroencéphalogramme
CSNB Congenital Stationary Night Blindness
EFEMP EGF-containing Fribrillin-like Extracellular
CSRD Childhood onset Severe Retinal Dystrophies
Matrix Protein
CTNN Caténine
EIG Épilepsie idiopathique généralisée
CV Champ visuel
EMG Électromyogramme
CYP Cytochrome P450
EOR Espèces oxygénées réactives
EP Épithélium pigmentaire
D EPO Érythropoïétine
EPR Épithélium pigmentaire rétinien
D Dioptrie ERG Électrorétinogramme
Da Dalton ERP Early Receptor Potential
DA Dominant autosomique ES Embryonic Stem Cells
dac Dachshund ESCS Enhanced S-Cone Syndrome
DAN Diagnostic anténatal moléculaire EST Expressed Sequence Tag
DCAC Dystrophie choroïdienne aréolaire centrale ETDRS Early Treatments Diabetic Retinopathy Study

XXXIV ŒIL ET GÉNÉTIQUE


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EVR Exudative Vitreoretinopathy HIAA 5-hydroxyindoleacetic acid


eya Eye absent HIF Hypoxia-Inducible Factor
HIP Huntingtin-Interacting Protein
HLA Human Leucocytes Antigens
F HLH Helix-Loop-Helix
HMG High Mobility Group
FADH2 Flavine adénine dinucléotide (réduit)
HMGD The Human Gene Mutation Database
FALDH Fatty Aldehyde Dehydrogenase
hnRNA Heterogenous nuclear RNA
FBN Fibrilline
HOX Homeobox
FCU Familial Cold Urticaria
HPE Holoprosencéphalie
FEOM Fibrosis of the Extraocular Muscles
HPLC High Performance Liquid Chromatography
FEVR Familial Exudative Vitreoretinopathy
HPS Hermansky-Pudlak Syndrome
FFM Fundus flavimaculatus
HSP Heat Shock Proteins
FGF Fibroblast Growth Factor
HTH Hélice-tour-hélice
FIGE Field Inversion Gel Electrophoresis HTIC Hypertension intracrânienne
FIMG Familial Infantile Myasthenia Gravis HTLV Human T-Lymphotropic Virus
FIP 14,7 K-Interacting Protein HVA 4-hydroxy-3-methoxyphenylacetic acid
FISH Fluorescence In Situ Hybridization HY Male minor Histocompatibility antigene Y
FKHL Drosophila Forkhead Homologue-Like
FOX Forkhead Box
Fras Fraser syndrome I
FZD Frizzled
ICAM InterCellular Adhesion Molecule
ICE Syndrome irido-cornéo-endothélial
G ICG Indocyanine Green
IDS Iduronate 2-Sulfatase
G Guanine IDUA α-L-iduroniase
G/BBB Syndrome G, Syndrome d’Opitz, Syndrome BBB IFCG Infracyanine
GABA Gamma-Aminobutyric Acid Ig Immunoglobulines
GABEB Generalized Atrophic Benign Epidermolysis IGF Insulin-like Growth Factor
Bullosa IKBKAP Inhibitor of Kappa light polypeptide gene
GAPO Growth retardation, Alopecia, Pseudoanodontia, enhancer in B-cells, Kinase complex-Associated
Optic atrophy Protein
gce Guanylate cyclase murine IL Interleukine
GDLD Gelatinous Drop-Like corneal Dystrophy IMAO Inhibiteurs de la monoamine oxydase
GDNF Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor IMPDH Inosine monophosphate déshydrogénase
GEFVHL Groupe d’étude francophone de la maladie IP Incontinentia pigmenti
de von Hippel-Lindau IRBP Intersticial Retinol-Binding Protein
GFP Green Fluorescent Protein IRE Iron-Responsive Element
GHT Glaucome hypertone IRF Interferon Regulatory Factor
GIST Glaucoma Inheritance Study in Tasmania IRM Imagerie par résonance magnétique
GJ Gap Junction Protein IRP Iron Regulatory Protein
GLC Glaucome chronique ISCEV International Society for Clinical Electrophysiology
GLC1A GLC, glaucome ; 1, primitif à angle ouvert of Vision
Glut Glucose Transporter IT Important Transcript
GMPc Guanosine monophosphate cyclique ITG Intégrine
GnRH Gonadotropin-Realising Hormone IVS Intervening Sequence
gp Glycoprotéine
GPAO Glaucome primitif à angle ouvert J
GPDS glaucome par dispersion pigmentaire
GPI Glycosylphosphatidyle JTS Joubert Syndrome
GPN Glaucome à pression normale
GTP Guanosine triphosphate
GUCY GUanylyl CYclase K
GUSB mucopolysaccharidose de type VIII
kb Kilobases
GVH Greffon contre l’hôte
kDa Kilodalton
KE Kérato-épithéline
H KEP Kérato-épithélinopathie
KIF Kinesin Family
HAM HTLV-I-Associated Myelopathy KIR Killer Inhibitory Receptors
HED Dysplasie ectodermique hypohydrotique KO Knock-out
HeLa Helen Lane cell line Krox Kruppel family member
HESX Homeobox gene expressed in Embryonic Stem KRT Kératine
Cells KTW Syndrome de Klippel-Feill-Trenaunay-Weber

ABRÉVIATIONS XXXV
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L MKS Meckel Syndrome


MMP Matrix métallo proteinase
L Long (L-opsine) MNGIE Mitochondrial Neurogastrointestinal
LADD Syndrome lacrimo-auriculo-dento-digital Encephalomyopathy
LAM Laminine MNP Maladie de Niemann-Pick
LAMB Laminine β MOAT-E Multispecific Organic Anion Transporter E
LAST Lutein Antioxidant Supplementation Trial MODY Maturity-Onset Diabetes of the Young
LCA Leber’s Congenital Amaurosis moe Mosaic eyes
LCAT Lécithine cholestérol acyltransférase MPM Maladie de Pelizaeus-Merzbacher
LCHAD Long-Chain 3-Hydroxyacyl-Coa Dehydrogenase MPS Mucopolysaccharides
LCR Ligation Chain Reaction, Locus Control Region MRP Multiple drug resistance-Related Protein
(selon contexte) Msh Muscle-segment homeobox
LEKTI Lympho-Epithelial Kazal-Type-Related Inhibitor MSRO Maladie de Steele-Richardson-Olszewski
LEOPARD Multiple Lentigines, Electrocardiographic MSX Drosophila MSh-like homeoboX-containing gene
conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, MTM Myopathie myotubulaire
Pulmonic stenosis, Abnormal genitalia, MW Maladie de Wilson
Retardation of growth, Deafness sensorineural MYF Myogenic Factor
LHX LIM/Homeobox gene family MYOC Myociline
LIM Lin-11, Isl-1, Mec-3 (gene family) MZ Jumeaux monozygotes
LMS Limb-Mammary Syndrome
LMX LIM homeobox gene
L-ORD Late-Onset Retinal Dystrophy N
LRAT Lecithin Retinol AcylTransférase
NADH Nicotinamide adénosine dinucléotide (réduit)
LRP Low Density-Lipoprotein Receptor-related Protein
NALP NACHT-, LRR- and PYD-containing proteins
LRPPRC Leucine-Rich Pentatricopeptide Repeat motif- NARP Neurogenic Ataxia, Retinitis Pigmentosa
Containing protein NBF Nucleotide Binding Fold
LRR Leucine-rich Repeat Region NCBI National Center for Biological Information
LX Lié au chromosome X NCI Nystagmus congénital idiopathique
LYST Lysosomal-Trafficking Regulator NCIE Non-Bullous Congenital Ichthyosiform
Erythroderma
M NCMD North Carolina Macular Dystrophy
NDP Norrie Disease Protein
M middle (M-opsine) NDUFS,
MAF Musculoaponeurotic Fibrosarcoma oncogene NDUFV NADH Dehydrogenase (Ubiquinone)
MAPT Microtubule-associated Protein Tau Flavoprotein (sous-unités du complexe I de la
MASS Mitral valve prolapse, Aortic dilatation, and Skin chaîne respiratoire)
and Skeletal manifestations syndrome NEM-GS N-éthylmaleimide-S-glutathione
MATP Membrane-Associated Transporter Protein NEMO NF-κB Essential Modulator
Mb Mégabases NER Nucleotide Excision Repair
MB Membrane basale NF Neurofibromatose
MBP Myelin Basic Protein NFκB Nuclear Factor kappa B
MBS Mœbius syndrome NK Natural Killers
MCD Macular Corneal Dystrophy NNO Nanophthalmos
MCDR Bull’s eye macular dystrophy NOD Nucleotide Oligomerization Domain
MCPH Primary Microcephaly NOHL Neuropathie optique héréditaire de Leber
MCR Mutation Cluster Region noi No isthmus
MELAS Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, NOMID Neonatal Onset Multisystem Inflammatory
Stroke-like episodes Disease
MERRF Myoclonus, Epilepsy, Ragged Red Fibers NPC Niemann-Pick C
MERTK c-Mer proto-oncogene Tyrosine Kinase NPHP Nephronophthisis
Mf-ERG ERG multifocal NRAMP Natural Resistance-Associated Macrophage
MFS Syndrome de Marfan Protein
MGA Acidurie 3-méthylglutaconique NRPE N-rétynylidène-phosphatydil-éthanolamine
MGF Mast Cell Growth Factor NSE Énolase neuro-spécifique
MH Maladie de Huntington NVC Néovaisseaux choroïdiens
MHC Major Histocompatibility Complex NVO Néovaisseaux occultes
MHPG 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol NVV Néovaisseaux visibles
MIBG Méta-iodobenzylguanidine NYS Nystagmus
MICA MHC class I chain-related gene NYX Nyctalopin on chromosome X
MIDAS Microphthalmia-Dermal Aplasia-Sclerocornea
syndrome O
MIP Major Intrinsic Protein
MITF Microphthalmia-associated Transcription Factor OAG β-oxydation des acides gras

XXXVI ŒIL ET GÉNÉTIQUE


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OCRL Oculocerebrorenal syndrome of Lowe PRP pre-mRNA processing


OD Œil droit PST Proline Serine Threonine-rich domain
ODD Syndrome oculo-dento-digital PTCH Patched Homolog
OFAGE Orthogonal Field Alternating Gel Electrophoresis PTEN Phosphatase and TENsin homologue deleted on
OFC Syndrome oto-facio-cervical chromosome 10
OG Œil gauche PTFE Polytétrafluoroéthylène
OMC Œdème maculaire cystoïde PTOS Ptosis
OMS Organisation mondiale de la santé PTPN Protein Tyrosine Phosphatase Non-receptor type
OPA Optic Atrophy PW Syndrome de Parkes-Weber
OPMD Oculopharyngeal Muscular Dystrophy PWS Prader-Willi Syndrome
OPPG Pseudo-gliome avec ostéoporose PXE Pseudoxanthome élastique
OPTN Optineurine PYD Pyrin Domain
or Ocular retardation
ORF Open Reading Frame
OSTM Osteopetrosis-associated Transmembrane Protein Q
OTX Orthodenticle-related Homeogene
QA Quotient d’anomalie (Rayleigh)

P
R
PALS Protein Associated with Lin-7
PAX Paired-Box RA Récessif autosomique
pb Paire de bases rAAV Recombinant Adeno-Associated Virus
PCDH Protocadhérine RAB Ras gene from RAt Brain
Pcr Phosphocréatine RACh Récepteurs à l’acétylcholine
PCR Polymerase Chain Reaction RAPSN Receptor-Associated Protein Of The Synapse
PCT Porphyrie cutanée tardive Ras Proto-oncogène Rat Sarcoma
PDE Phosphodiestérase RASA RAS p21 protein Activator
PDGF Platelet-derived Growth Factor RAX Retina and Anterior neural fold homeobox
PE Phosphatidyléthanolamine RB Rétinoblastome
PEDF Pigment Epithelium-derived Factor RBP Retinol Binding Protein
PEHO Progressive Encephalopathy with Edema, RCIU Retard de croissance intra-utérin
Hypsarhythmia and Optic atrophy rd Retinal Degeneration
P-ERG Pattern-ERG RdCVF Rod-derived Cone Viability Factor
PEV Potentiels évoqués visuels RDH Retinal dehydrogenase
PFGA Protéine fibrillaire gliale acide RDS Retinal Degeneration Slow
PHACE Posterior fossa malformations, Hemangiomas, RET REarranged in Transfection
Arterial anomalies, Coartation of the aorta, Eye retGC Retinal Guanylyl Cyclase
abnormalities
RFGF Receptor of Fibroblast Growth Factor
PHD Plant Homeodomain
RHOK Rhodopsine kinase
PHF PHD Finger protein
RIEG1 Rieger syndrome locus 1
phox Phagocyte oxydase
RLX Récessif lié au chromosome X
PHYH Phytanoyl-CoA Hydroxylase
RmP Rim Protein
Pi Phosphate inorganique
RNAi ARN interférants
PI3K Phosphatidylinositol-3-kinase
PIC Planches pseudo-isochromatiques RNase Ribonucléase
PIO Pression intraoculaire ROA Recessive Optic Atrophy
PITX Pituitary Homeobox Factor ROM Rod Outer Membrane Proteine
PKA Protéine kinase A RP Rétinopathie pigmentaire
PKG Protéine kinase G RPDA Rétinopathie pigmentaire dominante
PL Perception lumineuse autosomique
PLDN Pallidine RPE65 Retinal Pigment Epithelium-specific 65 kDa
PLEC Plectine protein
PLP Protéolipide protéine RPGR Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator
PME Point moyen d’égalisation (équations RPGRIP Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator-
métamères) Interacting Protein
Pmel Melanocyte protein RPRA Rétinopathie pigmentaire récessive
PMMA poly-méthacrylate de méthyle autosomique
PMP Protéine myéline périphérique RPRLX Rétinopathie pigmentaire récessive liée à l’X
PNR Réponse négative proximale RR Risque relatif
POLA Pathologies oculaires liées à l’âge (étude) RRF Ragged Red Fibers
pre-mRNA ARN prémessager RS Rétinoschisis
PRKAR Protein Kinase cAMP-dependent, Regulatory RSLX Rétinoschisis lié à l’X
PROX Prospero-related Homeobox gene RT-PCR Reverse Transcription PCR

ABRÉVIATIONS XXXVII
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S TORCH Toxoplasmose, rubéole, cytomégalovirus,


herpès
S short (S-opsine) TRP Tyrosinase-Related Proteins
SA Semaine d’aménorrhée TS Thermosensible
SAGE Serial Analysis of Gene Expression TSC Tuberous Sclerosis
SC Syndrome de Cockayne TSH Thyroid-Stimulating Hormone
SCA Spinocerebellar Ataxia TTD Trichothiodystrophie
SCF Stem Cells Factor TULP TUbby-Like Protein
SCO Synthesis of cytochrome oxydase
SDH Succinate déshydrogénase
SED Syndrome d’Ehlers-Danlos U
SEP Sclérose en plaques
SHH Sonic Hedgehog U Uracile
SHORT Stature, Hyperextensibility of joints, Ocular UBM Ultrabiomicroscope
depression, Rieger anomaly, Teething delay UMS Ulnar-Mammary Syndrome
SHOX Short stature Homeobox gene UTR Untranslated Region
siRNA Short interfering RNA UV Ultraviolets
SIX Drosophila Sine Oculis Homeobox Homologue uw Underwhite
SLC Solute Carrier Family
SLO Scanner-laser-ophthalmoscope, Syndrome de
V
Smith-Lemli-Opitz (selon contexte)
SNA Système nerveux autonome VATER Vertebral defects, Anal atresia,
SNC Système nerveux central Tracheoesophageal fistula with Esophageal
SNP Single Nucleotide Polymorphism atresia, and Radial and renal anomalies
snRNA Small nuclear RNA VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
so Sine oculis VG5Q Vasculogenesis Gene on 5q
SOX SRY-box containing gene VHL Von Hippel-Lindau
SpA Spondylarthropathie VMA Vanillylmandelic acid
SPG Spastic Paraplegia VMD Vitelliform Macular Dystrophy
SPINK Serine Protease Inhibitor, Kazal VO Vésicule optique
SRY Sex-determining Region Y gene
VRCP Vitréo-rétino-choroïdopathie
SSCP Single Strand Conformation Polymorphism
v-Src Rous Sarcoma Virus oncogene
SSDT Syndrome de Stilling-Duane-Türk
VSX Visual System Homeobox Gene
STB Sclérose tubéreuse de Bourneville
VZV Virus varicelle-zona
STGD Stargardt
STK Sérine/thréonine kinase
SUR Sulfonyl-Urea Receptor W
SURF Surfeit locus
WAGR Wilms Tumour, Aniridia, Genito-urinary
Anomalies and Mental Retardation
T WDR WD-Repeat [Trp-Asp]
WFS Syndrome de Wolfram
T Thymine
Wnt Wingless type
TAT Tyrosine aminotransférase
WS Waardenburg Syndrome
TCIRG T-Cell Immune Regulator
TCO Tomographie en cohérence optique
TCOF Treacher Collins-Franceschetti syndrome X
TCR T-Cell Receptor
TEAA Triéthylammonium acétate Xist X-inactive specific transcript
TERC Telomerase RNA Component XP Xeroderma pigmentosum
TFAP2B Transcription Factor AP-2 Beta XRI Ichtyose liée à l’X
TG Thérapie génique
TGF Transforming Growth Factor
TGFBI Transforming Growth Factor β-Induced Y
TGM Transglutaminase
YAC Yeast Artificial Chromosome
Th Lymphocyte T helper
YAG Yttrium-aluminum garnet laser
TIGR Trabecular meshwork-Induced Glucocorticoid
Response
TIMM Translocase Of Inner Mitochondrial Membrane Z
TIMP Tissue Inhibitor of Metalloproteinase
TINU TubuloInterstital Nephritis and Uveitis ZE Zone d’égalisation (équations métamères)
TNE Tumeur neuroendocrine ZFH Zinc Finger Homeodomain
TNF Tumor Necrosis Factor ZFP Zinc Finger Protein

XXXVIII ŒIL ET GÉNÉTIQUE


00_Contents.fm Page xxv Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

Contents Contents

Preface ................................................................................................................................................................VII
Foreword ...........................................................................................................................................................XIII

Part I : Basic fundamentals


CHAPITRE 1 — TRANSMISSION OF HEREDITARY DISEASES A CENTURY AFTER
THE REDISCOVERY OF MENDEL'S LAWS, by J. Feingold 3

Mendelian diseases............................................................................................................................... 3
Mitochondrial diseases......................................................................................................................... 9
Diseases caused by chromosomal aberrations ................................................................................... 9
Multifactorial or polygenic diseases.................................................................................................... 9

CHAPTER 2: GENETIC DATABASES, by J. Frézal, C. Mugnier 11

Specialized databases ......................................................................................................................... 11


General databases............................................................................................................................... 11

CHAPTER 3: METHODS FOR MOLECULAR INVESTIGATION OF GENETIC DISEASES, by D. Schorderet 15

General aspects ................................................................................................................................... 15


Fundamentals of molecular genetics ................................................................................................. 16
Available tools .................................................................................................................................... 17
Genome investigations....................................................................................................................... 19
Evaluation............................................................................................................................................ 31
Report of the results........................................................................................................................... 31

CHAPTER 4: OCULAR CLINICAL MARKERS OF GENETIC DISEASES, by J.-L. Dufier 33

Palpebro-conjunctival and lacrimal apparatus .................................................................................. 33


Oculomotor disorders ........................................................................................................................ 34
Refaction disorders ............................................................................................................................. 34
Anterior segment ................................................................................................................................ 34
Lens ..................................................................................................................................................... 36
Retina .................................................................................................................................................. 38
Optic nerve ......................................................................................................................................... 41
Conclusion .......................................................................................................................................... 41

Part II : Development of the eye and its anomalies


CHAPTER 5: MAJOR GENES OF EYE DEVELOPMENT, by M. Abitbol, M. Ménasche, J.-L. Dufier 45

Eye anatomy and development......................................................................................................... 45


Master genes ....................................................................................................................................... 47

CONTENTS XXV
00_Contents.fm Page xxvi Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

The PAX6 gene ................................................................................................................................. 48


The PAX2 gene ................................................................................................................................. 53
The SIX3 gene ................................................................................................................................... 54
The CHX10 gene............................................................................................................................... 54
The sonic hedgehog gene..................................................................................................................... 55
The toy gene....................................................................................................................................... 55
The eye absent genes.......................................................................................................................... 55
The PAX/EYA/SIX/DACH "network"................................................................................................ 55
The PITX2 (RIEG) gene..................................................................................................................... 56
The PITX3 gene................................................................................................................................. 57
The FAXC1 gene ............................................................................................................................... 57
The CYP1B1 gene ............................................................................................................................. 57
The hox gene type 3: visual system homeobox gene 1 (VSX1) ........................................................... 57
The zebrafish: new genetic perspectives .......................................................................................... 58
Conclusion .......................................................................................................................................... 58

CHAPTER 6: DEVELOPMENTAL DEFECTS OF THE EYE, by P. Calvas, J.-L. Dufier 63

Lessons from animal models ............................................................................................................. 63


Anomalies of the major processes of ocular induction ................................................................... 64
Anomalies of the differentiation processes ...................................................................................... 68
Conclusion .......................................................................................................................................... 71

Part III : Palpebro-conjunctival apparatus


and the anterior segment of the eye
CHAPTER 7: EYELIDS, LACRIMAL SYSTEM AND CONJUNCTIVA, by Y. Uteza 77

Genetic diseases of the eyelids.......................................................................................................... 77


Genetic diseases of the lacrimal system ......................................................................................... 112
Genetic diseases of the conjunctiva ................................................................................................ 117

CHAPTER 8: GENETIC REFRACTION DISORDERS, by F. Malecaze, P. Calvas 127

Isolated (non syndromic) myopia ................................................................................................... 127


Syndromic myopia ........................................................................................................................... 131
Hyperopia and astigmatism............................................................................................................. 131
Conclusion ........................................................................................................................................ 132

CHAPTER 9: KERATOCONUS, by F. Malecaze, H. Hutchings, P. Calvas 135

Familial cases analysis ...................................................................................................................... 135


Ethnic factors .................................................................................................................................... 136
Twin studies ..................................................................................................................................... 136
Syndromic keratoconus .................................................................................................................. 136
Molecular studies.............................................................................................................................. 136
Conclusion ........................................................................................................................................ 137

XXVI ŒIL ET GÉNÉTIQUE


00_Contents.fm Page xxvii Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

CHAPTER 10: HEREDITARY CORNEAL DYSTROPHIES,


by F. Munier, D. Schorderet, S. Uffer 139

General aspects ................................................................................................................................. 139


Comprehensive survey of genetic and physiopathologic variability............................................ 142

CHAPTER 11: PRIMARY CONGENITAL GLAUCOMA AND SECONDARY IRIDOGONIO DYSGENESIS,


by J.-L. Dufier, J. Kaplan 159

General aspects ................................................................................................................................. 159


Different clinical disorders and genetic aspects ............................................................................. 161
Treatment.......................................................................................................................................... 175

CHAPTER 12: PRIMARY OPEN ANGLE GLAUCOMA, by A. Brézin 179

Heredity and glaucoma .................................................................................................................... 179


Glaucoma and myocilin ................................................................................................................... 180
Optineurin......................................................................................................................................... 184
Other genetic localizations associated with primary open angle glaucoma................................ 184
Conclusion ........................................................................................................................................ 185

CHAPTER 13: ALTERATIONS OF THE LENS AND THE ZONULA, by O. Roche 187

Anatomy and physiology ................................................................................................................ 187


Diagnosis of the disorders of the lens ............................................................................................ 189
Clinical forms of cataracts ............................................................................................................... 191
Cataracts etiology............................................................................................................................. 195
Other lens anomalies ....................................................................................................................... 205
Management and treatment of the disorders of the lens .............................................................. 208
Conclusion ........................................................................................................................................ 210

Part IV : Retina and vitreous


CHAPTER 14: RETINAL STRUCTURE AND FUNCTIONS, by J.-M. Rozet, J. Kaplan 215

Anatomy of the retinal tissue.......................................................................................................... 215


Major neuroretinal cycles................................................................................................................. 217
Principal functions of the retinal pigmented epithelium ............................................................... 219
Functional regionalization, clinical manifestations ........................................................................ 220
Retinal function defects and genetic disorders............................................................................... 222

CHAPTER 15: ELECTROPHYSIOLOGY OF HEREDITARY RETINAL DISEASES, by J.-C. Hache 223

Electrophysiological technique ........................................................................................................ 223


Electroretinogram in routine practice ............................................................................................ 223
Electroretinography protocol ........................................................................................................... 224
ERG anomalies ................................................................................................................................. 226
Electro-oculogram............................................................................................................................. 231

CONTENTS XXVII
00_Contents.fm Page xxviii Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

CHAPTER 16: COLOUR VISION AND GENETICS DISEASES, by P. Lanthony, J. Frézal 233

Colour vision in humans ................................................................................................................. 233


Physical examination of colour vision ........................................................................................... 235
Normal colour vision........................................................................................................................ 236
Pathological colour vision ................................................................................................................ 236
Conclusion ........................................................................................................................................ 241

CHAPTER 17: RETINITIS PIGMENTOSA AND ASSOCIATED SYNDROMES,


by H. Dollfus, J.-L. Dufier 243

Clinical manifestations: first-degree of heterogenicity .................................................................. 243


Different modes of inheritance: second-degree of heterogenicity................................................ 252
Molecular genetics and pathogenesis: third-degree of heterogenicity ......................................... 255
Management and therapeutic perspectives .................................................................................... 255

CHAPTER 18: LEBER'S CONGENITAL AMAUROSIS, by J. Kaplan, J.-L. Dufier 261

Clinical presentation ....................................................................................................................... 261


Differential diagnosis ....................................................................................................................... 263
Epidemiology .................................................................................................................................... 263
Genetics............................................................................................................................................. 263
Pathology .......................................................................................................................................... 268
Animal models.................................................................................................................................. 268
Therapeutic perspectives.................................................................................................................. 269

CHAPTER 19: HEREDITARY MACULAR DYSTROPHIES, by B. Puech 273

Classification..................................................................................................................................... 273
Stargardt diseases ............................................................................................................................. 273
Progressive dystrophy cone ............................................................................................................. 279
Macular Best dystrophy ................................................................................................................... 281
Pattern dystrophies........................................................................................................................... 283
Areolar and colobomatous atrophies .............................................................................................. 289
Other macular diseases .................................................................................................................... 295

CHAPTER 20: STARGARDT DISEASE AND RETINAL DYSTROPHIES LINKED


TO THEABCA4 GENE (ABCR), by J.-M. Rozet, J. Kaplan 303

From the Batracian protein RmP to the ABCA4 human gene....................................................... 303
Structure and function the ABCR transporter (ABCA4)................................................................ 303
ABCA4 alterations and retinal dystrophies..................................................................................... 304
Spectrum of ABCA4 mutations and genotype-phenotype correlations ....................................... 307
Pathophysiological hypotheses and therapeutic perspectives....................................................... 310

CHAPTER 21: AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION, by E. Souied, J. Kaplan, G. Soubrane 313

Phenotypic expression .................................................................................................................... 313


Environmental factors ...................................................................................................................... 317
ARMD and genetics: arguments ..................................................................................................... 319
ApoE .................................................................................................................................................. 321

XXVIII ŒIL ET GÉNÉTIQUE


00_Contents.fm Page xxix Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

ABCR ................................................................................................................................................. 322


Hemicentin-1 .................................................................................................................................... 324
Other genes screening in ARMD .................................................................................................... 325
Conclusion ........................................................................................................................................ 326

CHAPTER 22: RETINOBLASTOMA, by M. Gauthier-Villars, D. Stoppa-Lyonnet, J.-L. Dufier 331

Circumstances of discovery ............................................................................................................. 331


Diagnosis........................................................................................................................................... 331
Predisposition to retinoblastoma..................................................................................................... 332
Guidelines for surveillance, before genetic study, of children related to a person with
retinoblastoma .................................................................................................................................. 333
The RB1 gene.................................................................................................................................... 333
Molecular diagnosis and genetic predisposition to retinoblastoma.............................................. 335
Indications for genetic studies ......................................................................................................... 336
Conclusion ........................................................................................................................................ 337

CHAPTER 23: VITREORETINOPATHIES, by J.-L. Dufier, J. Kaplan, B. Puech 339

Congenital vitreoretinal dysplasia .................................................................................................. 339


Vitreoretinal degenerations .............................................................................................................. 346

Part V : Optic neuropathies and neuro-ophthalmology


CHAPTER 24: AUTOSOMAL DOMINANT OPTIC NEUROPATHIES,
by Ch.-P. Hamel, P. Brabet, C. Delettre 363

OPA1-linked dominant optic atrophy ........................................................................................... 363


Non-OPA1-linked dominant optic neuropathy.............................................................................. 365
Differential diagnosis of dominant optic neuropathies ................................................................. 366
Molecular diagnosis, mutations, and phenotype-genotype correlations
of OPA1-linked dominant optic atrophies...................................................................................... 368
Structure, functions and expression of the OPA1 protein............................................................. 369
Pathophysiology of OPA1-linked dominant optic atrophy........................................................... 369
Ongoing research and treatment..................................................................................................... 371
Conclusion ........................................................................................................................................ 372

CHAPTER 25: AUTOSOMAL RECESSIVE AND X-LINKED RECESSIVE OPTIC NEUROPATHIES,


by F. Barbet, J. Kaplan 375

Autosomal recessive optic atrophies............................................................................................... 375


X-linked recessive optic atrophies................................................................................................... 379

CHAPTER 26: LEBER’S HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY, by C. Orssaud 381

Clinical manifestations and test results .......................................................................................... 381


Epidemiology .................................................................................................................................... 382
Pathogenesis...................................................................................................................................... 383
Genetics............................................................................................................................................. 383

CONTENTS XXIX
00_Contents.fm Page xxx Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

CHAPTER 27: STRABISMUS, MYOPATHIES, NEURO-OPHTHALMOLOGY, by C. Orssaud 387

Strabismus and restriction syndromes ........................................................................................... 387


Genetics of oculomotor palsy ........................................................................................................ 398
Oculomotor apraxia and related oculomotor disorders................................................................. 408
Myopathies ....................................................................................................................................... 412
Genetics of abnormal movements ................................................................................................. 418
Genetics of nervous system anomalies........................................................................................... 421

CHAPTER 28: MITOCHONDRIOPATHIES IN OPHTHALMOLOGY,


by A. Rötig, J. Kaplan, A. Munnich 437

Physiology......................................................................................................................................... 437
Clinical presentations ....................................................................................................................... 438
Biological signs ................................................................................................................................. 442
Diagnosis........................................................................................................................................... 442
Treatment.......................................................................................................................................... 445
Genetic counseling and antenatal diagnosis ................................................................................... 445

Part VI : Systemic diseases with an ophthalmological component


CHAPTER 29: GENODERMATOSES, by S. Ingen-Housz-Oro, C. Blanchet-Bardon, J.-L Dufier 451

Keratinization disorders ................................................................................................................... 451


Pigmentation disorders..................................................................................................................... 454
Phacomatoses.................................................................................................................................... 457
Connective tissue diseases............................................................................................................... 458
Diseases with potential neoplastic degeneration ........................................................................... 462
Bullous epidermolysis ...................................................................................................................... 464
Onycho-patellar syndrome .............................................................................................................. 466
Cutaneous porphyria........................................................................................................................ 467

CHAPTER 30: ALBINISM, by O. Camand, M. Ménasche, M. Abitbol 469

Definition .......................................................................................................................................... 469


Ocular anomalies characteristic of albinism................................................................................... 469
Melanosoma...................................................................................................................................... 472
Melanin ............................................................................................................................................. 473
Albinism causing genes in humans ................................................................................................. 475
Different types of oculocutaneous albinism................................................................................... 476
Ocular albinism ................................................................................................................................ 481
Other syndromes including oculocutaneous albinism................................................................... 483
Other genetic diseases affecting pigmentation .............................................................................. 485
Conclusion ........................................................................................................................................ 487

XXX ŒIL ET GÉNÉTIQUE


00_Contents.fm Page xxxi Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

CHAPTER 31: ECTODERMAL MALFORMATION SYNDROMES, by M. Le Merrer 491

Hallermann-Streiff-François syndrome ........................................................................................... 491


Oculo-dento-digital syndrome......................................................................................................... 492
Ocular syndromes associated with premature aging..................................................................... 492

CHAPTER 32: PHACOTAMOSIS: NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 AND 2,


BOURNEVILLE'S TUBEROUS SCLEROSIS, by D. Bonneau, H. Dollfus 497

Neurofibromatosis type 1 ................................................................................................................ 497


Neurofibromatosis type 2 ................................................................................................................ 499
Bourneville's tuberous sclerosis ....................................................................................................... 500

CHAPTER 33: VON HIPPEL-LINDAU DISEASE, by S. Richard, H. Dollfus 503

Clinical manifestations..................................................................................................................... 503


Genetic advances .............................................................................................................................. 505
Clinical management........................................................................................................................ 507
Therapeutic perspectives.................................................................................................................. 509

CHAPTER 34: ELASTIC PSEUDOXANTHOMA, by D. P. Germain 511

Clinical manifestations..................................................................................................................... 511


Genetics ........................................................................................................................................... 512
Conclusion ........................................................................................................................................ 515

CHAPTER 35: METABOLIC DISEASES, by P. de Lonlay, J.-M. Saudubray, J.-L. Dufier 517

Ophthalmological symptoms .......................................................................................................... 517


Diseases accessible to treatment ..................................................................................................... 527
Metabolic work-up........................................................................................................................... 530

CHAPTER 36: UVEITIS, by A. Brézin, D. Monnet 533

HLA-linked uveitis .......................................................................................................................... 533


Uveitis and protein anomalies implicated in apoptosis and NFKB induction ............................. 537
Retinal lesions and familial chronic septic granulomatosis ........................................................... 539
Sarcoidosis......................................................................................................................................... 539
Genetics and infectious uveitis........................................................................................................ 540

Part VII : Genetic counseling and perspectives


CHAPTER 37: GENETIC COUNSELING AND ANTENATAL DIAGNOSIS: INDICATIONS,
LIMITATIONS, AND PROGRESS. EXTRACTS FROM OFFICIAL DOCUMENTS, by J. Kaplan, H. Dollfus 545

Genetic counseling ........................................................................................................................... 545


Antenatal diagnosis .......................................................................................................................... 546
Appendices........................................................................................................................................ 550

CONTENTS XXXI
00_Contents.fm Page xxxii Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

CHAPTER 38: ETHICS AND GENETICS, by J.-L. Dufier, A. Cordier, J. Kaplan 557

Introduction ...................................................................................................................................... 557


Ethical awareness ............................................................................................................................. 557
Ethics in practice............................................................................................................................... 561

CHAPTER 39: PERSPECTIVES: HOPES FOR NEW THERAPIES, by J. Mallet 563

Brief review of gene therapy ........................................................................................................... 563


Gene therapy for retinal disease ..................................................................................................... 565
Retinal transplantation ..................................................................................................................... 570
New approaches to diseases of the cornea .................................................................................... 571
Other approaches ............................................................................................................................. 571
Conclusion ........................................................................................................................................ 572

CHAPTER 40: CONTRIBUTION OF ASSOCIATIONS, by J.-J. Frayssinet 575

CHAPTER 41: GENE MAPPING OF HEREDITARY OPHTHALMOLOGICAL DISEASES


AND SYMBOLS OF CAUSAL GENES, by M.-L. Chauvet, C. Mugnier, J. Frézal 577

XXXII ŒIL ET GÉNÉTIQUE


00000000_FauxTitre Page i Jeudi, 26. février 2009 3:19 15

ŒIL et GÉNÉTIQUE
00000000_FauxTitre Page ii Jeudi, 26. février 2009 3:19 15

Chez le même éditeur


Rapports présentés à la Société Française d’Ophtalmologie :

La rétinopathie diabétique, par J.-D. Grange et collaborateurs,


1995, 648 pages, 428 illustrations.
L’imagerie en ophtalmologie, par E.-A. Cabanis, H. Bourgeois,
M.-T. Iba-Zizen et collaborateurs, 1996, 784 pages,
3440 illustrations.
Œil et pathologie générale, par J. Flament, D. Storck et collabora-
teurs, 1997, 848 pages, 529 illustrations.
Pathologie orbito-palpébrale, par J.-P. Adenis, S. Morax et collabo-
rateurs, 1998, 848 pages, 1276 illustrations.
Exploration de la fonction visuelle, par J.-F. Risse et collaborateurs,
1999, 800 pages, 540 illustrations.
Œil et virus, par H. Offret et collaborateurs, 2000, 584 pages,
579 illustrations.
Chirurgie réfractive, par J.-J. Saragoussi et collaborateurs, 2001,
826 pages, 1100 illustrations.
Tumeurs intraoculaires, par L. Zografos et collaborateurs, 2002,
740 pages, 1400 illustrations.
Pathologie du vitré, par G. Brasseur et collaborateurs, 2003, 528
pages, 1050 illustrations.
Neuro-opthalmologie, par A.-B. Safran et collaborateurs, 2004,
848 pages.

Autres ouvrages :

Ophtalmologie pédiatrique, par D. Goddé-Jolly et J.-L. Dufier,


1992, 496 pages.
Le déficit visuel : de la neurophysiologie à la réadaptation pratique,
par A.B. Safran et A. Assimacopoulos, 1995, 234 pages.
La chirurgie oculo-motrice, par A. Roth, C. Speeg-Schatz, 1995,
420 pages, 516 illustrations.
Le handicap visuel : déficit ignorés et troubles associés, par A.B.
Safran et A. Assimacopoulos, 1997, 262 pages.
Les dimensions de la douleur en ophtalmologie, par A.-B. Safran,
T. Laudis et P. Dayer. 1998, 368 pages.
Gériatrie et basse-vision, Pratiques interdisciplinaires, par
F. Mourey, C. Holzschuch, D. Manière. Collection des Abré-
gés de Médecine, 2002, 160 pages, 55 illustrations.
Manuel de strabologie, par N. Jeanrot, F. Jeanrot, 2003, 2e édition,
192 pages, 190 illustrations.
Thérapeutiques médicamenteuses en ophtalmologie, par H. Offret,
M. Labetoulle, E. Frau. 2003, 432 p.
Ophtalmologie pédiatrique, par P. de Laage de Meux. 2003, 464 p,
386 illustrations.
Pathologie de la macula, par J.-J. Kanski, S.-A. Milewski. Traduc-
tion de P. Gastaud et F. Bétis. 2004, 216 pages.
Chirurgie du décollement de rétine, par D. Chauvaud, F. Azan.
2004, 128 pages.
Chirurgie de la cataracte, par J.-L. Arné. 2005, 288 pages.
Complications des lentilles de contact, par H.-W. Roth, traduit par
G. Elie. 2005, 224 pages.
0000000_Titre Page iii Jeudi, 26. février 2009 3:22 15

Société Française d’Ophtalmologie

ŒIL et GÉNÉTIQUE

par
Jean-Louis DUFIER et Josseline KAPLAN

Préface de Jean FRÉZAL

avec la collaboration de
M. Abitbol, F. Barbet, C. Blanchet-Bardon, D. Bonneau, P. Brabet, A. P. Brézin,
P. Calvas, O. Camand, A. Cordier, C. Delettre, H. Dollfus, J. Feingold, J.-J. Frayssinet,
J. Frézal, D.P. Germain, M. Gauthier-Villars, J.-C. Hache, C. P. Hamel, H. Hutchings,
S. Ingen-Housz-Oro, P. Lanthony, M. Le Merrer, P. de Lonlay, F. Malecaze, J. Mallet,
M. Menasche, D. Monnet, C. Mugnier, F. Munier, A. Munnich, C. Orssaud, B. Puech,
S. Richard, O. Roche, A. Rötig, J.-M. Rozet, J.-M. Saudubray, D. Schorderet, G. Soubrane,
E. Souied, D. Stoppa-Lyonnet, Y. Uteza, S. Uffer
0000000_Titre Page iv Jeudi, 26. février 2009 3:22 15

Ce logo a pour objet d’alerter le lecteur sur la menace que représente pour l’avenir de
l’écrit, tout particulièrement dans le domaine universitaire, le développement massif
du « photocopillage ».
Cette pratique qui s’est généralisée, notamment dans les établissements d’enseigne-
ments, provoque une baisse brutale des achats de livres, au point que la possibilité
même pour les auteurs de créer des œuvres nouvelles et de les faire éditer correcte-
ment est aujourd’hui menacée.
Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans autorisation, ainsi que le
recel, sont passibles de poursuites.
Les demandes d’autorisation de photocopier doivent être adressées à l’éditeur ou au
Centre français d’exploitation du droit de copie : 20, rue des Grands-Augustins, 75006
Paris. Tél. : 01 44 07 47 70.

Illustration de couverture :
Myodésopsie, huile sur toile, 2004 – 50 x 50. © Florence DUFIER.

Sur un fond d’œil albinos se pose une drosophile


dont l’omatidie émet la double hélice de la molécule d’ADN.

Illustrations de Cyrille MARTINET

Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays.

Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées
dans le présent ouvrage, faite sans l’autorisation de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont auto-
risées, d’une part, les reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation
collective, et d’autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d’information de l’œuvre dans
laquelle elles sont incorporées (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle).

© Société Française d’Ophtalmologie, Paris, 2005


ISBN : 2-294-01968-7

Masson S.A.S. 21, rue Camille Desmoulins, 92789 Issy-les-Moulineaux Cedex 9


000000_Collaborateurs Page v Jeudi, 26. février 2009 3:23 15

Rapporteurs,
auteurs et collaborateurs
Jean-Louis Dufier professeur à l’université René-Descartes, Paris V, chef du service d’ophtal-
mologie de l’hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Josseline Kaplan directeur de recherches de première classe (DR1), Inserm U393,
hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Marc Abitbol maître de conférences à l’université René-Descartes, Paris V, directeur du


Centre de recherches thérapeutiques en ophtalmologie, Paris
Fabienne Barbet unité Inserm 393, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Claudine Blanchet Bardon praticien hospitalier, service de dermatologie I, hôpital Saint-Louis, Paris
Dominique Bonneau professeur à l’université d’Angers, service de génétique et Inserm E0018,
Angers
Philippe Brabet chargé de recherches, Inserm U583, Institut des neurosciences, hôpital
Saint-Éloi, Montpellier
Antoine Brézin professeur à l’université René-Descartes, Paris V, service d’ophtalmologie,
hôpital Cochin, Paris
Patrick Calvas professeur à l’université de Toulouse, service de génétique médicale,
hôpital Purpan, Inserm U563, Toulouse
Olivier Camand Centre de recherches thérapeutiques en ophtalmologie, université René-
Descartes, Paris V
Alain Cordier président du directoire du groupe Bayard Presse, Paris, ancien directeur
général de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris
Cécile Delettre département d’immunologie, Institut Pasteur, Paris
Hélène Dollfus professeur à l’université de Strasbourg, chef du service de génétique médi-
cale, Strasbourg
Josué Feingold directeur de recherches émérite (DRE), Inserm U393, hôpital Necker-
Enfants malades, Paris
Jean-Jacques Frayssinet président d’honneur de l’association Rétina France, Colomiers
Jean Frézal professeur émérite, université René-Descartes, Paris V
Dominique Germain professeur à l’université René-Descartes, Paris V, unité de génétique clini-
que, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris
Marion Gauthier-Villars Institut Curie, Paris
Jean-Claude Hache professeur associé à l’université de Lille 2, chef du service d’explorations
fonctionnelles de la vision, hôpital Roger-Salengro, Lille
Christian Hamel directeur de recherches Inserm U583, Institut des neurosciences, hôpital
Saint-Éloi, Montpellier
Helen Hutchings unité Inserm U563, hôpital Purpan, Toulouse

V
000000_Collaborateurs Page vi Jeudi, 26. février 2009 3:23 15

Saskia Ingen-Housz-Oro service de dermatologie I, hôpital Saint-Louis, Paris, centre hospitalier


Victor-Dupouy, Argenteuil
Philippe Lanthony laboratoire de la vision des couleurs, Centre hospitalier national d’ophtal-
mologie des Quinze-Vingts, Paris
Martine Le Merrer directeur de recherches, unité Inserm U393, hôpital Necker-Enfants
malades, Paris
Pascale de Lonlay maître de conférences à l’université René-Descartes, Paris V, praticien
hospitalier, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
François Malecaze professeur à l’université de Toulouse, service d’ophtalmologie, hôpital
Purpan, Toulouse
Jacques Mallet professeur à l’université Paris VI, laboratoire de génétique moléculaire de
la neurotransmission et des processus dégénératifs, hôpital de la Pitié-Sal-
pêtrière, Paris
Maurice Menasche chargé de recherches Inserm (CR1), Centre de recherches thérapeutiques
en ophtalmologie, université René-Descartes, Paris V
Dominique Monnet chef de clinique assistant, service d’ophtalmologie, hôpital Cochin, Paris
Claude Mugnier ingénieur de recherches DSI, université René-Descartes, Paris V
Francis Munier professeur associé, service d’ophtalmologie, hôpital Jules-Gonin, Lau-
sanne
Arnold Munnich professeur à l’université René-Descartes, Paris V, chef du département de
génétique et Inserm U393, hôpital Necker-Enfants malades, Paris
Christophe Orssaud praticien hospitalier, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris
Bernard Puech laboratoire d’explorations fonctionnelles de la vision, hôpital Roger-Salen-
gro, Lille
Stéphane Richard professeur à l’École pratique des Hautes Études, laboratoire de génétique
oncologique, faculté de médecine Paris Sud
Olivier Roche praticien hospitalier, service d’ophtalmologie hôpital Necker-Enfants
malades, Paris
Agnès Rötig département de génétique médicale et Inserm U393, hôpital Necker-
Enfants malades, Paris
Jean-Michel Rozet chargé de recherches (CR1), unité Inserm U393, hôpital Necker-Enfants
malades, Paris
Jean-Marie Saudubray professeur honoraire à la faculté René-Descartes, Paris V, hôpital Necker-
Enfants malades, Paris
Daniel Schorderet professeur associé à la faculté de biologie et médecine de l’université de
Lausanne, médecin chef de l’unité d’oculo-génétique, hôpital ophtalmique
Jules-Gonin, Lausanne
Gisèle Soubrane professeur à l’université de Créteil, chef du service d’ophtalmologie du
centre hospitalier intercommunal, Créteil
Éric Souied praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, hôpital intercommunal,
Créteil
Dominique Stoppa-Lyonnet Institut Curie, Paris
Yves Uteza ancien chef de clinique assistant à l’hôpital Necker-Enfants malades,
Montpellier
Sylvie Uffer service de pathologie, hôpital Jules-Gonin, Lausanne

VI
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Préface

L es relations entre l’ophtalmologie et la génétique sont anciennes et fructueuses. Elles se sont


nouées bien avant que Gregor Mendel (1822-1884) ait établi en 1865 les lois de l’hérédité, comme en
témoignent les observations bien antérieures des familles Nougaret et Dalton. Il est difficile, et un
peu futile, de dire si Theodor Leber, auteur éponyme de la maladie décrite en 1871, avait connais-
sance des lois de Mendel. Quant à la dégénérescence maculaire de Stargardt, elle fut décrite en 1912,
c’est-à-dire peu après la redécouverte de ces lois.
Après que les lois de l’hérédité eurent été découvertes à nouveau, en l’an 1900, des observations
nombreuses et couvrant les champs les plus divers de l’ophtalmologie ont été décrites par des observa-
teurs attentifs. Ces observations concernaient des formes familiales ou héréditaires de ces maladies,
selon la terminologie en usage à cette époque. Ainsi, au milieu du XXe siècle, on trouve dans l’ouvrage
de A. Sorsby (Genetics in Ophthalmology) paru en 1951, une classification rationnelle des maladies héré-
ditaires. Cet auteur en distinguait sept grandes catégories, à savoir les anomalies congénitales, les abio-
trophies, les phakomatoses, les tumeurs malignes, les troubles endocriniens et troubles métaboliques
et, enfin, les anomalies fonctionnelles et les syndromes. Cette classification est utilisée par Jules Fran-
çois dans son ouvrage L’Hérédité en Ophtalmologie, paru en 1958. Au chapitre sur la thérapeutique pré-
ventive de ces maladies, l’auteur en dénombre cent quarante-six.
On disposait donc, en 1958, d’un important corpus de connaissances sur les maladies héréditaires
de l’œil. Ce corpus était fondé sur l’analyse généalogique des familles à la lumière du mendélisme ou
encore sur la confrontation des jumeaux. Il était clair que de nouveaux outils et de nouvelles techni-
ques étaient nécessaires pour aller plus loin. Ils allaient permettre des progrès qui, non seulement,
accroîtraient nos connaissances sur les maladies mais aussi, ouvriraient de nouvelles perspectives sur
leurs mécanismes ainsi que sur le développement de l’œil, la biologie et la physiologie de la vision.
L’apport de la clinique et les progrès des investigations méritent d’être soulignés. Ils ont puissam-
ment contribué aux prodigieuses avancées des connaissances auxquelles nous avons assisté au cours
des quarante dernières années. Ces dernières portent essentiellement sur l’électrophysiologie et
l’imagerie. Les étapes en sont marquées par la mise au point de l’électrorétinogramme par Frances-
chetti et Dieterle en 1954. Vinrent ensuite l’angiographie puis la scanographie et l’imagerie par réso-
nance magnétique nucléaire. Plus récemment, il faut mentionner l’ultrabiomicroscopie et la
tomographie par cohérence optique et, enfin, l’électrorétinographie multifocale. Toutes ces techni-
ques allaient avoir d’importantes conséquences thérapeutiques.
On savait depuis Archibald E. Garrod et ses travaux sur les erreurs innées du métabolisme que les
gènes agissent par une voie chimique en contrôlant la synthèse des protéines. À la suite des recher-
ches effectuées sur les micro-organismes, notamment par Beadle et Tatum, on pensait qu’une corres-
pondance pouvait être établie entre les uns et les autres, une correspondance qui était résumée par
l’aphorisme classique : « un gène, une enzyme ». Ainsi, en 1952, G.F. et C.F. Cori montraient que la
glycogénose de type 1, ou maladie de von Gierke, est due à un déficit de la glucose phosphatase
hépatique, apportant la première démonstration chez l’homme de la conception de Garrod. Toute-
fois, les exemples de ce type se comptaient encore sur les doigts d’une main en 1958 et aucun d’eux
ne se rapportait à une maladie oculaire.

PRÉFACE

PRÉFACE VII
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En 1953, James Watson et Francis Crick découvrent la structure de l’ADN, la fameuse double
hélice. Cette découverte prodigieuse allait marquer le début de la révolution du génie génétique et
ouvrir la voie à deux démarches parallèles et étroitement liées. Il s’agit, d’une part, de la cartographie
des gènes et, d’autre part, de leur identification, c’est-à-dire de la détermination de leur structure et
de leur fonction. Ainsi, il devenait possible de décrire les lésions moléculaires qui sont à l’origine des
maladies héréditaires.
Établir la carte des gènes implique que ces gènes soient localisés en un emplacement précis d’un
chromosome spécifique, un locus, et que soit fixée la place respective des gènes les uns par rapport
aux autres. Mise à part la liaison génétique entre l’hémophilie et le daltonisme découverte par Julia
Bell et J.B.S. Haldane en 1937, les travaux de cartographie ont essentiellement été effectués,
jusqu’aux années quatre-vingts, par une méthode expérimentale, l’hybridation somatique interspéci-
fique. La méthode consiste à construire des hybrides entre une lignée permanente, hétéroploïde, de
rongeurs et des cellules humaines, des fibroblastes ou des lymphocytes. Au cours des divisions cel-
lulaires, les chromosomes de l’homme sont éliminés jusqu’à n’en plus contenir que quelques-uns. La
liaison génétique est suggérée par la présence ou l’absence simultanée d’un gène et d’un chromo-
some humain dans l’hybride. Une autre variété d’hybridation est à mentionner. Il s’agit de l’hybrida-
tion moléculaire in situ qui possède un pouvoir de résolution supérieur à celui de l’hybridation
interspécifique mais qui est, peut-être, plus difficile à mettre en œuvre.
Quoi qu’il en soit, ces méthodes ont permis de localiser plusieurs centaines de gènes déterminant
des enzymes ou des antigènes, principalement au cours des années soixante-dix et au début de la
décennie suivante. Pour certains, des mutations étaient connues. Toutefois, le processus de localisa-
tion restait indépendant des données de la pathologie. Au cours de cette période, les études familia-
les de liaison génétique restaient infructueuses bien que l’on disposât, depuis 1951, des méthodes
statistiques qui permettent ces analyses et, au premier chef, la méthode des lod-scores de Newton
E. Morton.
Les raisons de ces échecs sont simples à comprendre. Pour pouvoir être efficace, les méthodes
familiales fondées sur l’étude des ségrégations dans les familles exigent que l’on dispose de familles
« informatives » dans lesquelles on observe une ségrégation nette entre sujets atteints et sujets sains.
Il faut au surplus disposer d’un nombre important de marqueurs polymorphes, permettant de recon-
naître les contributions paternelle et maternelle. Il faut enfin que ces marqueurs soient plus ou moins
également répartis, qu’ils couvrent le génome. Or, avant la révolution génétique, on disposait d’un
nombre restreint de marqueurs. Il s’agissait des antigènes des groupes sanguins et de quelques pro-
téines caractérisées essentiellement par leur mobilité électrophorétique.
La situation changea radicalement avec la découverte en 1979-1980 des premiers polymorphismes
de restriction et de la première sonde anonyme polymorphe, des découvertes qui allaient permettre
à D.R. Botstein de jeter les bases de la génétique inverse en prédisant que, grâce à l’utilisation
exhaustive de cette nouvelle catégorie de marqueurs génotypiques, il serait possible de construire,
chromosome par chromosome, des cartes de liaison permettant de dresser la carte du génome
humain (cité par J.-C. Kaplan).
L’ouvrage que nous avons l’honneur de présenter apporte une éclatante confirmation de ces prévi-
sions. Aujourd’hui, en effet, ce sont plusieurs centaines de maladies héréditaires de l’œil dont les
gènes ont été localisés et clonés. Au demeurant, ces progrès ont été rendus possibles par l’apparition
de nouvelles sondes, beaucoup plus performantes que les premières caractérisées par des polymor-
phismes de restriction. Il s’agit des microsatellites qui sont des segments d’ADN contenant des répé-
titions en tandem de courts motifs di-, tri- ou tétranucléotidiques. Très nombreux et dispersés sur
tout le génome, les microsatellites sont le siège de variations du nombre des répétitions, génératrices
de polymorphismes multialléliques très informatifs.

VIII ŒIL ET GÉNÉTIQUE


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Le clonage est un procédé expérimental emprunté à la bactériologie et qui consiste à multiplier, en


un très grand nombre d’exemplaires et à l’état de pureté absolue, un échantillon dont on ne dispo-
sait, au départ, qu’en quantité restreinte. Le clonage peut concerner une cellule ou une bactérie. Il
peut s’appliquer à une molécule et, pour ce qui nous intéresse ici, à un fragment d’ADN. Selon l’ori-
gine du fragment, on parlera de clonage génomique qui consiste à constituer une banque complète
de l’ADN d’un individu, chacun des fragments étant inséré dans un vecteur. On peut encore consti-
tuer des banques d’ADN complémentaire (ADNc) à partir d’une cellule. La banque doit contenir
l’ensemble des messagers produits par la cellule. On peut encore effectuer le clonage à partir des pro-
duits obtenus par PCR (Polymerase Chain Reaction). Celle-ci consiste en une amplification élective
d’une séquence d’ADN double brin à partir de deux amorces (primers) qui permettent de cerner la
région à amplifier. Dans tous les cas, le segment d’ADN que l’on amplifie est porté par un vecteur
dont le type dépend de la taille du segment à conserver et de l’objet de la recherche. Nous ne men-
tionnerons, de ce point de vue, que les chromosomes artificiels de levure (YAC) qui permettent de
cloner des fragments d’ADN pouvant dépasser 1 000 kb et qui, de ce fait, se sont révélés extrême-
ment précieux pour l’établissement de cartes physiques des chromosomes de l’homme. Incidem-
ment, on peut souligner que l’introduction de la PCR en biologie moléculaire a constitué un progrès
décisif, non seulement pour la localisation des gènes mais aussi pour l’identification de leurs produits
et celle de leurs mutations.
Les premiers travaux sur la cartographie des maladies de l’œil ont débuté à la fin de la neuvième
décennie du XXe siècle. Ce n’est pas seulement la cartographie des gènes qui en a bénéficié. En vérité,
c’est tout le champ de nos connaissances qui en a été bouleversé. Citons, de ce point de vue, la
découverte de phénomènes biologiques insolites tels que la perte de l’hétérozygotie qui fut décou-
verte par Dryja dans le rétinoblastome, l’empreinte parentale qui fait dépendre le phénotype du
parent transmetteur. Citons encore l’isodisomie uniparentale dans laquelle un seul parent contribue,
pour certains gènes, à la constitution génétique du descendant. Citons enfin le digénisme qui corres-
pond à ce que les généticiens classiques appelaient un effet épistatique, c’est-à-dire un effet de gènes
non alléliques sur le phénotype du descendant.
D’un point de vue plus général, les techniques moléculaires nous ont apporté une masse considé-
rable d’informations sur la structure des protéines dont l’étude se révélait si délicate par les procédés
de la biochimie classique. Il est apparu que les protéines sont habituellement faites d’un alignement
de motifs et de domaines qui sont souvent retrouvés en des combinaisons différentes dans des pro-
téines très variées. Ces motifs et domaines constituent des indications précieuses, bien que pas
nécessairement décisives, sur la structure de la protéine et sur sa fonction. Il est tout à fait remarqua-
ble que ces similitudes ne soient, en aucune façon, limitées à une espèce, ni au sein d’une espèce à
une seule famille de protéines. On peut tout au contraire les retrouver dans des espèces très éloi-
gnées. Ainsi, les protéines à homéoboîtes, découvertes chez la drosophile où elles commandent la
différenciation des segments thoraciques et abdominaux, ont été retrouvées chez les mammifères,
notamment chez l’homme. D’autres protéines apparentées aux protéines à homéodomaines sont
spécifiquement ou principalement exprimées dans l’œil, où elles jouent un rôle important dans son
développement. Leurs mutations sont à l’origine d’une cone-rod dystrophy (CRX), d’une aniridie
(PAX6), ou encore d’une microphtalmie/anophtalmie (RAX).
Ce sont les données moléculaires qui nous permettent de mieux comprendre l’hétérogénéité des
maladies héréditaires, qui en est une caractéristique fondamentale. Pour dire le vrai, celle-ci n’avait
pas échappé aux anciens auteurs. Ceux-ci distinguaient clairement des formes différentes de dégéné-
rescence rétinienne ou bien encore diverses variétés de cataracte congénitale. La survenue de deux
formes différentes dans une même famille posait le problème de leurs rapports réciproques, une
question à laquelle les données dont les cliniciens et les généticiens disposaient ne permettaient pas
d’apporter de réponse cohérente. Ainsi, l’hétérogénéité apparaissait-elle comme un cauchemar alors
qu’elle constitue, en vérité, un moyen puissant pour démêler l’écheveau de la complexité génétique.

PRÉFACE IX
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On peut distinguer trois variétés d’hétérogénéité. La première est phénotypique et signifie que des
mutations d’un même gène peuvent déterminer des phénotypes différents. Le gène ABCA4 nous en
fournit un exemple ; ses mutations sont responsables de la maladie de Stargardt ou bien d’une réti-
nite pigmentaire ou encore d’une dystrophie des cônes et des bâtonnets ( cone/rod) voire d’une prédis-
position à la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Nombreux sont les exemples d’hétérogénéité
génétique dans lesquels un même phénotype résulte de mutations indépendantes de gènes différents.
Nous n’en citerons que deux exemples, le syndrome d’Usher de type 1 (au moins sept gènes) et le
syndrome de Barbet-Biedl (au moins huit gènes). Enfin, les dystrophies de la cornée nous fournissent
un exemple d’hétérogénéité composite. En effet, des mutations différentes du gène TGFBI, situé sur
le bras long du chromosome 5, sont à l’origine de plusieurs formes cliniques différentes. Mais on a
aussi recensé d’autres dystrophies cornéennes dont certaines sont plus ou moins proches des premiè-
res et dont les gènes responsables sont dispersés sur différents chromosomes. On peut rapporter,
dans une certaine mesure, l’hétérogénéité du premier type à la survenue de mutations indépendan-
tes. L’hétérogénéité génétique peut résulter de la participation de plusieurs gènes à des ensembles
supramoléculaires ou structuraux dont un seul rouage déficient suffit à perturber le fonctionnement.
On ne peut non plus écarter l’hypothèse que dans certains cas les mutations en cause bloquent des
voies et des processus différents. Enfin, force est de reconnaître que, dans d’assez nombreux cas, les
faits observés échappent à notre analyse.
Puisque l’effort des médecins, quelle que soit la spécialité qu’ils exercent, doit porter sur la guéri-
son des patients qui leur sont confiés et le soulagement de leur souffrance, il était naturel que les
considérations thérapeutiques ne soient pas absentes de cet ouvrage. Au demeurant, nos possibilités
ne sont pas négligeables et ces dernières années ont vu des avancées considérables, notamment dans
la chirurgie de l’œil.
Dans ce livre dédié à la génétique ophtalmologique, il était particulièrement important de faire le
point sur les tentatives de thérapie génétique. Il est vrai que celles-ci n’en sont encore qu’à un stade
expérimental et que les obstacles formidables rencontrés par les chercheurs sont loin d’être tous sur-
montés. On doit être assuré que ces efforts aboutiront et on ne peut que souhaiter que ceci survienne
dans un avenir proche afin de répondre à l’impatience légitime des patients. Déjà, certains essais
expérimentaux apparaissent prometteurs, comme les tentatives faites chez le chien briard ou, plus
récemment le saut d’exon dans une myopathie murine. L’évocation de ces tentatives doit toutefois
nous rappeler les règles éthiques qui, dans ces domaines si nouveaux, doivent impérativement inspi-
rer notre action. De ce point de vue, il nous semble qu’une différence fondamentale doit être faite
entre le domaine de la recherche et l’application aux soins des malades auxquels on ne saurait appli-
quer, sans discernement, toute innovation, celle-ci se fût-elle montrée encourageante au cours de la
phase d’expérimentation.
Il me reste à accomplir le plus agréable des devoirs c’est-à-dire à remercier tous les auteurs qui ont
contribué à la rédaction de cet ouvrage. Tel qu’il se présente, il se situe sur le droit fil des traités
classiques et constituera, n’en doutons pas, un ouvrage de référence indispensable aux ophtalmolo-
gistes et aux généticiens. Des félicitations particulièrement chaleureuses sont à adresser à la Société
française d’Ophtalmologie qui a compris l’importance du sujet et l’urgence qu’il y avait à l’inscrire à
l’agenda de ses réunions, ainsi qu’au professeur Jean-Louis Dufier chargé de son organisation. Le pro-
fesseur Jean-Louis Dufier a exercé la responsabilité éditoriale, assisté par le docteur Josseline Kaplan
dans cette tâche difficile. Il convient enfin de remercier notre éditeur Masson pour le soin qu’il a
apporté à la réalisation de cet ouvrage.

Jean Frézal

X ŒIL ET GÉNÉTIQUE
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Alors les aveugles verront


Et les oreilles des sourds entendront
Le boiteux bondira comme un cerf
Et la langue du muet chantera sa joie.
in Le Messie de G.F. Haendel, première partie
(Isaïe XXXV, 5, 6)
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Texte calligraphié par le docteur Jingfen Sun.


En arrière plan, Zhongjing Zhang, célèbre médecin de la Cour impériale.

XII ŒIL ET GÉNÉTIQUE


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AVANT-PROPOS

Avant-propos
L’Impératrice de Chine est souffrante.
On mande son médecin personnel et, bientôt, trois lanières de soie enserrent chacun des poignets
délicats de l’auguste patiente qu’il ne saurait toucher ni même regarder sous peine de décapitation.
Derrière un paravent, du bout des lanières de soie, il explore un à un chacun des douze pouls chinois
et, nous relate le chroniqueur, son diagnostic tombe : « L’Impératrice n’est pas malade, mais la Chine
attend un héritier. »
Le premier diagnostic anténatal de sexe venait d’être porté, trois siècles avant J.-C., sous la dynastie
des Zhou...
Depuis lors, les méthodes d’examen sont devenues infiniment plus techniques, permettant des dia-
gnostics anténatals de plus en plus sophistiqués : malformations congénitales reconnues par l’échogra-
phie, aberrations chromosomiques dépistées par la ponction de liquide amniotique, mise en évidence
de mutations génétiques par les méthodes de la biologie moléculaire.
Comme nous l’avaient déjà montré en 1958 Jules François dans son ouvrage L’Hérédité en ophtalmolo-
gie puis, en 1963, Adolphe Franceschetti, Jean Babel et Jules François dans leur rapport présenté à cette
même Société sur les Hérédo-dégénérescences chorio-rétiniennes, l’ophtalmologie est intimement liée à la
génétique.
Elle ne pouvait donc manquer d’être l’une des premières disciplines à bénéficier de cette nouvelle
source de connaissances née de la découverte fondamentale du support matériel de l’hérédité par
Cricks et Watson en 1953.
Cette découverte allait bouleverser non seulement notre compréhension de la genèse des maladies
oculaires mais encore leur nosologie et, bientôt, leur approche thérapeutique. Ce foisonnement d’idées
fit rapidement prendre conscience de la nécessité de faire le point sur un sujet aussi novateur.
Proposé par le conseil d’administration à l’initiative de son président Jean-Paul Adenis et de son
secrétaire général Gilles Renard, le rapport Œil et Génétique fut voté en l’an 2000 par les sociétaires pré-
sents lors de l’assemblée générale.
Au fil du temps passé à la conception puis à la rédaction de cet ouvrage, nous avons pu mesurer la
confiance dont ils nous avaient honoré et nous tenons à leur exprimer notre vive gratitude.
Celle-ci s’adresse également aux présidents et aux secrétaires généraux qui se sont succédé à la barre
de notre Société, Jean-Louis Arné et Alain Ducasse, Jean-Jacques Saragoussi et Jean-Paul Renard ainsi
qu’à Jean-Antoine Bernard, directeur scientifique.
Leur soutien amical ne nous a jamais fait défaut tandis que s’élaborait notre travail.
Ce rapport est dédié à notre maître le professeur Bertranne Auvert dont nous avons eu le privilège
d’être l’élève et le successeur à la faculté Necker-Enfants malades et à nos maîtres en internat le profes-
seur Jean Pecker à Rennes puis, successivement à Paris, les professeurs Françoise Rousselie, Christian
Haye, Louis Polliot, Guy Offret, Yves Pouliquen et Henry Saraux auxquels va toute notre reconnais-
sance.
Il est l’aboutissement d’une longue et fructueuse collaboration avec le docteur Josseline Kaplan qui a
consacré à l’ophtalmologie l’essentiel de ses recherches génétiques. Patiemment et méthodiquement,
nous avons exploré des familles éprouvées par des maladies cécitantes génétiquement déterminées.
Ce fut d’abord, dans les années quatre-vingts, à la consultation d’ophtalmologie de l’hôpital Laennec
puis, à partir de 1991, dans le service d’ophtalmologie et dans le service de génétique médicale de
l’hôpital Necker-Enfants malades qu’ont véritablement été jetées les bases d’une recherche qui, à partir
des corrélations phénotype-génotype, devait aboutir à la localisation puis à l’élucidation de nombreuses
altérations de gènes responsables de maladies oculaires.
Actuellement, dans les pays développés, la majorité des affections cécitantes relèvent de causes
génétiques. Congénitales chez l’enfant, retardées à l’âge adulte et même tardives, au soir de la vie,

AVANT-PROPOS XIII
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comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge, elles prouvent, s’il en était nécessaire, que nous ne
sommes pas tous égaux devant le vieillissement.
Ce rapport se devait donc d’aborder de très nombreuses pathologies oculaires génétiquement déter-
minées et, dans la mesure où toutes les structures de l’œil s’y trouvaient impliquées, le choix d’un plan
anatomique s’est immédiatement imposé.
Il est servi par une distribution éclectique où chaque auteur est un expert reconnu pour ses travaux
de recherche. Bien loin d’asséner une fastidieuse compilation de connaissances livresques, chacun s’est
attaché à faire jaillir la « substantifique moelle » du sujet qui lui est familier pour le plus grand bénéfice
du praticien, ophtalmologiste ou généticien.
Ce fut un réel plaisir de travailler avec des personnalités d’une telle qualité et notre reconnaissance
s’adresse à chacune d’elles pour avoir adhéré avec enthousiasme à ce qui constitue toujours une aven-
ture exaltante : le rapport de la Société Française d’Ophtalmologie.
L’exigence d’une préface de haute tenue revenait tout naturellement au professeur Jean Frézal, créa-
teur de la génétique médicale, auquel nous tenons à rendre un vibrant hommage, en y associant son
élève, notre ami le professeur Arnold Munnich qui a véritablement jeté l’amorce d’une réaction
d’amplification en chaîne des recherches modernes en génétique humaine !
Nous ne saurions conclure sans exprimer notre affectueuse reconnaissance à notre fille Florence
Dufier pour son œuvre Myodésopsie, et notre profonde gratitude à nos collaboratrices de tous les jours
madame Marie-Cécile Jarry-Chipaux et mademoiselle Nathalie Bavye et à tous les membres du service
d’ophtalmologie de l’hôpital Necker-Enfants malades, aux Éditions Masson et aux secrétaires de la
Société Française d’Ophtalmologie.
Qu’ils soient tous chaleureusement remerciés.
J.-L. Dufier

XIV NEURO-OPHTALMOLOGIE
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Table des matières

Rapporteurs, auteurs et collaborateurs.............................................................................................................. V


Préface ................................................................................................................................................................VII
Avant-propos ....................................................................................................................................................XIII
Contents .......................................................................................................................................................... XXV
Abréviations .................................................................................................................................................XXXIII

Première partie : Notions générales


CHAPITRE 1 — MODES DE TRANSMISSION GÉNÉTIQUE
UN SIÈCLE APRÈS LA REDÉCOUVERTE DES LOIS DE MENDEL (J. Feingold) 3

Maladies mendéliennes ...................................................................................................................... 3


Maladies mitochondriales .................................................................................................................. 9
Maladies par aberration chromosomique .......................................................................................... 9
Maladies multifactorielles ou polygéniques ...................................................................................... 9

CHAPITRE 2 — BASES DE DONNÉES GÉNÉTIQUES (J. Frézal, C. Mugnier) 11

Bases spécialisées .............................................................................................................................. 11


Bases de données générales .............................................................................................................. 11

CHAPITRE 3 — MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE


(D. Schorderet)
DES MALADIES GÉNÉTIQUES 15

Généralités ........................................................................................................................................ 15
Notions de base de génétique moléculaire ...................................................................................... 16
Outils à disposition ........................................................................................................................... 17
Investigations du génome ................................................................................................................ 19
Évaluation .......................................................................................................................................... 31
Transmission des résultats ............................................................................................................... 31

CHAPITRE 4 — MARQUEURS CLINIQUES OCULAIRES DANS LES MALADIES GÉNÉTIQUES


(J.-L. Dufier) 33

Annexes palpébro-conjonctivales et lacrymales .............................................................................. 33


Troubles oculomoteurs ..................................................................................................................... 34
Troubles de la réfraction ................................................................................................................... 34
Segment antérieur ............................................................................................................................. 34
Cristallin ............................................................................................................................................ 36
Rétine ................................................................................................................................................ 38
Nerf optique ...................................................................................................................................... 41
Conclusion ........................................................................................................................................ 41

TABLE DES MATIÈRES XV


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Deuxième partie : Développement de l’œil


et ses anomalies
CHAPITRE 5 — GÈNES MAJEURS DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL
(M. Abitbol, M. Menasche, J.-L. Dufier) 45

Anatomie et développement de l’œil .............................................................................................. 45


Gènes « programmeurs » du développement .................................................................................. 47
Gène PAX6 ........................................................................................................................................ 48
Gène PAX2 ........................................................................................................................................ 53
Gène SIX3 ......................................................................................................................................... 54
Gène CHX10 ..................................................................................................................................... 54
Gène Sonic hedgehog .......................................................................................................................... 55
Gène Toy ............................................................................................................................................ 55
Gènes Eye Absent ............................................................................................................................... 55
Le « réseau » PAX/EYA/SIX/DACH ................................................................................................. 55
Gène PITX2 (RIEG) ........................................................................................................................... 56
Gène PITX3 ....................................................................................................................................... 57
Gène FOXC1 ..................................................................................................................................... 57
Gène CYP1B1 .................................................................................................................................... 57
Un gène HOX du « troisième type » : Visual System Homeobox Gene 1 (VSX1).............................. 57
Perspectives ouvertes par la génétique du poisson zèbre, ou zebrafish .......................................... 58
Conclusion ........................................................................................................................................ 58

CHAPITRE 6 — ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL (P. Calvas, J.-L. Dufier) 63

Enseignements issus des modèles animaux ................................................................................... 63


Pathologie des grands processus d’induction oculaire ................................................................... 64
Pathologie des processus de différenciation ................................................................................... 68
Conclusion ....................................................................................................................................... 71

Troisième partie : Annexes palpébro-conjonctivales


et segment antérieur
CHAPITRE 7 — PAUPIÈRES, APPAREIL LACRYMAL ET CONJONCTIVES (Y. Uteza) 77

I. — AFFECTIONS GÉNÉTIQUES DES PAUPIÈRES ............................................................................................... 77


Anomalie de formation des paupières ............................................................................................. 77
Malposition du bord libre des paupières ......................................................................................... 83
Anomalie des canthus ...................................................................................................................... 87
Anomalie de la cinétique des paupières .......................................................................................... 92
Tumeur des paupières ...................................................................................................................... 98
Anomalies des cils ou des sourcils ................................................................................................. 109
II. — AFFECTIONS GÉNÉTIQUES DE L’APPAREIL LACRYMAL ........................................................................... 112
Appareil sécréteur ........................................................................................................................... 112
Appareil excréteur, anomalies congénitales des points lacrymaux et des canalicules ................ 113
Atteintes conjointes des portions sécrétrices et excrétrices de l’appareil lacrymal ..................... 115

XVI ŒIL ET GÉNÉTIQUE


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III. — AFFECTIONS GÉNÉTIQUES DE LA CONJONCTIVE ..................................................................................117


Anomalies vasculaires .................................................................................................................... 117
Lésions pigmentées ......................................................................................................................... 119
Tumeurs conjonctivales .................................................................................................................. 119

CHAPITRE 8 — TROUBLES DE LA RÉFRACTION (F. Malecaze, P. Calvas) 127

Myopie isolée (non syndromique) ................................................................................................. 127


Myopie syndromique ..................................................................................................................... 131
Hypermétropie et astigmatisme .................................................................................................... 131
Conclusion ...................................................................................................................................... 132

CHAPITRE 9 — KÉRATOCÔNE (F. Malecaze, H. Hutchings, P. Calvas) 135

Études des cas familiaux ................................................................................................................. 135


Facteurs ethniques .......................................................................................................................... 136
Études des jumeaux ........................................................................................................................ 136
Kératocônes syndromiques ............................................................................................................ 136
Études moléculaires ........................................................................................................................ 136
Conclusion ...................................................................................................................................... 137

CHAPITRE 10 — DYSTROPHIES HÉRÉDITAIRES DE LA CORNÉE


(F. Munier, D. Schorderet, S. Uffer) 139

Généralités ...................................................................................................................................... 139


Pathologie et génétique des dystrophies cornéennes isolées ....................................................... 142

CHAPITRE 11 — GLAUCOMES CONGÉNITAUX PRIMITIF ET SECONDAIRES DYSGÉNÉSIQUES


(J.-L. Dufier, J. Kaplan) 159

I. — GÉNÉRALITÉS .........................................................................................................................................159
Définitions ...................................................................................................................................... 159
Caractère héréditaire ...................................................................................................................... 159
Embryologie .................................................................................................................................... 159
II. — PATHOLOGIE ET GÉNÉTIQUE .................................................................................................................161
Glaucome congénital primitif classique ........................................................................................ 161
Glaucomes secondaires dysgénésiques ......................................................................................... 164
Glaucome juvénile .......................................................................................................................... 171
Glaucomes syndromiques .............................................................................................................. 172
III. — TRAITEMENT .......................................................................................................................................175

CHAPITRE 12 — GLAUCOME PRIMITIF À ANGLE OUVERT (A. Brézin) 179

Hérédité et glaucome ...................................................................................................................... 179


Glaucome et myociline ................................................................................................................... 180
Optineurine ..................................................................................................................................... 184
Autres localisations génétiques associées au glaucome primitif à angle ouvert .......................... 184
Conclusion ...................................................................................................................................... 185

TABLE DES MATIÈRES XVII


000_TDM.fm Page xviii Jeudi, 26. février 2009 3:25 15

CHAPITRE 13 — ALTÉRATIONS DU CRISTALLIN ET DE LA ZONULE (O. Roche) 187

Rappels anatomo-physiologiques .................................................................................................. 187


Diagnostic des troubles visuels dus au cristallin ........................................................................... 189
Formes cliniques des cataractes ..................................................................................................... 191
Étiologie des cataractes ................................................................................................................... 195
Autres anomalies du cristallin ........................................................................................................ 205
Prise en charge et traitements des troubles visuels liés au cristallin ........................................... 208
Conclusion ...................................................................................................................................... 210

Quatrième partie : Rétine et vitré


CHAPITRE 14 — STRUCTURE ET FONCTIONS DE LA RÉTINE (J.-M. Rozet, J. Kaplan) 215

Architecture du tissu rétinien ......................................................................................................... 215


Grands cycles neurorétiniens ......................................................................................................... 217
Principales fonctions de l’épithélium pigmentaire ........................................................................ 219
Régionalisation fonctionnelle, conséquences sémiologiques ....................................................... 220
Altération des acteurs du fonctionnement rétinien en pathologie ............................................... 222

CHAPITRE 15 — EXPLORATIONS ÉLECTROPHYSIOLOGIQUES DE LA RÉTINE (J.-C. Hache) 223

Technique de l’électrophysiologie ................................................................................................. 223


Électrorétinogramme en pratique clinique .................................................................................... 223
Protocole d’électrorétinographie .................................................................................................... 224
Anomalies de l’ERG ........................................................................................................................ 226
Électro-oculogramme ...................................................................................................................... 231

CHAPITRE 16 — VISION DES COULEURS ET PATHOLOGIE GÉNÉTIQUE (P. Lanthony, J. Frézal) 233

Vision colorée humaine .................................................................................................................. 233


Examen clinique de la vision des couleurs .................................................................................... 235
Vision colorée normale................................................................................................................... 236
Vision colorée pathologique ........................................................................................................... 236
Conclusion ...................................................................................................................................... 241

CHAPITRE 17 — RÉTINOPATHIES PIGMENTAIRES ET PRINCIPAUX SYNDROMES ASSOCIÉS


(H. Dollfus, J.-L Dufier) 243

Manifestations cliniques : premier degré d’hétérogénéité ............................................................ 243


Modes de transmission génétique : deuxième degré d’hétérogénéité ......................................... 252
Génétique moléculaire et physiopathogénie : troisième degré d’hétérogénéité ......................... 255
Prise en charge et perspectives thérapeutiques ............................................................................. 255

XVIII ŒIL ET GÉNÉTIQUE


000_TDM.fm Page xix Jeudi, 26. février 2009 3:25 15

CHAPITRE 18 — AMAUROSE CONGÉNITALE DE LEBER (J. Kaplan, J.-L. Dufier) 261

Présentation clinique ...................................................................................................................... 261


Diagnostic différentiel .................................................................................................................... 263
Épidémiologie ................................................................................................................................. 263
Génétique........................................................................................................................................ 263
Pathologie ........................................................................................................................................ 268
Modèles animaux ........................................................................................................................... 268
Espoirs thérapeutiques ................................................................................................................... 269

CHAPITRE 19 — DYSTROPHIES MACULAIRES HÉRÉDITAIRES (B. Puech) 273

Classification ................................................................................................................................... 273


Maladies de Stargardt ..................................................................................................................... 273
Dystrophie progressive des cônes .................................................................................................. 279
Dystrophie maculaire de Best ........................................................................................................ 281
Dystrophies tachetées du pôle postérieur, ou pattern dystrophies ................................................ 283
Atrophies aréolaires et colobomateuses ........................................................................................ 289
Autres affections maculaires .......................................................................................................... 295

CHAPITRE 20 — MALADIE DE STARGARDT ET DYSTROPHIES RÉTINIENNES


LIÉES AU GÈNE ABCA4 (ABCR) (J.-M. Rozet, J. Kaplan) 303

De la protéine RmP de batracien au gène ABCA4 humain ........................................................... 303


Structure et fonction du transporteur ABCR (ABCA4) ................................................................. 303
Altérations d’ABCA4 et dystrophies rétinennes ........................................................................... 304
Hypothèses physiopathogéniques ................................................................................................. 310
Espoirs thérapeutiques ................................................................................................................... 311

CHAPITRE 21 — DÉGÉNÉRESCENCE MACULAIRE LIÉE À L’ÂGE


(E. Souied, J. Kaplan, G. Soubrane) 313

Expression phénotypique ............................................................................................................... 313


Facteurs environnementaux ........................................................................................................... 317
DMLA et génétique : arguments .................................................................................................... 319
Gène de l’apoE ................................................................................................................................ 321
Gène ABCA4 ................................................................................................................................... 322
Hémicentine-1 ................................................................................................................................. 324
Autres gènes analysés dans la DMLA ............................................................................................ 324
Conclusion ...................................................................................................................................... 326

CHAPITRE 22 — RÉTINOBLASTOME (M. Gauthier-Villars, D. Stoppa-Lyonnet, J.-L. Dufier) 331

Circonstances de découverte .......................................................................................................... 331


Diagnostic ....................................................................................................................................... 331
Prédisposition au rétinoblastome ................................................................................................... 332
Recommandations de surveillance, avant toute étude génétique,
pour les enfants apparentés à un patient atteint d’un rétinoblastome ......................................... 333
Le gène RB1 ..................................................................................................................................... 333
Diagnostic moléculaire de la prédisposition génétique au rétinoblastome ................................. 335

TABLE DES MATIÈRES XIX


000_TDM.fm Page xx Jeudi, 26. février 2009 3:25 15

Indications des études génétiques .................................................................................................. 336


Conclusion ...................................................................................................................................... 337

CHAPITRE 23 — VITRÉORÉTINOPATHIES (J.-L. Dufier, J. Kaplan, B. Puech) 339

Introduction ..................................................................................................................................... 339


I. — DYSPLASIES VITRÉORÉTINIENNES CONGÉNITALES ...................................................................................339
Maladie de Norrie ........................................................................................................................... 339
Maladie de Coats ............................................................................................................................ 340
Dysplasie vitréorétinienne avec ostéoporose ................................................................................ 341
Pli rétinien congénital, ou ablatio falciformis d’Ida Mann, ou dysplasie rétinienne primaire ........ 343
Dysplasie rétinienne de Reese et Blodi .......................................................................................... 343
Persistance (hyperplasie) du vitré primitif ..................................................................................... 343
Syndrome de Walker-Warburg, ou lissencéphalie de type II ....................................................... 344
Incontinentia pigmenti, ou syndrome de Bloch-Sulzberger ......................................................... 344
Angiome caverneux de la rétine ..................................................................................................... 345
II. — DÉGÉNÉRESCENCES VITRÉORÉTINIENNES...............................................................................................346
Vitréorétinopathie de Goldmann-Favre ......................................................................................... 346
Syndrome de Wagner ..................................................................................................................... 347
Syndrome de Stickler ...................................................................................................................... 349
Rétinoschisis lié à l’X ...................................................................................................................... 349
Vitréorétinopathie exsudative familiale ......................................................................................... 351
Vitréorétinopathie dominante autosomique de Kaufman ............................................................ 352
Vitréorétinopathie et dégénérescence en « flocons de neige » ...................................................... 355
Hérédodystrophie chorio-rétino-vitréenne, microcornée, glaucome et cataracte ....................... 355

Cinquième partie : Neuropathies optiques


et neuro-ophtalmologie
CHAPITRE 24 — NEUROPATHIES OPTIQUES DOMINANTES AUTOSOMIQUES
(Ch. P. Hamel, G. Lenaers, C. Delettre) 363

Atrophie optique dominante OPA1 ............................................................................................... 363


Neuropathies optiques dominantes non liées à OPA1 ................................................................. 365
Diagnostic différentiel des neuropathies optiques dominantes ................................................... 366
Diagnostic moléculaire, mutations et corrélations phénotype-génotype
des atrophies optiques dominantes liées à OPA1 ......................................................................... 368
Structure, fonctions et expression de la protéine OPA1 ............................................................... 369
Physiopathologie de l’atrophie optique dominante liée à OPA1 ................................................. 369
Traitement et recherches en cours ................................................................................................. 371
Conclusion ...................................................................................................................................... 372

CHAPITRE 25 — NEUROPATHIES OPTIQUES RÉCESSIVES AUTOSOMIQUES ET RÉCESSIVES LIÉES À L’X


(F. Barbet, J. Kaplan) 375

Atrophies optiques récessives autosomiques ................................................................................ 375


Atrophies optiques récessives liées à l’X ....................................................................................... 379

XX ŒIL ET GÉNÉTIQUE
000_TDM.fm Page xxi Jeudi, 26. février 2009 3:25 15

CHAPITRE 26 — NEUROPATHIE OPTIQUE MITOCHONDRIALE DE LEBER (C. Orssaud) 381

Manifestations cliniques et paracliniques...................................................................................... 381


Épidémiologie ................................................................................................................................. 382
Physiopathogénie ............................................................................................................................ 383
Génétique ........................................................................................................................................ 383

CHAPITRE 27 — STRABISME, MYOPATHIES, NEURO- OPHTALMOLOGIE (C. Orssaud) 387

I. — STRABISMES ET SYNDROMES DE RESTRICTION ......................................................................................387


Génétique des strabismes concomitants ....................................................................................... 387
Amblyopie ....................................................................................................................................... 390
Génétique des syndromes de restriction ....................................................................................... 392
II. — GÉNÉTIQUE DES PARALYSIES OCULOMOTRICES ....................................................................................398
Paralysies oculomotrices nucléaires ............................................................................................... 398
Paralysies oculomotrices supranucléaires ...................................................................................... 403
III. — APRAXIES OCULOMOTRICES ET ANOMALIES OCULOMOTRICES APPARENTÉES .....................................408
Apraxie congénitale oculomotrice de Cogan ................................................................................ 408
Hypoplasie vermienne .................................................................................................................... 408
Syndrome de Joubert ...................................................................................................................... 409
Maladie ou chorée de Huntington ................................................................................................. 409
Ataxie-télangiectasie de Denise Louis-Bar .................................................................................... 410
Apraxie oculomotrice avec ataxie .................................................................................................. 412
Maladie de Gaucher........................................................................................................................ 412
IV. — MYOPATHIES .......................................................................................................................................412
Syndromes myasthéniques ............................................................................................................ 412
Myopathie de Duchenne ................................................................................................................ 416
Myotonie de Steinert ...................................................................................................................... 417
V. — GÉNÉTIQUE DES MOUVEMENTS ANORMAUX .........................................................................................418
Nystagmus congénital idiopathique .............................................................................................. 418
Nystagmus symptomatiques et non congénitaux ......................................................................... 419
Maladie de Pelizaeus-Merzbacher ................................................................................................. 420
Maladie d’Alexander ....................................................................................................................... 420
VI. — GÉNÉTIQUE DES ANOMALIES DU SYSTÈME NERVEUX ..........................................................................421
Gangliosidoses ................................................................................................................................ 421
Syndrome d’Aicardi ........................................................................................................................ 423
Dysautonomie familiale de Riley-Day .......................................................................................... 423
Anomalies congénitales de la papille optique ............................................................................... 424
Syndrome de De Morsier, ou dysplasie septo-optique ................................................................ 425
Microcéphalies primitives .............................................................................................................. 426
Céphalées ...................................................................................................................................... 426
Ataxies et dégénérescences spinocérébelleuses ............................................................................ 431

TABLE DES MATIÈRES XXI


000_TDM.fm Page xxii Jeudi, 26. février 2009 3:25 15

CHAPITRE 28 — EXPRESSIONS OCULAIRES DES CYTOPATHIES MITOCHONDRIALES


(A. Rötig, J. Kaplan, A. Munnich) 437

Physiologie ...................................................................................................................................... 437


Présentations cliniques ................................................................................................................... 438
Signes biologiques .......................................................................................................................... 442
Diagnostic ....................................................................................................................................... 442
Traitement ....................................................................................................................................... 445
Conseil génétique et diagnostic anténatal ..................................................................................... 445

Sixième partie : Maladies systémiques


à composante ophtalmologique
CHAPITRE 29 — GÉNODERMATOSES
(S. Ingen-Housz-Oro, C. Blanchet-Bardon, J.-L. Dufier) 451

Troubles de la kératinisation .......................................................................................................... 451


Troubles de la pigmentation .......................................................................................................... 454
Phacomatoses .................................................................................................................................. 457
Maladies du tissu conjonctif ........................................................................................................... 458
Maladies à potentiel néoplasique ................................................................................................... 462
Épidermolyses bulleuses ................................................................................................................. 464
Syndrome onycho-patellaire .......................................................................................................... 466
Porphyries cutanées ........................................................................................................................ 467

CHAPITRE 30 — ALBINISMES (O. Camand, M. Menasche, M. Abitbol) 469

Définition ........................................................................................................................................ 469


Anomalies oculaires caractéristiques des albinismes .................................................................... 469
Mélanosomes .................................................................................................................................. 472
Mélanine .......................................................................................................................................... 473
Gènes responsables d’albinisme chez l’homme ............................................................................ 475
Les différents types d’albinismes oculocutanés ............................................................................ 476
Albinisme oculaire .......................................................................................................................... 481
Autres syndromes incluant un albinisme oculocutané ................................................................. 483
Autres pathologies génétiques affectant la pigmentation ............................................................. 485
Conclusion ...................................................................................................................................... 487

CHAPITRE 31 — SYNDROMES MALFORMATIFS ECTODERMIQUES (M. Le Merrer) 491

Syndrome d’Hallermann-Streiff-François ...................................................................................... 491


Syndrome oculo-dento-digital ....................................................................................................... 492
Syndromes oculaires associés à un vieillissement prématuré ...................................................... 492

XXII ŒIL ET GÉNÉTIQUE


000_TDM.fm Page xxiii Jeudi, 26. février 2009 3:25 15

CHAPITRE 32 — PHACOMATOSES : NEUROFIBROMATOSES DE TYPE 1 ET 2,


SCLÉROSE TUBÉREUSE DE BOURNEVILLE (D. Bonneau, H. Dollfus) 497

Neurofibromatose de type 1 .......................................................................................................... 497


Neurofibromatose de type 2 .......................................................................................................... 499
Sclérose tubéreuse de Bourneville .................................................................................................. 500

CHAPITRE 33 — MALADIE DE VON HIPPEL- LINDAU (S. Richard, H. Dollfus) 503

Manifestations cliniques ................................................................................................................. 503


Progrès génétiques .......................................................................................................................... 505
Prise en charge clinique .................................................................................................................. 507
Perspectives thérapeutiques ........................................................................................................... 509

CHAPITRE 34 — PSEUDOXANTHOME ÉLASTIQUE (D. P. Germain) 511

Manifestations cliniques ................................................................................................................. 511


Génétique ........................................................................................................................................ 512
Conclusion ...................................................................................................................................... 515

CHAPITRE 35 — MALADIES MÉTABOLIQUES (P. de Lonlay, J.-M. Saudubray, J.-L. Dufier) 517

Symptômes ophtalmologiques ...................................................................................................... 517


Maladies accessibles à un traitement ............................................................................................. 527
Bilan métabolique ........................................................................................................................... 530

CHAPITRE 36 — UVÉITES (A. P. Brézin, D. Monnet) 533

Uvéites associées à un allèle du système HLA .............................................................................. 533


Uvéites et anomalies des protéines impliquées dans l’apoptose et dans l’induction de NFκB ... 537
Lésions rétiniennes et granulomatose septique chronique familiale ............................................ 539
Sarcoïdose ....................................................................................................................................... 539
Génétique et uvéites d’origine infectieuse .................................................................................... 540

Septième partie : Valorisation et diffusion


des connaissances
CHAPITRE 37 — CONSEIL GÉNÉTIQUE ET DIAGNOSTIC PRÉNATAL
INDICATIONS, LIMITES ET PROGRÈS. EXTRAITS DES TEXTES OFFICIELS (J. Kaplan, H. Dollfus) 545

Conseil génétique ........................................................................................................................... 545


Diagnostic prénatal ......................................................................................................................... 546
Annexes ........................................................................................................................................... 550

CHAPITRE 38 — ÉTHIQUE ET GÉNÉTIQUE (J.-L. Dufier, A. Cordier, J. Kaplan) 557

Introduction ..................................................................................................................................... 557


Éveil éthique..................................................................................................................................... 557
Pour une pratique éthique ............................................................................................................... 561

TABLE DES MATIÈRES XXIII


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CHAPITRE 39 — PROSPECTIVE : L’ESPOIR DES THÉRAPIES NOUVELLES (J. Mallet) 563

Rappels sur la thérapie génique ..................................................................................................... 563


Thérapie génique des pathologies de la rétine .............................................................................. 565
Transplantation de rétine ............................................................................................................... 570
Pathologies de la cornée : nouvelles approches ............................................................................. 571
Autres approches ............................................................................................................................ 571
Conclusion ...................................................................................................................................... 572

CHAPITRE 40 — APPORT DU MONDE ASSOCIATIF (J.-J. Frayssinet) 575

CHAPITRE 41 — LOCALISATION DES PRINCIPALES MALADIES GÉNÉTIQUES OPHTALMOLOGIQUES


ET SYMBOLE DU GÈNE RESPONSABLE (M.-L. Chauvet, C. Mugnier, J. Frézal) 577

INDEX ...................................................................................................................................... 589

XXIV ŒIL ET GÉNÉTIQUE


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PREMIÈRE PARTIE

NOTIONS GÉNÉRALES
Livre.book Page 2 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15
Livre.book Page 3 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

CHAPITRE 1

MODES DE TRANSMISSION GÉNÉTIQUE,


UN SIÈCLE APRÈS LA REDÉCOUVERTE
DES LOIS DE MENDEL

J. FEINGOLD

La génétique des maladies ophtalmologiques a connu un très que d’un individu en un locus donné. Il peut être
grand développement au cours des vingt dernières années, homozygote ou hétérozygote selon qu’il porte deux fois le
comme l’ensemble de la génétique médicale. La pathologie même allèle ou deux allèles différents. Parfois, on étend la
génétique représente une part importante dans l’étiologie de
maladies à l’origine de l’amblyopie et de la cécité chez
l’enfant dans les pays industrialisés et vraisemblablement
dans celle de l’adulte, bien qu’à un degré moindre. C’est dire
l’importance de la prise en compte de la dimension génétique Garçons Filles Sexe inconnu
par l’ophtalmologiste pour sa démarche diagnostique et la
prévention de certaines maladies. Il est donc nécessaire de 3 6 1
compléter l’examen du malade par une étude familiale dont
le but est de rechercher d’autres sujets atteints de la même 3 garçons 6 filles 1 enfant de sexe inconnu
maladie que celle du consultant. Les autres maladies de la
famille sont également recensées. Les données recueillies par
l’interrogatoire doivent être vérifiées, en n’oubliant pas que le ?
secret médical doit toujours être préservé.
Grossesse en cours Avortement Nombre d’enfants inconnus
Il est commode de résumer l’observation familiale en des-
sinant l’arbre généalogique. On utilise divers symboles qui
sont donnés dans la figure 1-1.
On considère qu’il existe quatre grands groupes de mala- Mariage Mariage consanguin
dies génétiques ; le génotype causal ou la susceptibilité à
l’affection sont présents dans l’ovule fécondé. Avant de les
analyser, nous les décrirons rapidement pour que le lecteur
puisse les situer les uns par rapport aux autres :
– Les maladies mendéliennes sont les classiques maladies 2e union
1re union Une fratrie
héréditaires. Elles sont monogéniques et se transmettent selon
les lois de Mendel — d’où leur nom. Elles sont dues à des
mutations délétères des gènes. ?
– Les maladies mitochondriales sont dues à des mutations
délétères, mais les gènes concernés sont mitochrondriaux. Elles Jumelles monozygotes Jumeaux dizygotes Jumeaux, dizygotie inconnue
sont de ce fait proches du groupe précédent mais en diffèrent
en particulier par le mode de transmission, qui est maternel. Fig. 1-1 – Symboles utilisés pour la construction des arbres
généalogiques.
– Les maladies par aberration chromosomique sont dues à
Une fratrie est l’ensemble des enfants qui ont mêmes père et mère ; on
une anomalie de nombre ou de structure des chromosomes. Il désigne ces enfants sous le terme de germains.
en résulte dans les deux cas une perte ou un gain de la totalité Des symboles noirs, „ ou z, indiquent les sujets porteurs de la maladie
ou d’une partie de chromosome. étudiée. Une flèche ( ) désigne le proposant, c’est-à-dire le sujet qui
– Les maladies multifactorielles ou polygéniques sont dues permet de recenser la famille ; une famille peut avoir plusieurs
à de nombreux facteurs génétiques et de milieu. Les allèles proposants. Des symboles plus compliqués peuvent être utilisés en cas
impliqués ne sont pas délétères, mais sont en rapport avec la d’unilatéralité des lésions (…„), ou en cas de présence de sujets atteints
susceptibilité à la maladie. Ce mode de transmission d’une autre affection ({, …). En cas de maladie liée au sexe, les femmes
concerne les maladies communes. conductrices, c’est-à-dire hétérozygotes, sont représentées par . Les
sujets hétérozygotes pour le gène d’une maladie récessive sont parfois
indiqués par les symboles „… {.
Les différentes générations sont numérotées par des chiffres romains, le
MALADIES MENDÉLIENNES chiffre I désignant la plus ancienne qui soit représentée. Les différents
individus d’une génération sont numérotés par des chiffres arabes en
Avant de les décrire, il est utile de définir les termes de géno- partant de la gauche. Une numérotation uniquement en chiffres arabes
type et de phénotype. Le génotype est la constitution généti- est parfois utilisée.

MODES DE TRANSMISSION GÉNÉTIQUE, UN SIÈCLE APRÈS LA REDÉCOUVERTE DES LOIS DE MENDEL 3


Livre.book Page 4 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

définition du génotype à l’ensemble des gènes ou à un petit Hétérozygote atteint Homozygote normal
nombre d’entre eux. Le phénotype représente les caractéristi-
ques du sujet telles qu’elles se présentent à l’observateur ; il Parents
dépend des moyens d’investigations utilisés. Une des difficul-
tés de la génétique médicale est de déduire le génotype à par- Aa aa
tir du phénotype et, réciproquement, à partir du génotype
d’essayer de prévoir le phénotype. En effet, à un même géno-
type peuvent correspondre des formes différentes de la mala-
die, en particulier des formes plus ou moins graves. Les tests Gamètes
génétiques, c’est-à-dire l’étude moléculaire des mutations A a a
délétères, permettent de résoudre en partie ces problèmes,
mais incomplètement (cf. infra).
Dans certaines maladies, il suffit que l’allèle délétère soit
présent en un seul exemplaire pour qu’il s’exprime ; le carac- Descendants
tère est dit dominant. Dans d’autres maladies, il faut que le
sujet soit porteur de deux allèles délétères pour que le carac- Aa aa
tère pathologique s’exprime ; la maladie est dite récessive. Le Hétérozygote Homozygote
atteint 1/2 normal 1/2
caractère dominant ou récessif concerne le phénotype.
Cependant, on utilise parfois les expressions « gène domi- Fig. 1-2 – Schéma de l’hérédité dominante autosomique. Mariage entre
nant » ou « gène récessif » en référence au phénotype qu’ils un sujet hétérozygote malade et un sujet homozygote sain.
induisent.
Ces maladies sont donc monofactorielles, ou monogéni-
ques, et se transmettent selon les lois de Mendel. Elles peu-
vent être dominantes ou récessives, autosomiques ou liées
aux chromosomes sexuels.
Le mode héréditaire se déduit des études familiales. L’ana-
lyse statistique qui permet de confirmer ce mode est dénom-
mée analyse de ségrégation.

MALADIES HÉRÉDITAIRES AUTOSOMIQUES Fig. 1-3 – Arbre généalogique d’une maladie dominante autosomique.
Les sujets atteints ont une aniridie.

Les gènes impliqués sont situés sur les autosomes. Ces mala-
dies touchent par conséquent les sujets des deux sexes dans
les mêmes proportions. Cependant, dans certaines maladies, Néomutations
le phénotype pathologique peut être influencé par le sexe.
Un sujet malade peut naître de parents normaux et non por-
teurs de la mutation délétère. Ce fait s’explique par la surve-
Hérédité dominante autosomique nue d’une néomutation dans un des gamètes des parents.
C’est le cas, par exemple, du rétinoblastome héréditaire :
Les maladies dominantes autosomiques surviennent chez des environ 20 % des cas sont dus à une néomutation.
sujets hétérozygotes pour un gène délétère. Si « a » est le gène On a montré, grâce à l’identification du gène, que certai-
normal et « A » le gène muté délétère, les sujets malades ont nes malformations létales de l’enfant étaient dues à une néo-
le génotype Aa, les sujets sains sont aa. Les mariages les plus mutation. Il s’agit donc de maladies « dominantes » mais qui
fréquents concernant les maladies dominantes sont ceux ne sont jamais familiales.
entre un sujet hétérozygote Aa malade et un sujet aa sain. De On peut rapprocher de ces faits les cas où des parents non
cette union naîtra une fois sur deux un enfant Aa atteint et porteurs de la mutation ont deux enfants atteints. Ce fait est
une fois sur deux un enfant aa sain (fig. 1-2). Tout sujet dû à une mosaïque gonadique chez l’un des parents, ce der-
atteint aura un parent qui l’est également. Ces faits sont illus- nier est porteur au niveau de la gonade d’un clone de cellules
trés par l’arbre généalogique de la figure 1-3 et sont résumés reproductrices mutées.
par l’équation :
Aa × aa → 1/2 Aa + 1/2 aa. Pénétrance incomplète et expressivité variable
Il s’agit d’un mode héréditaire facile à reconnaître car des
On dit qu’il y a pénétrance incomplète lorsqu’un sujet porteur
sujets sont atteints à chaque génération. Le mariage entre du gène délétère ne présente pas les signes de la maladie.
deux sujets atteints est rare car, d’une part, les maladies C’est ainsi que, dans le rétinoblastome héréditaire, parmi les
dominantes sont peu fréquentes, comme la quasi-totalité des sujets porteurs du gène délétère, certains ne développeront
maladies héréditaires, et, d’autre part, une telle union est pas la maladie, ceci concerne environ 5 % des sujets. On dit
déconseillée. De ce type de mariage vont naître une fois sur que la pénétrance est de 95 %.
quatre des enfants homozygotes AA. Dans la quasi-totalité Dans certaines maladies, la gravité peut être plus ou moins
des cas, les sujets homozygotes AA ont une maladie plus importante, même chez des sujets ayant la même mutation
grave que les sujets hétérozygotes Aa. délétère. On dit que la maladie est à expressivité variable.
Dans un certain nombre de maladies, les faits ne sont pas C’est le cas par exemple de la neurofibromatose de type 1 où
aussi simples. la maladie peut se résumer à quelques tâches café au lait ou,

4 NOTIONS GÉNÉRALES
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au contraire, être grave du fait d’une déformation importante probabilité que sa cousine germaine le soit est nettement plus
de la colonne vertébrale, d’un gliome du nerf optique et/ou grande que la fréquence des hétérozygotes dans la population
du chiasma. générale. On utilise souvent ce type de familles pour la locali-
sation chromosomique des gènes impliqués dans les maladies
récessives autosomiques. Cette technique d’analyse porte le
Hérédité récessive autosomique
nom de « cartographie par homozygotie ou autozygotie ».
Les maladies récessives autosomiques surviennent chez des – Lorsque la maladie est compatible avec le mariage, une
sujets homozygotes pour un gène délétère. Si b est ce gène, B union entre un sujet atteint et un hétérozygote est possible.
étant l’allèle normal, les sujets malades ont le génotype bb, De cette union, qui est très rare, naîtra une fois sur deux un
tandis que les sujets homozygotes BB ou hétérozygotes Bb enfant atteint : bb × Bb → 1/2 bb + 1/2 Bb.
ont un phénotype normal. Les sujets malades naissent, dans – Du mariage entre deux sujets atteints de la même mala-
la quasi-totalité des cas, de l’union d’une femme et d’un die récessive autosomique, naîtront uniquement des enfants
homme hétérozygotes Bb. De ce type d’union naîtra une fois malades (bb × bb → bb). Cependant, dans certaines familles,
sur quatre un enfant atteint bb, une fois sur deux un enfant les enfants sont normaux. Ce fait a été observé dans quelques
hétérozygote Bb, et une fois sur quatre un enfant homo- maladies, citons l’albinisme oculocutané, l’amaurose congéni-
zygote BB (fig. 1-4). En résumé, une fois sur quatre, l’enfant tale de Leber, des surdités congénitales. Ce paradoxe s’expli-
sera malade et trois fois sur quatre, il sera sain. D’où les deux que par l’hétérogénéité génique (cf. infra) : des mutations de
équations : gènes différents sont à l’origine du même phénotype patholo-
Bb × Bb → 1/4 BB + 1/2 Bb + 1/4 bb. gique. Un des parents malades est bb, l’autre cc, si B et C sont
Bb × Bb → 3/4 (sain) + 1/4 (malade). respectivement les allèles normaux correspondant à b et c, le
mariage peut s’écrire : bbCC × BBcc, de cette union naîtront
des enfants normaux double hétérozygote BbCc.
Hétérozygote normal Hétérozygote normal – Le nombre de mutations délétères est souvent très grand,
les sujets malades sont donc non pas homozygotes, mais
Parents hétérozygotes composites. Ils portent deux allèles délétères
différents du même gène, ils sont par exemple : b1b2, b2b3…
bB bB – Les maladies récessives autosomiques sont rares. En
revanche, la fréquence des hétérozygotes est relativement
élevée. Pour certaines maladies récessives, elle peut être supé-
rieure à 1 %. On a montré que la très grande majorité des
Gamètes individus de la population sont porteurs à l’état hétérozygote
de quelques mutations de maladies récessives autosomiques.
b B b B

MALADIES HÉRÉDITAIRES LIÉES


AUX CHROMOSOMES SEXUELS
Descendants
Les chromosomes sexuels X et Y ont un rôle déterminant
bb bB Bb BB dans la différenciation sexuelle. La femme possède deux
Homozygote Hétérozygote Hétérozygote Homozygote chromosomes X et l’homme deux chromosomes sexuels dif-
atteint 1/4 normal normal normal 1/4
férents X et Y. De ce fait, le sexe féminin est homogamétique
1/2 — tous les ovules ont un chromosome X —, tandis que le
Fig. 1-4 – Schéma de l’hérédité récessive autosomique. Mariage entre sexe masculin est hétérogamétique car les spermatozoïdes
deux sujets hétérozygotes sains. portent un chromosome X ou Y.
La quasi-totalité des gènes portés par les chromosomes X
et Y est différente. Les deux chromosomes ont cependant des
Dans ce type d’hérédité, on ne retrouve des sujets malades parties communes situées à leurs deux extrémités. Ces
que dans la fratrie du malade dans la quasi-totalité des cas, régions, dénommées pseudo-autosomales, sont de taille
sauf dans les populations très « consanguines ». Il faut noter réduite ; la mieux étudiée est celle située à l’extrémité des
que du fait de la taille réduite des fratries, le plus souvent le bras courts des chromosomes X et Y. Lors de la méiose mas-
sujet malade est le seul atteint de la famille. La figure 1-5 culine un crossing-over se produit constamment dans cette der-
représente un arbre généalogique d’une maladie récessive nière région.
autosomique. Les gènes situés sur les chromosomes X et Y peuvent être
Quelques faits doivent être notés : à l’origine de maladies, mais leur mode de transmission
– Les mariages dits consanguins favorisent l’union entre dépend de leur localisation chromosomique.
sujets hétérozygotes. En effet, si un sujet est hétérozygote, la
Hérédité liée au chromosome Y
Un caractère lié au chromosome Y se transmet d’un sujet de
sexe masculin à tous ses fils et aucune de ses filles. Ce carac-
tère est dit holandrique. L’antigène HY a ce mode héréditaire.
Les gènes situés sur le chromosome Y ont un rôle important
Fig. 1-5 – Arbre généalogique d’une maladie récessive autosomique. dans la différenciation sexuelle et la spermatogenèse. Toute
Les sujets atteints ont une maladie de Stargardt. mutation délétère de ces gènes entraîne une stérilité, parfois

MODES DE TRANSMISSION GÉNÉTIQUE, UN SIÈCLE APRÈS LA REDÉCOUVERTE DES LOIS DE MENDEL 5


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une hypofécondité, voire une inversion sexuelle avec stérilité. Il faut cependant noter qu’un garçon malade peut naître
Ces gènes mutés ne peuvent être transmis du fait de la stérilité. d’une mère qui n’est pas hétérozygote, c’est-à-dire non
conductrice. La maladie est due à une néomutation. De
Hérédité pseudo-autosomale même, comme dans les maladies dominantes, une femme non
conductrice peut être porteuse d’une mosaïque gonadique.
Ces gènes ont un mode de transmission très proche des gènes D’un mariage entre un homme malade xY et une femme
autosomaux, d’où le nom de la région chromosomique normale XX, naissent uniquement des filles conductrices et
concernée. Pour reconnaître un caractère dont le gène est des garçons normaux (fig. 1-8).
situé dans cette région, il faut étudier l’ascendance et la des-
cendance des sujets du sexe masculin. En effet, ceux ayant
Femme hétérozygote
reçu ce caractère de leur père (par l’Y) le transmettent plus (conductrice) Homme normal
fréquemment à leurs fils, tandis que ceux l’ayant reçu de leur
mère (par l’X) le transmettent préférentiellement à leur fille. Parents
Ce mode héréditaire très particulier a été dénommé hérédité
partiellement liée au sexe. xX XY
Une forme particulière de nanisme, la dyschondrostéose,
se transmet selon ce mode héréditaire. Elle est due à une
mutation du gène SHOX qui est localisé dans la région
pseudo-autosomale située à l’extrémité du bras court des Gamètes
chromosomes sexuels.
x X X Y

Hérédité liée au chromosome X


Les maladies héréditaires liées au chromosome X représentent
la grande majorité des affections liées aux chromosomes Descendants
sexuels. Ces maladies peuvent être récessives ou dominantes.
Dans ces deux modes héréditaires, il faut tenir compte de xX xY XX XY
l’inactivation d’un des deux chromosomes X chez les femmes Fille conductrice Fils atteint Fille normale Fils normal
1/4 1/4 1/4 1/4
pour comprendre la variabilité du phénotype des hétérozygo-
tes. En effet, chez les sujets du sexe féminin, l’inactivation d’un Fig. 1-6 – Schéma de l’hérédité récessive liée au chromosome X. Mariage
des deux chromosomes X se produit à un stade précoce de la d’une femme conductrice et d’un homme normal.
vie embryonnaire. L’un des deux chromosomes X parentaux
est inactivé au hasard dans chaque cellule fœtale. Le profil
d’inactivation du chromosome X est le même après division
de la cellule. Les sujets du sexe féminin sont donc des mosaï-
ques constituées du mélange de lignées cellulaires dans les-
quelles les chromosomes X maternels ou paternels sont seuls
actifs. Théoriquement, la proportion de chaque type de cellule
est de 50 %. Le gène Xist est directement responsable de l’inac-
tivation, qui est un processus complexe. Le chromosome X
inactivé peut être observé dans la cellule entre deux divisions
cellulaires : il est localisé près de la membrane nucléaire sous Fig. 1-7 – Arbre généalogique d’une maladie récessive liée au
forme d’une petite structure, le corpuscule de Barr. chromosome X. Les sujets atteints ont un albinisme oculaire.

Femme normale Homme atteint


Hérédité récessive liée au chromosome X
Les maladies récessives liées au chromosome X se manifes- Parents
tent toujours chez le sujet de sexe masculin. En effet, tout
gène situé sur le chromosome X s’exprime chez l’homme qui XX xY
est un hémizygote, le chromosome Y n’ayant pas le gène
homologue. Dans le sexe féminin, le caractère ne peut
s’exprimer que si celui-ci est homozygote pour le gène délé-
tère. Cependant les femmes hétérozygotes appelées conduc-
Gamètes
trices (cf. infra) peuvent manifester quelques signes de la
maladie. Parmi les maladies récessives liées au chromo- X x Y
some X, citons les formes liées au chromosome X des rétini-
tes pigmentaires et de l’albinisme oculaire.
Ce mode héréditaire est relativement facile à reconnaître.
Appelons x le chromosome X porteur de la mutation délétère
et X celui porteur de la séquence normale du gène. Les hom- Descendants
mes malades (xY) naissent du mariage d’une femme conduc-
Xx XY
trice (xX) et d’un homme normal (XY). Parmi les enfants nés
Fille conductrice Fils normal
d’une telle union, une fille sur deux est conductrice comme sa
mère, et un garçon sur deux est malade (fig. 1-6). L’arbre Fig. 1-8 – Schéma de l’hérédité récessive liée au chromosome X. Mariage
généalogique de la figure 1-7 concerne ce mode héréditaire. d’un homme malade et d’une femme saine.

6 NOTIONS GÉNÉRALES
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Une femme homozygote xx, c’est-à-dire atteinte, ne peut Femme atteinte Homme normal
naître que de l’union d’une conductrice et d’un homme
atteint. Des exemples ont été rapportés pour le daltonisme.
Parents

Femmes hétérozygotes et détection des conductrices XY


X*X
Les femmes hétérozygotes peuvent manifester sous une
forme atténuée les signes de la maladie. Les femmes hétéro-
zygotes sont en fait des « mosaïques » : c’est ainsi que dans
l’albinisme oculaire, on note chez les femmes conductrices au
Gamètes
niveau de la rétine une coexistence de zones pigmentées et
dépigmentées. La détection des conductrices est importante X* X X Y
car :
– les sœurs des malades veulent savoir si elles sont conduc-
trices avant de procréer ;
– les mères d’un seul garçon atteint dans la famille veulent Descendants
savoir si elles sont hétérozygotes. En effet, la maladie de leur
fils peut être due à une mutation récente ; dans ce cas, leur X*X X*Y XX XY
risque d’avoir un autre fils atteint est quasi nul. Mais on ne Fille atteinte Fils atteint Fille normale Fils normal
peut exclure une mosaïque ovarienne. 1/4 1/4 1/4 1/4
La détection des hétérozygotes est parfois possible comme Fig. 1-9 – Schéma de l’hérédité dominante liée au chromosome X.
dans l’albinisme oculaire ; le plus souvent, elle est difficile Mariage d’un homme sain et d’une femme malade.
lorsqu’elle est fondée sur des tests biologiques directs ou indi-
rects, ils peuvent être normaux même si la femme est
conductrice. En revanche, si la mutation délétère est connue,
Femme normale Homme atteint
le diagnostic des hétérozygotes est relativement facile. Il faut
cependant savoir que les méthodes utilisées ne permettent
pas de déceler toutes les mutations. Parents

XX X*Y
Hérédité dominante liée au chromosome X
Les maladies dominantes liées aux chromosomes X sont plus
fréquentes qu’on le croyait. On peut citer le syndrome de l’X
fragile, qui est une cause fréquente de retard mental, et le
Gamètes
syndrome d’Alport, qui est une maladie qui touche le rein,
l’oreille interne et dans une moindre mesure l’œil. X X* Y
Appelons X*, le chromosome porteur de la mutation mor-
bide dominante et X le chromosome porteur de la séquence
normale du gène. Le génotype des femmes atteintes est X*X,
celui des hommes atteints X*Y. Deux types de mariages sont
Descendants
à considérer :
– le premier est celui d’une femme atteinte avec un homme XX* XY
normal. La figure 1-9 montre que dans une telle union, un gar- Filles atteintes Fils normaux
çon sur deux et une fille sur deux sont atteints parmi les
enfants qui en sont issus. La proportion d’enfants atteints est Fig. 1-10 – Schéma de l’hérédité dominante liée au chromosome X.
donc la même que pour un caractère autosomique dominant ; Mariage d’un homme malade et d’une femme saine.
– le second est celui d’un homme atteint et d’une femme
normale : d’un tel mariage naissent seulement des filles mala-
des et des garçons normaux (fig. 1-10). Ce dernier critère per- sont un exemple. D’autres faits méritent d’être cités, car ils
met de distinguer l’hérédité dominante liée au chromosome X sont très importants sur le plan biologique et médical.
de celle autosomique. La maladie est souvent moins grave
chez la fille que chez le garçon.
Mutations dynamiques, ou instables
Comme dans les maladies dominantes autosomiques, la
pénétrance peut être incomplète et l’expressivité variable. Il s’agit de mutations correspondant à une expansion de répé-
C’est, en particulier, le cas du syndrome de l’X fragile, qui est titions trinucléotidiques dans la majorité des cas (on a décrit
dû à une mutation instable. Dans cette maladie, la pénétrance des mutations impliquant plus de trois nucléotides). Le gène
est de 0,80 chez les garçons et 0,30 chez les filles. normal comprend un nombre de triplets variables mais sta-
bles d’une génération à l’autre. En revanche, au niveau du
gène pathologique, on peut observer une augmentation du
QUELQUES EXCEPTIONS nombre des triplets, entraînant une aggravation de la sympto-
AUX LOIS DE MENDEL matologie et/ou un début plus précoce. Ce dernier phéno-
mène porte le nom d’anticipation. Il a été observé dans un
Un certain nombre de mécanismes inconnus il y a une tren- certain nombre de maladies à triplets qui se transmettent sur
taine d’années, expliquent des faits qui s’écartent des ségréga- le mode dominant autosomique ou lié au sexe. Citons la dys-
tions mendéliennes classiques. Les mosaïques gonadiques en trophie myotonique qui est une maladie musculaire, et

MODES DE TRANSMISSION GÉNÉTIQUE, UN SIÈCLE APRÈS LA REDÉCOUVERTE DES LOIS DE MENDEL 7


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l’ataxie cérébelleuse SCA7, deux affections qui peuvent taires, peuvent être plus ou moins sévères ; de ce fait,
s’accompagner de signes oculaires. Les triplets impliqués sont l’hétérogénéité allélique ou génique peut expliquer en partie
respectivement CTG et CAG. On connaît actuellement plus l’hétérogénéité phénotypique.
d’une dizaine de maladies dues à une mutation dynamique. La très grande hétérogénéité génétique de certaines maladies
La répétition de triplets, selon la maladie, peut être ou ne héréditaires peut rendre difficile leur diagnostic moléculaire.
pas être traduit au niveau de la protéine selon son emplace- Il faut noter qu’une même maladie peut se transmettre sur
ment dans le gène. Prenons, à titre d’exemple, l’ataxie cérébel- des modes héréditaires différents, c’est le cas par exemple des
leuse SCA7. Lorsque le gène est normal, le nombre de CAG rétinites pigmentaires dont on connaît des formes autosomi-
varie de 4 à 28, lorsqu’il est pathologique, il est supérieur ou ques ou liées au chromosome X, dominantes ou récessives.
égal à 36 et peut être instable dans ce cas d’une génération à On peut rapprocher de l’hétérogénéité allélique, le fait que
l’autre. Notons que si le nombre de CAG se situe entre 28 et des mutations différentes d’un même gène peuvent être à
35, le sujet ne développera pas la maladie, mais il peut trans- l’origine de maladies différentes. Les exemples sont nom-
mettre à son enfant un gène avec un nombre de répétition breux, citons le cas du gène PAX3 dont les mutations peuvent
pathologique. La répétition de triplets CAG est située dans la être la cause d’un syndrome de Wardenburg de type 1 ou
partie codante du gène (exon 3) et code pour une série conti- d’un rhabdomyosarcome alvéolaire, du proto-oncogène RET
nue de glutamines. C’est semble-t-il, l’excès de glutamines au qui peut, selon la mutation, être à l’origine d’un cancer
niveau de la protéine qui est « toxique » pour certains neuro- médullaire de la thyroïde ou d’une maladie de Hirschprung.
nes. De multiples mécanismes peuvent expliquer cet « apparent »
paradoxe. Citons par exemple, l’épissage alternatif : une
Empreinte parentale mutation d’un gène peut toucher certaines isoformes de la
(ou empreinte génomique) protéine, tandis que d’autres isoformes sont épargnées car ne
comportant pas le domaine muté.
On désigne sous ce terme le fait que l’expression de certains
gènes autosomiques est différente selon leur origine pater-
nelle ou maternelle. Ce fait peut expliquer la pénétrance MÉCANISMES À L’ORIGINE
incomplète ou l’expressivité variable de certaines maladies DES MALADIES HÉRÉDITAIRES
dominantes, selon que le père ou la mère transmet le gène
délétère. Schématiquement quatre mécanismes sont à l’origine des
maladies héréditaires. Il est important de le déterminer pour
chaque maladie, car les futurs traitements découlent de cette
Hérédité digénique
connaissance. Nous décrirons succinctement les quatre grou-
Lorsque le sujet atteint est porteur de gènes mutés situés à pes et donnerons chaque fois un exemple.
deux loci différents, on dit que l’hérédité est digénique. La
rétinite pigmentaire, due à des mutations du gène de la péri- Groupe 1
phérine et de ROM1, suit un mode héréditaire digénique. Ce
mode est exceptionnel (voir chapitre 17). Le produit de l’allèle muté peut être partiellement ou très forte-
ment diminué selon que la maladie est dominante ou récessive.
La phénylcétonurie est une maladie récessive autosomique qui,
HÉTÉROGÉNÉITÉ non traitée, provoque un retard mental. Elle est due à un déficit
DES MALADIES HÉRÉDITAIRES en phénylalanine hydroxylase, une enzyme qui transforme la
phénylalanine en tyrosine. L’absence ou la forte diminution de
Deux types d’hétérogénéité sont à considérer : l’hétérogénéité la synthèse de cette enzyme entraîne un trouble métabolique,
phénotypique et l’hétérogénéité génétique. cause du retard mental.
L’hétérogénéité phénotypique est le constat qu’une même
maladie peut se présenter sous différentes formes cliniques. Groupe 2
Nous avons donné précédemment quelques exemples, ils Le produit de l’allèle muté peut être augmenté. Une des for-
concernaient la pénétrance incomplète et l’expressivité variable. mes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, qui est une neu-
L’hétérogénéité phénotypique s’explique en partie par ropathie périphérique, est due à une duplication du gène
l’hétérogénéité génétique, allélique ou génique (cf. infra). PMP22 (protéine myéline périphérique). Il en résulte un excès
D’autres facteurs souvent mal connus à ce jour interviennent : de la synthèse de la protéine.
gènes modificateurs, facteurs de milieu. Un gène modificateur
est un gène qui n’est pas la cause de la maladie mais qui peut
modifier l’action du gène responsable de celle-ci.
Groupe 3
L’hétérogénéité génétique peut être allélique ou génique. Le produit de l’allèle muté peut interagir anormalement avec
On dit qu’il y a hétérogénéité allélique lorsque des mutations le produit de l’allèle normal, d’où une perte de fonction
d’un même gène sont la cause de la même maladie. C’est importante. Ces mutations sont dénommées dominantes
ainsi qu’on décrit de très nombreuses mutations des gènes négatives. Certaines formes dominantes d’ostéogenèse impar-
qui sont cause de maladies rétiniennes. L’hétérogénéité alléli- faite caractérisées par une fragilité osseuse en sont un exem-
que concerne de très nombreuses maladies. On dit qu’il y a ple. En effet, elles sont dues à des mutations des gènes codant
hétérogénéité génique (ou non allélique) lorsque des muta- certaines sous-unités du collagène — les collagènes sont
tions de gènes différents sont cause de la même maladie. indispensables pour le maintien de la structure de nombreux
C’est ainsi que huit gènes différents sont impliqués dans organes ou tissus, dont l’os. Paradoxalement, l’absence par-
l’amaurose congénitale de Leber — et que d’autres gènes res- tielle de synthèse d’une sous-unité donne une maladie moins
tent à découvrir. Les mutations, causes des maladies hérédi- grave que la synthèse d’une sous-unité anormale qui s’intègre

8 NOTIONS GÉNÉRALES
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dans la molécule de collagène et la rend ainsi « fragile ». Ce – les délétions en 11p13 responsables du syndrome WAGR
fait explique le terme de dominant négatif. (tumeurs de Wilms, aniridie, malformations génitales et
retard mental) ;
Groupe 4 – les délétions en 13q14 associées au rétinoblastome.
Rappelons que chez tout sujet porteur d’un syndrome mal-
La mutation crée une nouvelle fonction au niveau du produit formatif, la région de l’œil doit être examinée, pour recher-
des gènes. Dans la maladie de Huntington ou la SCA7, la pro- cher certes une malformation oculaire, mais également un
téine anormale devient « toxique » pour le neurone et est res- épicanthus, un écartement anormal entre les yeux, et évaluer
ponsable de la mort neuronale. l’orientation générale des fentes palpébrales.

MALADIES MITOCHONDRIALES MALADIES MULTIFACTORIELLES


OU POLYGÉNIQUES
Il s’agit de maladie à transmission maternelle ; la mère trans-
met les mitochondries pathologiques à tous ses enfants. Le La plupart des maladies ont une tendance à être familiale,
mode héréditaire est donc non mendélien. L’expressivité de la cependant leur répartition ne suit pas les classiques lois de
maladie peut être différente d’un enfant à l’autre. Les muta- Mendel comme c’est le cas pour les maladies monofactoriel-
tions de l’ADN mitochondrial sont soit des réarrangements, les. Ce fait concerne en particulier les maladies communes
soit des mutations ponctuelles. Dans certaines maladies, tout comme les diabètes, les maladies cardiovasculaires, certains
l’ADN mitochondrial est « muté », on dit qu’il y a homoplas- cancers et, également, certaines formes de glaucome, de myo-
mie ; dans d’autres cas, dans chaque cellule coexistent des pie et d’hypermétropie.
mitochondries normales et anormales, on dit qu’il y a hétéro- Depuis environ quarante ans, les généticiens essaient
plasmie. La proportion entre mitochondries normales et anor- d’expliquer cette répartition familiale en recherchant une
males pouvant être très variable d’un tissu ou d’un organe à composante génétique dans l’étiologie de ces maladies, qui
l’autre, les signes cliniques de la maladie peuvent être très dif- seraient dues à la conjonction de facteurs génétiques et de
férents de ce fait. Les maladies mitochondriales sont rares. facteurs d’environnement — d’où leur nom de maladies à
Une des plus fréquentes est l’atrophie optique de Leber, qui hérédité multifactorielle ou maladies multifactorielles.
évolue vers la cécité. Cette maladie, bien qu’il y ait homo- L’action conjointe de ces grands groupes de facteurs se
plasmie dans les leucocytes, est à pénétrance incomplète ; retrouve en fait dans toutes les maladies. Ce qui diffère d’une
celle-ci est plus élevée chez le sujet de sexe masculin. maladie à l’autre, c’est la part respective de chacun d’eux :
toute maladie peut trouver sa place sur un diagramme (fig. 1-11)
tel qu’à gauche se situe le pôle génétique « G » et, à droite, le
pôle environnement « E ». Une maladie donnée sera d’autant
MALADIES PAR ABERRATION plus près du pôle « G » que la composante héréditaire y sera
CHROMOSOMIQUE plus importante. Tout près du pôle « G » se placent les mala-
dies dont la transmission suit les lois de Mendel. Le milieu
Rappelons que le caryotype normal est constitué de 23 paires
peut y jouer un rôle, en effet chaque fois qu’une maladie de
de chromosomes : 22 paires d’autosomes, une paire de chro- ce type peut être traitée, c’est actuellement, dans la quasi-
mosomes sexuels. Les méthodes d’étude des chromosomes totalité des cas, par une intervention portant sur le milieu. À
sont en progrès constants. Les analyses deviennent de plus en l’extrémité droite du diagramme, se trouvent les maladies
plus fines au fur et à mesure de l’utilisation de méthodes fai- infectieuses, le rôle de la composante héréditaire y est classi-
sant appel à la génétique moléculaire. quement faible, mais ceci est actuellement remis en question
La fréquence des aberrations chromosomiques à la nais- pour certaines de ces maladies. En situation intermédiaire, on
sance est élevée, elle est de l’ordre de 5 à 7 pour mille. Dans trouve les maladies communes que nous avons déjà citées.
environ 25 à 30 % des cas, il s’agit d’un remaniement équili- Pour démontrer qu’une maladie est familiale, on peut
bré, le sujet porteur n’est pas malade, mais il risque d’avoir un montrer par exemple que, chez les apparentés du premier
enfant atteint. Ces chiffres sont sous-estimés, car les enquêtes degré des malades — leurs parents, leurs frères et sœurs, ou
qui ont permis le calcul de ces prévalences ont été réalisées leurs enfants — la maladie est plus fréquente que dans la
avec les premières méthodes d’analyse des chromosomes. population générale ou que chez les apparentés du premier
Les maladies par aberrations chromosomiques sont une degré de témoins sains. C’est ainsi, par exemple, que la pré-
cause importante de syndromes malformatifs et de retard valence de la sclérose en plaques est de 1 à 2 % chez les frè-
mental. On distingue classiquement les anomalies de nombre,
dont la plus fréquente est la trisomie 21, et celles de structure
qui peuvent être équilibrées — sans perte de matériel généti- ACL Glaucome(s) SEP Diabètes Lèpre
que — ou déséquilibrées — c’est-à-dire avec perte et/ou gain.
Les microdélétions chromosomiques sont à l’origine de E
G
syndromes dits de gènes contigus, c’est-à-dire impliquant plu-
sieurs gènes à l’origine des anomalies. Certains ont permis de
localiser et d’identifier des gènes impliqués dans des maladies Galactosémie Varicelle

héréditaires de l’œil. Citons :


Fig. 1-11 – Action conjointe de facteurs génétiques (pôle « G ») et de
– les délétions en Xp21 (dystrophie musculaire de facteurs environnementaux (pôle « E ») dans le déterminisme de quelques
Duchenne de Boulogne, granulomatose chronique, rétinite pig- maladies. ACL, amaurose congénitale de Leber ; SEP, sclérose en
mentaire — RP3) ; plaques. Pour le glaucome, il s’agit des formes de l’adulte multifactorielles.

MODES DE TRANSMISSION GÉNÉTIQUE, UN SIÈCLE APRÈS LA REDÉCOUVERTE DES LOIS DE MENDEL 9


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res et sœurs d’un sujet atteint, tandis qu’elle est d’environ un


pour 2 000 dans la population générale. Pour le diabète insu-
linodépendant (DID), ces proportions sont respectivement
5 % et 0,4 % environ.
Il faut noter que le fait de démontrer un excès de cas fami-
liaux dans une maladie ne fait que suggérer qu’il faille recher- Aa
cher une composante génétique. En effet, cette concentration
peut être due au milieu familial commun. C’est là une des
grandes difficultés de la génétique humaine ; un milieu fami-
lial (hérédité socioculturelle) peut simuler une hérédité biolo-
Normaux Atteints
gique.
aa AA
L’étude des jumeaux permet de démontrer qu’une compo-
sante génétique est à l’origine de certaines maladies. On com-
pare le taux de concordance d’une maladie chez les jumeaux Susceptibilité
monozygotes (MZ) et les jumeaux dizygotes (DZ). Les
Seuil
jumeaux MZ sont issus d’un même œuf et ont donc le même
patrimoine génétique. Toute discordance (un jumeau malade Fig. 1-13 – Modèle mixte dans une population.
l’autre sain) est par conséquent d’origine environnementale.
Chez les jumeaux DZ qui sont issus de deux œufs différents
ayant, comme deux germains, la moitié de leur patrimoine Modèle mixte (fig. 1-13)
génétique en commun, les discordances sont d’origine généti-
Dans ce cas, la susceptibilité est sous le contrôle d’un gène
que et environnementale. Un taux de concordance chez les
majeur dont l’action est modulée par un système polygénique
jumeaux MZ plus élevé que celui observé chez les DZ est,
et des facteurs de milieu.
par conséquent, en faveur d’une composante génétique. Dans
Un des moyens de rechercher les gènes de susceptibilité
la sclérose en plaques, ces taux sont respectivement 18 % et
est de comparer la fréquence des allèles d’un gène particulier
2 % ; pour le DID, ils sont de 40 % et 5 %.
ou des génotypes chez les malades et les témoins. Par exem-
De nombreux modèles ont été décrits pour expliquer les
ple, dans la maladie de Behçet, la fréquence des malades por-
répartitions familiales. Nous décrirons deux de ces modèles,
teurs du gène HLA B51 est de 41 % tandis qu’elle est de 10 %
qui sont les plus classiques.
chez les témoins ; dans la névrite optique, la fréquence des
sujets porteurs du gène HLA DR2 est de 46 % chez les mala-
Modèle polygénique et multifactoriel (fig. 1-12) des et de 26 % chez les témoins.
On suppose que la susceptibilité à la maladie est sous la Il faut noter que, pour la plupart des gènes de susceptibi-
dépendance de nombreux gènes (hérédité polygénique) et de lité associés à une maladie multifactorielle, la valeur prédic-
facteurs de milieu, dont l’effet individuel est petit. Il en tive positive est faible, c’est dire qu’ils ne peuvent être utiles
résulte dans la population générale une distribution gaus- pour étayer un diagnostic ou pour repérer les sujets à risque.
sienne (courbe en forme de cloche) de la susceptibilité. Dès Il faut également noter que dans un certain nombre de
que, pour un individu, elle dépasse un certain seuil, la mala- maladies multifactorielles, on a mis en évidence des sous-
die apparaît. Il s’agit donc d’une hérédité polygénique à seuil groupes qui se transmettent selon un mode mendélien, le
qui intègre les facteurs de milieu dans l’étiologie de la mala- plus souvent dominant autosomique. Les gènes impliqués ont
die. Ce modèle peut expliquer que, parmi les sujets apparen- été très souvent localisés et identifiés. On peut citer les pré-
tés à l’individu atteint, on retrouve une proportion plus dispositions héréditaires au cancer du sein et au cancer du
grande de sujets malades ; en effet, ces individus ont une sus- côlon, le diabète de type MODY (diabète non insulinodépen-
ceptibilité moyenne supérieure à celle de la population géné- dant du sujet jeune), l’hypercholestérolémie familiale ou le
rale, d’où un décalage vers la droite de la distribution de leur glaucome. Il s’agit de maladies à révélation tardive pour les-
susceptibilité. Il faut noter qu’on ne sait pas mesurer la sus- quelles se pose le problème du diagnostic présymptomatique.
ceptibilité à une maladie donnée.

BIBLIOGRAPHIE

[1] Feingold J, Fellous M, Solignac M. Principes de génétiques humaines. Paris,


Herman, 1998 ; 586 pages.
[2] Feingold J. La génétique médicale. PUF, Collection « Que sais-je », 1993 ;
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[3] Kaplan J, Rozet J-M. Hereditary visual disorders. Encyclopaedia of the
ATTEINTS
NORMAUX Human Genome, 2003, MacMillan Publishers Ltd ; 1-12.
[4] Kaplan J, Perrault I, Haneins, Gerber S, Rozet J-M. Amaurose congénitale
de Leber : le point sur l’hétérogénéité génétique, actualisation de la défi-
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[5] Muller RF, Young ID. Emery’s Element of Medical Genetics. 11e ed. London,
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[6] Strachan T, Read PR. Human Molecular Genetics. 2e ed. Bios, Oxford,
Fig. 1-12 – Modèle polygénique. 1999 ; 576 pages.

10 NOTIONS GÉNÉRALES
Livre.book Page 11 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

NOTIONS GÉNÉRALES

CHAPITRE 2

BASES DE DONNÉES GÉNÉTIQUES

J. FREZAL, C. MUGNIER

Les bases de données permettent un enregistrement et une n’en pas douter, un instrument d’une grande utilité, principa-
récupération rapides de données qui peuvent relever d’un lement pour les ophtalmologistes cliniciens.
domaine spécialisé, par exemple les rétinopathies, ou revêtir Les deux autres bases que nous avons choisi de citer sont
un caractère plus général, comme, par exemple, les gènes et nettement plus spécialisées : la première sur les cataractes, la
les maladies héréditaires de l’homme. Dans cet article, nous seconde sur le glaucome. La première d’entre elles Cataract
présenterons quelques bases, utiles à la fois pour le clinicien IOL2 fournit une information de base sur les cataractes,
et pour le chercheur spécialisé en ophtalmologie, et qui relè- incluant les symptômes, le diagnostic et le traitement. Elle
vent soit de la première soit de la seconde catégorie. assure aussi des liens avec les bases pouvant fournir des infor-
mations complémentaires et accessibles sur la toile.
La seconde, Glaucoma3, collige des observations de glau-
BASES SPÉCIALISÉES come. Elle contient, à ce jour, près de 200 observations, ran-
gées en deux classes.
Nous retiendrons, dans cette catégorie, trois bases : la pre- Enfin, nous ne ferons que mentionner CARD, Cardiff Array
mière concerne les maladies rétiniennes, la deuxième les cata- Database4. Elle est fondée sur l’étude de l’expression des
ractes et la troisième, le glaucome. gènes au cours de la progression vers la cataracte chez des
La base relative aux maladies rétiniennes RETNET1 se souris Sparc nulles mutantes, ainsi que le profil d’expression
définit comme un sommaire des gènes causant des maladies des gènes à E14,5 jours au cours du développement de l’œil et
rétiniennes. Cette définition couvre non seulement les rétino- dans des cristallins adultes. Il s’agit essentiellement d’un outil
pathies pigmentaires proprement dites mais aussi les autres mis à la disposition des chercheurs à la recherche de gènes.
formes d’atteinte rétinienne, telles que la cécité nocturne sta-
tionnaire congénitale, les dystrophies des cônes et des bâton-
nets, les dégénérescences maculaires, l’amaurose congénitale BASES DE DONNÉES GÉNÉRALES
de Leber, les atrophies optiques et les anomalies du dévelop-
pement, ainsi que les rétinopathies syndromiques (Bardet- Comme on pouvait s’y attendre, il en existe plusieurs qui,
Biedl, Usher). toutes, renferment des informations sur la génétique et sur les
Deux types de classement rendent la consultation plus maladies héréditaires de l’œil. Tout bien considéré, on attend
facile. Dans le premier, l’enregistrement prend en compte les que de telles bases fournissent, en premier lieu, des informa-
maladies, avec une seule maladie par entrée, et indique le tions sur la structure du gène, sa localisation chromosomique
nombre de gènes qui peuvent être impliqués, par exemple et son environnement chromosomique, c’est-à-dire une carte
douze pour les rétinopathies pigmentaires à transmission physique du chromosome centrée sur le gène considéré. En
dominante autosomique. La seconde inclut toutes les mala- commençant, il faut souligner l’importance d’utiliser une
dies qui sont dues à la mutation d’un seul gène en précisant nomenclature cohérente telle que le Comité international l’a
parmi ces gènes ceux qui ont été simplement localisés et ceux établie et continue de la contrôler. Nous invitons donc les
qui ont été également clonés. En raison de la diversité généti- chercheurs et les médecins qui pensent avoir identifié un
que, certains gènes peuvent être entrés plusieurs fois sur le gène à se conformer à la nomenclature officielle et, si besoin
tableau. C’est notamment le cas d’ABCA4, associé à la mala- était, à prendre contact avec le Comité Hugo en charge de la
die de Stargardt mais également à une dystrophie des cônes nomenclature5.
et des bâtonnets ainsi qu’à une rétinopathie pigmentaire
récessive autosomique, ou bien encore de RPGR, gène majeur
des rétinopathies pigmentaires liées au chromosome X mais STRUCTURE DU GÈNE
également associé à une dystrophie des cônes. Enfin, à partir
du symbole enregistré sur les tableaux, il est possible de récu- Il est assurément intéressant de savoir si le gène étudié est
pérer l’information enregistrée dans la base sur le gène et les isolé par rapport aux gènes appartenant à la même famille, ou
maladies qui lui sont associées.
En résumé, RETNET est une base d’un maniement com- 2. Cataract IOL : http//www.opt.indiana.edu/optlib/cataract/opt.htm.
3. Glaucoma : http://pbil.univ-lyon1.fr/library/ipred/html.
mode, très bien documentée et mise à jour. Elle constitue, à 4. Cardiff Array Database :
http://watson-bios.grid.cf.ac.uk/array/intro3.php?PID=3.
1. RETNET : http://www.sph.uth.tmc.edu/Retnet/sum-dis.htm. 5. Comité Hugo : nome@galton.ucl.ac.uk.

BASES DE DONNÉES GÉNÉTIQUES 11


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s’il fait, au contraire, partie d’une batterie de gènes, ce qui ne MALADIES MENDÉLIENNES
peut être le cas que de familles comptant un petit nombre de
gènes. Enfin, doivent être enregistrés le nombre d’exons qui Elles constituent une information essentielle. Comme nous le
composent le gène et le nombre de paires de bases ou de verrons plus loin, les différentes bases de données génétiques
kilobases sur lesquelles il s’étend. Ces données sont très n’y portent pas le même intérêt, certaines mettant l’accent sur
variables d’un gène à l’autre. On connaît ainsi des gènes fonc- la cartographie et la structure du gène. Au surplus, toutes ne
tionnels qui sont dépourvus d’introns. La grande majorité en présentent pas cette information de la même façon.
compte deux ou trois mais certains gènes en renferment plu-
sieurs dizaines et quelques-uns plus de cent. Il va de soi que
la fonctionnalité du gène doit être mentionnée et que celle-ci RÉFÉRENCES
dépend, en quelque mesure, du nombre des exons.
Dans chaque base de données, chaque rubrique est accompa-
gnée d’une liste plus ou moins longue de références. Le lien
ARN MESSAGER établi par toutes avec Medline — qui permet un accès direct
aux résumés des articles — constitue un très précieux instru-
Les rubriques suivantes ont trait au produit de transcription ment de validation de l’information. Dans bien des cas, la
du gène, c’est-à-dire à l’ARN messager. Deux informations seule lecture du résumé ne saurait toutefois remplacer la
sont d’une particulière importance. La première concerne la consultation de l’article complet.
dimension du messager, exprimée en bases nucléotidiques,
la seconde au caractère unique ou pluriel du messager pro-
SPÉCIFICITÉS
duit par un gène. Comme on le sait désormais et contraire-
ment à ce que l’on pensait, un gène peut produire plusieurs
Il va de soi que toutes les catégories d’informations que nous
messagers, certains en produisent plus d’une dizaine, et ces
avons mentionnées ne sont pas recueillies de façon exhaus-
messagers se distinguent souvent par le site et par le stade
tive ni de façon semblable dans les différentes bases de don-
du développement et du cycle vital (embryon, fœtus,
nées. On peut reconnaître plusieurs causes à ces différences.
adulte…) où ils sont exprimés.
L’information peut manquer ou la politique de mise à jour de
certaines bases ne leur a pas permis d’effectuer cette mise à
PROTÉINE jour au moment où nous pouvons la consulter. De surcroît,
toutes les bases ne sont pas calquées sur le même modèle.
La protéine est synthétisée selon le modèle, ou le moule, Les unes mettent l’accent sur la structure, d’autres sur
fourni par l’ARN messager. Elle est définie par son profil l’expression, d’autres encore sur la pathologie. Ce sont ces
caractères qui justifient la multiplicité des bases. En ce
d’expression, qui peut varier selon les périodes du cycle vital
domaine comme en d’autres, il faut rejeter tout monopole et
et selon les sites d’expression du gène. Ces renseignements
tout impérialisme. En définitive, nous retiendrons ici six
sont à enregistrer en même temps que le poids moléculaire de
bases de données : outre Gene Lynx, GeneCards et Source, il
la protéine et, éventuellement, l’existence de formes alternati-
s’agit de LocusLink, de OMIM et de la base GENATLAS que
ves (ou isoformes).
nous avons créée en 1986.
Viennent ensuite les informations relatives à la structure
de la protéine, aux motifs dont elle est éventuellement com-
posée, à la famille à laquelle elle appartient et aux homologies Gene Lynx
(orthologie et paralogie) qu’elle présente avec d’autres protéi- Gene Lynx1 se présente comme une compilation de liens
nes. Mention est faite des associations contractées avec hypertexte pour des séries de gènes appartenant à trois espè-
d’autres protéines qui, selon le type de l’association, forment ces différentes, l’homme (32 696 dossiers), le rat (5 255 dos-
des polymères, des agrégats ou des complexes moléculaires. siers) et la souris (54 728 dossiers). Il s’agit essentiellement
C’est sur ces données, la structure primaire, le profil d’un outil orienté sur la recherche des homologies entre les
d’expression, l’association à d’autres protéines que l’on peut séquences.
tenter de définir la catégorie et la fonction d’une protéine et,
éventuellement, de la désigner en tant que candidate possi-
blement responsable d’une maladie dont le gène aurait été
GeneCards
localisé dans la même région chromosomique. GeneCards est éditée par l’Institut Weizmann2. Il s’agit d’une
base qui collige les gènes de l’homme, avec mention de leurs
produits. Elle offre une information concise sur les fonctions
VARIANTS ET POLYMORPHISMES de tous les gènes identifiés par un symbole officiel (Hugo) et
signale, brièvement, l’implication des gènes dans des mala-
Un chapitre doit être consacré aux variants et polymorphis- dies. GeneCards est encore associée à quatre bases également
mes (notamment les SNP). En effet, la connaissance de ces éditées par l’Institut Weizmann. Il s’agit de GeneNote consa-
SNP peut contribuer à la mise en évidence d’associations crée au profil d’expression des gènes, de GeneAnnot qui est
entre eux et des maladies communes dont ils seraient des fac- fondée sur l’annotation de jeux de sondes Affymetrix HG-
teurs prédisposants. Toutefois, en dépit du nombre élevé de U95 et sur leur comparaison avec des gènes enregistrés dans
recherches effectuées en ce domaine et de leur intérêt poten- GeneCards. GeneLoc présente des cartes intégrées pour cha-
tiel, très rares sont les résultats significatifs qui en ont été que chromosome de l’homme et GeneTide est un système
obtenus, comme c’est le cas pour le gène de l’apoprotéine E,
de la maladie coronarienne ou de la maladie d’Alzheimer, 1. Gene Lynx : http://www/genelynx.org/se.
selon l’allèle dont le sujet est porteur. 2. GeneCards : http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards.

12 NOTIONS GÉNÉRALES
Livre.book Page 13 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

automatisé pour l’annotation des transcrits (ARNm et EST) et leurs collègues, aux problèmes posés par l’enregistrement de
la caractérisation de nouveaux gènes. Elle est liée à d’autres la diversité génétique. On peut encore observer que la
bases parmi lesquelles figure GENATLAS. Il est donc clair méthode d’enregistrement peut introduire quelques difficul-
que l’Institut Weizmann offre un ensemble d’outils très éla- tés de lecture et brouiller la clarté du texte comme dans le
boré et très précieux pour les chercheurs engagés dans Chef-d’œuvre inconnu de Balzac !
l’exploration du génome. La base est en revanche peu utile Ces quelques remarques ne sauraient, toutefois, diminuer
pour les cliniciens s’intéressant aux maladies héréditaires. en rien la considération que l’on peut avoir pour l’œuvre
pionnière de Victor McKusick qui reste une référence incon-
Source tournable, aussi bien pour le chercheur que pour le clinicien.

Source1 est éditée par le département de génétique de l’uni-


versité Stanford. Comme GeneCards, elle est liée à plusieurs
GENATLAS
autres bases, parmi lesquelles on retrouve GENATLAS. Identifier tous les gènes dont la séquence a été localisée sur
L’information y est présentée de façon particulièrement claire les chromosomes de l’homme et les annoter, c’est-à-dire leur
et un certain équilibre est atteint entre l’information relative attribuer une structure et une fonction, est un défi majeur qui
aux gènes et celle concernant les phénotypes. Source est donc prend tout son sens si l’on y associe le phénotype des mala-
une base très accessible et qui peut être notamment utile dies, conséquence de leurs mutations. Ces informations sont
pour des cliniciens intéressés par des maladies génétiques. essentielles à la connaissance, la prévention et le traitement
des maladies génétiques. GENATLAS5 a pour vocation
LocusLink d’enregistrer et d’intégrer les résultats des travaux sur la loca-
lisation et l’identification des gènes et des maladies. Cet outil
LocusLink2 fait partie du puissant arsenal du National Center met à la disposition de la communauté scientifique et médi-
for Biological Information (NCBI). Elle ne concerne pas seule- cale internationale, des informations incluant la structure,
ment le génome de l’homme mais inclut quatorze autres l’expression, la fonction des gènes et les interactions de leurs
génomes. LocusLink procure une interface simple entre des produits mais également les mutations et leurs conséquences
séquences validées et une information descriptive relative aux pour les maladies. Il est utile aux chercheurs biologistes et
loci. L’information enregistrée concerne la nomenclature offi- généticiens engagés dans la recherche d’un gène et aux méde-
cielle, les synonymes pour le symbole ou la désignation du cins pour l’aide à l’identification des maladies, le conseil
gène, les numéros d’accès aux séquences nucléotidiques et génétique et le diagnostic prénatal.
protéiques, les numéros de la classification internationale des Créée en 1986 (J. Frézal), GENATLAS enregistre à ce jour
enzymes (EC) et du catalogue de McKusick (OMIM). Les des- près de 19 000 gènes, seules étant retenues les informations
criptions des phénotypes sont, en général, sommaires avec relatives aux gènes ou loci localisés sur les chromosomes. Le
des renvois vers OMIM. LocusLink est, au premier chef, un recueil de cette information repose sur le dépouillement de
instrument précieux pour les chercheurs en raison du volume plus de 55 000 références issues de 900 revues. GENATLAS
de l’information que la base procure sur la cartographie des est constituée de trois bases intriquées et interfacées : Gene
gènes, leur structure et leurs homologies, leur profil d’expres- Database dédiée aux gènes, la base de données bibliographi-
sion, leur association à d’autres protéines et leur fonction. ques et la Phenotype Database, dans laquelle sont répertoriées
Son intérêt est encore renforcé par l’actualité de l’information les maladies génétiques pour lesquelles le gène a été localisé
qui est très régulièrement mise à jour. En revanche, LocusLink ou identifié.
offre un moindre intérêt pour les cliniciens. Ce fichier enregistre à ce jour 3 300 maladies dont 1 700
clonées. Chaque maladie fait l’objet d’une brève description
OMIM clinique rédigée à l’aide d’un thesaurus, compatible avec les
thesaurus utilisés par les systèmes d’aide au diagnostic les
OMIM est la désignation de la version en ligne du catalogue plus répandus. Une classification des maladies, des prédispo-
de McKusick3. sitions et des variants a été établie. La structure de la base
C’est l’aînée des bases de données sur la génétique et, permet aussi d’associer à chaque phénotype, une iconogra-
essentiellement, sur les caractères mendéliens, normaux et phie illustrant des caractéristiques remarquables. Ce travail
pathologiques. Fondée à son commencement sur les phénoty- est actuellement en cours pour les maladies osseuses et sera
pes, la base intègre très largement les données de la biologie étendu ultérieurement à d’autres pathologies, notamment
moléculaire, la présentation pouvant varier d’un locus à oculaires. La base de données bibliographiques comprend
l’autre. Ainsi, si RP1 est enregistré comme une entrée unique 55 000 entrées. Elle est enrichie à partir des données de la lit-
couvrant le gène et le phénotype, en revanche RP3 (300389) térature, d’OMIM, LocusLink et autres bases spécialisées.
est séparé du gène déterminant RPGR (312610) de même que En définitive, GENATLAS se présente comme un système
les autres phénotypes également dus à des mutations de d’aide à la recherche (en cours de développement). En effet,
RPGR, à savoir RP15 (306020), COD1 (30402O). En revanche, les objets issus du séquençage sont difficilement manipula-
la dégénérescence atrophique de la macula (309100) n’est pas bles par les chercheurs. C’est pourquoi il a semblé nécessaire
rattachée à RPGR contrairement à ce que suggère Ayyagari4. de lier plus étroitement GENATLAS à ces nouvelles données :
C’est dire que la base OMIM n’est pas exempte de quelques l’exploitation systématique des données du génome humain
imperfections et que ses éditeurs ont été confrontés, comme permet de corriger ou de préciser la localisation cytogénéti-
que de nombre de gènes. La structure génomique des gènes
1. Source : array@genome.stanford.edu. est proposée à la consultation avec les séquences génomiques
2. LocusLink : http://www.ncbi.nlm.nlm.nih.gov/LocusLink/.
3. OMIM : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/.
et introniques nécessaires au choix des amorces (primers)
4. X-Linked Recessive Atrophic Macular degeneration from RPGR Mutation.
Genomics 2002, 80 : 116. 5. GENATLAS : http://www.genatlas.org.fr/.

BASES DE DONNÉES GÉNÉTIQUES 13


Livre.book Page 14 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

utiles au clonage positionnel de maladies monogéniques et à gènes ? Quelles maladies pour les gènes ? Enfin, il faut souli-
l’étude des régions régulatrices, avec possibilité d’afficher la gner que le système de gestion SGBD Oracle met un logiciel
région sur une longueur de n bases et soumission directe à à la disposition des annotateurs qui permet la production de
des serveurs de prédiction pour cette région. fiches de gènes homogènes, cohérentes et complètes. C’est
Une forte singularité de GENATLAS est l’intégration des cette architecture qui autorise une interrogation sur critères
informations relatives aux gènes et aux maladies donnant multiples qui n’est pas possible avec les autres bases.
ainsi aux praticiens un accès aux données les plus récentes La diffusion de GENATLAS et sa consultation sont systé-
susceptibles d’aider leurs patients mais aussi de donner aux matiquement contrôlées grâce au logiciel Awstats1. Au cours
chercheurs une ouverture sur des phénotypes souvent igno- des dix premiers mois de 2004, deux millions de pages ont
rés. L’annotation dans GENATLAS est donc conçue pour été visitées par quelques 200 000 visiteurs.
répondre à des questions telles que : Quels gènes pour une
maladie ? Quels caractères et quelles fonctions pour les 1. Awstats : http://sourceforge.net/.

14 NOTIONS GÉNÉRALES
Livre.book Page 15 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

NOTIONS GÉNÉ-
CHAPITRE 3

MÉTHODES
D’INVESTIGATION
MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES

D. SCHORDERET

GÉNÉRALITÉS un frottis vigoureux fait avec un Coton-Tige est souvent suf-


fisant. Il faut frotter l’intérieur de la joue une dizaine de fois
et mettre le Coton-Tige dans un emballage hermétique conte-
UTILITÉ DU DIAGNOSTIC nant une solution d’eau physiologique. Il est souvent utile de
répéter le prélèvement sur l’autre joue. Une troisième option,
Les différents programmes de recherche biomédicale — qu’ils le prélèvement de tissu, dépend plus de la pratique du méde-
soient organisés comme le projet du génome humain, ou qu’ils cin : très fréquent parmi les dermatologues, son utilité est
soient le fruit de réseaux plus petits ou même d’unités indé- plus limitée en ophtalmologie. Il faut y penser lors de la
pendantes — ont identifié et identifient encore aujourd’hui les planification d’une opération (cataracte, par exemple) ou
gènes responsables d’un nombre croissant de pathologies. lorsqu’un tissu devient disponible pour d’autres raisons (énu-
L’ophtalmologie n’est pas en reste et seule une supputation cléation dans le cadre d’un rétinoblastome). La biopsie peut
grossière permet d’indiquer le nombre de gènes nécessaires à la être gardée à sec, plongée dans une solution d’eau physiologi-
formation de l’œil et à la fonction visuelle. Toutefois, il faut que ou congelée. Si cette dernière option est envisagée, et
dissocier la recherche fondamentale du génotypage ; l’ophtal- sauf mesures de cryopréservation très particulières, il ne sera
mologiste, de son propre chef ou en association avec un oph- plus possible d’obtenir des cellules vivantes ou d’effectuer un
talmologiste généticien, doit connaître les bénéfices et les caryotype. En règle générale, il faut envoyer une biopsie au
limites d’une analyse génétique. Il doit savoir ce qu’il peut en laboratoire le plus rapidement possible.
attendre et comprendre le résultat. Il doit évaluer le bénéfice L’ARN est spécifique de chaque type cellulaire et, contrai-
que retirera le patient et le comparer aux coûts de l’analyse. Ce rement à l’ADN, n’est pas d’un emploi généralisé. Toutefois,
chapitre a pour but de présenter, de façon succincte, les techni- dans des situations très particulières, son analyse permet une
ques couramment disponibles et leur utilité dans la pratique évaluation quantitative et qualitative de l’activité d’un gène. Il
quotidienne de l’ophtalmologie. est ainsi possible d’identifier des grandes délétions, des épis-
Comme pour tout acte médical, le consentement éclairé sages anormaux ou des transcrits fusionnels. L’ARN peut éga-
du patient est nécessaire. Il est d’autant plus important dans lement être utilisé dans l’analyse de gènes particulièrement
le cadre des analyses génétiques que le résultat dépasse sou- riches en exons ou lorsque la structure génomique n’est pas
vent une implication personnelle pour intéresser la famille connue. Cette dernière situation devient de plus en plus rare
entière. Un conseil génétique est nécessaire avant l’analyse à mesure que le génome humain est décodé. L’ensemble des
pour présenter celle-ci, ses conséquences, ses risques et la fia- ARN messagers d’une cellule, aussi dénommé transcriptome,
bilité du résultat. Un conseil génétique est également néces- est particulier à chaque type de cellule. Il varie d’un tissu à un
saire après, lors de la transmission du résultat, pour discuter autre, d’un moment à un autre du développement ou de la
de son utilité chez le patient et sa famille. sénescence, voire au cours du cycle cellulaire.
L’ensemble des protéines présentes dans une cellule ou un
organe, aussi dénommé protéome, peut être évalué par des
MATÉRIEL DISPONIBLE analyses moléculaires, biochimiques ou immunologiques.
Selon la pathologie étudiée, ces analyses peuvent être plus
Les investigations moléculaires ont pour but d’évaluer le bon rapides et moins chères. Elles ont, en revanche, le désavan-
ou le mauvais fonctionnement d’un gène ou de ses produits ; tage de ne pas permettre un dépistage présymptomatique.
elles reposent sur l’analyse de l’ADN, de l’ARN ou de protéi-
nes par les méthodes qui seront décrites ci-après.
L’ADN se trouve dans le noyau de toute cellule et il est CONDITIONNEMENT, TRANSPORT
donc théoriquement possible d’utiliser indifféremment tout
type cellulaire pour son isolation. Toutefois, et pour des rai- Le prélèvement dépend du tissu et de son usage ultérieur.
sons pratiques, les deux tissus les plus utilisés sont le sang et Pour extraction d’ADN, le sang est prélevé sur EDTA, il peut
les cellules de la joue. Le médecin étant souvent amené à pré- être congelé, gardé au réfrigérateur ou à température
lever du sang pour des raisons autres que génétiques, il ambiante pendant plusieurs jours et son envoi par la poste
devrait aussi être équipé pour ce type de prélèvement. Le permet de l’adresser à n’importe quel laboratoire du monde.
frottis de joue devient également très populaire, surtout chez Le frottis de joue peut aussi être congelé, mais le rendement
les enfants, et représente une alternative non invasive à la est meilleur si l’ADN est extrait rapidement. Si l’ADN est
prise de sang. Même s’il existe des trousses de prélèvement, relativement résistant à la dégradation dans un milieu normal,

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 15


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il n’en est pas de même pour l’ARN. Son extraction demande enfin, la thymine est remplacée par l’uracile (U). Même si
des conditions particulières et doit se faire le plus rapidement l’ARN est monocaténaire, il peut s’apparier ou s’hybrider à
possible. Le transport d’un échantillon d’ARN nécessite une d’autres molécules simple brin d’ARN ou d’ADN, voire sur
congélation préalable, le plus souvent par immersion en azote lui-même si sa structure le permet. Il existe plusieurs types
liquide, et l’utilisation de neige carbonique. d’ARN : les ARN ribosomiques (ARNr), de transfert (ARNt),
L’utilisation de cellules vivantes représente une alternative messagers (ARNm) et une forme particulière retrouvée princi-
utile comme source d’ADN et d’ARN ; leur mise en culture, palement dans le noyau, les petits ARN nucléaires (snRNA,
sous certaines conditions, permet de maintenir une source small nuclear RNA). Malgré le grand intérêt des différents
presque inépuisable de matériel génétique. L’envoi de cellules ARN, seul l’ARNm sera décrit ci-dessous puisqu’il est utilisé
vivantes peut se faire selon trois modes. Il est possible de régulièrement dans les analyses moléculaires diagnostiques.
convoyer, sur une courte distance, une biopsie dans de l’eau L’ARNm (mRNA, en anglais) est une molécule simple brin
physiologique. Si un transport plus long est envisagé, il est servant d’intermédiaire (d’où son nom) entre l’ADN et le
utile de mettre la biopsie dans un milieu de culture approprié. ribosome où s’effectue la synthèse de la protéine. La synthèse
Comme nous l’avons vu plus haut, il ne faudra pas congeler des protéines se fait à l’extérieur du noyau, dans le cyto-
la biopsie ou alors en utilisant des cryoprotecteurs spécifi- plasme. Cette compartimentation de la cellule empêche l’uti-
ques. Enfin, il est possible de commencer une culture locale- lisation du code original : il est nécessaire d’utiliser une copie.
ment puis d’envoyer les flacons lorsque la culture primaire est Celle-ci est faite par transcription du gène en une forme inter-
bien établie. médiaire dénommée hnARN qui, après maturation — dont
Comme pour tout échantillon de tissu, il est impératif de l’excision des introns, ou épissage —, sort du noyau sous
noter clairement sur tous les tubes et récipients les nom, pré- forme d’ARNm pour servir de matrice à la synthèse de pro-
nom et date de naissance du patient. Le plus grand risque téines (phénomène de la traduction).
d’erreur de laboratoire provient d’une mauvaise annotation
ou d’une transcription incorrecte de l’identité du patient. Il
faut faire particulièrement attention lors de prélèvements « à GÈNES DOMESTIQUES ET GÈNES PRIVÉS
la chaîne » chez plusieurs membres d’une famille. L’ophtal-
mologiste qui désire prélever un échantillon à but diagnosti- Si l’ensemble des cellules nucléées possède bien deux copies
que doit prendre contact avec le laboratoire d’analyse pour complètes de l’ADN génomique (les cellules haploïdes,
s’enquérir des modalités de prélèvement et de transport. Cela comme le spermatozoïde et l’ovule n’en contenant qu’une),
facilite également le contact avec le laboratoire et permet, seule une partie des gènes est transcrite dans un tissu donné.
souvent, de valider la demande d’analyse. Certains gènes, les gènes domestiques, qui assurent les tâches
essentielles à la survie cellulaire (maintien de l’intégrité de la
membrane, de l’osmolarité, etc.), sont exprimés dans chaque
cellule. D’autres, les gènes privés, sont le reflet de la spéciali-
NOTIONS DE BASE
sation cellulaire : synthèse d’insuline, d’hémoglobine, etc. Il
DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE
est nécessaire d’avoir à l’esprit cette particularité lors de l’uti-
Les notions développées ici seront très succinctes et serviront lisation d’ARNm à but diagnostique.
à illustrer comment le « détournement » de mécanismes
propres aux cellules a permis le développement des outils
moléculaires d’aujourd’hui. Cette notion est générale, des
PRINCIPES FONDAMENTAUX DE L’ADN
enzymes de restriction à la thérapie génique.
L’ensemble des techniques d’analyse et de diagnostic molécu-
laire repose sur quelques principes fondamentaux issus du
STRUCTURE DE L’ADN métabolisme cellulaire (réplication de l’ADN, correction
d’erreurs, hybridation, enzyme de restriction, etc.) et de la phy-
L’ADN (acide désoxyribonucléique), molécule célèbre par sa sique des acides nucléiques (dénaturation, renaturation, etc.).
double hélice, est le support de l’information génétique. Il est
constitué d’une armature de sucre, le désoxyribose-phos- Dénaturation/renaturation
phate, sur laquelle viennent se fixer les bases, au nombre de
quatre : adénine (A), guanine (G), cytosine (C) et thymine (T). Lorsque les deux brins d’une molécule d’ADN sont chauffés à
Lors de la réplication de l’ADN, l’adjonction de nouveaux une certaine température, ils se dissocient l’un de l’autre et
nucléotides se fait par la formation d’un ester entre un atome deviennent simple brin. La dénaturation est progressive, les
hydrogène du sucre et un groupe OH de l’acide phosphori- régions à faibles forces d’association (riches en A-T) se sépa-
que. De ce fait, la molécule d’ADN simple brin possède un rant d’abord, suivies des régions plus stables (riches en C-G).
sens et deux « excroissances » : d’un côté le groupe phospho- Lorsque la situation inverse se présente, à savoir le refroidis-
rique, de l’autre le groupe hydroxyle de l’ose. Par convention, sement progressif d’une solution d’ADN dénaturé, les deux
le groupe phosphorique représente le bout 5’ (puisqu’il est sur brins se rejoignent parfaitement et l’ADN double brin ainsi
le 5e carbone), le groupe OH représente le bout 3’. C’est dans formé redevient fonctionnel. En revanche, si le refroidisse-
le sens 5’ → 3’ que se lit une molécule d’ADN. ment est brutal, les molécules restent sous leur forme simple
brin. La renaturation, aussi dénommée hybridation, n’est pas
réservée à l’ADN mais peut aussi avoir lieu entre des molécu-
STRUCTURE DE L’ARN les d’ADN et d’ARN. De plus, l’ADN étant utilisé universelle-
ment par les organismes vivants, il est possible d’hybrider des
La structure de l’ARN (acide ribonucléique) est très proche de ADN d’espèces différentes ou provenant d’une synthèse
celle de l’ADN et ne diffère que par trois éléments : l’ARN est industrielle. Pour qu’il y ait hybridation, seuls comptent la
simple brin ; le sucre utilisé dans la charpente est du ribose et, séquence des nucléotides et le milieu environnant (fig. 3-1).

16 NOTIONS GÉNÉRALES
Livre.book Page 17 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

ADN double brin


de rendre l’ADN disponible, il faut commencer par lyser la
membrane cellulaire et détruire les diverses protéines présen-
tes. Ceci se fait par un traitement détergent (sodium dodécyl-
sulfate) puis protéasique (protéinase K). L’adjonction de phé-
nol va séparer les protéines des acides nucléiques qui, après
Température
centrifugation, se retrouveront dans la phase aqueuse. Les aci-
des nucléiques sont alors récupérés par une précipitation
alcoolique à froid, suivie d’une centrifugation. Aujourd’hui,
diminue ADN augmente cette technique élémentaire est progressivement remplacée
partiellement par des approches fondées sur l’utilisation de matrices qui
dénaturé
fixent l’ADN (kits de colonnes échangeuses d’ions).
diminue augmente

Température
ARN
L’extraction de l’ARN se fait le plus souvent par la méthode
décrite par Chomczynski et Sacchi [2]. Le tissu est en principe
utilisé immédiatement ou congelé dès son prélèvement puis
ADN simple brin écrasé dans un mortier ou un ustensile similaire. La lyse des
cellules et l’inactivation des RNases se font par l’adjonction
d’une solution de guanidinium thyocianate. L’ARN est
Fig. 3-1 – Dénaturation, hybridation. L’ADN double brin se dissocie et
ensuite isolé par extraction phénolique et précipitation alcoo-
devient simple brin lorsque la température est progressivement élevée
lique à froid. Un traitement à la DNase permet d’éliminer
(dénaturation). Le processus inverse (renaturation ou hybridation) est
possible lorsque la température est diminuée progressivement. toute trace d’ADN si nécessaire et il est capital que tout le
matériel et les solutions utilisés soient exempts de RNases.

Réplication de l’ADN ADN ET ARN POLYMÉRASES


Lors de la division cellulaire, l’ADN est dupliqué pour que
chaque cellule fille reçoive une copie complète. Ce phéno- Les ADN polymérases sont des enzymes associées à la néo-
mène, dénommé réplication de l’ADN, se fait selon le prin- synthèse d’un ADN simple brin. Elles fonctionnent dans le
cipe de la synthèse semi-conservative et utilise une enzyme sens 5’ → 3’ en copiant un ADN matrice en sa séquence com-
nommée ADN polymérase. L’ADN polymérase ne fonc- plémentaire à partir d’une petite région double brin qui sert
tionne que dans le sens 5’ → 3’ : elle permet la réplication en d’amorce. La synthèse se fait par l’établissement d’une liaison
continu du brin sens ; en revanche, le brin anti-sens est syn- phosphodiester entre le dernier nucléotide qui présente un
thétisé par fragments (fragments d’Okasaki) qui sont juxtapo- groupe hydroxyle libre sur le C3 et le groupe phosphate situé
sés, puis rattachés successivement par l’action d’une ligase. en C5 d’un nucléotide. L’élongation de l’ADN ne peut se faire
que dans cette conformation (cf. infra, utilisation de nucléoti-
Synthèse de l’ARN des sans groupe hydroxyle en C3 dans le séquençage). L’ARN
polymérase fonctionne sur le même principe avec toutefois
La transcription d’un gène résulte dans la synthèse d’une l’incorporation dans le brin synthétisé de l’uracile en lieu et
molécule simple brin d’ARN. Cette réaction est catalysée par place de la thymine. Il existe de nombreuses ADN polyméra-
une ARN polymérase. ses extraites de procaryotes ou de virus. Certaines sont très
particulières, comme la transcriptase inverse, qui est une
Méthylation/restriction ADN polymérase de rétrovirus permettant de copier une
Les endonucléases de restriction, aussi dénommées enzymes matrice ARN en un brin d’ADN complémentaire (ADNc).
de restriction, sont des molécules synthétisées par les proca-
ryotes dans le but de détruire tout ADN étranger qui pourrait
les infecter. Ce système de défense repose sur une action
ENZYMES DE RESTRICTION
double. Tout d’abord, l’ADN de l’hôte est protégé par méthy-
lation à des sites spécifiques composés de 4 à 12 nucléotides. Les enzymes de restriction sont des endonucléases produites
Dans un second temps, la cellule utilise une endonucléase par diverses bactéries. Chaque bactérie a développé un sys-
spécifique de ces 4 à 12 nucléotides non méthylés pour cou- tème propre de méthylases et d’enzymes de restriction [1]. Par
per l’ADN étranger et le rendre non fonctionnel. exemple, E. coli RY13 possède une endonucléase dénommée
EcoRI reconnaissant la séquence : GAATTC. Lorsqu’elle est
active, elle hydrolyse (coupe) l’ADN chaque fois qu’elle
OUTILS À DISPOSITION reconnaît cette séquence (fig. 3-2a). Il existe trois types
d’endonucléases : les types I et III coupent l’ADN à distance
des sites de reconnaissance, parfois à plusieurs milliers de
PURIFICATION DES ACIDES NUCLÉIQUES
bases ; le type II hydrolyse l’ADN à l’intérieur du site. De
ET DES PROTÉINES nombreuses enzymes sont aujourd’hui disponibles commer-
cialement et leur action peut s’identifier à celle d’une paire de
ciseaux moléculaires spécifiques (tableau 3-I). Les coupures
ADN introduites peuvent être de trois types : cohésives avec pro-
L’extraction des acides nucléiques repose sur leur différence longement 3’ ou 5’ lorsqu’elles sont asymétriques, ou non
de solubilité dans le phénol, le chloroforme et l’alcool. Afin cohésives, à bouts francs (fig. 3-2b). Cette subtilité n’est pas

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 17


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Fragments cohésifs (protrusion 5’)


GAATTC
5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’

3’ 5’ 3’ 5’
3’ 5’
CTTCCG Fragments non cohésifs
5’ 3’ 5’ 3’
Enzyme
de restriction
3’ 5’ 3’ 5’

AATTC Fragments cohésifs (protrusion 3’)


G 5’ 3’
5’ 3’ 5’ 3’
5’ 3’

3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’
G
a 3’ CTTCC
5’
b

Fig. 3-2 – Enzymes de restriction. a. Digestion. Chaque enzyme de restriction reconnaît une séquence particulière et spécifique. Lorsque les conditions du
milieu sont optimales, elle coupe l’ADN à chaque survenue de la séquence cible. La figure montre l’action de l’enzyme EcoRI qui reconnaît la séquence
spécifique GAATTC. b. Fragments générés. Selon le type d’enzyme, une digestion enzymatique produit des fragments qui peuvent être cohésifs ou non
cohésifs. Les fragments cohésifs peuvent avoir des protrusions 5’ ou 3’. Deux fragments provenant de la digestion par une même enzyme peuvent se recoller
sous l’effet d’une ligase.

très importante pour le diagnostic mais devient capitale pour LIGASES, KINASES
le biologiste qui veut utiliser ces enzymes pour manipuler des
séquences d’ADN. Les ligases catalysent la formation d’une liaison phosphodies-
ter entre des extrémités 3’ et 5’ de deux molécules d’ADN.
Dans l’analogie des ciseaux moléculaires, les ligases seraient
TABLEAU 3-I une colle moléculaire. Les nucléotides kinases ajoutent un
Enzymes de restriction fréquemment utilisées en biologie groupe phosphate à l’extrémité d’un acide nucléique.
moléculaire. D’autres enzymes, telles que les phosphatases, DNases, RNa-
ses, protéines kinases, etc., ont également été détournées de
Type
Nom Origine Site (5’—3’) leur activité cellulaire pour servir d’outils. Le lecteur qui en
de coupure
voudrait une liste exhaustive peut se référer à des ouvrages
Bords francs HaeIII Haemophilus aegyptius GG^CC de biologie moléculaire de base.

AluI Arthrobacter luteus AG^CT


ÉLECTROPHORÈSE
BalI Brevibacterium albidum TGG^CCA

DraI Deinococcus radiophilus TTT^AAA De nombreux protocoles diagnostiques reposent sur la


mesure de la taille de fragments d’ADN ou sur la séparation
EcoRV Escherichia coli J62 GAT^ATC de molécules de poids croissants. Les acides nucléiques ont
pLG74 une charge globale négative essentiellement apportée par les
groupes phosphates des nucléotides. La charge des bases indi-
SmaI Serratia marcenscens CCC^GGG
viduelles, du fait de leur variation positive ou négative, ne
Bords cohésifs BamHI Bacillus G^GGATCC contribue que faiblement à la charge finale. L’électrophorèse
amyloliquefaciens H utilise cette particularité en générant un champ électrique
dans lequel les molécules d’ADN sont attirées par le pôle
ClaI Caryophanon latume L. AT^CGAT positif. Le pouvoir de séparation de l’agarose dépend de sa
EcoRI Escherichia coli RY 13 G^AATTC concentration. À des concentrations de 0,6 à 3 %, il permet
une séparation raisonnable de molécules d’ADN de 0,1 à
HindIII Haemophilus influenzae A^AGCTT 20 kb, sans toutefois que la taille exacte des molécules puisse
Rd être déterminée. Pour des mesures exactes, le gel de polya-
crylamide (4 à 11 %) est nécessaire (fig. 3-3).
MspI Moraxella sp. C^CGG

HpaII Haemophilus C^CGG


parainfluenzae
ÉLECTROPHORÈSE PAR CHAMP PULSÉ

NotI Nocardia otitidis GC^GGCCGC L’électrophorèse classique permet de séparer des molécules
cavarium jusqu’à une taille de 20 à 50 kb. Passée cette limite, les molé-
cules plus grandes ne sont plus sensibles à l’effet filtrant de
PvuII Proteus vulgaris CGAT^CG
l’agarose et se déplacent par reptation, à la même vitesse. Si,

18 NOTIONS GÉNÉRALES
Livre.book Page 19 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

pulation de radioactivité et de ne pas générer des déchets dif-


ficiles et coûteux à éliminer. Le principe général consiste à
Taille des fragments accrocher de manière covalente à l’ADN de la sonde soit de
la biotine, soit de la digoxigénine (DIG) ou un autre haptène,
puis à révéler la sonde par hybridation avec de l’avidine ou
un second anticorps. Souvent le signal ainsi généré est ampli-
fié par l’utilisation de plusieurs couches d’anticorps (techni-
que du sandwich).

Ribosonde
Comme mentionné plus haut, l’ADN peut non seulement for-
mer des hybrides avec lui-même (ADN/ADN) mais aussi avec
des molécules d’ARN (ADN/ARN). Tirant parti de ce prin-
cipe, il est possible de détecter la présence d’une séquence
– + d’ADN à l’aide d’une sonde ARN (ribosonde). L’ARN est syn-
thétisé par transcription in vitro à partir d’un plasmide conte-
Fig. 3-3 – Électrophorèse. Des fragments d’ADN peuvent être séparés nant un promoteur spécifique d’une ARN polymérase et dans
par une électrophorèse à travers un gel d’agarose. Les molécules d’ADN lequel la séquence ADN de la sonde aura été clonée. Le mar-
chargées négativement migrent vers le pôle positif en fonction de la charge quage de la sonde peut se faire simultanément à la transcrip-
totale du fragment, donc essentiellement de sa taille. Le pouvoir tion si un des nucléotides triphosphates est marqué.
séparateur du gel varie selon sa concentration.

INVESTIGATIONS DU GÉNOME
Le patrimoine génétique peut être analysé par l’étude de la
en revanche, le champ est modifié, les molécules vont se séquence primaire des nucléotides (le génome), par l’étude
repositionner dans le sens du champ avant de se déplacer à des ARN messagers (le transcriptome) ou des protéines (le
nouveau par reptation. Le temps de repositionnement varie protéome). Ces analyses peuvent être séparées en directes et
avec la taille de la molécule et permet de recréer une diffé- indirectes selon qu’elles tendent à mettre en évidence un pro-
rence de migration. Les variations apportées dans le type et le duit positif, une séquence particulière ou un polymorphisme
sens du champ pulsé ont amené au développement de nom- particulier, ou qu’elles utilisent des informations liées à
breuses méthodes : OFAGE (Orthogonal Field Alternating Gel l’étude de séquences génomiques proches du gène pour en
Electrophoresis), FIGE (Field Inversion Gel Electrophoresis), CHEF déduire l’état du gène.
(Contour-clamped Homogeneous Electric Field), etc.
ANALYSES STRUCTURELLES,
MARQUAGE ANALYSE DE L’ADN

Analyses directes
Sonde radioactive
Bien qu’il existe plusieurs méthodes de marquage, ne sera
PCR
mentionnée que l’incorporation de nucléotides radioactifs lors La Polymerase Chain Reaction (PCR) représente la réaction la
de la réparation de coupures dans une molécule d’ADN et la plus couramment utilisée dans les analyses moléculaires. Elle
synthèse de novo par amorce aléatoire d’un second brin repose sur la synthèse répétée et exponentielle d’ADN à par-
d’ADN. Dans la première méthode — connue en anglais sous tir d’amorces artificielles. Pratiquement, la région génomique
le terme de nick-translation — des coupures aléatoires sont à amplifier est identifiée, des amorces complémentaires aux
introduites dans la sonde par une DNase I et leur réparation brins d’ADN sont choisies selon des critères précis et synthé-
par une ADN polymérase se fait en présence d’un nucléotide tisées. La réaction proprement dite consiste en 25 à 35 cycles
radiomarqué en position α. Dans la seconde méthode, la qui se composent chacun de trois périodes : dénaturation,
sonde est dénaturée et les deux brins sont utilisés comme hybridation et extension. Durant la dénaturation, l’ADN se
matrice pour la synthèse d’un brin complémentaire. L’utilisa- retrouve sous une forme simple brin. À la phase d’hybrida-
tion d’amorces hexanucléotidiques synthétiques comprenant tion, les amorces, plus courtes que l’ADN complémentaire,
toutes les combinaisons possibles permet une hybridation ont un avantage d’hybridation sur le second brin et se fixent
générale. La synthèse se fait en présence des quatre désoxyri- les premières. La température est alors élevée jusqu’à 72 ˚C,
bonucléotides triphosphates dont un au moins est radioactif température de travail de l’ADN polymérase. Après l’exten-
au niveau du phosphate en α. Il est également possible de sion, le cycle se répète (fig. 3-4). Toutefois, l’ADN polymé-
marquer une amorce synthétique en phosphorylant le dernier rase des bactéries « normales » est dégradée lors de la
nucléotide à l’aide d’une polynucléotide kinase en présence dénaturation, et doit être remplacée à chaque cycle. Le trait
de γ-32P-ATP. de génie de K. Mullis, l’inventeur de la PCR, a été d’utiliser
une ADN polymérase de Thermophilus aquaticus, une bactérie
vivant dans des sources chaudes et qui possède des protéines
Sonde non radioactive
très résistantes à la chaleur [4]. L’utilisation de ce type de poly-
De plus en plus, le biologiste a recours à des sondes non mérase permet une réaction en chaîne automatisée. Si toutes
radioactives. Celles-ci ont l’avantage d’éliminer toute mani- les conditions nécessaires sont remplies — ce qui est rare-

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 19


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Dénaturation

Hybridation
Extension

Fig. 3-4 – Principe de la PCR. L’ADN double brin est dénaturé à 95 ˚C, la température de l’échantillon est diminuée jusqu’au point d’hybridation.
À ce stade, une paire d’amorces s’hybride spécifiquement sur une région du génome. La température est remontée jusque vers 72 ˚C pour activer la Taq
polymérase qui synthétise un second brin d’ADN en prenant pour modèle le brin initial. La Taq polymérase étant résistante à la dénaturation à 94 ˚C
pendant plusieurs heures, le cycle peut reprendre.

ment le cas en biologie moléculaire —, l’ADN est doublé à


chaque cycle et peut atteindre plusieurs millions de copies à
la fin du processus (fig. 3-5).

Utilisation diagnostique
La PCR est utilisée essentiellement pour amplifier une ou plu-
sieurs régions génomiques et générer suffisamment de maté-
riel pour des analyses subséquentes, comme le séquençage
direct ou la digestion enzymatique. Trois applications qui se
basent directement sur la présence ou l’absence d’un produit
de PCR seront décrites ici. D’autres exemples seront mention-
nés infra.
Identification du sexe d’un individu. — Une région
d’un gène SRY situé sur le chromosome Y est amplifiée à par-
tir d’un échantillon d’ADN. La présence du produit attendu
permet de déduire que l’ADN amplifié provient d’un homme,
une absence de produit, d’une femme.
Identification d’une délétion d’un ou de plusieurs
exons dans le gène DMD. — La dystrophie de Duchenne
est une myopathie héréditaire qui touche les jeunes garçons.
Une grande proportion des mutations est due à la délétion
d’un ou de plusieurs exons. L’analyse moléculaire consiste à
amplifier simultanément (multiplex-PCR) six à dix exons diffé-
rents. La délétion d’un exon se verra par une absence d’ampli-
fication et donnera un « trou » dans le gel d’agarose (fig. 3-6).
2 = 21 4 = 22 8 = 23 16 = 24 32 = 25
Amplification réfractaire par PCR. — Cette technique
d’identification de mutations se fonde sur les propriétés phy-
siques différentes d’hybridation d’une paire d’amorces parfai- Fig. 3-5 – Principe de la PCR. Si toutes les conditions sont remplies,
tement complémentaire à une séquence normale et d’une l’amplification par la PCR est exponentielle. Chaque cycle voit doubler
autre complémentaire à la séquence mutée. Le diagnostic se la quantité de produit final.

20 NOTIONS GÉNÉRALES
Livre.book Page 21 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

surtout dans l’optique du développement de méthodes dia-


gnostiques. Il faut s’assurer de la spécificité de l’amplification,
ce qui peut, parfois, être très difficile. D’autre part, les capaci-
tés d’amplification de la PCR sont si puissantes que l’amplifi-
cation non volontaire d’ADN contaminant n’est pas rare. La
simple ouverture d’un tube après PCR génère des aérosols qui
peuvent contaminer des échantillons d’ADN. Il faut donc
prendre les plus grandes précautions pour empêcher toute
contamination et rechercher systématiquement une amplifi-
cation parasite. Les laboratoires diagnostiques possèdent des
zones de travail séparées avec flux dirigé des analyses : zone
1 2 3 4 5 6 7 8 9 pré-PCR, zone PCR, zone post-PCR. Aucun produit amplifié
Marqueur

ni matériel ou liquide ayant été en contact avec un produit


amplifié ou provenant d’un local dans lequel des produits
amplifiés ont été manipulés n’entre dans la zone pré-PCR. Les
Fig. 3-6 – PCR multiplex utilisant dans une même réaction neuf paires ADN à tester sont stockés dans une zone pré-PCR.
d’amorces générant des produits de taille différente. Le diagnostic de
délétion est porté sur l’absence d’un produit d’amplification attendu.
Les produits annexes servent de contrôle au bon fonctionnement de la Amplification par ligation
réaction. Les échantillons 5, 6, 7 et 8 présentent des délétions de Dans la PCR, l’amplification a lieu par synthèse de nouveaux
plusieurs exons du gène analysé.
brins d’ADN. La figure 3-8 décrit le principe de l’amplifica-
tion par ligation (Ligation Chain Reaction, LCR). Deux amorces
complémentaires à la base à interroger sont synthétisées. La
fait par deux PCR, chacune interrogeant la présence de l’allèle réaction commence par une élévation de la température pour
normal ou muté. La mise au point de ce système n’est pas tri- dénaturer les deux brins d’ADN. Le mélange est ensuite
viale mais, lorsqu’il fonctionne correctement, il peut être refroidi jusqu’à la température optimale d’hybridation des
d’une grande rapidité (fig. 3-7). deux amorces et enfin la ligation peut avoir lieu. Cette der-
nière ne peut s’effectuer que si l’hybridation est parfaite et
Hantise de la PCR : les contaminations qu’il n’y a pas de « trou » entre les amorces. En présence
La PCR peut sembler être une réaction toute simple. Toute- d’une base différente, les deux amorces sont trop éloignées
fois, elle doit faire l’objet d’une mise au point très poussée, l’une de l’autre pour que la réaction puisse avoir lieu. Après

Allèle normal ATTGCCGTG

Allèle muté ATTGGCGTG

1re PCR testant l’allèle muté 2e PCR testant l’allèle normal


C
GCAC GGCAC
ATTGCCGTG ATTGCCGTG

G
CGCAC GCAC
ATTGGCGTG ATTGGCGTG

PCR 1 PCR 2 PCR 1 PCR 2 PCR 1 PCR 2


Atteint

Hétérozygote

Normal

Fig. 3-7 – PCR réfractaire. Cette méthode d’amplification permet d’analyser la présence d’une mutation particulière, ici un G à la place d’un C. Une
amorce parfaitement complémentaire à la séquence normale n’amplifie le fragment d’ADN que si le C est présent. De même, une amorce complémentaire
à la séquence mutée n’amplifie que si un G est présent. Les deux réactions sont testées successivement. Si elles sont positives dans les deux cas, l’ADN
analysé est hétérozygote pour la mutation.

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 21


Livre.book Page 22 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

que la mutation détruit un site préexistant. Dans le même


Allèle normal CCTCGG ordre d’idée, il est possible de combiner une amorce dégéné-
rée pour créer par PCR un site de restriction « artificiel » en
Allèle muté CCTTGG présence de la mutation (fig. 3-9b).

Limitations et risques
5’ CCTCGG 3’ 5’ CCTAGG 3’ En plus des difficultés de mise au point, il faut sans cesse gar-
GGAGCC GGATCC
3’ 5’ 3’ 5’ der à l’esprit le principe de l’analyse. Dans le cadre de la mise
Dénaturation – hybridation + Ligase en évidence d’une mutation par perte d’un site de restriction,
5’ CCT 5’ AGG il est possible qu’une mutation autre que celle recherchée ou
qu’un polymorphisme survenant également dans le site de
restriction de l’enzyme utilisée, abolissent ce site. Dans le
cadre de l’identification d’une mutation par gain d’un site de
restriction, ce qui a priori semble moins problématique, il faut
A

5’ CCT GG 3’ 5’ CCTAGG 3’
3’ GGAGCC 5’ GGATCC 5’ faire attention à d’éventuels polymorphismes qui pourraient
générer un site restrictif suffisamment proche pour qu’il soit
confondu avec le site analysé. De même, de nombreux dia-
Électrophorèse
gnostics reposent sur une extrapolation des résultats. Ainsi,
dans la détermination moléculaire du sexe, le diagnostic est
établi sur la mise en évidence d’une région du gène SRY qui,
Normal Muté
Taille
normalement, est responsable du développement masculin.
Pourtant, cette analyse ne permet pas de déduire que le gène
Amorce 1 + 2 fonctionne correctement, ni que le gène SRY soit toujours sur
Amorce 2 le chromosome Y.
Amorce 1

Analyse par hybridation, analyse de Southern


Fig. 3-8 – Ligation Chain Reaction. L’amplification par ligation utilise
Il existe plusieurs méthodes d’analyse basées sur l’hybrida-
le principe de la ligase qui attache deux fragments d’ADN. Lorsque les
tion d’une sonde. En général, un substrat est préparé, trans-
amorces sont parfaitement complémentaires, la ligation peut se faire. Il y
aura alors production d’un fragment d’ADN de taille égale à la somme féré sur un support solide puis hybridé à une sonde marquée.
de la taille des amorces. Une électrophorèse permet de visualiser les L’analyse de Southern désigne une méthode qui se décom-
fragments générés par la réaction. pose en cinq étapes : digestion enzymatique, transfert, hybri-
dation, exposition et interprétation [5]. Lors de la première
étape, l’ADN du patient est digéré par une ou plusieurs enzy-
mes de restriction qui établiront un patron reproductible.
une première ligation, le processus est répété de 40 à 50 fois. Cette digestion est nécessaire, car il est particulièrement diffi-
Contrairement à la PCR, l’amplification n’est pas exponen- cile de conserver l’intégrité d’une molécule d’ADN. Le simple
tielle mais linéaire et la quantité d’ADN de départ doit être passage à travers une aiguille ou la pointe d’une pipette
plus importante. À la fin de la réaction, le produit de ligation entraîne des cassures aléatoires. Des techniques particulières
est séparé par électrophorèse. La présence d’un fragment de préparation d’ADN et de digestion sont d’ailleurs nécessai-
égale à la somme des tailles des amorces indique que la liga- res lorsque des fragments de plus de 50 kb sont analysés.
tion a eu lieu et que, par conséquence, la séquence nucléoti- Dans ces approches, l’extraction de l’ADN et sa digestion se
dique était celle prévue. font dans des blocs d’agarose. Ceci assure une stabilité accrue
de l’ADN, mais ralentit considérablement l’action des protéi-
Digestion enzymatique nes utilisées et augmente ainsi considérablement le temps de
travail. Les fragments obtenus par digestion sont séparés par
Les endonucléases de restriction, aussi dénommées enzymes une électrophorèse en agarose, dénaturés in situ en simples
de restriction, permettent de couper l’ADN à des positions brins par un traitement à la soude, puis transférés sur une
très spécifiques (cf. supra). Lorsque les conditions sont optima- membrane de nitrocellulose ou de nylon, par capillarité ou
les, la digestion enzymatique est parfaitement reproductible. par pression. Il reste alors à fixer l’ADN transféré sur le sup-
port de façon irréversible soit par cuisson sous vide à 80 ˚C
Utilisation diagnostique (nitrocellulose), soit par l’action de rayons UV (nylon). La
Exemple de la recherche de la mutation R124C du gène membrane est préhybridée avec de l’ADN hétérologue (ADN
BIGH3 dans la dystrophie grillagée de la cornée type 1. La de sperme de saumon ou de morue) pour saturer les sites de
mutation est due à une modification de la séquence fixation non spécifiques éventuels de la membrane. Lors de
CGC → TGC qui introduit un site de restriction pour une l’hybridation proprement dite, un fragment d’ADN simple
enzyme, non présent dans la séquence normale. Un fragment brin de taille variable et préalablement marqué au phosphore
de 155 pb est généré par PCR. La digestion par l’enzyme radioactif ou à la DIG est amené en contact avec la mem-
CviRI qui reconnaît la séquence TGCA va couper la molécule brane dans des conditions de température qui favorisent
à cet endroit et ainsi générer deux fragments. Une séparation l’appariement de la sonde à une ou plusieurs régions génomi-
de ces produits par électrophorèse identifiera trois produits : ques homologues. Ces deux étapes sont effectuées en sacs ou
le fragment normal non digéré de 155 pb et les deux frag- en tubes scellés, dans des conditions bien définies. L’hybrida-
ments de 83 et 72 pb (fig. 3-9a). tion non spécifique de la sonde est éliminée par une suite de
La PCR-digestion n’est pas limitée à la mise en évidence lavages dans des bains dont on peut faire varier la teneur en
d’un nouveau site de restriction et peut aussi s’appliquer lors- sel ou la température. Une température basse ou une teneur

22 NOTIONS GÉNÉRALES
Livre.book Page 23 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

séquence normale :

séquence mutée : CviRI

produit non digéré

produit digéré

homozygote normal

hétérozygote muté

hétérozygote muté

hétérozygote muté

blanc

homozygote normal

marqueur
a

séquence normale : CAATTAT


TTAAGAnnnnnnnn

séquence mutée : GAATTAT


TTAAGAnnnnnnnn

séquence normale séquence mutée


création d’un site EcoRI (GAATTC)

CAATTCT GAATTCT
GTTAAGA CTTAAGA b

Fig. 3-9 – PCR-digestion. a. Si une mutation génère un nouveau site de restriction, il est possible de le rechercher par une digestion enzymatique après
amplification par PCR. b. Parfois, la séquence proche du site de la mutation peut être modifiée artificiellement de telle sorte qu’un nouveau site soit créé
en présence de la mutation. Ici, la base mutée est le G qui pourrait créer un site EcoRI (GAATTC) si, au lieu du A, il y avait un C. L’incorporation de
cette base peut se faire par l’utilisation d’une amorce modifiée et en diminuant légèrement la température d’hybridation lors de la PCR.

en sel élevée favorise la formation d’hybrides. De façon tion et de la sonde utilisés. Il a donc sa place dans l’arsenal
inverse, une température élevée ou une faible concentration diagnostique.
en sel les déstabilise. La présence d’hybrides est révélée par
exposition de la membrane à un film photographique en pré- Limitations et risques
sence d’écrans amplificateurs. La durée de l’exposition La complexité et la durée de l’analyse, le recours à des produits
dépend de la sonde et de son marquage et peut durer de quel- radioactifs et, par là, un coût élevé incitent de plus en plus au
ques heures à plusieurs jours. Aujourd’hui, cette technique est remplacement de cette technique par des méthodes alternati-
de plus en plus remplacée par l’utilisation d’écrans photosti- ves fondées sur la PCR, plus facilement automatisables.
mulables par le phosphore radioactif. Il est alors possible de
raccourcir fortement le temps d’exposition. De plus, ces appa-
FISH et caryotype
reils ont une sensibilité très supérieure et permettent une
quantification précise des signaux, ce qui rend possible un Il existe des situations où même l’analyse de grands frag-
dosage génique (fig. 3-10). ments d’ADN n’est pas suffisante. On peut alors recourir à
l’hybridation fluorescente in situ (FISH). Dans cette approche,
Utilisation diagnostique une sonde connue est marquée puis hybridée à des chromo-
Le profil de restriction est une image unique et reproducti- somes entiers fixés sur une lame de verre. On parle de FISH
ble qui dépend de l’ADN analysé, des enzymes de restric- interphasique ou métaphasique selon que les chromosomes

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 23


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a. Digestion enzymatique b. Électrophorèse c. Clivage, dénaturation et transfert

poids
papier absorbant
Kg
membrane

gel d’agarose

support papier buvard

solution saline

d. Hybridation de la membrane

f. Interprétation e. Lavage et révélation

Fig. 3-10 – Analyse de Southern. L’ADN à analyser est d’abord digéré par une ou plusieurs enzymes de restriction. Les fragments ainsi générés sont
séparés par électrophorèse, dénaturés puis transférés sur une membrane de nitrocellulose ou de nylon par capillarité. L’ADN est ensuite fixé de façon
covalente à la membrane, pré-hybridé puis hybridé avec une sonde marquée. Un lavage est nécessaire pour enlever la sonde qui se serait fixée de façon
non spécifique. La révélation des fragments qui ont fixé la sonde marquée se fait par une exposition à un film sensible.

analysés sont en interphase ou en métaphase. Dans cette der- Analyse par extension d’amorces
nière approche, plusieurs sondes de localisation cytogénéti-
que bien connue peuvent être utilisées simultanément ce qui L’analyse par extension d’amorce est à la base d’un grand
permet la délimitation rapide d’une délétion ou d’une inser- nombre d’applications moléculaires : marquage de sonde,
tion. Il est également possible d’hybrider des collections com- analyse de SNP, séquençage, etc. Quelques unes seront décri-
plètes de sondes provenant d’un chromosome (librairie de tes ici.
sondes). Ce coloriage du chromosome (chromosome painting)
permet d’identifier la présence de fragments transloqués ou Séquençage
l’origine d’un chromosome surnuméraire. L’analyse par FISH Le séquençage de l’ADN consiste à lire séquentiellement les
est utile lors d’une recherche ciblée, comme c’est le cas dans bases A, C, G et T, qui composent le matériel génétique.
de la recherche d’une délétion complète du gène du rétino- Deux techniques principales ont été développées. La première,
blastome (RB1). Récemment développées, de nouvelles tech- par Maxam et Gilbert [3], repose sur la dégradation chimique
nologies permettent une approche globale en utilisant une spécifique de nucléotides, la seconde, par Sanger et al. [5], est
hybridation complète du génome. L’hybridation génomique basée sur l’extension d’une amorce. La méthode de Maxam et
comparative (CGH) estime le nombre de copies d’un segment Gilbert nécessite l’utilisation de produits chimiques particuliè-
de chromosome entre deux génomes. L’ADN du patient est rement toxiques et d’une hybridation. Elle n’est plus guère uti-
marqué avec un fluorochrome particulier, puis mélangé en lisée aujourd’hui.
quantité égale à de l’ADN d’un individu normal, marqué par Le séquençage selon Sanger, aussi dénommée didésoxy-
un autre fluorochrome. Le mélange est hybridé à des chromo- séquençage, repose sur l’extension d’une amorce en présence
somes normaux en métaphase. L’intensité des signaux fluo- d’un mélange désoxyribonucléotides-didésoxyribonucléoti-
rescents est mesurée successivement sur toutes les régions des. La synthèse du brin complémentaire d’ADN utilise le
chromosomiques. Le diagnostic se base sur une variation du groupe hydroxyle de la position C3 pour établir une liaison
rapport entre les signaux du patient et du contrôle. S’il y a phosphodiester avec le groupe phosphate localisé en C5 du
délétion hémizygote d’une région chez le patient, le rapport nucléotide à incorporer. En l’absence de ce groupe hydroxyle,
sera inférieur à 1, s’il y a duplication, il sera supérieur. aucune liaison n’est possible et la synthèse est bloquée pour
Enfin, le caryotype constitutionnel représente le premier cette molécule. Dans la réaction de Sanger, une petite quan-
niveau de résolution. Il trouve sa place dans des situations tité d’un des nucléotides est ajoutée sous forme de didésoxy-
particulières. Un syndrome de cat-eye — qui associe colo- ribonucléotide. Ce didésoxyribonucléotide est incorporé
bome de l’iris, de la rétine, des fentes palpébrales d’inclinai- aléatoirement dans la réaction d’extension et, une fois sur
son anti-mongoloïdes et une atrésie anale, entre autres — se mille, la réaction s’arrête, générant ainsi une série de produits
diagnostique le mieux par un caryotype qui met en évidence tronqués de taille variable. En effectuant une réaction pour
un chromosome 22 anormal supplémentaire. chacun des didésoxyribonucléotides, on peut générer des pro-

24 NOTIONS GÉNÉRALES
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duits de taille croissante, se terminant tous par le didésoxyri-


bonucléotide spécifique. Les produits de ces quatre réactions A AT A G C A A C G G G A G
sont séparés par électrophorèse et l’échelle ainsi obtenue per-
met de lire directement la séquence de l’ADN initial.
Aujourd’hui, les quatre réactions utilisent des fluorochromes
différents, ce qui permet, d’une part, un marquage non
radioactif et, d’autre part, une seule électrophorèse qui
mélange les quatre réactions. La figure 3-11 illustre le prin-
cipe. Dans le séquençage automatisé, les fluorochromes sont
excités par un laser et leur fluorescence est enregistrée puis
transformée par un logiciel (fig. 3-12).

SNP
L’extension d’amorce trouve également son utilité dans l’ana- A AT A G C A AN G G G A G
lyse de polymorphismes nucléotidiques isolés, connus sous
leur dénomination anglaise de SNP (Single Nucleotide Polymor-
phism). Dans une première étape, des amorces sont dessinées
pour amplifier la région génomique qui se trouve de part et

3’ CCTATGCAATTACGA 5’

Dénaturation – hybridation + extension


dNTP + ddATP

Fig. 3-12 – Fragment d’une séquence produite sur un système de


séquençage automatique. La séquence du haut est normale, la séquence
du bas montre la présence simultanée de deux bases (C et T), signant
5’ GGA*
3’ CCTATGCAATTACGA 5’ une hétérozygotie.

5’ GGATA*
3’ CCTATGCAATTACGA 5’
d’autre du SNP à étudier. Une troisième amorce localisée
5’ GGATACGTTA*
3’ CCTATGCAATTACGA 5’ immédiatement en 5’ de la base à analyser est synthétisée
puis hybridée à l’amplicon dénaturé. L’extension se fait en
5’ GGATACGTTAA* présence des quatre didésoxyribonucléotides triphosphates
3’ CCTATGCAATTACGA 5’
marqués par des fluorochromes différents et seule la base
5’ GGATACGTTAATGCT complémentaire est introduite. Le produit peut alors être ana-
3’ CCTATGCAATTACGA 5’ lysé par électrophorèse sur un appareil de séquençage auto-
matique. L’utilisation de nucléotides marqués différemment
et des amorces de taille variable permet l’analyse simultanée
d’une dizaine de SNP. Si l’on veut analyser plusieurs dizaines
A C G T
de milliers de SNP, comme cela sera peut-être nécessaire dans
T l’avenir, d’autres techniques plus rapides, comme celle qui
A utilise la spectroscopie de masse, seront probablement utili-
A sées en routine.
T
T
Pyroséquençage
G
C Le pyroséquençage est une variation de la réaction d’élonga-
A tion qui tire son originalité de sa méthode de lecture. Une
T amorce est hybridée à l’ADN simple brin et chacun des qua-
A tre nucléotides triphosphate est présenté successivement à
G l’ADN polymérase. Seul le nucléotide complémentaire peut
G être incorporé. Lors de l’incorporation, une molécule de pyro-
phosphate est libérée puis transformé en ATP en présence
d’adénosine-5’-phosphosulfate par l’ATP sulfurylase. L’ATP
Fig. 3-11 – Séquençage selon la méthode de Sanger. Une amorce est
ainsi produit sert d’énergie à la transformation de luciférine
hybridée à un fragment d’ADN et la synthèse du deuxième brin d’ADN
est effectuée en présence d’un mélange de nucléotides normaux et d’un en oxyluciférine, réaction qui génère un photon. Les dNTP
didésoxynucléotide en petite quantité. Lors de l’incorporation d’un non incorporés sont dégradés par une apyrase et le cycle
didésoxynucléotide, la synthèse est bloquée. Quatre réactions sont continue avec l’extension du nucléotide suivant. Une caméra
effectuées en utilisant chaque fois des didésoxynucléotides différents. CCD enregistre la lumière produite à chaque cycle et un logi-
Une électrophorèse permet de séparer les fragments ainsi générés. ciel la traduit en séquence.

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 25


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Analyses indirectes Chromatographie liquide


Il arrive parfois que malgré les progrès de la technologie, la
à haute performance dénaturante
recherche d’une mutation particulière par séquençage direct Récemment, la DHPLC (Denaturing High-Performance Liquid
ne soit pas possible pour des raisons pratiques et de façon Chromatography) a pris un essor important en raison de sa
routinière. Diverses techniques se sont développées pour per- simplicité d’utilisation. La structure de l’ADN à tester est
mettre une évaluation initiale rapide et sommaire de la tout d’abord analysée théoriquement afin de déterminer ses
séquence de gènes candidats. Le but étant, par exemple, domaines de fusion. L’amplicon, mélangé à du TEAA afin
d’identifier parmi les nombreux exons d’un gène, lequel porte de le charger positivement, est injecté dans un système
une mutation afin de limiter le séquençage à ce seul exon. HPLC dénaturant et va se fixer à une colonne maintenue à
Toutes les approches utilisent une amplification préalable par une température proche de la température de dénaturation
PCR. du fragment. L’acétonitrile injecté à concentrations croissan-
tes va déloger le complexe ADN-TEAA à une concentration
Polymorphisme de conformation simple brin spécifique. L’ADN-TEAA passe alors devant un détecteur et
est enregistré sous la forme d’un pic. Lors de l’amplification
Le principe du polymorphisme de conformation simple brin d’une séquence hétérozygote, il se forme quatre molécules :
(Single Strand Conformation Polymorphism, SSCP) est fondé sur deux hétéroduplex et deux homoduplex qui, du fait de leur
la différence de mobilité que présentent deux molécules capacité différente de fixation sur la colonne, seront déta-
d’ADN simple brin. La variation d’un seul nucléotide modifie chés à des concentrations différentes d’acétonitriles, for-
la structure tertiaire d’une molécule, ce qui se traduira, dans mant ainsi une série de pics visibles à des temps différents.
des conditions appropriées de température et de concentra- Dans une situation idéale, il se forme quatre pics, mais tout
tion de gel, par une différence de migration par rapport à une profil différent du profil contrôle indique la présence d’un
molécule de contrôle. Pratiquement, un fragment d’ADN variant. Comme pour toutes les analyses indirectes décrites
génomique est amplifié par PCR en présence d’un nucléotide ci-dessus, un profil anormal n’indique pas quel nucléotide
radioactif en faible quantité. Les produits sont séparés par est muté. Il faut séquencer le produit pour obtenir l’informa-
électrophorèse en gel de polyacrylamide à une température et tion. En revanche, dès lors qu’un profil est bien caractérisé,
une concentration bien définies. Le gel est séché puis exposé il est possible d’identifier la récurrence d’une mutation par
à un film photographique. L’analyse se fait par comparaison à l’observation du profil. Particulièrement rapide, la DHPLC
la migration d’un fragment contrôle contenant une mutation permet d’analyser une séquence en 5 à 10 minutes. De nom-
connue ou un ADN normal. Le SSCP nécessite des ajuste- breuses études ont démontré la grande sensibilité et spécifi-
ments difficiles qu’il est rarement possible de prévoir. Il faut cité de cette approche. De plus, elle est facilement
donc systématiquement utiliser des gels de plusieurs concen- automatisable et, mis à part le prix d’achat du système, d’un
trations et effectuer la migration à plusieurs températures. coût raisonnable. Elle représente aujourd’hui la méthode de
Malgré ces précautions, le taux de faux négatifs reste assez choix pour la recherche de mutations connues ou inconnues
élevé, de l’ordre de 20 à 40 %. (fig. 3-13).

Électrophorèse en gradient dénaturant ANALYSE DE MARQUEURS


La technique de l’électrophorèse en gradient dénaturant
(Denaturing Gradient Gel Electrophoresis, DGGE) est fondée sur Bien que considérées comme des analyses indirectes, les tech-
la différence de migration qui existe entre une molécule tota- niques décrites ci-dessus ont surtout leur utilité dans l’analyse
lement double brin et une autre partiellement simple brin. directe dont elles représentent une première étape. Cette
Une sonde d’ADN contrôle simple brin marquée radioactive- approche se fait sur l’ADN du patient ; il n’y a pas besoin de
ment est mélangée à l’ADN à tester qui a été préalablement recruter les autres membres de la famille qui, parfois, voit
dénaturé. En fonction des conditions du gel dénaturant, d’un mauvais œil tout le tapage fait autour de leur maladie.
l’ADN du patient, s’il est identique à l’ADN contrôle, formera Il existe des situations dans lesquelles seule la localisation
un homoduplex qui migrera « correctement ». Si l’ADN du approximative du gène est connue et il n’est pas possible de
patient est différent de l’ADN de contrôle, l’homoduplex le séquencer. Parfois aussi, le gène impliqué est trop grand et
formé est moins stable. Il sera dénaturé à un endroit particu- son séquençage en routine entraînerait des frais insupporta-
lier du gel et sa migration sera arrêtée. bles pour le patient. Dans ces situations, il est possible de
recourir à une étude indirecte qui consiste, dans une pre-
Clivage chimique des mésappariements mière étape, à identifier le fragment chromosomique familial
portant la mutation puis à rechercher la présence ou
Dans cette approche, les mésappariements générés par l’absence de ce fragment chez le patient. Cette approche,
l’hybridation d’un ADN contrôle avec un ADN muté sont connue sous le terme d’analyse de liaison, nécessite l’étude
reconnus et modifiés par des produits chimiques. Lorsqu’une de plusieurs membres atteints d’une famille. Elle peut repo-
cytosine ou une thymine sont impliquées dans un mésappa- ser sur l’étude de marqueurs tels que les groupes sanguins, la
riement, elles peuvent être modifiées respectivement par de mobilité électrophorétique particulière d’une enzyme ou
l’hydroxylamine ou du tétraoxyde d’osmium. L’ADN est d’une protéine, une particularité cytogénétique. Toutefois, la
ensuite clivé par la pipéridine au niveau des bases modifiées faible hétérogénéité de ces marqueurs rendait difficile la
et les produits sont séparés à travers un gel de polyacrylamide détermination exacte des segments de chromosomes. Si
dénaturant. L’avantage de cette approche est représenté par la deux parents ont le groupe sanguin O, tous leurs enfants
taille des fragments analysables (1 000-1 500 pb), mais l’utili- auront le même groupe et il ne sera pas possible d’identifier
sation de composés particulièrement toxiques limite sa géné- l’origine parentale des deux chromosomes qui portent ce
ralisation. gène. On dit alors que le marqueur n’est pas informatif.

26 NOTIONS GÉNÉRALES
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CONSOLIDATED ANALYSIS REPORT

User:
Date: Fri Mar 12 09:01:18 CST
Selection: Chromatogram

Fig. 3-13 – Analyses par DHPLC. Profils obtenus par l’analyse de deux fragments. La ligne du haut correspond à une séquence normale. La ligne du bas
est clairement différente, indiquant par là une variation de séquence de l’amplicon analysé.

L’idéal serait de disposer de structures génétiques très poly- Microsatellites


morphiques qui rendraient presque impossible la survenue
d’une homozygotie en dehors d’une consanguinité. Cette Le microsatellite représente une variation de longueur du
structure existe sous la forme de séquences répétées dans le génome. La séquence de base reste la même, di-, tri- ou tétra-
génome, sous la forme de di-, tri- ou tétranucléotide (micro- nucléotides, mais on retrouve un nombre variable de répéti-
satellites). On peut même retrouver des séquences de plu- tions. Conceptuellement, l’approche par microsatellites est
sieurs milliers de nucléotides (mini-satellites ou satellites). identique à celle des RFLP et des SNP puisqu’elle consiste à
Dans ces marqueurs, ce n’est pas la séquence qui fait la identifier la provenance paternelle ou maternelle d’un seg-
variation mais le nombre de répétition. ment chromosomique. Il existe aujourd’hui plusieurs milliers
de microsatellites bien connus et pour lesquels on dispose de
la séquence qui les entoure. La connaissance de cette
RFLP séquence permet de déduire les amorces nécessaires à
Les polymorphismes de restriction ont été parmi les premiers l’amplification par PCR du microsatellite. Une des amorces
à être utilisés. Ils utilisent des variations d’un seul nucléotide est marquée avec un fluorochrome lors de sa synthèse, ce qui
à l’intérieur d’une séquence reconnue par une enzyme de res- rend la taille de l’amplicon facilement mesurable sur un
triction. Une quantité importante d’ADN est digérée par séquenceur automatique. De façon pratique et pour limiter
l’enzyme en question, puis analysée par la méthode de les risques de recombinaison, il faut choisir des microsatelli-
Southern. Aujourd’hui cette approche a été avantageusement tes très proches du gène à analyser, voire des marqueurs
remplacée tant en termes de coût que de sensibilité, par l’ana- intragéniques.
lyse utilisant les SNP ou les microsatellites.
Évaluations statistiques
SNP L’analyse indirecte par microsatellites nécessite une évalua-
Le génome humain a ceci de particulier qu’il est à la fois très tion statistique qui demande des connaissances particulières
conservé et très variable d’un individu à un autre. Cette diffé- qui ne seront décrites que très brièvement ici. L’analyse de
rence peut être qualitative ou quantitative. Au niveau qualita- liaison consiste à étudier la transmission d’un ou de plusieurs
tif, la variation la plus petite est représentée par la modification marqueurs et d’une maladie pour définir si la transmission
d’un nucléotide. Ce nucléotide peut appartenir à un site de des allèles du marqueur est indépendante de la transmission
reconnaissance d’une enzyme de restriction. Il représente alors de la maladie ou, au contraire, si un des marqueurs se
le cas particulier du RFLP décrit ci-dessus. Mais la grande majo- retrouve plus fréquemment chez les personnes malades. On
rité des polymorphismes nucléotidiques n’est pas associée à un dit alors que le marqueur est lié à la maladie et il sera possible
site de restriction et se retrouve de façon aléatoire dans le d’identifier, pour chaque famille, l’allèle spécifique du mar-
génome. Comme pour le génome humain, ces variations sont queur. Il faut savoir, sauf situations très rares, que si le mar-
répertoriées dans des bases de données publiques facilement queur est le même, l’allèle qui est lié diffère d’une famille à
consultables (www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/). Les premières une autre. Dans chaque cas, l’allèle « malade » doit donc être
analyses de transmission ont montré que des SNP proches identifié en analysant plusieurs membres atteints de la famille
étaient souvent en déséquilibre de liaison du fait de la trans- avant d’effectuer un diagnostic. Il arrive pour certaines mala-
mission en bloc d’un segment d’ADN. La taille exacte de ces dies qu’une seule mutation soit à l’origine de l’ensemble des
blocs fait l’objet d’une certaine controverse aujourd’hui et cas rapportés. Ceci se traduit par un déséquilibre de liaison
pourrait être de l’ordre de 2 à 10 kb. important pour les marqueurs avoisinant le gène, déséquilibre

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 27


Livre.book Page 28 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

d’autant plus important que la mutation a eu lieu récemment. est masculin, la présence du chromosome X maternel diffé-
Dans une telle situation, il serait possible d’effectuer un dia- rent de celui du frère atteint indique que l’enfant ne dévelop-
gnostic indirect sans analyse de la famille. pera pas la maladie.
Dans les situations qui intéressent le laboratoire d’analyses
moléculaires, il n’est pas nécessaire d’effectuer une analyse
Limitations
statistique de liaison et d’établir un calcul de probabilité com-
plexe (lod score). Le diagnostic indirect repose sur la transmis- Quand bien même l’exemple ci-dessus illustre une transmis-
sion ou non de l’haplotype lié à la maladie. La figure 3-14 sion liée à l’X, le principe est général et s’applique également
décrit une telle approche dans le cadre d’une rétinite pigmen- aux autres formes de transmission. Toutefois, il s’accompa-
taire récessive liée au chromosome X. Un couple a un pre- gne de deux limitations importantes qu’il faut toujours envi-
mier garçon qui présente toutes les caractéristiques de cette sager : le faux diagnostic et la recombinaison intragénique.
maladie. La mutation causale n’ayant pas pu être identifiée, Dans la première situation, le diagnostic indirect repose sur
mais la forme familiale étant établie par la présence d’un l’analyse d’un locus qui n’est pas celui de la maladie. Les don-
neveu également atteint, il est proposé à ce couple de procé- nées fournies par l’analyse moléculaire seront correctes, mais
der, lors d’une prochaine grossesse, à un diagnostic indirect sans application à la situation clinique. Le diagnostic peut être
qui reposera sur l’identification du chromosome X maternel erroné soit d’un point de vue clinique — il ne s’agit pas d’une
transmis. Quatre situations peuvent se rencontrer : rétinite pigmentaire, mais d’une anomalie de la maturation
– le fœtus est une fille et il possède le même chromosome X des photorécepteurs —, soit d’un point de vue génétique — le
maternel que son frère atteint ; diagnostic clinique est bien celui d’une rétinite pigmentaire,
– le fœtus est une fille qui a un chromosome X maternel mais il s’agit d’une autre forme de RP liée au chromosome 2
différent de celui de son frère ; et non pas au chromosome X. Dans la seconde situation, le
– le fœtus est masculin et il a le même chromosome X que diagnostic repose sur l’analyse de deux marqueurs qui sont
son frère ; éloignés d’une certaine distance, disons 2 cM. Pour rappel,
– le fœtus est masculin et il n’a pas le même chromo- deux marqueurs situés à 2 cM de distance recombinent une
some X que son frère. fois sur 50 et donc, si le laboratoire effectue cent diagnostics
La détermination d’un sexe féminin permet un diagnostic de cette maladie par année, il donnera probablement un
rapide. La fille à naître sera au maximum porteuse. Si le fœtus résultat erroné deux fois.

I. 1 2 3 4

DXS1060 248 250 254 250 256


DXS8051 118 118 120 118 122
DXS1226 290 284 284 284 286
DXS1068 256 256 258 256 256
DXS993 275 267 271 267 273
DXS991 315 311 327 311 329
DXS990 122 122 126 122 124
DXS1106 130 130 130 130 126

II.
1 2 3 4 5

254 248 254 250 250 252 256


120 118 120 118 118 122 122
284 290 284 284 284 280 286
256 256 258 256 256 254 256
267 275 271 267 267 271 273
311 315 327 311 311 327 329
122 122 126 122 122 124 124
130 130 130 130 130 124 126

Fig. 3-14 – Microsatellites. Analyse des haplotypes dans une famille présentant une maladie liée au chromosome X. Une liste de marqueurs
commercialement disponibles est présentée sur la gauche de la figure. Huit marqueurs ont été utilisés dans cette analyse. La barre en noir indique
l’haplotype qui est associé à la maladie. Le patient II.3 est un garçon qui a hérité le même haplotype lié que son frère et son cousin malades.

28 NOTIONS GÉNÉRALES
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INVESTIGATIONS FONCTIONNELLES calaire est incorporée à l’ADN double synthétisé qui devient
(ARN ET PROTÉINES) fluorescent. La comparaison de la fluorescence obtenue avec
un échantillon à un standard permet une quantification très
précise. La molécule fluorescente s’intercalant avec toutes les
molécules d’ADN double brin, il faut que la PCR soit très
Analyse de l’ARN spécifique. La mesure de l’extinction de la fluorescence lors
L’ARN est le produit du gène et son étude peut être d’une d’une dénaturation progressive des amplicons permet un
grande utilité dans certains diagnostics moléculaires. Elle per- contrôle de spécificité (courbe de dissociation). Une approche
met d’identifier l’effet de mutations génomiques, comme les alternative est représentée par l’utilisation d’une amorce sup-
mutations touchant les sites d’épissage. De plus, l’analyse de plémentaire spécifique à l’amplicon analysé. Cette sonde est
l’ARN permet, du fait de l’absence d’intron, de séquencer marquée par deux fluorochromes différents à chacune de ses
rapidement l’ensemble du gène ou de mesurer des effets de extrémités. Le fluorochrome en 3’ a une action bloquante sur
dosage. Un des problèmes de l’utilisation de l’ARN est sa fra- la fluorescence de la molécule. Lors de l’amplification par la
gilité et son expression différenciée. L’ARN est rapidement PCR et en raison de l’activité exonucléasique de la Taq poly-
dégradé par des RNases présentes partout. Il faut donc l’isoler mérase, le nucléotide fluorescent en 5’ est clivé, ce qui le
le plus rapidement après le prélèvement de l’échantillon ou libère de l’effet inhibiteur. L’augmentation de la fluorescence
alors utiliser des méthodes particulières de conservation. Un à chaque cycle est mesurée et comparée à celle émise par un
deuxième désavantage est la synthèse différenciée des ARN standard. La spécificité des amorces de la PCR couplée à la
selon les tissus. Il est inutile d’analyser de l’ARN de lympho- spécificité de la sonde rend ces mesures très sensibles.
cytes quand le gène n’est exprimé que dans la rétine. Il est
fortement recommandé à l’ophtalmologiste qui désirerait Analyse de protéines, Western
analyser l’ARN de contacter le laboratoire avant tout
prélèvement. Le produit final d’un gène étant habituellement une protéine,
il est tentant de concentrer les analyses sur cette dernière.
Toutefois, cette approche nécessite d’avoir accès aux tissus
Northern spécifiques, ce qui est rarement le cas en ophtalmologie,
L’analyse de Northern — qui porte ce nom par un clin d’œil contrairement à d’autres spécialités médicales. Malgré cette
humoristique à l’analyse de Southern — consiste à identifier utilité diagnostique restreinte, il est souhaitable que l’ophtal-
par hybridation d’une sonde marquée la présence et la taille mologiste puisse comprendre les nombreux articles scientifi-
d’un ARN. L’ARN est tout d’abord isolé puis séparé par élec- ques qui décrivent l’analyse de patrons d’expression de
trophorèse en gel dénaturant et transféré sur une membrane. protéines dans des modèles animaux. Dans l’analyse de Wes-
L’hybridation étant proportionnelle au produit, elle permet tern, les protéines extraites d’un tissu sont séparées selon leur
une évaluation quantitative de la synthèse de l’ARN. L’ana- taille par électrophorèse dans un gel de polyacrylamide puis
lyse de Northern est d’une utilité certaine mais elle demande transférées sur une membrane de nylon. En lieu et place
une technique irréprochable. La sensibilité n’est pas très d’une sonde radioactive, on utilise un anticorps qui reconnaît
grande, ce qui peut poser des problèmes pour les transcrits spécifiquement la protéine à analyser. La visualisation de
très faiblement exprimés. Cette analyse permet de reconnaî- l’anticorps est effectuée par un second anticorps marqué, qui
tre une haplo-insuffisance ou une duplication et d’évaluer les reconnaît le premier (fig. 3-15).
conséquences d’une mutation génomique d’un site d’épis-
sage, par exemple. Analyses d’expression
PCR après transcription inverse Il est parfois souhaitable de connaître le patron d’expression
d’un gène ou le transcriptome complet d’une cellule.
Pour palier la faible sensibilité de l’analyse de Northern, les Aujourd’hui, du fait de la difficulté de la tâche, ces analyses
biologistes ont adapté la technique de la PCR à l’ARN et appartiennent plus au domaine de la recherche que de l’ana-
inventé la RT-PCR (Reverse Transcription PCR). Cette techni- lyse génétique mais ceci peut rapidement évoluer du fait de
que comporte deux étapes : transcription inverse d’une molé- l’arrivée en force de nouvelles technologies. L’utilisation de
cule d’ARN, puis amplification par PCR. La première réaction l’hybridation en série, qu’elle utilise des membranes ou des
permet de transcrire toutes les molécules d’ARN en ADNc. puces d’expression, est mentionnée ici.
Elle se fait par l’utilisation d’amorces hexanucléotidiques
aléatoires qui vont se fixer sur l’ensemble des séquences ou Membranes d’expression
par une amorce poly(T) qui se fixera sur la chaîne terminale
poly(A) des ARN messagers. Dès lors que l’ARN a été trans- Nous avons vu plus haut que l’analyse de Northern permet
formé en ADNc, il est possible d’amplifier, à l’aide d’amorces la mise en évidence d’un transcrit et de sa taille. Il est aussi
spécifiques, la séquence d’intérêt. Aujourd’hui, il est possible possible, si l’on n’est pas intéressé par la taille du transcrit
d’effectuer les deux étapes de l’analyse dans un même tube. mais plutôt par son niveau d’expression, de déposer une
L’utilisation diagnostique de la RT-PCR permet une analyse goutte d’ARN sur une membrane. Cet ARN est représentatif
quantitative d’un messager. du transcriptome d’un organe, c’est-à-dire de l’ensemble de
l’ARN synthétisé dans un organe. L’ARN de plusieurs orga-
nes différents peut être déposé sur la membrane selon un
RT-PCR en temps réel
schéma bien défini. Une hybridation de cette membrane
La RT-PCR en temps réel (real time PCR) est une technique avec une sonde spécifique de l’ARN recherché permet alors
qui permet l’amplification d’une région du génome et sa d’identifier rapidement les organes qui synthétisent cet ARN.
quantification immédiate. Deux techniques de mesures sont Cette analyse permet également une certaine quantification
couramment utilisées. Dans la première, une molécule inter- du transcrit.

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 29


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a. Extraits protéiniques
Électrophorèse
Électrotransfert
b. Détection
par un 1er AC
(spécifique)

c. Détection du 1er AC
par un 2e AC anti-lapin,
couplé à la peroxydase

e. Interprétation d. Détection de la
chémiluminescence

Fig. 3-15 – Le Western blot analyse des protéines à l’aide d’un anticorps spécifique. Les protéines sont isolées, séparées et transférées sur une membrane.
L’anticorps spécifique, qui dans notre cas a été produit dans le lapin, reconnaît l’épitope spécifique. La révélation de cette liaison se fait par un second
anticorps qui reconnaît tous les anticorps de lapin.

La technologie des membranes ne permet de connaître ont une taille de 20 nucléotides. Comme un gène contient
l’expression que de quelques gènes, dans un nombre restreint habituellement plusieurs centaines de nucléotides, plusieurs
d’organes. Il existe pourtant des circonstances dans lesquelles sondes sont synthétisées pour chaque gène. La technique
il serait souhaitable de comparer la transcription globale d’un actuelle permet de synthétiser plusieurs centaines de milliers
tissu modifié par rapport à un tissu de référence. Cette situa- de sondes sur une seule puce.
tion existe, par exemple, dans l’étude de la progression d’un
cancer, afin de déceler le moment où une thérapie plus inva- Hybridation
sive serait indiquée. Cette approche nécessite l’interrogation
de plusieurs centaines, voire plusieurs milliers de transcrits. L’analyse des micropuces d’ADN repose sur la technique
d’hybridation. L’ensemble du génome d’un tissu est marqué
Lames d’expression puis hybridé à une collection de séquences connues. Après
lavage, le signal émis par les différents spots est enregistré et
Aujourd’hui, il existe principalement deux approches pour un logiciel déduit la présence ou l’absence d’une séquence
déposer un brin d’ADN sur une matrice. Dans la première, donnée. Des variations de cette technique ont été dévelop-
l’ADN est d’abord préparé par des méthodes conventionnel- pées pour des applications de plus en plus sophistiquées.
les (amplification par PCR directe à partir de plasmides bien Dans le séquençage par micropuces, des brins d’ADN d’une
étudiés ou après transcription inverse) puis déposer sur un vingtaine de nucléotides, décalés chaque fois d’un nucléotide,
support par une technique qui rappelle les imprimantes à jet sont générés et synthétisés localement. L’hybridation se fait
d’encre. Dans cette approche, l’ADN peut avoir des tailles entre l’ADN génomique préalablement marqué et la puce.
variables, atteignant parfois plusieurs centaines de nucléoti- L’intensité du signal est maximale lorsqu’il y a homologie
des. Le choix des ADN étalés dépend de l’expérience prévue. complète et un logiciel déduit la séquence.
Il est possible d’étudier une voie métabolique, l’apoptose par Dans les puces d’expression, les gènes d’intérêts sont
exemple, en fabriquant des lames qui contiennent tous les découpés en de multiples segments spécifiques de 20 à
gènes connus de cette voie. 25 nucléotides et synthétisés localement. Afin de quantifier
l’ARN à tester, on ajoute une étape intermédiaire durant
Micropuces laquelle une quantité connue d’ARN rétrotranscrite est
La seconde approche consiste à synthétiser localement le brin mélangée à de l’ADNc du malade. Lors de la rétrotranscrip-
d’ADN de chacun des clones par photolithographie. Dans tion, des fluorochromes différents sont utilisés pour le patient
cette technique, un support de silicate, le même que celui uti- et le contrôle. La fluorescence émise par chaque région de la
lisé pour la fabrication des microprocesseurs, est illuminé de puce est mesurée par une caméra et un logiciel calcule le rap-
façon sélective. De façon pratique, un masque découvrant port entre les deux fluorochromes. Ainsi l’hybridation per-
tous les sites A du nucléotide 1 est fabriqué, puis la synthèse mettra de savoir si le tissu analysé contient des quantités
est activée à l’aide d’une source lumineuse. Les nucléotides A supérieures, identiques ou inférieures d’ARN en comparaison
sont lavés, puis un masque découvrant les sites C est utilisé. d’un tissu de contrôle.
Il est procédé de même pour les sites G et T du premier Il existe également des micropuces de protéines mais elles
nucléotide. La synthèse des autres nucléotides se fait de la n’ont pas encore fait leur apparition dans les laboratoires de
même façon. Compte tenu du prix de la synthèse, les sondes diagnostic.

30 NOTIONS GÉNÉRALES
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ÉVALUATION gène. Le promoteur est inséré dans un plasmide contenant un


gène sans promoteur. Après transfection, le système est
Même si l’analyse d’une séquence génomique est assez sim- activé et une protéine facilement quantifiable est générée. La
ple, il n’est pas toujours évident de différencier une mutation variation de séquence étudiée a de bonnes chances d’être une
responsable d’un phénotype d’un polymorphisme associé par mutation si le promoteur muté n’est plus capable d’induire la
hasard. Il existe plusieurs exemples où des variations de synthèse du gène rapporteur — qui serait activé par le pro-
séquences ont été recensées comme mutations alors qu’elles moteur normal.
ne représentaient que des polymorphismes. Quelques notions
utiles à la séparation de ces deux entités sont développées ci-
après.
TRANSMISSION DES RÉSULTATS
Fréquence de la variation génomique La transmission des résultats représente une partie impor-
tante du processus d’analyse. Cette transmission se fait, lors
Un phénotype rare doit être causé par une mutation rare. La d’un conseil génétique, par un spécialiste qui comprend la
fréquence de la variation génomique dans une population technologie utilisée, ses avantages et ses limites. Le médecin
normale doit être du même ordre que le phénotype s’il s’agit spécialiste doit être à même de traduire en termes compré-
d’une maladie dominante. Par exemple, la mutation R555W hensibles pour le patient et sa famille les résultats souvent
du gène BIGH3 identifiée dans la dystrophie de la cornée de austères du laboratoire de biologie. Il doit surtout regarder
type Groenouw I n’a jamais été retrouvée chez plus de deux l’adéquation du résultat et du tableau clinique et se rappeler
cents individus sains (cf. chapitre 10). En revanche, une ana- que, même si les analyses se font sur l’ADN, elles ne restent
lyse de l’équation de Hardy-Weinberg indique que la muta- que des analyses de laboratoire et, comme toute analyse de
tion ΔF508, responsable de plus de la moitié des cas de laboratoire, elles peuvent présenter des erreurs. Il en existe de
mucoviscidose, se retrouve dans 3 % des individus sains plusieurs types : erreur d’étiquetage, erreur de laboratoire,
d’origine caucasienne, mais presque jamais chez des Finlan- erreur d’analyse. Mais les plus difficiles à cerner sont les
dais. L’analyse du groupe contrôle, qui doit absolument reflé- erreurs d’interprétation. Elles peuvent être la conséquence
ter l’ethnie étudiée, est très importante. d’une surestimation enthousiaste des connaissances actuelles.
Ceci survient parfois entre le moment de la découverte d’un
Transmission de la mutation gène et ses premières mutations préférentielles — ce qui ten-
drait à faire croire que le problème de la maladie X est réglé
Une mutation identifiée dans une famille dans le cadre d’une — et le moment où la complexité de la situation refait sur-
maladie dominante doit être présente chez toutes les person- face. Elles peuvent aussi être dues à une sous-estimation de la
nes malades et non chez les apparentés sains. Toutefois, des situation actuelle. Les connaissances en ophtalmologie molé-
sujets indemnes peuvent également être porteurs de la muta- culaire évoluent très rapidement et des analyses indisponibles
tion en cas de pénétrance réduite ou si la maladie se déve- aujourd’hui seront demain sur le marché. Il faut donc sans
loppe tardivement. cesse être à l’affût des possibilités diagnostiques existantes.
Mieux vaut faire appel à un médecin spécialisé pour cette
Type de mutation partie de la prise en charge si l’on n’a pas le temps de s’infor-
mer régulièrement.
Les mutations non-sens ou les insertions et délétions chan-
gent le cadre de lecture et introduisent un codon stop, à En conclusion, les analyses moléculaires sont d’une grande
l’endroit de la mutation ou plus distalement, ce qui, lors de la aide pour l’ophtalmologiste praticien. Elles permettent la
traduction, entraînera la synthèse d’une protéine tronquée ou confirmation du diagnostic, l’établissement d’un conseil géné-
très différente. Une mutation faux-sens modifie le code d’un tique clair et, dans une certaine mesure, la prédiction du
acide aminé en un autre. L’effet fonctionnel de telles muta- décours de la maladie. Il faut toutefois insister sur la grande
tions est imprédictible. complexité des situations et l’importance de la consultation
multidisciplinaire. L’éventuel développement de thérapies
fondées sur le génie génétique et l’amélioration des techni-
Néomutation ques ne feront qu’augmenter le recours à ces analyses.
Une néomutation est une mutation qui survient chez un indi-
vidu, alors que ses parents sont indemnes. Les différentes
régions du génome ne sont pas égales devant la survenue de BIBLIOGRAPHIE
néomutations. Les néomutations sont très fréquentes dans le
rétinoblastome ou la maladie de Norrie, alors qu’elles se
[1] Arber W, Dussoix D. Host specificity of DNA producted by Escherichia
retrouvent très rarement dans les kérato-épithéliopathies (cf. coli : I. Host controlled modification of bacteriophage lambda. J Mol Biol
chapitre 10). 1962, 5 : 18-36.
[2] Chomczynski P, Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid
guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal Biochem
Mutation induisant une anomalie 1987, 162 : 156-159.
[3] Maxam AM, Gilbert W. A new method for sequencing DNA. Proc Natl
d’expression Acad Sci USA 1977, 74 : 560-4.
[4] Mullis K, Faloona F, Scharf S, Saiki R, Horn G, Erhlich H. Specific enzy-
Une modification de séquence présente dans la région pro- matic amplification of DNA in vitro : the polymerase chain reaction. Cold
motrice d’un gène peut parfois être responsable d’un phéno- Spring Harbor Symp Quant Biol 1986, 51 : 7661-7666.
type comme cela a été démontré dans le rétinoblastome (cf. [5] Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminat-
ing inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA 1977, 74 : 5463-5467.
chapitre 22). Dans ce cas, il est possible d’étudier in vitro la [6] Southern EM. Detection of specific sequences among DNA fragments
capacité de ce promoteur modifié à induire la transcription du separated by gel electrophoresis. J Mol Biol 1975, 98 : 503-517.

MÉTHODES D’INVESTIGATION MOLÉCULAIRE DES MALADIES GÉNÉTIQUES 31


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NOTIONS GÉNÉRALES

CHAPITRE 4

MARQUEURS CLINIQUES OCULAIRES


DANS LES MALADIES GÉNÉTIQUES

J.-L. DUFIER

Alors que l’on aurait pu s’attendre à un désintérêt pour l’exa- mutation de novo chez l’enfant atteint et laisse planer un risque
men clinique au profit d’explorations techniques de plus en de 50 % pour toute nouvelle naissance chez ce couple ;
plus sophistiquées, ce n’est pas le moindre des paradoxes de – en cas de maladie liée au chromosome X, ces marqueurs
voir les études moléculaires les plus complexes reposer sur dépistent les femmes conductrices, dans les limites du phéno-
l’écoute des patients et sur des signes physiques minimes, mène de la lyonisation du chromosome X qui fait qu’au
décelés par la seule observation de l’ophtalmologiste. début de la vie embryonnaire, c’est tantôt l’X paternel sain,
Cette réhabilitation de la sémiologie est le plus bel hom- tantôt l’X maternel muté qui s’exprime (récessivité liée à l’X).
mage que les sciences fondamentales pouvaient rendre à la Dans certains cas, l’X maternel muté devient prédominant
clinique. (dominance liée à l’X), voire dominant exclusif comme dans
Le marqueur oculaire est un signe d’examen clinique ou l’incontinentia pigmenti où le chromosome X muté est actif
paraclinique décelé chez un apparenté d’une personne dans cent pour cent des cas, s’avérant léthal chez le garçon
atteinte de maladie génétique et de même nature que celle-ci, hémizygote XY et rendant les femmes dizygotes XX cons-
mais à un degré moindre, souvent méconnu car habituelle- tamment expressives (cf. chapitre 1).
ment sans retentissement fonctionnel. Ce peut être une mal- Il en découle, qu’en plus de fournir le diagnostic précis de
formation oculaire minime, une opacité cristallinienne la maladie du proposant, l’ophtalmologiste est en mesure de
congénitale insoupçonnée, un reflet rétinien particulier. Par dépister, dans certains cas, les apparentés porteurs du gène
extension, chez un patient donné, ces signes oculaires peu- muté par l’examen systématique des yeux des deux parents,
vent prendre valeur de marqueurs cliniques pour une maladie des frères et sœurs et éventuellement des grands-parents.
générale génétiquement déterminée dont il est déjà atteint ou Cette enquête familiale peut parfois poser un problème
pourrait l’être ultérieurement. d’ordre éthique lorsqu’il s’agit d’examiner des parents ou un
Ces signes doivent être soigneusement analysés et pesés groupe de parents qui, n’étant pas malvoyants, pourraient
avant d’estimer qu’ils ne sont pas le fruit du hasard mais mal comprendre la nécessité d’un examen approfondi.
l’expression atténuée de l’altération d’un des deux allèles d’un Cependant, cette enquête constitue une source d’informa-
gène. tions capitales pour le généticien parce qu’infiniment plus fia-
Leur mise en évidence dans l’entourage d’un patient bles que de vagues réminiscences surgies plus ou moins
atteint de maladie génétique remet en question, dans la opportunément dans la mémoire d’une famille. Avec tact,
famille d’intérêt, l’hypothèse même de pénétrance incom- patience et diplomatie, il conviendra de faire comprendre le
plète et apporte la preuve de l’expressivité variable des gènes pourquoi et le comment de cet examen auquel les différents
sous l’influence de gènes modulateurs et, sans doute, de fac- membres de la famille sauront se prêter de bonne grâce,
teurs environnementaux. lorsqu’ils auront saisi tout l’intérêt qu’ils peuvent en attendre.
Leur présence irréfutable est de grande valeur chez un L’étude analytique de ces marqueurs cliniques oculaires se
membre de l’entourage d’un patient porteur d’une authenti- fera selon un plan anatomique et leur résumé synthétique
que maladie génétique. Leur absence ne peut exclure que la selon les modes de transmission (tableaux 4-I à 4-III).
personne examinée n’est pas porteuse de l’altération génique
mais en diminue néanmoins la probabilité.
Ils prennent toute leur signification lorsqu’ils sont observés ANNEXES PALPÉBRO-CONJONCTIVALES
chez des femmes dont le statut de conductrice est obligatoire ET LACRYMALES
du fait de leur place dans la généalogie. Les malformations congénitales des voies lacrymales,
Dans bien d’autres cas, ils sont authentifiés par la mise en lorsqu’elles sont sévères — absence de point lacrymal,
évidence d’une mutation ségrégeant avec la maladie dans la absence de voie lacrymale, fistule lacrymale —, peuvent ame-
famille. ner à découvrir chez l’un des parents de l’enfant atteint une
Ces signes revêtent donc un intérêt diagnostique considé- anomalie du même type, parfois totalement asymptomatique
rable dans l’établissement de l’arbre généalogique et consti- lorsqu’il s’agit d’une agénésie d’un ou des deux points
tuent une aide précieuse au généticien pour le conseil lacrymaux supérieurs.
génétique et le calcul de risque. En effet, ils transforment un Si le blépharophimosis dominant autosomique est généra-
cas isolé en une forme familiale et diminuent ainsi la fré- lement patent dès le premier cas familial, en revanche il n’est
quence des cas sporadiques : pas rare d’observer un léger rétrécissement de la fente palpébrale
– s’il s’agit d’une maladie dominante, l’observation d’une chez l’un des parents d’un enfant porteur d’un ptosis congé-
anomalie chez l’un des deux parents exclut formellement une nital évident.

MARQUEURS CLINIQUES OCULAIRES DANS LES MALADIES GÉNÉTIQUES 33


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Dans toutes les dysmorphies liées à un syndrome du pre- De même, dans les myopathies, les apparentés méritent
mier arc, un examen minutieux pourra mettre en évidence d’être explorés par un bilan orthoptique et un test de Lancas-
chez l’un des deux parents du proposant une minime anomalie ter : un homme porteur d’une sévère paralysie oculomotrice
qui prendra une valeur toute particulière dans cette situation : avec ptosis bilatéral et grand syndrome myasthénique amène
obliquité antimongoloïde des fentes palpébrales chez l’un des à découvrir au test de Lancaster une parésie de l’élévation chez
parents d’un enfant porteur d’un syndrome de Franceschetti, sa mère qui se plaignait de vision trouble intermittente, ce qui
trace ténue de dermoïde limbique dans le cas d’un enfant porteur est en accord avec la transmission dominante autosomique de
d’un dermoïde épibulbaire ou d’un dermolipome sous-conjonc- la myasthénie (fig. 4-2).
tival dans le cadre d’un syndrome de Goldenhar, minime dysgé-
nésie du segment antérieur chez l’un des parents d’un enfant
porteur de microphtalmie ou de microphtalmie extrême confi- TROUBLES DE LA RÉFRACTION
nant à l’anophtalmie apparente (fig. 4-1) transformant ainsi un
cas isolé en une authentique forme dominante. Alors que l’hypermétropie forte, supérieure à + 6 dioptries,
fait partie intégrante du syndrome SHORT et des manifesta-
M., âgée de 11 mois, est porteuse d’une double et sévère tions de certaines formes d’amaurose congénitale de Leber (cf.
microtie avec atrésie bilatérale des deux conduits auditifs exter- chapitres 8 et 18), en revanche la myopie forte unilatérale est un
nes, hypoplasie des deux oreilles moyennes mais intégrité des trait volontiers observé chez les femmes conductrices de réti-
deux oreilles internes, et d’un colobome uvéal total bilatéral nopathie pigmentaire liée à l’X. Cette myopie forte unilaté-
impliquant à la fois l’iris et la choroïde. Fort heureusement, les rale peut être rattachée à l’hypothèse d’une mosaïque
colobomes postérieurs respectent les régions papillo-maculaires somatique.
et il n’y a pas de retentissement prévisible sur la vision. L’exa- En utilisant les indices vidéokératoscopiques de détection du
men des parents, qui ne se plaignent d’aucun trouble visuel, kératocône, il apparaît que dans près de 50% des cas, les
amène à découvrir chez la mère de l’enfant une acuité visuelle patients atteints d’un kératocône ont un apparenté porteur du
à 5/10e P2 à droite et 10/10e P2 à gauche, une irrégularité mar- trait (cf. chapitre 9).
quée de la pigmentation irienne inférieure droite et une large
excavation papillaire bilatérale à la limite du colobome d’entrée
des nerfs optiques. Le tonus oculaire est normal. Le simple exa- SEGMENT ANTÉRIEUR
men ophtalmologique a fait de ce syndrome du premier arc
apparemment sporadique, une authentique forme dominante Dans toutes les dysgénésies du segment antérieur, compli-
avec un risque de 50 % pour toute nouvelle naissance chez ce quées ou non de glaucome, l’examen à la lampe à fente des
couple. Sous l’opulente chevelure de la mère, se cache une apparentés est un réflexe qui apportera de précieuses infor-
minime atrésie du pavillon de l’oreille droite… mations au généticien et non moins de satisfaction à l’ophtal-
mologiste.
L’embryotoxon ou l’anomalie d’Axenfeld, observés dans 10 %
des cas dans la population, n’ont nul besoin d’être circulaires
TROUBLES OCULOMOTEURS
pour prendre toute leur valeur dans l’entourage d’un glau-
Si les antécédents familiaux de strabisme convergent sont évi- come congénital ou juvénile (fig. 4-3). Leur seule présence
dents et fréquents, puisque retrouvés dans deux tiers des cas, les totalement asymptomatique suffit à différencier les glauco-
hétérophories doivent être recherchées par l’examen orthopti- mes dysgénésiques dominants autosomiques des glaucomes
que, en particulier les exophories dans l’entourage des patients en congénitaux primitifs récessifs autosomiques (cf. chapitre 11).
strabisme divergent. Celui-ci s’observe d’ailleurs avec une fré- La sclérocornée périphérique, presque toujours limbique supé-
quence plus particulière dans les familles de myopes même si rieure, mérite qu’on soulève la paupière supérieure pour être
l’enfant exophorique n’est pas, ou pas encore, myope. reconnue dans l’entourage d’un enfant porteur d’une scléro-
Dans l’apraxie oculomotrice de Cogan, avant d’exclure une cornée congénitale (fig. 4-4) ou d’une autre dysgénésie du seg-
forme familiale, il faut penser à rechercher chez les parents ment antérieur, par exemple une anomalie de Peters (fig. 4-5).
des anomalies des saccades horizontales à l’électro-oculomotilo- Un néphélion (υξϕελη, nuage) périphérique, à bords nets à
gramme, toujours très discrètes, puisque les manifestations cli- l’emporte-pièce, a pu être observé chez la mère d’un enfant
niques s’estompent avec l’âge. atteint d’une anomalie de Peters.

a b
Fig. 4-1 – Syndrome du premier arc. a. Fils : microphtalmie extrême confinant à l’anophtalmie apparente droite. b. Mère : dermoïde épibulbaire limbique
de l’œil gauche.

34 NOTIONS GÉNÉRALES
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Fig. 4-2 – Test de Lancatser. Parésie de l’élévation chez la mère d’un


patient porteur d’un sévère syndrome myasthénique.

Fig. 4-4 – Sclérocornée périphérique.

Sclérocornée
HAOU
147363

Peters

Fig. 4-5 – Mère : sclérocornée périphérique. Fille : anomalie de Peters.

La cornea verticillata (fig. 4-6), lorsqu’elle n’est pas liée à la


prise d’amiodarone, est quasi pathognomonique de la mala-
die de Fabry liée au chromosome X (cf. chapitre 31). Présente
chez tous les garçons atteints, elle permet par le seul examen
à la lampe à fente, le dépistage des femmes conductrices
(fig. 4-7).
Fig. 4-3 – Embryotoxon postérieur de la cornée. Dans l’ichtyose liée à l’X (cf. chapitre 29), 20 à 60 % des
mères porteuses de la mutation ont des opacités cornéennes
caractéristiques portant sur la membrane de Descemet ou le

Fig. 4-6 – Maladie de Fabry, cornea verticillata.

MARQUEURS CLINIQUES OCULAIRES DANS LES MALADIES GÉNÉTIQUES 35


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stroma cornéen. Dans la neurofibromatose de type 1, les Enfin, l’anneau blanc cornéen limbique est un fidèle témoin
corps de Lisch iriens (fig. 4-8), minimes névromes de couleur du déficit en lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT)
chamois en relief sur le stroma irien, prennent chez les appa- récessif autosomique (fig. 4-9), mais est aussi retrouvé dans la
rentés âgés de plus de six ans, une valeur sémiologique consi- plupart des cas d’hypercholestérolémie familiale.
dérable sans aucune mesure par rapport aux nævi iriens avec
lesquels ils ne sauraient être confondus.

Famille S CRISTALLIN

Dans les familles de cataracte congénitale, ne peuvent être
habituellement prises en compte comme marqueurs cliniques
• d’origine génétique que les opacités régulières et bien limitées —
surtout lorsqu’elles sont bilatérales et symétriques, siégeant
dans le noyau embryonnaire ou le noyau fœtal —, les opaci-

tés massuées du noyau adulte, les opacités poussiéreuses cen-
Fig. 4-7 – Cornée verticillée chez les hommes atteints et les femmes trales, les opacités polaires antérieures, le plus souvent
conductrices de la maladie de Fabry. punctiformes, et la densification des sutures en « Y ».

TABLEAU 4-I
Maladies dominantes autosomiques.
Maladies Signes à rechercher chez les apparentés

Apraxie oculomotrice de Cogan Anomalies des saccades horizontales à l’électro-oculomotilogramme

Cataracte DA Opacités cristalliniennes régulières, bien limitées dans les noyaux embryonnaire ou fœtal
Opacités polaires antérieures
Opacités poussiéreuses centrales

Colobome uvéal Dépigmentation, encoche ou atrophie irienne inférieure


Large excavation papillaire
Aire ou ligne de dépigmentation sous-papillaire

Glaucome congénital dysgénésique Minime dysgénésie du segment antérieur

Hétérophories Perturbations du bilan orthoptique


Strabisme

Kératocône Anomalie de l’indice vidéokératoscopique

Maladie de Best Fin remaniement de la pigmentation maculaire


Dépôt vitellin fovéolaire punctiforme
Diminution significative du rapport d’Arden à l’électro-oculogramme sensoriel

Microcéphalie dominante Aires de dépigmentation ou anomalie localisée de la pigmentation rétinienne

Myopathies DA Perturbations du bilan orthoptique


Parésies oculomotrices au test de Lancaster

Neurofibromatose de type I Corps de Lisch iriens

Neuropathie optique DA Erreurs d’axe bleu-jaune à l’étude de la vision des couleurs


Altérations du champ visuel
Altérations des potentiels évoqués visuels occipitaux

Ptosis DA Minime ptose palpébrale

Rétinoblastome Rétinoblastome régressif


Colobome maculaire avec microcalcifications
Plage de dépigmentation inhomogène

Sclérocornée congénitale Sclérocornée périphérique

Sclérose tubéreuse de Bourneville Plage de dépigmentation rétinienne lancéolée ou arrondie

Syndrome de Gardner Taches d’hyperplasie de l’épithélium pigmenté de la rétine

Syndrome du premier arc Dysgénésies du segment antérieur


Microphtalmie extrême Colobomes uvéaux antérieurs ou postérieurs
Dermoïdes épibulbaires

36 NOTIONS GÉNÉRALES
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TABLEAU 4-II
Maladies liées à l’X.

Maladies Signes à rechercher chez les femmes conductrices

Albinisme oculaire pur Zones de dépigmentation rétinienne

Cataracte LX Opacités de la suture en « Y »

Choroïdérémie Zones de dépigmentation rétinienne

Ichtyose LX Opacités cornéennes portant sur la membrane de Descemet ou le stroma cornéen

Incontinentia pigmenti Anomalies de la pigmentation rétinienne

Maladie de Fabry Cornea verticillata

Rétinopathie pigmentaire liée à l’X Reflet maculaire « bronze martelé »


Perte du reflet fovéolaire
Rétinopathie pigmentaire unilatérale, myopie forte unilatérale
Rétinopathie pigmentaire sectorielle
Remaniement pigmentaire localisé avec scotome suspendu au relevé du champ visuel
Touffe d’ostéoblastes, voire ostéoblaste typique dans une fourche vasculaire
Altération de l’électrorétinogramme

Rétinoschisis Perte du reflet fovéolaire


Fin remaniement de la pigmentation maculaire
Cavitations maculaires

TABLEAU 4-III
Maladies récessives autosomiques.

Maladies Signes à rechercher chez les apparentés

Maladie de Stargardt Perte du reflet fovéolaire

Neuropathie optique RA Erreurs d’axe rouge-vert à l’étude de la vision des couleurs


Altérations du champ visuel
Altérations des potentiels évoqués visuels occipitaux

Rétinopathie pigmentaire RA Perte du reflet fovéolaire


Altération minime de l’électrorétinogramme

Fig. 4-9 – Anneau blanc cornéen limbique. Hypercholestérolémie


Fig. 4-8 – Neurofibromatose de type 1. Corps de Lisch iriens. familiale.

MARQUEURS CLINIQUES OCULAIRES DANS LES MALADIES GÉNÉTIQUES 37


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Elles n’entraînent généralement aucun retentissement faussement interprété comme une dégénérescence maculaire
fonctionnel au point d’être souvent méconnues, contraire- liée à l’âge, comme devait d’ailleurs le confirmer l’électro-ocu-
ment aux opacités corticales ou capsulaires postérieures logramme [3].
acquises plus tardivement. Dans les familles à risque de disque vitelliforme, un très fin
Dans le syndrome de Lowe lié au chromosome X, une remaniement de la pigmentation maculaire, un dépôt vitellin
opacité cristallinienne centrale asymptomatique peut être retrou- fovéolaire punctiforme ou une altération de l’électro-oculogramme,
vée chez les femmes conductrices, lorsqu’elles sont expressi- caractérisée par la diminution significative du rapport
ves (fig. 4-10). d’Arden, sont des marqueurs incontestables indiquant que
l’intéressé est porteur de la mutation.
Un reflet maculaire bronze martelé (fig. 4-11b), débordant
souvent largement sur tout le pôle postérieur et autour de la
papille, affirme à lui seul le statut de conductrice dans une
famille de rétinopathie pigmentaire liée à l’X, au même titre
qu’une myopie forte (fig. 4-11a) ou une rétinopathie pigmentaire
unilatérale [4] ou une plage de pigments en ostéoblastes (fig. 4-11c),
parfois réduite à la présence d’un unique ostéoblaste dans une
fourche vasculaire, ou enfin une zone de remaniement de la pig-
mentation rétinienne à contours géographiques avec sa traduc-
tion campimétrique sous forme d’un scotome suspendu et isolé
(fig. 4-11, d, e). Une proportion importante de ces femmes
conductrices donne à observer une réduction de l’amplitude
ou une augmentation du temps de culmination de l’onde b
des cônes à l’électrorétinogramme.
La pigmentation rétinienne peut être affectée de désordres
par hypo- ou hyperpigmentation.
Lorsqu’elles sont expressives, les femmes conductrices de
deux maladies liées au chromosome X, l’albinisme oculaire
pur et la choroïdérémie [5], donnent à observer des zones de
dépigmentation rétinienne aussi caractéristiques qu’asymptoma-
tiques (fig. 4-12).
Fig. 4-10 – Mère conductrice du syndrome de Lowe. Opacité du noyau Dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, dominante
embryonnaire des deux cristallins. autosomique, les mêmes taches dépigmentées lancéolées obser-
vées au niveau des téguments peuvent être retrouvées à l’exa-
men du fond d’œil des sujets porteurs de la mutation (fig. 4-
13). Parfois, ces taches dépigmentées sont de petite taille, à
RÉTINE l’emporte-pièce, totalement blanches sans hyperpigmentation
réactionnelle alentour.
L’examen ophtalmoscopique du fond d’œil offre un nombre Une plage de dépigmentation moins homogène, à contours
important de marqueurs cliniques du fait de la richesse des moins réguliers, parfois entourée d’une pigmentation réac-
maladies génétiquement déterminées impliquant la rétine, tionnelle, parfois centrée sur un îlot de microcalcifications,
dont beaucoup sont liées au chromosome X. s’avère particulièrement évocatrice d’un rétinoblastome spon-
La perte du reflet fovéolaire, authentifiée par la manœuvre du tanément régressif lorsqu’il est observé chez l’un des parents
déplacement parallactique du pinceau lumineux en ophtal- d’un enfant atteint. Elle prouve que la néomutation implique,
moscopie directe, a une grande valeur sémiologique. Elle peut non pas l’enfant, mais l’un de ses parents, laissant planer un
être retrouvée chez les parents de patients atteints de dystro- risque de 50 % pour toute nouvelle naissance chez ce couple.
phie des cônes apparemment isolée mais aussi chez les fem- Dans une famille vue avec le docteur J. de Grouchy, trois
mes conductrices de rétinopathie pigmentaire liée à l’X fils avaient un rétinoblastome (fig. 4-14). L’examen rétrospec-
(fig. 4-11) et de rétinoschisis lié à l’X [2], et chez les parents de tif de leur mère a montré qu’elle était porteuse d’un large
sujets atteints de maladie de Stargardt ou de rétinopathie pig- colobome maculaire centré, il est vrai, par quelques microcal-
mentaire récessive autosomique bien qu’elle ne soit pas cons- cifications (fig. 4-15).
tante — l’un des parents peut conserver son reflet fovéolaire La microcéphalie vraie dominante autosomique avec dyspha-
et l’autre en être dépourvu alors qu’ils sont tous deux hétéro- sie choriorétinienne (maladie de Dufier) s’accompagne d’impor-
zygotes pour le gène. tantes lésions rétiniennes atrophiques et pigmentées [1]. Un élément
La même constatation s’impose pour la diminution de rétinien unique et identique peut être observé chez l’un des
l’amplitude de l’électrorétinogramme chez les hétérozygotes de parents alors que son périmètre crânien est normal (fig. 4-16).
rétinopathie pigmentaire récessive autosomique. Une zone périphérique avasculaire limitée grossièrement à
La modification de la tonalité de la pigmentation maculaire, a l’équateur doit être recherchée chez les parents d’un enfant
fortiori son irrégularité peuvent être considérées comme ayant porteur de vitréorétinopathie exsudative familiale dominante
la même valeur sémiologique que la perte du reflet fovéo- autosomique.
laire : dans une famille de maladie de Best, le petit-fils avait Les désordres par hyperpigmentation sont beaucoup plus
été examiné en urgence pour une complication hémorragique rares mais de grande valeur lorsqu’ils apparaissent sous forme
de son disque vitelliforme, son père en était au stade d’aspect de lésions pigmentées solitaires ou multiples d’hypertrophie de
d’« œuf brouillé » alors que sa grand-mère paternelle présen- l’épithélium pigmenté de la rétine (fig. 4-17). Ils s’observent dès le
tait un remaniement de la pigmentation maculaire, jusque-là plus jeune âge chez 90 % des patients atteints de polypose

38 NOTIONS GÉNÉRALES
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a b

Fig. 4-11 – Femmes conductrices de rétinopathie pigmentaire liée à


l’X. a. Absence de reflet fovéolaire, myopie forte unilatérale. b. Reflet
maculaire « bronze martelé ». c. Rétinopathie pigmentaire sectorielle.
d d. e. Remaniement pigmentaire avec scotome suspendu.

MARQUEURS CLINIQUES OCULAIRES DANS LES MALADIES GÉNÉTIQUES 39


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Fig. 4-12 – Albinisme oculaire pur lié à l’X. Femme conductrice. Zone de
dépigmentation rétinienne. Fig. 4-13 – Sclérose tubéreuse de Bourneville. Tache achrome rétinienne
lancéolée.

Famille K.

Fig. 4-14 – Rétinoblastome.

Fig. 4-15 – Rétinoblastome régressif chez une femme ayant eu trois garçons
atteints: large colobome maculaire centré par des microcalcifications.

a b

Fig. 4-16 – Microcéphalie vraie, dominante autosomique avec dysphasie choriorétinienne (maladie de Dufier). a. Enfant : microcéphalie, rétinopathie
atrophique et pigmentée. b. Père : périmètre crânien normal, unique élément rétinien atrophique et pigmenté.

40 NOTIONS GÉNÉRALES
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Fig. 4-17 – Syndrome de Gardner. Hypertrophie de l’épithélium


pigmenté de la rétine.

rectocolique familiale de la maladie de Gardner, lesquels, de


ce fait, sont particulièrement exposés au cancer du côlon (cf. a
chapitres 7 et 29).
Parmi les anomalies vasculaires de la rétine, l’observation
de tortuosités exagérées des vaisseaux rétiniens, celle de boucles
vasculaires ou de torsades prépapillaires peuvent être le signe
d’appel d’autres malformations vasculaires ou le marqueur
d’une tortuosité congénitale des vaisseaux rétiniens domi-
nante autosomique.
Un enfant porteur d’un exceptionnel angiome caverneux
bilatéral de la rétine avait eu un grand-père et un grand-oncle
maternels décédés d’accident vasculaire cérébral par rupture
d’anévrysme.

NERF OPTIQUE
Parmi les anomalies du nerf optique, les neuropathies héréditai-
res et les colobomes justifient un examen systématique des
apparentés. Il permet de suspecter le mode de transmission et
d’orienter les recherches moléculaires quand elles sont possibles.
L’observation de quelques erreurs d’axe bleu-jaune à l’étude
b
de la vision des couleurs, d’une discrète pâleur papillaire tempo-
rale, d’une légère altération du champ visuel ou une moins Fig. 4-18 – Colobome papillaire dominant autosomique. a. Fils : large
bonne qualité des potentiels évoqués visuels occipitaux plaident colobome de type morning glory syndrome. b. Père : petit colobome
en faveur d’une hérédité dominante alors que l’intéressé ne se d’entrée du nerf optique.
plaint d’aucun trouble subjectif.
Des altérations minimes du champ visuel, de la vision des
couleurs, des potentiels évoqués visuels occipitaux méritent mologiste et au généticien peut induire des problèmes d’ordre
d’être recherchées chez les parents des patients atteints de éthique, des répercussions affectives, des conflits aigus entre
neuropathie optique apparemment isolée. conjoints ou entre parents et enfants, au point de mettre en
Les colobomes du pôle postérieur, surtout lorsqu’ils impli- péril l’équilibre d’une famille. A contrario, une frilosité exces-
quent la papille optique, justifient l’examen des parents à la sive à pousser les investigations au-delà du proposant ne
recherche d’une large excavation papillaire pouvant confiner au pourrait-elle pas exposer à encourir les reproches et même les
colobome d’entrée du nerf optique et transformer ainsi un cas poursuites de certaines familles ?
isolé en une forme familiale dominante autosomique (fig. 4-18). L’exercice médical a toujours été un art difficile…

CONCLUSION
Combien de maladies, combien de patients ont été hâtive- BIBLIOGRAPHIE
ment étiquetés « sporadiques » parce que l’on n’a pas pu, ou [1] Alzial C, Dufier J-L, Brasnu C, Aicardi J, de Grouchy J. True microce-
su, retrouver le trait caractéristique dans l’entourage du pro- phaly with dominant inheritance chorioretinal dysplasia. Ann Genet
posant du fait de l’exiguïté de la famille, de sa dispersion ou 1980, 23 : 91-94.
[2] Becquet F, Michel-Awad A, Ghazi I, Kaplan J, Dufier J-L. Marqueurs cli-
de l’absence d’examen de tous ses membres. Cependant, il niques génétiques rétiniens chez les femmes conductrices de rétinoschi-
faut toujours garder à l’esprit que ce qui est utile à l’ophtal- sis lié à l’X. Ophtalmologie 1994, 8 : 5-8.

MARQUEURS CLINIQUES OCULAIRES DANS LES MALADIES GÉNÉTIQUES 41


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[3] Ghazi I, Manderieux N, Rigaudières F, Abitbol M, Michel A, Boukhobza femmes conductrices de la forme liée au chromosome X ? Ophtalmologie
R, Bertrand C, Pariente O, Lieffroy C, Laborde-Laulhe P, Dufier J-L. Dia- 1996, 10 : 476-480.
gnostic rétrospectif d’une dégénérescence maculaire liée à l’âge à partir [5] Ghazi I, Orssaud C, Michel A, Abitbol M, Kaplan J. Rigaudière F,
d’un disque vitelliforme maculaire familial. Ophtalmologie 1992, 6 : 315- Boukhobza R, Van Kote I, Dufier J-L. Choroïdérémie : étude clinique à
319. propos de quatre cas. Ophtalmologie 1995, 9 : 566-572.
[4] Ghazi I, Michel A, Orssaud O, Abitbol M, Kaplan J, Dufier J-L. Rétino-
pathie pigmentaire asymétrique : est-ce un marqueur clinique chez les

42 NOTIONS GÉNÉRALES
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DEUXIÈME PARTIE

DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL
ET SES ANOMALIES
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CHAPITRE 5

GÈNES MAJEURS
DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL

M. ABITBOL, M. MENASCHE, J.-L. DUFIER

ANATOMIE ET DÉVELOPPEMENT Segment postérieur


DE L’ŒIL
Il est délimité en avant par le cristallin et en arrière par la neu-
rorétine et l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Il contient
ANATOMIE un gel transparent, le corps vitré, qui joue un rôle de maintien
pour l’intégrité mécanique de la rétine, un rôle de réservoir et
L’œil humain est divisé en deux parties, de part et d’autre du de système de diffusion de facteurs trophiques pour la rétine
cristallin : le segment antérieur et le segment postérieur. et le cristallin (FGF2, lens epithelial-derived growth factor). Il a
enfin un rôle protecteur lors des mouvements oculaires et des
chocs.
Segment antérieur La rétine est constituée de deux tissus.
Le segment antérieur est la partie située entre la cornée et le La neurorétine constitue le « récepteur » et le « transduc-
cristallin. Il contient l’humeur aqueuse. C’est un liquide com- teur » de l’énergie lumineuse. Il résulte de la transduction de
posé d’eau et de nutriments (glucose, acide lactique, vita- l’énergie photochimique en énergie électrique qui se produit
mine C) et qui assure la nutrition de la cornée, de l’iris et du dans les articles externes des photorécepteurs sous forme
cristallin. Ce segment antérieur présente plusieurs structures. d’influx nerveux ou « trains » de variations de potentiels
d’action. Ces influx sont convoyés par le nerf optique, après
Pupille un traitement préalable complexe dans la neurorétine elle-
même, vers les centres cérébraux chargés de l’extraction et de
La pupille est l’ouverture qui module la quantité de lumière l’analyse des informations visuelles et non visuelles, telles que
pénétrant l’œil jusqu’à la rétine. Son rôle de « filtre d’inten- les informations relatives aux rythmes circadiens, aux réflexes
sité » est permis par la modification de son diamètre qui photomoteurs et au nystagmus optocinétique provenant de la
résulte de l’activité des muscles constricteurs de l’iris, inner- rétine (fig. 5-1).
vés par les fibres nerveuses cholinergiques du système para-
sympathique, et le dilatateur de l’iris innervé par les fibres
nerveuses noradrénergiques du système sympathique.

Iris
Les muscles de l’iris modulent la taille d’ouverture de la
pupille en fonction de la luminosité, et assurent ainsi le con-
trôle de la quantité de lumière reçue par les cellules photoré-
ceptrices de la rétine. Leur rôle correspond donc à celui du
diaphragme d’un appareil photographique. On comprend dès
lors le rôle important que jouent les mydriatiques tels que le
tropicamide et la néosynéphrine lorsque l’on veut obtenir une
mydriase optimale de l’iris pour examiner le fond d’œil.

Cornée
La cornée est un tissu conjonctif recouvrant la pupille et l’iris.
Elle a un rôle de dioptre convergent ; sa transparence est
garantie par son caractère avasculaire et par le contrôle de son
degré d’hydratation par son endothélium postérieur.

Cristallin
Structure postérieure du segment antérieur, le cristallin est
une lentille transparente biconvexe reliée aux muscles ciliai-
res. Il assure, du fait des modifications possibles de ses
rayons de courbure, le processus d’accommodation. Fig. 5-1 – Anatomie de l’œil.

GÈNES MAJEURS DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 45


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DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL drater de façon adaptée le stroma cornéen jusqu’à ce qu’il soit
doté du degré d’hydratation compatible avec la transparence
Le développement de l’œil commence par une évagination cornéenne. La troisième vague de cellules originaires des crê-
bilatérale et symétrique du télencéphale. Cette évagination tes neurales migre entre l’endothélium et le cristallin pour for-
aboutit d’abord, à 22 jours de gestation chez l’embryon mer le stroma irien. À partir de l’épithélium columnaire
humain, à la mise en place d’un sillon, ou fente optique, puis original de la couche sensorielle interne de la cupule optique,
au développement d’une vésicule optique (VO) primitive à la rétine neurale primitive adopte la forme d’un épithélium
24 jours, et enfin à la constitution d’une vésicule optique pseudo-stratifié, épaissi, car mitotiquement actif. Elle est
secondaire ou définitive à 26 jours, qui se trouve alors au organisée de façon similaire à celle du tube neural primitif.
contact très intime de l’ectoderme de surface. Ce contact Au cours des stades précoces du développement de la rétine
[16, 38, 62, 74, 75]
entre VO et ectoderme de surface induit des signaux qui pro- , sa polarité devient fixée selon la même séquence
voquent la survenue d’un épaississement et d’une pseudo- axiale observée au cours du développement précoce des
stratification de l’épithélium cristallinien. Cette placode cris- membres. L’axe naso-temporal est d’abord établi, puis l’axe
tallinienne va se transformer en vésicule cristallinienne inva- dorso-ventral. Finalement, la polarité radiale est mise en
ginée dans la VO, bien visible au stade de 28 jours. Au fur et place. Au fur et à mesure que le nombre de cellules augmente
à mesure que le processus d’induction de la formation du dans la rétine embryonnaire puis fœtale, la différenciation des
cristallin se produit, la face externe de la VO s’aplatit et fina- différents types cellulaires commence. Il y a deux gradients
lement devient concave. Ceci résulte en la transformation de majeurs de différenciation dans la rétine. Le premier procède
la VO en cupule optique, bien visible à 33 jours de gestation, grossièrement de façon linéaire depuis les couches internes
où la pigmentation de l’EPR est déjà détectable. À 36 jours de vers les couches externes de la rétine. Le second gradient se
gestation, la vésicule cristallinienne, formée à 33 jours, se déplace horizontalement du centre de la rétine vers la péri-
détache de l’épithélium ectodermique de surface dont elle est phérie rétinienne. La différenciation commence pour le pre-
issue (33-36 jours). À partir de ce stade, le cristallin devient mier gradient avec l’apparition des cellules ganglionnaires et
l’élément moteur de nouveaux phénomènes d’induction opé- la définition précoce de la couche des cellules ganglionnai-
rant sur l’ectoderme de surface et l’amenant à contribuer au res [16, 22-24, 62]. Au fur et à mesure que les cellules ganglionnai-
développement de la cornée. Dès que le futur épithélium cor- res de la rétine se différencient, les cellules qui les jouxtent
néen commence sa différenciation, il sécrète les constituants immédiatement sont empêchées de se différencier prématuré-
du stroma primaire acellulaire de la cornée. Des cellules ment du fait de l’activité du gène NOTCH [16, 74, 75]. Une
issues des crêtes neurales et situées autour de la lèvre de la fonction majeure de NOTCH est de maintenir à l’état indiffé-
cupule optique se mettent à migrer de façon centrale entre le rencié des populations de cellules progénitrices rétiniennes
stroma primaire et la capsule antérieure du cristallin, en se situées dans la rétine interne jusqu’à ce qu’elles rencontrent
servant du stroma primaire acellulaire comme substrat pour les signaux locaux extrinsèques appropriés, autorisant enfin
leur migration (cinquième semaine de gestation). Quoique leur différenciation en nouvelles cellules ganglionnaires sup-
mésenchymateuses quant à leur morphologie pendant leur plémentaires [16, 62, 74]. Le second gradient de différenciation de
migration, ces cellules se transforment en fin de migration en la rétine neurale est fondé sur la diffusion latérale, du centre
un tissu épithélial de type cuboïdal dénommé endothélium vers la périphérie de la rétine, du premier gradient vertical [16,
62, 75]
cornéen (septième semaine de gestation). Les cellules de cette . La rétine ne peut croître de l’intérieur (zone marginale
première vague de migration de cellules originaires des crêtes ciliaire [75]). Par conséquent, au cours de la croissance de l’œil
neurales donnent également naissance à l’endothélium trabé- humain et peut-être au cours de certains phénomènes de
culaire. Au cours de la cinquième semaine de gestation, un réparation rétinienne, des cellules progénitrices rétiniennes,
groupe de cellules originaires des crêtes neurales, situées dans immatures sur le plan développemental, voire des cellules
la région périphérique postérieure de la cornée en train de se souches rétiniennes [75], disposées le long de l’extrémité anté-
développer, se différencie en angle de la chambre antérieure rieure de la rétine neurale, entrent en mitose et semblent
de l’œil, en réseau trabéculaire filamenteux iridocornéen, et constituer un anneau concentrique situé à la périphérie réti-
en canal de Schlemm. Après que l’endothélium cornéen soit nienne. Ces cellules sont apparemment capables d’une expan-
parvenu à constituer une monocouche continue, ses cellules sion indéfinie au moins au cours du développement et peut-
se mettent à synthétiser de grandes quantités d’acide hyaluro- être à l’âge adulte en cas de stimulations appropriées. Juste en
nique et à les sécréter dans le stroma primaire. Du fait de ses dedans de l’anneau de cellules mitotiques, la différenciation
grandes capacités à lier de nombreuses molécules d’eau, cellulaire se produit selon un schéma qui reproduit celui du
l’acide hyaluronique déclenche un gonflement important du gradient vertical. Des expériences de lignage cellulaire, réali-
stroma. Ce changement d’état du stroma fournit un substrat sées à la Harvard Medical School par l’équipe de Constance
adéquat pour la deuxième vague de migration cellulaire dans Cepko et fondées sur l’utilisation de vecteurs rétroviraux
la cornée humaine en train de se développer. Les cellules de marqueurs (β-galactosidase) — intégratifs mais non réplica-
cette deuxième vague de migration sont également originai- tifs —, introduits dans des précurseurs neuronaux de la rétine
res des crêtes neurales et sont de nature fibroblastique. Lors- précoce, ont permis de découvrir deux caractéristiques majeu-
que ces cellules ont fini de migrer dans la cornée, elles se res de la différenciation rétinienne [16] :
mettent à synthétiser de grandes quantités de hyaluronidase, – les cellules issues de la descendance d’une seule cellule
qui vont dégrader l’acide hyaluronique et entraîner une dimi- progénitrice marquée sont distribuées selon un patron d’orga-
nution de l’épaisseur cornéenne. Une fois que les fibroblastes nisation rigoureusement radiale qui suit l’axe vertical de diffé-
originaires des crêtes neurales cessent leur migration et se renciation rétinienne ;
sont établis dans la cornée, le stroma primaire se transforme – une seule cellule progénitrice rétinienne marquée peut
en stroma secondaire. La dégradation de l’acide hyaluronique donner naissance à plus d’un type de cellule rétinienne diffé-
est suivie de l’action de la thyroxine qui contribue à déshy- renciée.

46 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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GÈNES « PROGRAMMEURS » tour-hélice. Les 183 nucléotides qui codent l’homéodomaine


DU DÉVELOPPEMENT sont collectivement appelés l’homéoboîte classique. Le com-
plexe antennapedia/bithorax consiste en huit gènes à homéo-
Initialement, on a limité ce terme à des facteurs de transcrip- boîte localisés en deux régions particulières d’un même
tion, puis les découvertes successives ont obligé à y adjoindre chromosome. Les souris et les hommes possèdent au moins
des molécules de signalisation : les membres de la superfa- 38 gènes homologues à homéoboîte classique dénommés
mille du TGFβ, Transforming Growth Factor, Beta, BMP1-9,
gènes HOX. Ces gènes sont organisés en quatre groupes.
GDNF, Nodal, activine, inhibine, Müllerian inhibiting substance,
Chacun de ces groupes de gènes est situé sur un chromosome
decapentaplegic, des récepteurs pour différents types de
distinct. Les gènes HOX des quatre chromosomes de mammi-
ligands tels que l’acide rétinoïque ou l’hormone thyroïdienne
fères font partie de treize groupes de gènes paralogues. Les
active. Les premiers gènes programmeurs du développement
à avoir été découverts sont les homéogènes. Les mutations gènes à homéoboîte classique sont fortement impliqués dans
homéotiques de la drosophile — qui conduisent à la forma- la segmentation craniocaudale du corps, et leur expression
tion de structures inappropriées à un niveau segmentaire spatio-temporelle obéit à des règles remarquablement cons-
donné — ont permis l’identification des homéogènes. Ces tantes. Ces gènes sont à la fois activés et exprimés selon une
gènes ont été rapidement dénommés gènes « maîtres » ou séquence stricte qui suit la direction allant de 3’ vers 5’ sur
gènes de « contrôle » du développement au décours des tra- l’ADN génomique et qui correspond rigoureusement à la
vaux de génétique classique d’Edward Lewis chez la droso- position de chacun des gènes de chaque groupe sur le chro-
phile et des travaux de génétique moléculaire qui les ont mosome particulier concerné. Par conséquent, tant chez la
poursuivis. Les résultats de ces travaux ont abouti à la conclu- drosophile que chez les mammifères, les gènes situés en 3’
sion que les protéines codées par ces gènes, et dénommées s’expriment plus tôt et plus rostralement ou antérieurement
facteurs de transcription, contrôlaient les activités hiérarchi- que les gènes situés en 5’. La combinatoire des protéines à
quement déterminées de très nombreux autres gènes bien homéodomaines, ou protéines HOX, au sein d’un segment
distincts [1, 38]. Les travaux de Wieschauss et Nüsslein-Volhard donné détermine l’identité spécifique développementale de
et d’autres équipes [38, 40, 70] ont permis d’identifier les gènes ce segment. Les mutations des gènes HOX résultent en des
contrôlant la mise en place des axes rostro-caudal et dorso- transformations morphologiques des structures segmentaires
ventral, déterminant donc le plan d’organisation de l’embryon dans lesquelles un gène spécifique HOX est normalement
de drosophile. De très nombreux gènes identifiés chez la dro- exprimé. En général, des mutations par perte de fonction
sophile se sont avérés conservés chez les mammifères de aboutissent à des transformations postéro-antérieures : les
même, bien souvent, que leurs fonctions [6, 13, 34, 36, 38, 58, 62, 63, 72, cellules d’un segment donné affecté par ce type de mutations
74, 77, 79, 82, 97, 100, 104, 108, 113, 120]
.
des gènes HOX forment les structures équivalentes du seg-
ment le plus immédiatement antérieur. On pensait initiale-
DÉFINITION DES FACTEURS ment que les gènes HOX classiques n’intervenaient que dans
DE TRANSCRIPTION la détermination de l’identité segmentaire de la moelle épi-
nière et de la partie basse du tronc cérébral. Des travaux ulté-
Les protéines dénommées facteurs de transcription sont capa- rieurs ont permis de découvrir que de nouvelles familles de
bles de se fixer à l’ADN des régions régulatrices ou promotrices gènes de type HOX, qui comportent des homéoboîtes classi-
de très nombreux gènes cibles. Ces régions, dites « promotri- ques ou modifiées, s’expriment dans les parties les plus ros-
ces » ou régulatrices, sont situées presque toujours en amont trales du système nerveux central et participent à la
des gènes cibles des facteurs de transcription. Une fois un fac- détermination de l’identité segmentaire à un niveau plus
teur de transcription donné fixé à l’un de ses gènes cibles, il est élevé (rhombomères, prosomères) ou à la délimitation de
alors capable d’augmenter — par un mécanisme de transactiva- régions cérébrales plus ou moins étendues voire à la détermi-
tion — ou de diminuer le taux de transcription de ce gène — nation de l’identité d’un type cellulaire donné ou d’un com-
par un mécanisme de transrépression —, autrement dit la
partiment subcellulaire d’un type cellulaire donné [1]. C’est
quantité d’ARN messagers transcrits à partir de ce gène par le
ainsi que le gène CRX [1, 81], qui appartient à la famille des
processus de transcription. Presque toujours, ces variations de
gènes OTX1 et OTX2 [104] et est issu d’un point de vue évolu-
taux d’ARNm sont corrélées avec des augmentations ou des
tif du gène orthodenticle de la drosophile, code un facteur de
diminutions des concentrations intracellulaires de protéines
codées par ces ARNm (processus de traduction). Une des pro- transcription capable de transactiver de nombreux gènes
priétés majeures des facteurs de transcription codés par les impliqués dans la cascade de la phototransduction (rhodop-
gènes « programmeurs du développement » est leur capacité sine, opsines M et S…) ou dans le métabolisme des rétinoïdes
non seulement à moduler des expressions géniques mais à acti- (IRBP). Ce facteur de transcription est capital pour la mise en
ver et/ou à bloquer la transcription d’ensembles de gènes place des segments externes des photorécepteurs. Des muta-
impliqués dans un même processus développemental ou dans tions de ce gène peuvent entraîner la survenue d’une grande
le maintien d’un même état de différenciation. Les familles de diversité de phénotypes de dégénérescences rétiniennes (cone-
facteurs de transcription sont définies par leur(s) région(s) de rod dystrophies, amaurose congénitale de Leber…). Il n’est pas
liaison à l’ADN, et, bien souvent, par leur(s) domaine(s) de indifférent de constater que des mutations d’un gène pro-
transactivation ou de transrépression de l’ADN des régions grammeur du développement d’un type cellulaire donné de la
régulatrices de nombreux gènes [1, 38, 62, 63, 74, 75, 77, 84, 87, 92, 98, 99]. rétine peuvent être à l’origine de maladies dégénératives plus
ou moins précoces, voire de tableaux proches de ceux des
PROTÉINES À HOMÉODOMAINE dégénérescences maculaires liées à l’âge ; alors que l’on
s’attendrait, selon les cadres de pensée plus anciens, à la sur-
Ces protéines contiennent un motif hautement conservé de venue de maladies exclusives de la rétine de survenue très
61 acides aminés qui constitue une région de type hélice- précoce voire congénitale.

GÈNES MAJEURS DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 47


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AUTRES FAMILLES DE FACTEURS provoque le repliement ou la plicature de l’ADN selon de lar-


DE TRANSCRIPTION ges angles. Le repliement de la double hélice d’ADN entraîne
l’ouverture de la double hélice sur une certaine distance.
Certaines familles de facteurs de transcription, telles que Cette ouverture de la double hélice peut influer sur l’accessi-
Engrailed ou Lim, comportent seulement un nombre limité de bilité à des cibles génomiques jusqu’alors inaccessibles et sur
la liaison de certains facteurs de transcription à ces cibles.
facteurs codés par des gènes distincts. D’autres, telles que la
Cette ouverture de la double hélice peut également affecter
famille des facteurs POU [1] et celle des facteurs PAX [31, 38, 62],
les interactions entre certains facteurs de transcription.
constituent de grandes familles qui s’expriment souvent cha-
cun dans de nombreuses structures. La famille des protéines
POU contient, outre l’homéodomaine classique, un domaine MOLÉCULES DE SIGNALISATION CAPITALES
de liaison à l’ADN supplémentaire de 75 acides aminés. Ces DANS LE DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL
75 acides aminés définissent le motif POU et se lient à l’ADN
selon une conformation ayant une structure de type hélice- Il s’agit de la grande famille de gènes codant des molécules
tour-hélice. La famille des gènes PAX comporte neuf mem- similaires ou apparentées au TGFβ et au cours de la vie post-
bres qui sont impliqués dans de très nombreux aspects du natale. Les gènes de la famille des FGF (1 à 9) remplissent éga-
développement des mammifères. Tous les gènes PAX com- lement de très nombreuses fonctions au cours de
portent un domaine nucléotidique de 384 nucléotides, l’embryogenèse [29, 30], depuis la stimulation de la prolifération
dénommé boîte paired. Ces gènes codent des protéines qui de cellules mésenchymateuses, l’induction de l’élongation des
contiennent un domaine paired de 128 acides aminés qui se ébauches des membres, jusqu’à la stimulation de la croissance
lie à l’ADN. De nombreux gènes de cette famille contiennent des capillaires ainsi que la prolifération et la survie de certains
en plus de la boîte paired une homéoboîte complète ou par- neurones. Une des familles de gènes codant des molécules de
tielle. Seul le gène PAX2 ne contient pas d’homéoboîte. signalisation capitales au cours de l’embryogenèse est celle des
gènes hedghog. Plusieurs protéines codées par ces gènes exis-
tent : sonic hedghog, indian hedghog et desert hedghog sont
AUTRES MOTIFS DE LIAISON À L’ADN les plus étudiées. Sonic hedghog joue un rôle vital car il s’agit
d’une molécule diffusible majeure produite par différents cen-
D’autres motifs de liaison à l’ADN existent et déterminent tres organisateurs chez l’embryon [3, 11, 17, 20, 52, 61, 70, 79, 95, 100, 102, 109,
l’existence d’autres familles de facteurs de transcription. 116, 117].

Les motifs protéiques de type basic Helix-Loop-Helix [74]


(bHLH, ou motif hélice-boucle-hélice basique), Leucine Zipper,
ou fermeture éclair à leucines (le facteur de transcription MAF
fait partie de cette famille, par exemple), Zinc Finger ou doigt
GÈNE PAX6
de zinc (WT-1, Krox-20 et les facteurs de transcription se liant
aux stéroïdes en font partie). Les protéines SRY et SOX com- FAMILLE DES GÈNES PAX
portent un domaine de liaison à l’ADN constitué de 79 acides
aminés. Les acides aminés de ce domaine sont définis collec- Le gène PAX6 (fig. 5-2) appartient à la famille des gènes PAX.
tivement comme étant la boîte HMG (High Mobility Group). Il y a sept gènes PAX chez la drosophile et neuf chez la souris
Toutes les protéines SOX [26] ont une seule boîte HMG et se et l’homme (de PAX1 à PAX9). Les gènes PAX constituent une
lient à l’ADN linéaire de façon spécifique, strictement dépen- catégorie de gènes dits sélecteurs, intervenant dans le déve-
dante de la séquence cible. La liaison de chaque protéine SOX loppement embryonnaire [31, 44, 103], distincts des gènes HOX.

Exons 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

5a

domain paired homéodomaine domaine PST région riche en Gly

Fig. 5-2 – Représentation schématique des domaines de la protéine PAX6. La structure exonique de l’ARN messager correspondant est indiquée, ainsi que
la position de l’exon 5a alternatif.

48 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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Cependant, comme les gènes HOX, ils possèdent générale- prévision d’exons permettent de suggérer l’existence d’autres
ment une homéoboîte (sauf le gène PAX2), mais ils sont dotés formes d’épissage importantes. L’existence des deux formes
en plus d’un domaine dénommé la boîte paired (paired box) et majoritaires d’épissage de PAX6 chez les mammifères corres-
d’un motif octapeptidique situé entre l’homéoboîte et la boîte pond sur le plan transcriptionnel au résultat de l’activation de
paired. De plus, ils diffèrent des gènes HOX par la localisation deux gènes chez la drosophile, les gènes Eyeless et Twin-of-eye-
chromosomique distincte de chacun d’entre eux. less. Il n’existe plus d’équivalent génomique chez l’homme de
Twin of eyeless, du fait de l’émergence chez les mammifères au
Homéoboîte cours de l’évolution d’un phénomène d’épissage alternatif ren-
dant inutile l’existence de deux gènes [38]. Ces isoformes com-
L’homéoboîte (183 nucléotides) code un domaine de 61 aci- prennent trois séquences très conservées :
des aminés dit homéodomaine. L’homéodomaine présente – un paired-domain (PD) ;
une structure tridimensionnelle en trois hélices formant le – un homéodomaine (HD) ;
motif dit hélice-tour-hélice (HTH) qui correspond à un – un segment riche en motifs proline, sérine, thréonine
domaine d’interaction (ou de liaison) avec l’ADN. La (PST).
séquence nucléotidique minimum reconnue par ce motif
HTH est une combinaison de motifs de quatre bases, TAAT
(ou ATTA en complémentaire). Ces protéines qui comportent DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL
dans leur structure un homéodomaine fonctionnel jouent un ET DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
rôle de facteur de transcription. L’homéodomaine est très
conservé au cours de l’évolution. La spécificité d’un facteur
de transcription à homéodomaine peut être renforcée par un Rôle de PAX6 dans le développement de l’œil
deuxième domaine de liaison à l’ADN et par la participation
de cofacteurs transcriptionnels qui modulent soit la liaison à Le gène PAX6 joue un rôle capital tout le long du développe-
l’ADN, soit la transcription des gènes cibles, soit par l’inter- ment précoce de l’œil (fig. 5-3b), ainsi qu’au cours de nom-
médiaire des deux fonctions. breuses étapes ultérieures du développement de la rétine et
du cristallin. Le gène Pax6 de la drosophile provoque, en cas
Paired box de mutations, le phénotype au nom évocateur d’eyeless et a
été dénommé de ce fait gène maître du développement de
Cette boîte paired (384 nucléotides) code un domaine protéi- l’œil. En effet, ce gène peut activer la transcription d’une cas-
que correspondant à un domaine de liaison à l’ADN, le cade de 2 500 gènes environ. La puissance de PAX6 a été
domaine paired, de 128 acides aminés. Des résultats montrent démontrée par la formation d’yeux ectopiques surnuméraires
que ce domaine paired est structuré en deux sous-domaines, sur des antennes ou des membres de drosophile (fig. 5-4)
organisés en hélice et capables de reconnaître individuelle- suite à des tranfections précoces d’ADNc humains codant la
ment l’ADN. protéine PAX6 dans des cellules de disques imaginaux inap-
propriés de larves de drosophile [77].
Les gènes PAX présentent une très grande conservation au En l’absence d’expression de Pax-6 chez la drosophile
cours de l’évolution. Ces gènes sont impliqués dans ce qu’on homozygote (mutant eyeless), les yeux ne se forment pas.
dénomme l’identité cellulaire, particulièrement tout au long Chez les souris small eye, mutantes à l’état hétérozygote, la
de l’axe dorso-ventral. En tant que gènes à homéoboîte, ils vésicule optique primitive se forme mais le développement
interviennent comme régulateurs de la transcription et diri- oculaire ne peut progresser car l’ectoderme de surface est
gent ainsi l’expression de nombreux autres gènes. Les gènes incapable de répondre au signal inducteur émis par la vésicule
PAX ne sont nullement organisés en batterie comme les gènes optique. L’identification récente chez la souris et l’homme de
HOX classiques mais ont chacun une localisation chromoso- deux grands types de gènes, Eya (eyes absent) [2, 6, 38, 45, 113, 114] et
mique distincte. Excepté les gènes PAX1 et PAX9, ils s’expri- SIX (sine oculis) [24, 34, 38, 72, 108], qui sont activés par Pax6 chez la
ment tous dans le système nerveux central et contribuent de drosophile, suggère très fortement, qu’en dépit de différences
façon significative à la mise en place du tube neural et de ses de structure et de développement entre les yeux des vertébrés
dérivés. Ils s’expriment, chacun considéré isolément, en plus et ceux des invertébrés, l’appareil génétique de base a été
du SNC, dans d’autres organes ou types cellulaires du corps. conservé au cours de l’évolution des espèces, même si l’œil
est « réapparu » plusieurs fois au cours de l’évolution des
espèces. Eya-1 et Eye-a2 sont exprimés dans les placodes cris-
ORGANISATION DU GÈNE PAX6 talliniennes murines et l’expression de ces gènes dans les pla-
ET ÉPISSAGE ALTERNATIF codes paraît être requise pour que surviennent l’induction des
placodes cristalliniennes et leur différenciation précoce. En
Le gène PAX6 est localisé sur le chromosome 11p13 et a été l’absence de Pax6, les gènes Eya-1 et Eya2 ne s’expriment pas
identifié comme étant le gène de l’aniridie [31, 33, 37, 38, 48, 103]. Il est et le développement oculaire ne peut continuer [113, 114]. Par
l’homologue humain du gène Pax6 murin qui, muté à l’état ailleurs, le gène Foxe3 [12] qui code un facteur de transcription
hétérozygote, induit le phénotype small eye (PAX6Sey) [4, 44, 64, de la famille Forkhead, dont le motif de liaison à l’ADN com-
77, 78, 83]
. Il comporte treize exons, de 1 à 13, ainsi qu’un exon porte 100 acides aminés dénommés collectivement motif
dénommé 5a. Le gène PAX6 humain code deux variants con- Forkhead, s’exprime de façon très nette au cours du dévelop-
nus qui résultent de l’épissage alternatif ; l’isoforme PAX6a de pement de l’œil au début de l’induction de la placode cristal-
422 acides aminés et l’isoforme PAX6b de 436 acides aminés, linienne. L’expression de ce gène augmente au fur et à
lorsque l’exon 5a est inclus dans le transcrit. Il a été montré mesure que la placode cristallinienne se forme et demeure
que l’isoforme PAX6b est nécessaire au développement de confinée à la vésicule cristallinienne au moment où celle-ci se
l’iris. Les souris Sey, chez lesquelles cette isoforme est sous- détache de l’ectoderme de surface [12]. Une mutation du gène
exprimée, développent une hypoplasie irienne. Les logiciels de FOXE3 a été rapportée [89]. Elle se transmet selon le mode

GÈNES MAJEURS DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 49


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a b

c d
Fig. 5-3 – Patrons d’expression embryonnaire des gènes PAX6, OTX2 et CHX10 obtenus par la méthode d’hybridation in situ sur coupes de tissus
embryonnaires. a. Expression du gène PAX6 humain dans le SNC embryonnaire au 43e jour du développement. b. Expression du gène PAX6 dans la
vésicule optique embryonnaire humaine au 43e jour du développement. c. Expression du gène OTX2 humain dans le système nerveux embryonnaire au
43e jour. d. Expression du gène CHX10 sur une coupe transversale du cerveau humain : marquage intense des deux rétines au 43e jour embryonnaire.
(CERTO)

dominant autosomique et provoque la survenue d’une dysgé- PAX6 a permis de montrer que celui-ci a une expression très
nésie du segment antérieur associée à une cataracte. Le lien précoce dans le système nerveux embryonnaire humain, y
entre PAX6 et FOXE3 n’est pas établi. Il n’est toutefois pas compris dans la vésicule optique (référence [31] et observations
exclu qu’un schéma intégrant toutes les données accumulées personnelles, fig. 5-3a). Chez les vertébrés, le gène PAX6 est
sur l’induction cristallinienne, et conservant un rôle majeur à exprimé très précocement au cours du développement
PAX6, puisse être rapidement échafaudé à la lumière des embryonnaire, avant même l’induction du cristallin, dans la
nombreuses informations fournies par les études réalisées au plaque neurale antérieure qui donnera naissance à la vésicule
moyen de biopuces (chips, microarrays), par SAGE (Serial Ana- optique. Son expression est ensuite restreinte à la placode
lysis of Gene Expression) et par les analyses protéomiques. Par cristallinienne, au cristallin et à la vésicule optique. L’activité
ailleurs, l’expression de Pax6/PAX6 au cours du développe- de PAX6 dans le primordium cristallinien est nécessaire à la
ment murin et du développement humain ainsi que les corré- formation du cristallin et au positionnement correct d’une
lations génotype-phénotype mises en évidence suggèrent très rétine unique dans l’œil. La restriction de l’expression de
fortement que le gène PAX6 joue un rôle capital dans la for- PAX6 à la placode cristallinienne est concomitante de l’épais-
mation de l’œil. L’étude du patron d’expression du gène sissement de l’ectoderme. Cela suggère que l’expression de

50 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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congénitale [4]. D’après la littérature, des mutations du


domaine paired de PAX6 entraînent une réduction du nombre
de bâtonnets et de cônes. Des mutations affectant le segment
PST prédisposent à la survenue de cataracte congénitale. De
nombreuses études montrent qu’une sous-expression, mais
aussi une surexpression de PAX6 sont responsables d’anoma-
lies congénitales du développement de l’œil. Il y a donc un
effet dose du taux d’expression du gène PAX6 au cours du
développement de l’œil et du système nerveux central [31, 33, 37,
48, 66, 77, 83, 91]
. Les nombreuses mutations du gène PAX6 humain
et du gène Pax6 murin provoquent des atteintes oculaires
extrêmement variées ainsi que des manifestations extraocu-
laires, en particulier neurologiques, endocriniennes et/ou psy-
chiatriques très diverses. La diversité des mutations à l’origine
des phénotypes small eye ou apparentés [4, 31, 44, 64, 78, 83] récapi-
tule de façon très proche la diversité des phénotypes observés
chez l’homme et causés par des mutations du gène PAX6 [5, 7,
33, 37, 38, 48, 66, 83, 91, 103]
, anophtalmie, microphtalmie, aniridie,
colobomes, etc.

Rôle de PAX6 dans la neurogenèse


Fig. 5-4 – Ommatidies (yeux) ectopiques surnuméraires apparaissant
chez la mouche après transfection de disques imaginaux destinés à Le système nerveux ne peut fonctionner que si les connexions
donner naissance à d’autres organes (modifié d’après [77]). sont correctement réalisées au cours du développement et
permettent la formation d’un réseau neuronal. Ce système se
développe en plusieurs étapes :
PAX6 dans l’ectoderme situé en regard de la vésicule optique
résulte d’un signal inducteur issu de la vésicule optique. PAX6 – établissement de l’identité cellulaire ;
n’agit pas seul pour induire l’apparition de la placode, puis – migration neuronale ;
celle de la vésicule cristallinienne. Il n’agit pas non plus seul – croissance axonale ;
pour assurer la croissance et la différenciation de la vésicule – formation des synapses ;
cristallinienne. L’activité des facteurs SOX1, SOX2 et SOX3 – remodelage des connexions.
est essentielle lors de toutes les étapes du développement du PAX6 intervient de concert avec d’autres gènes dans la
cristallin. Les mutations du gène SOX2 sont responsables production des populations de cellules progénitrices rétinien-
d’anophtalmie [26]. Le gène c-MAF code un facteur de trans- nes à partir des cellules souches. Ces cellules progénitrices
cription de type bZIP (basic leucine zipper region), crucial pour présentent des capacités de prolifération et de différenciation
le développement normal du cristallin [49]. MAF est de fait plus restreintes. Elles produiront les cellules précurseurs des
un gène cible du facteur de transcription PAX6. Le rôle trois grands types cellulaires du SNC : neurones, astrocytes et
majeur de ce gène dans le développement de l’œil humain est oligodendrocytes. PAX6 intervient aussi dans le guidage axo-
souligné par une découverte récente. Une disruption du nal, dans la détermination de l’identité des neurones moteurs,
domaine bZIP du gène MAF humain et une mutation d’une dans la migration neuronale, dans les mécanismes de restric-
arginine très conservée du domaine bZIP en proline de la pro- tion des territoires des cellules dorsales et ventrales, en parti-
téine MAF humaine ont pu être incriminées comme causes culier dans la moelle épinière et le tronc cérébral. Il joue aussi
respectives de cataracte congénitale, de dysgénésie du seg- un rôle dans la régionalisation du télencéphale embryonnaire.
ment antérieur de l’œil et de colobome [46]. PAX6 et SOX2 Il faut souligner que PAX6 intervient pendant le développe-
forment un complexe de facteurs transcriptionnels partenaires ment mais aussi à l’âge adulte. Ainsi, au phénotype d’aniridie
qui régulent l’initiation du développement du cristallin. Des peuvent être associées des anomalies cérébrales comme une
rôles distincts et complémentaires de SOX2, PAX6 et MAF absence ou une hypoplasie de la commissure antérieure [91].
dans la régulation transcriptionnelle du gène codant la pro- De nombreuses équipes ont travaillé à la mise en évidence de
téine spécifique du cristallin, dénommée cristalline δ, ont pu troubles neurologiques et/ou psychiatriques associés à des
être mis en évidence récemment au niveau de l’« enhancer » anomalies congénitales oculaires causées par des mutations
de ce gène [67]. Une action coopérative activatrice de SOX2 et du gène PAX6. En raison de l’importance de PAX6 dans la
L-MAF sur la transcription du gène codant la crystalline δ, au neurogenèse, la migration et la différenciation neuronales et
cours du développement du cristallin de poulet, a été tout de l’implication d’anomalies de la migration neuronale dans
récemment rapportée [67]. PAX6 s’exprime aussi dans la vési- la formation d’hétérotopies associées à diverses formes d’épi-
cule optique qui se différencie ultérieurement en rétine. Des lepsies, certaines équipes ont recherché d’éventuelles rela-
études ont permis de mettre en évidence son expression dans tions causales entre des polymorphismes nucléotidiques ou
les cellules amacrines et ganglionnaires adultes, mais jamais des mutations du gène PAX6 et la survenue d’épilepsie idio-
dans les cellules photoréceptrices adultes. Il s’exprime plus pathique généralisée (EIG). Leurs résultats n’ont pas permis
généralement dans les dérivés du feuillet neuroectodermique de mettre en évidence l’implication de PAX-6LPR (PAX-6
et, donc, dans le système nerveux central, ainsi que dans le gene-Linked Polymorphic Region) dans le développement des
pancréas qui est, quant à lui, d’origine endodermique. syndromes EIG. Cependant, il apparaît que PAX-6LPR est un
L’expression pancréatique de PAX6 suggère que des anoma- bon candidat pour l’étude du déterminisme génétique de
lies de la tolérance au glucose devraient être systématique- troubles de la migration neuronale, particulièrement au
ment recherchées chez les patients atteints d’aniridie niveau des cortex frontal et cérébelleux. Une mutation parti-

GÈNES MAJEURS DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 51


Livre.book Page 52 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

culière de PAX6 a été découverte chez les membres d’une normal de l’œil, et son expression anormale a des effets
famille (une mère et ses deux enfants) atteinte d’aniridie asso- considérables sur la morphogenèse oculaire. Ce gène a
ciée à un ptosis congénital et à un retard mental. Cette obser- d’abord été identifié chez le xénope [63]. Les gènes orthologues
vation n’est pas la seule à associer des mutations de PAX6 du gène de xénope1 ont ensuite été découverts chez l’homme,
avec des troubles cognitifs et/ou psychiatriques. Une autre la souris [97], le poisson zèbre et la drosophile.
mutation de PAX6 a été identifiée chez les membres d’une Des embryons de xénope injectés avec des ARN synthéti-
famille atteints de troubles du fonctionnement du lobe frontal ques Rx développent du tissu rétinien ectopique et une hyper-
ainsi que de troubles de caractère psychiatrique. Des cas prolifération de la neurorétine. Les mutations homozygotes
d’épilepsie ont pu être associés à des mutations du gène dites « nulles » du gène Rx aboutissent à un phénotype léthal
PAX6. Une des conclusions majeures pour le praticien est que néonatal. Les embryons et fœtus de souris KO Rx–/– ne peu-
les patients atteints d’altérations génétiques de PAX6 vent former de cupules optiques et présentent des anomalies
devraient faire l’objet d’explorations systématiques neurora- sévères de la formation du système nerveux central. Les souris
diologiques par imagerie IRM, IRM fonctionnelle et caméra à homozygotes dont les deux gènes Rx ont été invalidés et ne
positons, chaque fois que cela est possible. L’IRM paraît peuvent plus du tout fonctionner meurent dès la naissance [63].
devoir être un examen essentiel lors du bilan de toute aniridie Le gène Rx humain, dénommé désormais RAX, constituait un
[33, 48, 64, 66, 91]
. Les relations récemment découvertes entre les excellent gène candidat dont les mutations apparaissaient sus-
gènes PAX6 et PITX2 et, d’autre part, le rôle de PAX6 dans la ceptibles de provoquer des anophtalmies ou d’autres anoma-
détermination de la zone présomptive de plaque neurale des- lies congénitales du développement de l’œil d’origine
tinée à donner les vésicules optiques et dans le développe- génétique. La conclusion tirée des travaux initiaux réalisés sur
ment de l’axe hypothalamo-hypophysaire, devraient rendre le gène Rx montre que la famille des gènes Rx joue un rôle
le bilan endocrinien hypothalamo-hypophysaire et périphéri- important dans l’établissement et/ou la prolifération des cellu-
que prépondérant chaque fois qu’une mutation du gène PAX6 les progénitrices rétiniennes. La souche de souris ZRDCT a
est découverte chez un patient ou chez tout patient suspect longtemps constitué la souche de souris modèle des anophtal-
d’être porteur d’une altération du gène PAX6 [37, 48, 53, 55, 66, 73]. mies dites authentiques, caractérisées par une orbite dépour-
Ce bilan endocrinien devrait également être réalisé en cas vue de toute ébauche oculaire. En réalité, cette souche de
d’anomalie congénitale du développement oculaire résultant souris n’a ni globe oculaire ni nerf optique et est affectée sys-
de mutations des gènes qui s’expriment dans la plaque neu- tématiquement par des anomalies hypothalamiques. Les résul-
rale et participent au développement des globes oculaires tats d’analyses génétiques de ségrégation suggèrent que des
ainsi que de l’axe hypothalamo-hypophysaire [11, 13, 15, 20, 21, 25, 26, altérations d’un faible nombre de gènes interagissant entre eux
37, 38, 41-43, 46, 50, 54, 55, 63, 72, 73, 79, 84, 91, 97, 101, 102, 107]
. sont responsables de ce phénotype, avec un locus majeur
récessif ey1 et au moins un autre locus ey2 impliqué égale-
ment dans la genèse de ce phénotype. D’autres loci
Interactions de PAX6 avec d’autres gènes contribuent très probablement à l’apparition de ce phénotype.
programmeurs du développement de l’œil : Leurs localisations restent à préciser. Une mutation transfor-
un ou des réseau(x) complexe(s) mant la méthionine au codon 10 en leucine a été retrouvée à
Au cours de l’évolution des espèces, les gènes contrôlant la l’état homozygote dans le gène Rx des souris ZRDCT. Cette
morphogenèse de l’œil ont été conservés. Il apparaît que les mutation altère un des codons alternatifs d’initiation de la
relations entre ces gènes ont aussi été conservées. Le gène transcription (AUG) et réduit la quantité des protéines Rx pro-
PAX6 coopère avec un nombre important de gènes au cours duites. L’allèle dit « hypomorphe » du gène Rx, M10L, aboutit
à l’état homozygote à des souris tout à fait viables mais avec
du développement de l’œil [9, 16, 22, 23, 24, 38, 62, 63, 67, 96, 97, 108, 112-114].
un phénotype caractéristique d’une atteinte majeure du terri-
Le développement de l’œil des vertébrés requiert une série
toire embryonnaire présomptif de la plaque neurale destiné,
d’étapes qui incluent la spécification de la plaque neurale
en l’absence de toute mutation génique, à produire deux cupu-
antérieure, l’évagination des vésicules optiques à partir du
les et deux tiges optiques normales ainsi qu’un hypothalamus
cerveau antérieur et ventral et la différenciation du cristallin
et une hypophyse. Le phénotype de la souris ZRDCT et le
et de la rétine. Les gènes à homéoboîte, et particulièrement le
patron d’expression embryonnaire du gène Rx normal, qui
gène régulateur de la transcription PAX6, jouent un rôle criti-
s’exprime non seulement dans la rétine et l’hypothalamus
que tant dans la formation de l’œil des vertébrés que dans
mais aussi dans l’hypophyse et l’épiphyse, soulignent, davan-
celui des invertébrés. Des mutations de PAX6 entraînent la
tage encore s’il en était besoin, la nécessité de la recherche cli-
survenue de malformations oculaires congénitales, en particu-
nique, biologique et neuroradiologique d’anomalies
lier l’aniridie chez les êtres humains et le syndrome Small eye
endocriniennes et de malformations cérébrales même mineu-
chez les souris porteuses de mutations hétérozygotes du gène
res par IRM, voire par IRM fonctionnelle et/ou caméra à posi-
Pax6. Le gène de drosophile homologue de PAX6 et de Pax6,
tons, chez tout patient atteint d’anomalies congénitales du
eyeless ou Pax-6 ou dPax6 est aussi nécessaire au développe-
développement oculaire. Les travaux de génétique murine ont
ment normal de l’œil des invertébrés. L’expression anormale
conduit à des recherches de mutations du gène RAX humain
de l’homolologue (PAX6) humain de Pax-6 chez la drosophile
chez des patients atteints d’anophtalmie et/ou de microphtal-
ou du gène Pax6 murin aboutit à la formation d’yeux ectopi- mie. Ces recherches viennent d’aboutir à l’identification de
ques chez la drosophile [77]. Les liens précis entre PAX6, RAX, mutations hétérozygotes composites altérant les homéoboîtes
HESX1, LHX2 et PROX1 restent à préciser. Il ne fait toutefois de deux allèles du gène RAX chez un patient atteint de
aucun doute qu’ils existent.
1. Le nom scientifique du xénope est Xenopus laevis. Il s’agit d’une espèce
Rx et RAX d’amphibien anoure (ie dépourvu de queue) originaire d’Afrique du Sud et
appartenant à la famille des pipidés. Cette dernière est très proche de la famille
Un gène à homéoboîte des vertébrés très conservé, dont le des ranidés (grenouilles). Cette espèce constitue un modèle majeur en biologie
symbole initial était Rx, est essentiel pour un développement et en génétique.

52 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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microphtalmie extrême et de sclérocornée [107]. L’anomalie gène humain LHX2 est, comme PAX6, un très bon marqueur
congénitale oculaire bilatérale dans le cas de ce patient corres- de la zone marginale ciliaire, zone de l’œil humain très riche
pond à une transmission récessive autosomique, puisque ses en cellules souches et en cellules progénitrices rétiniennes.
parents sont apparemment indemnes de toute anomalie LHX2 est donc un excellent gène candidat. Des mutations de
congénitale du développement de l’œil [107]. ce gène pourraient être responsables d’anophtalmies ou
d’autres anomalies congénitales du développement de l’œil
Hesx1 et HESX1 d’origine génétique, sporadiques ou familiales. Avec CHX10
et PAX6, LHX2 est un excellent marqueur de la zone margi-
Le gène Hesx1 a été identifié chez la souris en tant que gène nale ciliaire [22, 23, 24, 30, 35, 43, 56, 74, 75, 97, 104].
HOX spécifique des cellules ES (Embryonic Stem Cells, ou
cellules souches embryonnaires). Hesx1 a une séquence
nucléotidique qui ressemble à celle de nombreux gènes hypo-
Prox1 et PROX1
physaires à homéoboîte : Prop-1, Pit-1 et les gènes Pitx. La Le patron d’expression de Prox1 suggère très fortement que ce
protéine Hesx1 est capable de s’hétérodimériser avec la pro- gène joue un rôle important dans le développement de nom-
téine Prop-1 et d’empêcher in vitro l’activation transcription- breux tissus embryonnaires, en particulier dans celui du cris-
nelle induite par Prop-1. Le gène Hesx1 s’exprime très tallin. Chez l’homme, c’est dans le cristallin que PROX1 est le
précocement au cours du développement embryonnaire plus fortement exprimé [118]. L’invalidation des deux copies du
murin dans les régions rostrales et est essentiel au développe- gène Prox1 chez la souris est létale du fait d’atteintes de mul-
ment des structures antérieures de la ligne médiane du sys- tiples organes [112]. La progression de la différenciation termi-
tème nerveux central. La production de souris dont les deux nale des fibres cristalliniennes et leur élongation dépendent de
gènes Hesx1 avaient été invalidés (souris KO) par recombinai- l’activité de Prox1 au cours du développement du cristallin [112].
son homologue a permis d’observer des phénotypes sévères Les cellules progénitrices rétiniennes régulent leur prolifération
de microphtalmie ou d’anophtalmie, des anomalies du cer- de sorte que le nombre approprié de chaque type cellulaire est
veau antérieur, des anomalies cérébrales de la ligne médiane, produit au moment adéquat. La protéine à homéodomaine
des bifurcations de la poche de Rathke et des dysplasies Prox1 régule la sortie du cycle cellulaire des cellules progénitri-
hypophysaires. Beaucoup de ces anomalies rappelaient des ces de la rétine embryonnaire murine [23, 24]. Les cellules progé-
caractéristiques phénotypiques observées chez les patients nitrices dépourvues de l’homéoprotéine Prox1 ont une
affectés de dysplasie septo-optique (DSO). Ces données ont probabilité beaucoup plus faible d’arrêter de se diviser et
conduit à l’identification du gène HESX1 humain, localisé en l’expression rétinienne ectopique de Prox1 oblige les cellules
3p21.1-p21.2. Le gène humain code un facteur de transcrip- progénitrices à sortir du cycle de division cellulaire. D’autres
tion très conservé entre la souris et l’homme. Deux motifs observations indiquent que l’activité de Prox1 est à la fois
protéiques très conservés peuvent être reconnus dans les 185 nécessaire et suffisante pour la prolifération des cellules progé-
acides aminés de HESX1 : l’homéodomaine de type paired nitrices rétiniennes et pour la détermination de la destinée cel-
situé dans la partie carboxyterminale de la protéine et un lulaire ultime des cellules dans la rétine des vertébrés. Ce gène
octapeptide (FSIEHILG) situé dans la partie aminoterminale est également un gène clé du développement de l’œil.
du facteur de transcription. Cet octapeptide jouerait un rôle
dans la répression transcriptionnelle exercée par les protéines On voit donc que si PAX6 est un gène majeur du dévelop-
dotées d’homéodomaines de type paired. Le gène HESX1 a pement de l’œil, il n’est pas le seul acteur important respon-
fait l’objet de recherches systématiques de mutations chez sable des étapes multiples et complexes du développement de
des patients atteints de dysplasie septo-optique (DOS). Le cet organe et en particulier de la cornée, du cristallin et de la
mode de transmission de ce syndrome est récessif autosomi- rétine.
que. Le plus souvent, il s’agit de formes sporadiques de la
maladie et, dans quelques rares cas, de formes familiales. La
DOS est un syndrome complexe qui associe une hypoplasie
bilatérale des nerfs optiques, avec duplication apparente oph- GÈNE PAX2
talmoscopiquement du bord des papilles, des anomalies céré-
brales, telles que l’absence de septum lucidum, l’agénésie du PAX2 et PAX6 sont les seuls gènes PAX à s’exprimer dans
corps calleux et l’hypoplasie du cervelet, et enfin une hypo- l’œil [9, 27, 31, 38, 62, 82]. PAX2 est localisé en 10q24.3-q25.1. Il
plasie hypophysaire entraînant un déficit en hormone de s’exprime précocement au cours du développement, exclusi-
croissance ou en plusieurs hormones hypophysaires (cf. cha- vement dans la partie ventrale de la vésicule optique, puis son
pitre 27). Dans une grande famille caractérisée par un haut territoire se restreint aux cellules de la racine du nerf optique
degré de consanguinité, une mutation homozygote change où Pax6 ne s’exprime pas. Il a été récemment montré que les
l’arginine 160 très conservée de l’homéodomaine de HESX1 activités de ces deux gènes PAX exerçaient l’une sur l’autre
en cystéine chez deux patients atteints de dysplasie septo- une régulation négative réciproque [9, 38]. Des anomalies réna-
optique typique avec hypoplasie des nerfs optiques, agénésie les et des anomalies du développement des nerfs optiques ont
du corps calleux et panhypopituitarisme. Les individus de pu être mises en évidence chez des souris KO reproduisant
cette grande famille porteurs de la mutation à l’état hétéro- des mutations du gène PAX2 humain (cf. chapitre 6). Ces
zygote ne présentent pas de manifestations cliniques [13, 15, 21, mutations provoquent la survenue de syndromes associant
101]
. des colobomes postérieurs papillaires ou choroïdorétiniens et
des dysplasies rénales. L’invalidation des deux copies de
PAX2 chez la souris conduit à des colobomes liés à une non-
Lhx2 et LHX2 fermeture de la fissure choroïdienne qui est envahie par les
Des travaux de recombinaison homologue ont montré que cellules de la rétine pigmentaire. L’étude des souris double
l’invalidation des deux allèles du gène Lhx2 murin aboutit KO Pax2 et Pax6 (Pax2–/–, Pax6–/–) a permis de mettre en évi-
aussi à la production d’embryons de souris anophtalmes. Le dence que la vésicule optique de ces souris ne peut exprimer

GÈNES MAJEURS DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 53


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le facteur de transcription MITF. Les mutations du gène Mitf L’existence d’anomalies du développement du nerf optique
murin provoquent le phénotype microphthalmia [92]. Les muta- humain associées à certaines mutations du gène PAX6 suggé-
tions du gène MITF humain sont la cause du syndrome de rerait un rôle majeur de ce gène dans le développement nor-
Waardenburg de type II [68, 99]. MITF joue un rôle majeur dans mal du nerf optique [7] et l’existence de possibles interactions
la mélanogenèse, dans la différenciation mélanocytaire, celle entre les protéines PAX6 et PAX2 [82]. Toutefois, l’établisse-
de l’épithélium pigmentaire de la rétine (EPR) et dans le déve- ment des corrélations génotype-phénotype, après l’identifica-
loppement de l’œil [65, 68, 92, 98, 99, 110]. En revanche, chez ces sou- tion de mutations dans ces deux gènes chez des patients
ris déficientes en Pax2 et Pax6, les marqueurs de la atteints d’anomalies congénitales du développement oculaire,
neurorétine occupent la région qui représente le domaine nor- n’aurait jamais permis à lui seul de comprendre les interac-
mal d’expression de MITF : l’EPR. Ce travail a aussi permis de tions moléculaires existant entre PAX6, PAX2 et d’autres pro-
montrer que PAX6 et PAX2 sont capables d’interagir et d’acti- téines codées par des gènes majeurs du développement
ver in vitro une région d’ADN génomique dite promotrice qui embryonnaire telles qu’OTX1, OTX2 (fig. 5-3c), EMX1 et
est spécifique de l’EPR et est située dans la région régulatrice EMX2.
du gène MITF. La détermination de l’EPR exige les activités
redondantes de PAX6 et PAX2 [9]. La génétique du poisson L’étude du gène PAX2 montre à quel point il peut être
zèbre a contribué de façon décisive à comprendre le rôle de dangereux d’utiliser l’expression « gène programmeur du
PAX2 dans le développement de l’œil, du nerf optique et du développement », tant l’expression d’un gène, aussi impor-
système visuel de façon plus générale [32, 38, 40-42, 47, 60, 62, 69]. Des tante que soit sa fonction au cours du développement, ne
mutations du gène Pax.2.1 du poisson zèbre provoquent peut être véritablement cernée que dans le cadre des réseaux
l’apparition d’un phénotype dénommé no isthmus (noi), carac- d’expressions et d’interactions géniques, souvent fort nom-
térisé par un développement anormal du nerf optique, du breux, où il est impliqué. Il faut, d’autre part, garder à l’esprit
chiasma optique et de la frontière entre cerveau postérieur et le fait essentiel qu’une même protéine, qui joue un rôle
cerveau moyen. Un développement anormal de la frontière majeur au cours du développement, peut assurer d’autres
entre cerveau postérieur et cerveau moyen se produit égale- fonctions postnatales, y compris à l’âge adulte, différentes
ment lorsque la protéine Pax.2.1 est inactivée à l’aide d’anti- mais non moins importantes.
corps. L’utilisation de la technique des ARN interférants
(RNAi) permet désormais d’explorer chez le poisson zèbre
avec beaucoup plus de précision et de clarté le rôle de Pax.2.1 GÈNE SIX3
et donc de PAX2. L’examen de l’organisation de la frontière
entre cerveau postérieur et cerveau moyen chez toute une Le gène SIX3 humain est localisé en 2p21-p16 [34]. Il corres-
série de poissons zèbres mutants noi (no isthmus), correspon- pond au gène sine oculis (so) dont l’absence d’expression abou-
dant chacun à un allèle mutant particulier de Pax.2.1, a per- tit à la disparition complète du système visuel chez la
mis de clarifier les relations entre Pax2.1 et d’autres drosophile [38, 58, 72]. Il joue un rôle dans la formation des vési-
régulateurs de la transcription ainsi que d’autres molécules de cules optiques [24, 58], des cristallins, des placodes nasales ainsi
signalisation codées par eng2, eng3, wnt1, fgf8 et her5. L’étude que du nerf optique et de diverses régions cérébrales. Le gène
des mutants noi a aussi permis de démontrer que Pax.2.1 est SIX3 appartient à la famille des gènes SIX codant des protéi-
essentiel pour l’expression de Pax.5 et Pax.8 dans la mise en nes réparties en trois sous-familles : So/SIX1/SIX2, D-Six4/
place de la frontière entre cerveau postérieur et cerveau SIX4/SIX5 et Optix/SIX3/SIX6.
moyen. Une illustration particulièrement importante du rôle Ils contiennent un domaine SIX (interactions protéine-pro-
de l’expression des différents gènes Pax au cours du dévelop- téine) et un homéodomaine responsable de la liaison à
pement de l’œil provient de l’étude du poisson zèbre mutant l’ADN. Seuls SIX3 et SIX6 sont exprimés dans l’œil au cours
cyclops (cyc), qui résulte d’une mutation du gène ndr2. Ndr2 est du développement des vertébrés. Le gène Six3 joue un rôle
un gène de type Nodal qui appartient à la superfamille des fondamental dans le développement de l’œil et de la rétine,
gènes de type TGFβ. Ce mutant souffre d’atteintes dévelop- en particulier, dès les étapes les plus précoces du développe-
pementales sévères de la ligne médiane qui incluent une ment [24, 34, 38, 58, 72, 108]. Les mutations du gène SIX3 sont res-
cyclopie. Chez le mutant cyc, l’expression du gène Pax.2.1 est ponsables d’holoprosencéphalie franche et de phénotypes
dramatiquement réduite, tandis que celle de Pax.6 apparaît moins sévères [34, 38, 58, 62, 72, 108]. Elles sont à l’origine d’un large
très augmentée. Ceci implique que la signalisation molécu- spectre clinique qui peut se limiter à une discrète dysmorphie
laire déterminant la mise en place de la ligne médiane joue un faciale à laquelle s’associent des signes oculaires mineurs sans
rôle majeur dans la partition normale des ébauches oculaires retard mental patent, ou bien se manifester par des patholo-
et dans l’activation réciproque des gènes Pax.2.1 et Pax.6 tant gies oculaires plus sévères associées ou non à un retard men-
au cours de la mise en place de la frontière entre cerveau pos- tal (microphtalmie, colobome, phénotype « cyclope »), voire
térieur et cerveau moyen qu’au cours du développement des se présenter sous la forme d’un sévère syndrome neurologi-
globes oculaires et des voies optiques. Lorsqu’un autre signal que avec retard mental et cyclopie. Ces phénotypes se trans-
moléculaire majeur de la ligne médiane, Sonic Hedhog (shh), mettent selon un mode dominant autosomique. Les délétions
est expérimentalement surexprimé dans les embryons de de SIX6 entraînent des phénotypes de type anophtalmie et
poissons zèbres, le domaine d’expression de Pax.2.1 est con- hypoplasie pituitaire. SIX6 est fortement exprimé dans l’œil
sidérablement augmenté et celui de Pax.6 très diminué. Ces et dans la glande pituitaire.
variations d’expression induites des gènes Pax.2 et Pax.6
s’accompagnent d’une augmentation de tissu ayant des pro-
priétés identiques à celles de la tige optique et d’une régres- GÈNE CHX10
sion de la quantité de tissu rétinien. Il ne faut certes pas sous-
estimer le rôle des corrélations génotype-phénotype établies CHX10 est localisé en 14q24.3. Ce gène contient une homéo-
lors de l’étude des pathologies du développement oculaire. boîte et joue un rôle dans le développement et la différencia-

54 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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tion des cellules progénitrices de la neurorétine. Il s’exprime situés près de l’extrémité carboxyterminale autocatalytique
en particulier chez l’adulte dans la zone marginale ciliaire [22, de SHH. Ce cas clinique et moléculaire illustre de façon écla-
24, 80]
. Les expériences d’hybridation in situ réalisées sur des tante l’absolue nécessité d’examiner parents et enfants lors de
coupes d’embryon de souris ont permis d’objectiver un mar- toute enquête génétique, en particulier lorsque la demande
quage des neuroblastes tout le long du SNC, jusqu’à des sta- d’examen n’est faite que pour un seul des membres de la
des tardifs du développement embryonnaire et fœtal murin famille.
(fig. 5-3d). Les expériences d’hybridation in situ sur des cou-
pes de rétine fœtale ont permis de détecter CHX10 à tous les
stades examinés dans les neuroblastes rétiniens [24, 80, 81] (fig. 5- GÈNE TOY
3c). Le gène CHX10 s’exprime dans les cellules progénitrices
de la neurorétine en train de se développer [24, 80] et dans la Chez la drosophile, il a été mis en évidence un homologue de
couche nucléaire interne de la rétine mature [18, 22, 35, 56, 80, 81]. Il Pax6 : toy. Il provient d’une duplication tardive au cours de
est considéré comme un marqueur fiable et reproductible des l’évolution de l’insecte, mais s’exprime plus précocement que
cellules bipolaires de la rétine adulte [18]. Les mutations homo- Pax6 au cours de l’embryogenèse. Toy est nécessaire pour
zygotes du gène Chx10 chez la souris provoquent le phéno- l’initialisation de l’expression d’eyeless (dPax6) et dirige la for-
type ocular retardation (or) qui est caractérisé par une mation de l’œil grâce à eyeless. Eyeless et Toy activent un
microphtalmie, une destruction progressive de la rétine et ensemble de gènes codant des facteurs transcriptionnels [38] :
l’absence de nerf optique [14]. Chez les souris or, il n’y a pas de – Sine oculis (So) ;
protéines Chx10 détectables dans la couche neuroépithéliale – Eye absent (eya) ;
rétinienne. Les souris porteuses de l’allèle or ont un codon – Dachshund (dac).
stop homozygote dans l’homéoboîte du gène Chx10 [14].
Chez des enfants malades issus de deux familles consangui-
nes distinctes, l’arginine 200, située dans l’hélice de l’homéo-
domaine, lorsqu’elle est mutée de façon homozygote en
GÈNES EYE ABSENT
proline, est responsable de microphtalmie bilatérale associée Quatre gènes homologues de Eya [38] ont été retrouvés chez
à une cataracte et d’anomalies iriennes bilatérales [28]. Dans les mammifères. En particulier chez l’homme, un analogue
une famille turque consanguine, quatre enfants porteurs de Eya, EYA1, a été identifié. EYA1 est primordial pour le
d’une mutation homozygote (arginine mutée en glutamine au développement de l’œil et du rein [38, 45]. La famille des pro-
codon 200) présentent le même tableau pathologique oculaire téines EYA est très conservée. Le domaine Eya [38, 45] permet
que celui détecté au Canada [28]. Récemment, d’autres muta- des interactions protéine-protéine, qui mettent en jeu notam-
tions à l’origine de phénotypes tels que des microphtalmies ment les domaines Six et Dachbox-C [36]. Ces deux types
ou des anophtalmies ont été retrouvées dans des familles jui- d’interaction entraînent la formation de complexes transcrip-
ves et arabes israéliennes et palestiniennes [8]. tionnels qui sont au cœur du développement de l’œil de la
drosophile. Les gènes Eya1 à 3 s’expriment dans l’œil au
cours du développement, mais ont une expression réduite
GÈNE SONIC HEDGEHOG chez les souris small eye. Cela suggère que Pax6 est néces-
saire à l’activation des gènes Eya [113, 114]. Des mutations du
Sonic hedgehog, SHH, est localisé en 7q36. Il code des facteurs gène EYA1 peuvent causer soit le syndrome oto-branchio-
diffusibles indispensables pour la formation de l’œil et rénal, ou BOR [2] (cf. chapitre 7), soit des anomalies congéni-
d’autres organes. Shh/SHH a été retrouvé chez la drosophile, tales du segment antérieur associées à des cataractes congé-
le poulet, la grenouille et l’homme. Les protéines produites nitales [6], selon le type de mutations du gène. L’analyse
par le gène Shh et par le gène decapentaplegic (dpp) sont impli- fonctionnelle des mutations faux-sens affectant le domaine
quées dans la différenciation des photorécepteurs de la droso- Eya a été réalisée dans le but d’évaluer le retentissement de
phile. Shh intervient dans le développement de la vésicule ces mutations sur la formation des complexes transcription-
optique. Libéré par la partie ventrale du cerveau antérieur, il nels et la localisation cellulaire des protéines mutées. Les
va permettre le développement de la tige optique à partir de mutations faux-sens antérieurement décrites n’altèrent pas la
la partie ventrale de la vésicule optique [3, 11, 17, 20, 52, 61, 70, 79, 95, 100, localisation cellulaire des protéines EYA1 mutées. Les muta-
102, 109, 116, 117]
. Les mutations du gène SHH sont responsables le tions acide glutamique muté en lysine au codon 330, serine
plus souvent d’holoprosencéphalie de type 3 (HPE3) [11, 79]. mutée en proline au codon 454, leucine mutée en arginine au
Cette pathologie se transmet selon le mode dominant autoso- codon 472 perturbent gravement les interactions entre EYA1
mique et est caractérisée par une pénétrance incomplète et, et SIX1 (homologue de sine oculis).
surtout, par une expressivité extrêmement variable. Les
patients atteints d’HPE3 sont fréquemment porteurs de colo-
bomes de l’iris ou de colobomes uvéaux. Un enfant atteint de LE « RÉSEAU » PAX/EYA/SIX/DACH
colobomes bilatéraux de l’iris, de l’uvée et de la rétine, et
dont le développement extraoculaire, semblait normal a attiré Les premières découvertes concernant le gène PAX6 ont pu
l’attention d’une équipe. En fait, après un examen clinique faire croire qu’il était le « gène maître » du développement de
soigneux de la mère qui ne se plaignait, lors de l’interroga- l’œil. L’approfondissement des connaissances dans le
toire initial, que de troubles de la réfraction remontant à domaine de la biologie du développement a montré qu’il est
l’enfance, il s’avéra que la mère était porteuse d’un colobome bien un gène majeur du développement de l’œil, mais qu’il
uvéorétinien partiel unilatéral (cf. chapitre 4). Mère et fils faut apprécier son rôle véritable à la lumière des réseaux
étaient porteurs d’une délétion hétérozygote de 24 paires de d’interactions avec d’autres facteurs ou cofacteurs transcrip-
bases dans la partie 3’ de la région codante du gène SHH. tionnels. L’expression de PAX6 a la particularité d’être main-
Cette délétion conduisait à la perte de huit acides aminés tenue tout au long des différents stades du développement. Il

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intervient comme modulateur de l’expression d’autres gènes ombilicale. Le mode de transmission de ce syndrome malfor-
du développement. En étroite collaboration avec ces gènes, il matif est dominant autosomique. Ce syndrome est caractérisé
intervient très précocement dans le développement du futur par une importante variabilité d’expression. Des syndromes
cristallin et dans le développement de la rétine, notamment comparables (l’anomalie d’Axenfeld-Rieger et l’iridogoniodys-
dans les cellules progénitrices rétiniennes. L’ensemble des fac- génésie) sont liés à des mutations de PITX2, de FOXC1 et de
teurs intervenant dans l’élaboration de l’œil ne sont pas de LMX1B. Il faut souligner qu’une très grande variété d’anoma-
simples maillons d’une hiérarchie d’éléments moléculaires lies de clivage de la chambre antérieure de l’œil associée à un
agissant en cascade, mais font partie de réseaux intriqués de spectre étendu de tableaux cliniques ophtalmologiques peut
complexes de facteurs de transcription associés entre eux et être causée par les diverses mutations du gène PITX2 [51]. Une
associés à des cofacteurs transcriptionnels (fig. 5-5) qui modu- grande variabilité des atteintes extra-oculaires a également été
lent l’action transactivatrice ou transrépressive des facteurs recensée pour les syndromes de Rieger causés par des muta-
transcriptionnels liés aux zones régulatrices d’ADN des gènes tions du gène PITX2 [55]. Pitx2 est exprimé au cours du déve-
cibles par des interactions protéine(s)-protéine(s) [38]. Ces inte- loppement oculaire embryonnaire murin dans le mésenchyme
ractions protéine(s)-protéine(s) peuvent augmenter ou dimi- péri-oculaire environnant la vésicule optique. Puis son expres-
nuer l’affinité de la liaison des facteurs de transcription pour sion s’étend à la cornée, à l’iris et au cristallin, pour être
leurs régions cibles ou moduler l’activité transactivatrice ou ensuite restreinte à l’iris (à E18,5). Mais il s’exprime aussi dans
transrépressive proprement dite ou bien éventuellement utili- le cœur, dans l’intestin, dans l’épithélium dentaire [25]. PITX2 a
ser simultanément les deux stratégies. Les réseaux décrits ici été identifié comme étant un facteur de transcription clé dans
sont des réseaux simplifiés qui ne tiennent pas compte des la régulation de nombreuses étapes du développement de
interactions insoupçonnées récemment identifiées entre les l’œil. Les études des patients et des modèles animaux ont per-
produits d’autres gènes codant des facteurs de transcription mis de corréler diverses formes cliniques de syndrome
connus et les protéines codées par les gènes intervenant dans d’Axenfeld-Rieger à des mutations de ce gène. Il est établi que
les réseaux primitifs décrits ci-dessus. La description de ces Pitx2 est nécessaire pour l’organisation du mésenchyme péri-
réseaux tient encore moins compte des interactions encore oculaire, pour la différenciation du segment antérieur de l’œil,
totalement inconnues entre de nouveaux facteurs de trans- la spécification des muscles oculaires et la maturation du nerf
cription impliqués dans le développement oculaire et certai- optique. Il est aussi indispensable pour le développement nor-
nes de ses pathologies et d’autres protéines cruciales pour le mal du cerveau, de la glande pituitaire et du cœur. Pitx2 inter-
développement oculaire et dans la genèse de ses pathologies vient également comme un maillon régulateur déterminant du
par ailleurs déjà bien étudiées. réseau de gènes impliqués dans les événements morphogéné-
tiques dont résulte l’asymétrie droite-gauche des vertébrés [38,
50, 51, 53-55, 57, 59, 73, 76, 84, 90, 106, 115-117]
. En effet, Pitx2 s’exprime du
côté gauche dans le mésoderme de l’embryon, et continue à
DACH family EYA family
s’exprimer asymétriquement dans de nombreux organes selon
un patron gauche-droite. Cette expression à gauche est précé-
N dée par celle des gènes Lefty, Shh et nodal [54, 57, 59, 76, 84, 90, 115-117].
CCD
EYA-D N Ces observations suggèrent que ces trois facteurs induisent
N CCD l’expression de Pitx2. Des expériences d’expression anormale
de Pitx2 ont permis de démontrer que Shh et nodal régulent
positivement — autrement dit sont capables d’activer l’expres-
PAX6 family SIX family sion — du gène Pitx2 [76]. Pitx2 joue un rôle fondamental dans
le positionnement correct, du « bon » côté du corps, du cœur
C
PST-D N et de l’anse duodénale, dans le développement de la face, en
SIX-D C particulier des proéminences maxillaires supérieures et infé-
PD PD HD HD rieures [59], du cristallin, dans le développement pituitaire, den-
taire, du tube digestif et du foie, du mésoderme axial et de la
paroi abdominale ainsi que dans le développement du sinus
Fig. 5-5 – Représentations des protéines DACH, EYA, PAX6 et SIX. C, urogénital [54]. L’expression du gène Pitx2 dans la partie gauche
domaine carboxyterminal ; N, domaine aminoterminal ; CCD, coiled-coil du corps est sous le contrôle direct de Nodal. L’expression du
domain ; EYA-D, domaine EYA ; PD, paired domain ;
gène PITX2 dans la partie gauche du corps est sous le contrôle
HD, homeodomain ; PST-D, proline/serine/threonine-rich domain ;
SIX-D, SIX domain. direct de Nodal. La protéine Nodal, qui n’est pas un facteur de
transcription, appartient à la famille des TGFβ et agit par
l’intermédiaire de la protéine FAST. Le sites de fixation entre
Nodal et FAST sont dénommés ASE (Left Side-Asymmetric Spe-
GÈNE PITX2 (RIEG) cific Enhancer). Ces sites sont dénommés Nodal responsive ele-
ment et fonctionnent comme des éléments de réponse à
PITX2 est un facteur de transcription à homéodomaine de la Nodal. Ils sont suffisants pour l’initiation de la mise en place
famille des paired-bicoid (résidu lysine à la position 50 de la de l’expression asymétrique de Nodal à gauche versus à
troisième hélice de l’homéodomaine). Il est constitué de qua- droite ; mais ils ne sont pas suffisants pour le maintien de la
tre exons et est localisé en 4q25-q26 [84]. Chez l’homme, les persistance de cette asymétrie d’expression. Le maintien de
mutations de ce gène étaient initialement considérées comme cette asymétrie d’expression de Nodal requiert la fixation d’un
responsables exclusivement du syndrome de Rieger, qui asso- autre facteur de transcription, Nkx2.5, sur un site de liaison
cie des anomalies de la chambre antérieure de l’œil, un glau- également présent dans les régions régulatrices du gène Pitx2
[90]
come, une hypoplasie dentaire (hypodontie ou anodontie), . Ainsi, Pitx2 joue des rôles majeurs dans de nombreux évé-
une dysmorphie craniofaciale et une anomalie de la paroi nements du développement embryonnaire, et ce de manière

56 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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diffuse aussi bien fonctionnellement que morphologiquement. thologie des glaucomes congénitaux dûs à des mutations du
Cette complexité d’action peut s’expliquer par l’existence de gène FOXC1. Le syndrome de Rieger ou d’Axenfeld-Rieger
trois isoformes de Pitx2 (Pitx2a, Pitx2b et Pitx2c constituées peut être causé par des mutations soit de PITX2, soit de
respectivement de 271, 317, 324 acides aminés). Structurelle- FOXC1 mais aussi par certaines mutations du gène PAX6.
ment, ces isoformes diffèrent par leur partie aminoterminale ;
ils comportent une partie carboxyterminale identique qui con-
tient l’homéodomaine. L’expression de chacune des isoformes
GÈNE CYP1B1
de Pitx2 est régulée différemment pendant le développement
de la tête et du cœur, et, parfois, les effets de ces diverses iso- Ce gène est localisé en 2p22-p21. Il a tout d’abord été identi-
formes sont antagonistes. Le développement embryonnaire et fié comme un gène responsable de glaucome congénital
fœtal normal des structures concernées est dépendant du récessif autosomique [10, 93, 94]. Le gène CYP1B1 code le cyto-
dosage de Pitx2. Ainsi, une surexpression ou une sous-expres- chrome P450 de type 1B1. Des mutations particulières de
sion de ce gène sont délétères, et il existe une corrélation CYP1B1 sont retrouvées chez des patients atteints d’anomalie
génotype-phénotype entre la gravité des atteintes observées et de Peters [107]. Des glaucomes congénitaux digéniques peuvent
le taux de l’activité de transactivation de Pitx2 résiduelle [51]. résulter de mutations combinées du gène CYP1B1 et du gène
TIGR, ou MYOCILIN 1 [108]. Une place particulière doit être
faite à l’anomalie de Peters qui peut être associée à un glau-
GÈNE PITX3 come congénital et être causée par des mutations du gène
CYP1B1. Les manifestations symptomatiques de l’anomalie
La famille des gènes PITX comprend trois membres : PITX1, de Peters sont (cf. chapitre 11) :
PITX2 et PITX3. Seuls PITX2 et PITX3 ont pu être rattachés à – une cornée blanche (leucome central) ;
des pathologies génétiques du segment antérieur du fait – l’absence de stroma cornéen postérieur ;
d’altérations génétiques affectant ces gènes et se transmettant – l’absence de membrane de Descemet ;
selon le mode dominant autosomique. L’étude du mutant de – des synéchies iridocornéennes variables ;
souris aphakia (ak) a permis l’identification d’une délétion de – des synéchies iridocristalliniennes centrales variables
la région promotrice du gène murin Pitx3 à l’origine du phé- mais constantes.
notype aphakia [85, 88]. Une insertion de dix-sept paires de Ces principaux symptômes peuvent être isolés ou associés
bases dans la région 3’ codante du gène humain PITX3 a pu à une cataracte et/ou à un glaucome congénital. Il a été
être identifiée chez les patients atteints de dysgénésie mésen- démontré que cette anomalie de clivage du segment antérieur
chymateuse du segment antérieur accompagnée de cataracte de l’œil peut être causée par des mutations de quatre gènes
bilatérale, au sein d’une famille où cette association syndro- majeurs du développement de l’œil qui sont les gènes PAX6,
mique se transmet selon le mode dominant autosomique [86]. PITX2, FOXC1 et CYP1B1.
Une famille porteuse de la mutation faux-sens S13N (sérine
mutée en asparagine au codon 13 de PITX3) est atteinte de
cataracte congénitale isolée se transmettant selon le mode
dominant autosomique [86].
UN GÈNE HOX DU « TROISIÈME TYPE » :
VISUAL SYSTEM HOMEOBOX GENE 1
(VSX1)
GÈNE FOXC1 La sous-famille paired-like de protéines à homéodomaine a
été impliquée dans le développement oculaire et craniofacial.
Le gène FOXC1 (FKHL7) est localisé en 6p25. Il code un fac- Cette sous-famille est caractérisée par un homéodomaine qui
teur de transcription qui comporte dans sa séquence codante est apparenté à l’homéodomaine de la protéine de drosophile
le motif Fokhead/winged-helix de liaison à l’ADN. Il a tout paired. Le gène VSX1 code une protéine de 365 acides aminés
[18, 87]
d’abord été identifié comme un gène responsable de glauco- . Cette protéine comporte, outre l’homéodomaine de
mes congénitaux [71]. Les études qui ont suivi ont permis de type paired (paired-like), un domaine peptidique particulier
déterminer que des mutations de ce gène induisent des ano- dénommé CVC. VSX1 s’exprime exclusivement dans le mas-
malies du segment antérieur, comme l’anomalie d’Axenfeld, sif craniofacial embryonnaire, dans la cornée au cours du
l’anomalie de Rieger, l’anomalie d’Axenfeld-Rieger, l’iridogo- développement et dans la rétine adulte. Il est localisé en
niodysgénésie de type 1 qui associe une hypoplasie irienne, 20p11.2, exactement dans la région où a été cartographié le
une goniodysgénésie et un glaucome juvénile dominant auto- locus de la dystrophie cornéenne postérieure polymorphe.
somique. Le spectre clinique associé aux mutations du gène Cette donnée et le patron d’expression du gène VSX1 ont
FOXC1 chevauche en grande partie celui associé aux muta- encouragé la recherche de mutations dans ce gène chez des
tions du gène PITX2 [51, 55]. Des duplications géniques de patients atteints de ce type de dystrophie cornéenne posté-
FOXC1 peuvent causer une hypoplasie irienne dominante rieure polymorphe, chez des patients atteints de malforma-
autosomique accompagnée de glaucome. Ces données indi- tion de von Hippel ainsi que chez des patients atteints de
quent que le dosage génique du facteur de transcription dystrophie cornéenne. Des mutations causales ont pu être
FOXC1 peut être déterminant dans la pathogénie de la mala- retrouvées dans ce gène pour ces deux maladies, qui peuvent
die. L’haplo-insuffisance ou une copie surnuméraire du gène exister isolément ou de façon associée, parfois dans la même
PAX6 sont tout aussi délétères et soulignent l’importance du famille [39]. La surprise est venue de l’examen électrorétinogra-
dosage génique dans la physiopathologie de nombreuses ano- phique des patients qui révéla l’existence d’un enregistrement
malies congénitales du développement oculaire d’origine ERG caractéristique. Les anomalies réfractives peuvent reten-
génétique. L’analyse structurale et fonctionnelle de mutations tir sur l’ERG. Mais, dans ce cas, c’est l’expression rétinienne
faux-sens pathogènes affectant FOXC1 vient d’être réalisée. de la protéine VSX1 mutée qui est responsable des anomalies
Elle apporte des informations importantes sur la physiopa- électrorétinographiques. Soulignons que le gène VSX1

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s’exprime transitoirement dans la cornée au cours du déve- homologue de drosophile Stardust et au gène humain PALS1.
loppement, même si, à l’âge adulte, il ne semble plus s’y Les produits de ces deux gènes interagissent avec des protéi-
exprimer, alors qu’il s’exprime dans la rétine. La classification nes Crumbs. Stardust et Crumbs sont nécessaires à l’établis-
des dystrophies cornéennes stromales a été révolutionnée par sement et au maintien de la polarité épithéliale, caractérisée
l’identification de mutations du gène de la kératoépithéline, par la distinction structurale et fonctionnelle du pôle basal et
ou BIGH3, protéine secrétée par l’épithélium cornéen anté- du pôle apical. PALS1 et CRB3 (Crumbs homologue 3) sont
rieur. La découverte d’un homéogène s’exprimant dans la cor- localisés dans les jonctions serrées (tight junctions). Moe est un
née et la rétine au cours du développement montre à quel nouveau membre de la famille des protéines à domaine
point la génétique révolutionne notre conception des mala- FERM, dont certains membres servent de connecteurs entre le
dies oculaires en maladies du segment antérieur et maladies cytosquelette et des protéines transmembranaires. Il est rai-
du segment postérieur. Comme le rappelait récemment le sonnable d’émettre l’hypothèse selon laquelle Moe est un
chercheur Antonio Damasio dans son livre Spinoza avait rai- composant clé de la voie Crumbs qui participe, d’une part, à
son : « La raison et la clarté veulent en réalité que corps et la détermination de la polarité cellulaire apicale et contribue,
esprit ne fassent qu’un et que l’unité du globe oculaire et de d’autre part, à relier le cytosquelette à la protéine transmem-
ses fonctions soit enfin restitué dans l’esprit des ophtalmolo- branaire Crumbs. Une hypothèse alternative est que Moe et
gistes et de tout un chacun. » Crumbs (avec Nok) agiraient concomitamment selon des
voies parallèles indispensables à la formation des jonctions
serrées. Des mutations du gène humain CRB1 sont associées
aux maladies génétiques rétiniennes suivantes : les rétinopa-
PERSPECTIVES OUVERTES thies pigmentaires de type 12 (RP12) et l’amaurose congéni-
PAR LA GÉNÉTIQUE DU POISSON ZÈBRE, tale de Leber (LCA1). L’expression de Moe dans la rétine du
OU ZEBRAFISH poisson zèbre est très similaire à celle de la protéine des
L’étude de mutations du poisson zèbre provoquant des ano- mammifères Crb1. Les deux gènes s’expriment dans les pho-
malies du développement de l’œil a récemment apporté des torécepteurs et dans des cellules de la couche nucléaire
connaissances qui changent notre conception du développe- interne. Chez la drosophile, Crumbs joue un rôle important
ment de l’œil et la signification même de la notion de gènes dans la morphogenèse des photorécepteurs. Le début précoce
majeurs du développement de l’œil [23, 40-42, 47, 69, 70, 111]. Une des RP12 et des amauroses congénitales de Leber associées à
anomalie congénitale du développement de l’œil peut résulter des mutations de CRB1 suggère que CRB1 pourrait également
de mutations de gènes codant des facteurs de transcription ou jouer un rôle important dans la morphogenèse des photoré-
des protéines interagissant avec eux comme l’illustrent les cas cepteurs humains. Il est donc possible qu’une protéine
des gènes PAX6, PAX2, PITX2, HESX1, SIX3. Elle peut aussi humaine homologue de Moe puisse coopérer avec CRB1
résulter de mutations de gènes codant pour des facteurs solu- dans ce processus. Or, la protéine humaine EPB41L5 présente
bles tels que Sonic Hedghog, intervenant via leur action sur un pourcentage d’identité de ses acides aminés élevé avec les
des récepteurs (Patched est le récepteur de Shh) et leur signa- acides aminés de la protéine Moe du poisson zèbre. Récem-
lisation intracellulaire dans les cellules rétiniennes. Les tra- ment, la première étude de rétines de patients atteints de
vaux réalisés chez le poisson zèbre, ou zebrafish, au cours des mutations du gène CRB1 a révélé l’existence d’anomalies de
dix dernières années, ont fortement contribué à valider la la lamination rétinienne qui semblent remarquablement simi-
conception du développement de l’œil [16, 38, 62] selon laquelle le laires à celles des phénotypes rétiniens observés chez les
développement de la rétine en particulier et de l’œil en géné- mutants de poissons zèbres moe et nok. L’identification du
ral résulte d’un programme d’instructions génétiques intrinsè- gène Moe s’ajoute à la liste croissante des gènes déjà impli-
ques et de signaux dits extrinsèques. Ces derniers incluent qués de façon indiscutable dans la mise en place de la lamina-
des signaux moléculaires induits et des signaux inducteurs tion rétinienne normale chez le poisson zèbre. Il ne fait pas
résultant des interactions cellulaires et moléculaires des cellu- de doute que ces connaissances acquises chez le poisson
les qui se différencient au cours du développement. Le cas de zèbre auront et ont déjà des conséquences importantes pour
Notch est exemplaire à cet égard. la compréhension des mécanismes du développement normal
L’étude du mutant mosaic eyes (moe) a révélé dans un pre- et pathologique de la rétine.
mier temps que le gène normal Moe est capital pour la mise
en place d’une lamination normale de la rétine et que la pré-
sence de la protéine normale Moe [47] au sein des cellules de CONCLUSION
l’épithélium pigmentaire de la rétine (EPR) est indispensable à
la localisation appropriée des divisions des cellules épithélia- L’étude des gènes majeurs du développement de l’œil souli-
les pigmentaires adjacentes, du côté apical en regard du neu- gne le caractère fondamental de l’examen clinique et paracli-
roépithélium. Les phénotypes des mutants moe et nagie oko nique complet de tout patient atteint d’une anomalie
(nok) sont similaires quant à leurs anomalies oculaires et congénitale du développement de l’œil et de sa famille, y
extraoculaires [111]. Ils associent des anomalies de lamination compris les membres apparemment indemnes et qui ne se
de la neurorétine et des anomalies de l’EPR, qui est discon- plaignent de rien (cf. chapitre 4).
tinu et remanié, à des anomalies extraoculaires qui incluent Une anomalie congénitale du développement de l’œil
une incurvation tout à fait anormale de la queue, des anoma- relève d’une prise en charge multidisciplinaire dans un centre
lies des ventricules cérébraux — qui sont absents ou ont un hospitalier doté d’un plateau technique de pointe.
volume très diminué —, un cœur distendu, un épanchement Les cas de l’aniridie, des colobomes, des syndromes de cli-
péricardique… Le clonage des gènes mutés chez les mutants vage de la chambre antérieure et du syndrome d’Axenfeld-
moe et nok a permis d’avancer dans la compréhension du Rieger en particulier, en sont les exemples les plus frappants.
développement de l’œil du poisson zèbre mais aussi de l’œil L’étude de pathologies rares du développement de l’œil
des mammifères. Le gène Nok normal correspond au gène humain a conduit à l’identification de gènes majeurs du déve-

58 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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loppement de l’œil et du système neuroendocrinien. Elle a per- [6] Azuma N, Hirakiyama A, Inoue T, Asaka A, Yamada M. Mutations of a
human homologue of the Drosophila eyes absent gene (EYA1) detected
mis de comprendre des mécanismes fondamentaux du in patients with congenital cataracts and ocular anterior segment anoma-
développement de plusieurs organes et même de l’ensemble lies. Hum Molec Genet 2000, 9 : 363-366.
du corps. La compréhension approfondie des rôles du gène [7] Azuma N, Yamaguchi Y, Handa H, Tadokoro K, Asaka A, Kawase E,
Yamada M. Mutations of the PAX6 gene detected in patients with a variety
SHH et des gènes PITX est exemplaire à cet égard. Une ano- of optic-nerve malformations. Am J Hum Genet 2003, 72 : 1565-1570.
malie congénitale du développement de l’œil donnée peut être [8] Bar-Yosef U, Abuelaish I, Harel T, Hendler N, Ofir R, Birk OS. CHX10
provoquée par des mutations de différents gènes, comme mutations cause non-syndromic microphthalmia/anophthalmia in Arab
and Jewish kindreds. Hum Genet 2004, 115 : 302-309.
l’illustrent les cas de l’anomalie de Peters, de l’anomalie de [9] Baumer N, Marquardt T, Stoykova A, Spieler D, Treichel D, Ashery-Padan
Rieger ou du syndrome d’Axendeld-Rieger. Une même muta- R, Gruss P. Retinal pigmented epithelium determination requires the
redundant activities of Pax2 and Pax6. Development 2003, 130 : 2903-15.
tion dans une même famille peut provoquer des tableaux clini-
[10] Bejjani BA, Lewis RA, Tomey KF, Anderson KL, Dueker DK, Jabak M,
ques de sévérité très variable, voire des phénotypes différents. Astle WF, Otterud B, Leppert M, Lupski JR. Mutations in CYP1B1, the
Dans un premier temps, elle permet, dans les cas où le dia- gene for cytochrome P4501B1, are the predominant cause of primary
congenital glaucoma in Saudi Arabia. Am J Hum Genet 1998, 62 : 325-333.
gnostic clinique puis moléculaire peut être réalisé, de fournir [11] Belloni E, Muenke M, Roessler E, Traverso G, Siegel-Bartelt J, Frumkin
aux parents et aux patients qui le souhaitent les informations A, Mitchell HF, Donis-Keller H, Helms C, Hing AV, Heng HHQ, Koop B,
qu’ils sont en droit d’attendre. Ce diagnostic combiné avec Martindale D, Rommens JM, Tsui LC, Scherer SW. Identification of
Sonic Hedgehog as a candidate gene responsible for holoprosencephaly.
l’examen clinique permet d’optimiser les performances visuel- Nature Genet 1996, 14 : 353-356.
les des patients atteints quand cela est possible, de dédramati- [12] Blixt A, Mahlapuu M, Aitola M, Pelto-Huikko M, Enerback S, Carlsson
ser autant que faire se peut la situation de parents placés P. A forkhead gene, FoxE3, is essential for lens epithelial proliferation
and closure of the lens vesicle. Genes Dev 2000, 14 : 245-254.
devant la naissance d’un enfant atteint de handicap visuel, [13] Brickman JM, Clements M, Tyrell R, McNay D, Woods K, Warner J,
isolé ou non. L’information génétique moléculaire obtenue Stewart A, Beddington RSP, Dattani M. Molecular effects of novel muta-
tions in Hesx1/HESX1 associated with human pituitary disorders. Deve-
peut éclairer la conduite des parents face aux choix de grosses- lopment 2001, 128 : 5189-5199.
ses en cours et face à de futures grossesses. Lorsqu’on est [14] Burmeister M, Novak J, Liang MY, Basu S, Ploder L, Hawes NL, Vidgen
confronté à des handicaps visuels sévères de l’enfant, en parti- D, Hoover F, Goldman D, Kalnins VI, Roderick TH, Taylor BA, Hankin
MH, McInnes RR. Ocular retardation mouse caused by Chx10 homeo-
culier dans le cadre de polyhandicaps, les possibilités de dia- box null allele : impaired retinal progenitor proliferation and bipolar cell
gnostic prénatal [19] voire, dans certains cas exceptionnels, de differentiation. Nat Genet 1996, 12 : 376-84.
diagnostic préimplantatoire peuvent être discutées avec pru- [15] Carvalho LR, Woods KS, Mendonca BB, Marcal N, Zamparini AL, Stifani
S, Brickman JM, Arnhold IJP, Dattani MT. A homozygous mutation in
dence et modération. L’identification de gènes majeurs du HESX1 is associated with evolving hypopituitarism due to impaired
développement de l’œil résulte de plus en plus de l’étude repressor-corepressor interaction. J Clin Invest 2003, 112 : 1192-1201.
d’organisme modèles, tels que la drosophile [38, 77, 120], le pois- [16] Cepko CL, Austin CP, Yang X, Alexiades M, Ezzeddine D. Cell fate
determination in the vertebrate retina. Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93 :
son zèbre [32, 42, 69], le poisson médaka, le xénope [74, 75, 104, 119]. La 589-95.
conservation des mécanismes génétiques moléculaires les plus [17] Chen Y, Struhl G. Dual roles for Patched in sequestering and transducing
Hedgehog. Cell 1996, 87 : 553-563.
efficaces par la sélection naturelle au cours de l’évolution des
[18] Chow RL, Volgyi B, Szilard RK, Ng D, McKerlie C, Bloomfield SA, Birch
espèces rend particulièrement précieux le décryptage des DG, McInnes RR. Control of late off-center cone bipolar cell differentia-
informations résultant du séquençage des génomes de tion and visual signaling by the homeobox gene Vsx1. Proc Natl Acad Sci
USA 2004, 101 : 1754-9.
l’homme, du cheval, du chien, du porc, du rat, de la souris, de [19] Churchill AJ, Hanson IM, Markham AF. Prenatal diagnosis of aniridia.
la drosophile, de Caenorhabditis elegans et du zebrafish. L’identi- Ophthalmology 2000, 107 : 1153-1156.
fication des gènes majeurs du développement de l’œil est loin [20] Chiang C, Litingtung Y, Lee E, Young KE, Corden JL, Westphal H, Bea-
chy PA. Cyclopia and defective axial patterning in mice lacking Sonic
d’être achevée. Elle réserve de nombreuses surprises scientifi- hedgehog gene function. Nature 1996, 383 : 407-413.
ques et médicales utiles pour la compréhension et la mise au [21] Dattani MT, Martinez-Barbera JP, Thomas PQ, Brickman JM, Gupta R,
point de thérapeutiques des anomalies congénitales du déve- Martensson IL, Toresson H, Fox M, Wales JKH, Hindmarsh PC, Krauss
S, Beddington RSP, Robinson ICAF. Mutations in the homeobox gene
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Mlle Alexandra Kobetz, Mlle Laurence Arbogast et genitor cell proliferation and horizontal cell genesis in the mammalian
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caused by mutations in the human microphthalmia (MITF) gene. Nature [120] Zuker CS. On the evolution of eyes : would you like it simple or com-
Genet 1994, 8 : 251-255. pound ? Science 1994, 265 : 742-743.

GÈNES MAJEURS DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 61


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DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES

CHAPITRE 6

ANOMALIES
DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL

P. CALVAS, J.-L. DUFIER

L’intensification des approches moléculaires du développement que qui sera comblé, après sa fermeture, par le nerf optique,
oculaire au cours de l’embryogenèse expérimentale permet connectant la rétine à l’encéphale. La perturbation de ces pro-
aujourd’hui de réévaluer ses étapes et ses mécanismes [123]. Si sa cessus d’induction et de différenciation précoce provoque des
connaissance devient plus précise et plus complexe, on peut anomalies multiples du développement oculaire. Paradoxale-
toujours considérer le développement de l’œil comme l’intrica- ment, si le démantèlement des mécanismes moléculaires
tion de deux processus [1]. L’un est fait d’une série continue de impliqués est particulièrement complexe, la connaissance des
signaux d’induction, qui va déterminer l’organisation initiale gènes responsables d’anomalies du développement a le
des différentes structures oculaires. L’autre va aboutir à la dif- mérite de simplifier, certes de manière parfois déconcertante,
férenciation coordonnée de chacune de ses composantes. la description précise que l’ophtalmologie anatomoclinique
L’œil est une structure complexe dont les tissus dérivent de du siècle dernier nous avait fournie. En outre, l’étude des
plusieurs types de cellules en provenance des parois du mutations humaines a apporté une contribution non négligea-
diencéphale, de l’épithélium de surface et de cellules de la crête ble à la compréhension et la validation des mécanismes du
neurale. La vésicule optique, évagination des parois latérales du développement de l’œil chez l’homme.
diencéphale, contacte l’épithélium de surface, provoquant sa Récemment, l’expression et la fonction de nombreux gènes
prolifération et son épaississement pour former l’ébauche du ont pu être rattachées à des types cellulaires bien identifiés ou
futur cristallin : la placode cristallinienne (fig. 6-1). Tandis que des étapes précises du développement. Ces acquis, réalisés à
la placode s’internalise et forme la vésicule cristallinienne, la partir de modèles animaux, ont révélé de remarquables simili-
vésicule optique poursuit son évagination, créant la cupule tudes d’expression, de fonction et de régulation de la mouche
optique dont la partie interne deviendra la neurorétine et la au mammifère, démontrant un fort degré de conservation des
partie externe l’épithélium pigmentaire. À la jonction des mécanismes moléculaires. Parmi ces gènes, le gène PAX6 a été
futurs neurorétine et épithélium pigmentaire, la lèvre externe identifié comme l’un des principaux inducteurs du développe-
de la cupule optique déterminera l’iris et le corps ciliaire. La ment oculaire et a ainsi servi de catalyseur, conduisant à la
partie proximale de la vésicule optique formera le sillon opti- recherche et l’isolement d’homologues humains des gènes
identifiés chez l’animal. La plupart d’entre eux participent
effectivement au développement oculaire et plusieurs se sont
avérés responsables de défauts héréditaires chez l’homme.

ENSEIGNEMENTS ISSUS
DES MODÈLES ANIMAUX
En accord avec les travaux princeps de Speman, l’induction
du développement du cristallin est une phase cruciale de la
formation de l’œil [46, 123]. Elle s’effectue en plusieurs étapes et
l’analyse de l’expression des gènes impliqués a permis de
démontrer leurs rôles respectifs dans les étapes définies de
l’induction du cristallin, signalant par là même leur implica-
tion éventuelle dans la pathologie malformative oculaire [6, 17,
25, 29, 52, 64, 65, 69, 78, 98, 142]
. Parmi eux, les facteurs de transcription
SOX3 (ou SOX2) et PAX6 appliquent très tôt une compé-
tence qui prépare les cellules à l’engagement vers leur diffé-
renciation en fibres cristalliniennes.
Il est remarquable de constater que PAX6 participe égale-
ment à la rétinogenèse et que son expression réprimée dans le
sillon optique et l’épithélium pigmentaire demeure dans la
neurorétine et persiste dans la rétine adulte, dans les cellules
amacrines et les cellules ganglionnaires [58, 82].
L’identification de gènes impliqués dans le développement
Fig. 6-1 – Formation de la placode cristallinienne. oculaire chez l’animal progresse rapidement. Les développe-

ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 63


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ments technologiques permettent des expériences de transge- sont courantes. Les formes associées à des tableaux multiorga-
nèse de plus en plus élégantes et sophistiquées, affirmant la niques sont multiples et souvent définies en groupements syn-
description des interactions réciproques de ces gènes dans les dromiques reconnaissables dont nous n’envisagerons pas le
différents tissus selon les stades du développement [5, 106, 139]. diagnostic ici. L’exemple du développement embryonnaire
L’appréciation de l’évolution, dans le sens d’une impor- oculaire laisse supposer dans la genèse des microphtalmies/
tante conservation, de ces gènes au cours de l’évolution des anophtalmies l’existence d’un mécanisme précoce, susceptible
espèces confirme la nécessité du maintien d’une fonction d’entraver l’induction des premières étapes du développement
identique aux gènes des familles PAX, SIX et SOX, ce qui oculaire. La possibilité d’un défaut de formation du cristallin
témoigne de leur rôle fondamental dans le processus d’induc- voire des étapes plus précoces constituerait un mécanisme
tion oculaire quelle que soit l’espèce considérée [1, 106]. essentiel. Chez la souris, un des premiers gènes exprimés dans
l’ébauche de la vésicule optique est le gène Sox2. Ses anoma-
lies apparaissent donc capables d’inhiber la formation du cris-
tallin et, par voie de conséquence, d’entraîner de sévères
PATHOLOGIE DES GRANDS PROCESSUS anomalies de différenciation ou d’organisation de l’ensemble
D’INDUCTION OCULAIRE des tissus oculaires. Les modèles expérimentaux animaux vali-
Les modèles de développement témoignent de l’expression dent cette hypothèse. Les causes et les conséquences sont
primordiale du gène SOX2 dans la vésicule optique chez les comparables chez l’homme. Deux cas de microphtalmies sévè-
mammifères. Cette expression, transitoire précoce, est indis- res à extrêmes associées à une anomalie chromosomique
pensable à l’engagement des cellules de l’épithélium de sur- impliquant le gène SOX2 ont récemment été décrits. D’autres
face vers la formation de la placode cristallinienne et son anomalies reproduisent le même phénotype et permettent de
évolution en cristallin. De l’élaboration du cristallin dépendra retenir sa responsabilité dans une forme particulièrement
la suite du développement et de l’organisation oculaire. sévère de microphtalmie [37]. À ce jour, il n’a pas été rapporté
d’autre cas permettant d’évaluer plus précisément avec quelle
fréquence ce gène pouvait être impliqué. Certaines formes de
MICROPHTALMIES, ANOPHTALMIES microphtalmies/anophtalmies, y compris familiales, sont vrai-
semblablement liées à d’autres gènes puisque certains d’entre
Les microphtalmies (fig. 6-2) et leurs formes extrêmes, quali- eux ont déjà été identifiés chez l’animal [53, 85]. Il semble proba-
fiées d’anophtalmies apparentes, nécessitant un examen histo- ble qu’au moins l’un d’entre eux, le gène RAX, puisse être
logique pour révéler la présence de tissus oculaires (fig. 6-3 et incriminé chez l’homme [135]. Notons que la notion d’un spectre
6-4), sont des affections fréquentes. Des formes familiales ont malformatif commun aux microphtalmies, anophtalmies, colo-
été décrites, le plus souvent dominantes. Il existe cependant bomes et anomalies cornéennes demeure valide [138].
des transmissions récessives et les associations à d’autres ano- Le phénotype murin ocular retardation (fig. 6-7) est vraisembla-
malies oculaires, en particulier colobomateuses (fig. 6-5 et 6-6), blement à classer à part des formes sévères de microphtalmies
développementales. Il aboutit cependant à une microphtalmie,
une cataracte, une hypoplasie de la rétine et du nerf optique. Le
trait est autosomique récessif et les souris homozygotes ont une
pathologie apparemment limitée à l’œil. Le gène responsable est
Chx10, il code une protéine à domaine paired absente chez la
souris malade [20]. L’invalidation de son homologue chez le pois-
son aboutit expérimentalement au même phénotype [12] et
d’exceptionnelles mutations naturelles chez l’homme provo-
quent une microphtalmie, une cataracte, des anomalies iriennes
et rétiniennes [38]. Contrairement aux mutations de la souris, cel-

Fig. 6-2 – Microphtalmie bilatérale.

Fig. 6-4 – Anophtalmie droite apparente. Présence d’un reliquat de tissu


Fig. 6-3 – Anophtalmie droite apparente. Fibrochondrome endonasal. oculaire dans l’orbite droite hypoplasique.

64 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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les de l’homme s’expriment sévèrement à l’état hétérozygote et est localisé sur le chromosome 14 [16]. Deux autres loci parta-
leur effet à l’état homozygote n’est pas connu. gent une localisation sur le chromosome X mais en des
D’autres loci responsables de microphtalmies/anophtal- régions radicalement différentes [2, 45]. L’un possède une
mies ont été identifiés chez l’homme. L’un héberge un gène expression oculaire exclusive mais le second s’associe à une
dont l’expression semble exclusivement oculaire et domi- atrophie cutanée en bandes au sein du syndrome de microph-
nante (NNO1). Il est localisé sur le chromosome 11 [100]. Un talmie avec défauts linéaires cutanés multiples [2, 73].
second est responsable de formes récessives autosomiques et
ANIRIDIE

L’aniridie chez l’homme a été décrite il y a plus de cent


cinquante ans, probablement par von Gutbier [134]. Elle est
recensée comme une affection monogénique, dominante
autosomique, assez rare dont la prévalence se situe entre un
pour 60 000 et un pour 100 000. Elle est caractérisée par une
aplasie ou une hypoplasie sévère de l’iris, mais les anomalies
atteignent le plus souvent la totalité du globe oculaire [94].
L’aniridie se complète alors volontiers d’une cataracte (fig. 6-
8), d’une ectopie du cristallin, d’une dystrophie du limbe cor-
néen, d’une aplasie fovéale (fig. 6-9) et d’une hypoplasie du

Fig. 6-5 – Colobome uvéal complet irien et choroïdien (leucocorie).

Fig. 6-8 – Aniridie dominante autosomique associée à une cataracte


nucléaire et à un glaucome (cas personnel).

Fig. 6-6 – Colobome papillaire.

Fig. 6-7 – Souris de phénotype Ocular Retardation, à gauche. Fig. 6-9 – Aniridie-aplasie maculaire (nystagmus).

ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 65


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nerf optique ; elle s’accompagne d’un strabisme et d’un nys- ques ou comparables ne révèle pas d’effet majeur lié à
tagmus et se complique plus ou moins précocement d’un l’emplacement dans le gène [19, 51]. On peut même constater
glaucome sévère [54, 118]. Environ les deux tiers des cas d’aniri- que les délétions emportant la totalité du gène n’ont pas un
die sont familiaux. La pénétrance du phénotype est élevée effet plus sévère et que la plupart des mutations qui raccour-
mais l’expressivité clinique est variable, ce qui nécessite un cissent la protéine et provoquent la perte complète de sa fonc-
examen systématique des parents apparemment sains d’un tion. Cette constatation a amené T. Glaser et ses
enfant porteur d’une forme évidente [88, 102, 133]. De rares cas collaborateurs à considérer l’existence de deux types de muta-
sont chromosomiques liés à la délétion de gènes contigus en tions dans le gène : des mutations amorphes, rendant la pro-
11p13, provoquant le syndrome WAGR (cf. infra). téine non fonctionnelle, et des mutations hypomorphes
générant une perte de fonction partielle [41]. L’identification
récente de mécanismes de destruction des ARN messagers
Analyse des mutations du gène PAX6
porteurs de mutations provoquant l’arrêt prématuré de la tra-
chez l’homme (cf. aussi chapitre 5)
duction des protéines vient donner une résonance intéressante
Le mode de transmission de l’aniridie est dominant autoso- à ces constatations [83]. De plus, dans le cas où une mutation
mique lié aux anomalies du gène PAX6 localisé sur le chro- tronquante de la protéine a pu être étudiée en détail, il n’a
mosome 11p13.3. Le gène PAX6 joue un rôle critique dans jamais été possible de mettre en évidence l’ARN messager de
l’induction des structures oculaires chez les invertébrés comme PAX6 porteur de la mutation, contrairement à son homologue
les vertébrés [21]. Ses mutations naturelles sont responsables du sain codé par l’allèle normal. Ceci témoigne probablement
phénotype oculaire eyeless chez la drosophile [107], small-eye chez d’un défaut de sa synthèse ou de sa destruction prématurée et
les rongeurs [57, 86] et aniridia chez l’homme [44, 63, 79, 127]. vient expliquer la perte totale de la fonction de cet allèle indé-
Les mutations s’expriment à l’état hétérozygote et ne sont pendamment du siège de la mutation [22, 133].
présentes chez les malades que sur l’un des deux allèles du L’hypothèse de Glaser est par ailleurs étayée par l’observa-
gène. Actuellement, des mutations du gène PAX6 sont retrou- tion de formes variantes ou atténuées d’aniridie. Toutes sont
vées dans environ 75 % des cas familiaux et 60 % des cas liées à des mutations faux-sens, dont la nature modifie
sporadiques de l’affection. La recherche des anomalies est modestement la composition en acide aminé de la protéine [10,
35, 41, 43, 48, 55, 89, 112, 131]
bien codifiée mais implique l’emploi de moyens qui demeu- . L’analyse aussi bien clinique que molécu-
rent importants [47]. Plus de cent trente mutations différentes laire des formes variantes ou atténuées présente un intérêt
sont actuellement recensées dans le gène PAX6 [48]. certain. Elles représentent tout d’abord de réels pièges dia-
L’analyse des informations contenues dans la base de don- gnostiques en ne mettant pas forcément en évidence des
nées collectant les mutations du gène permet de recenser envi- signes imputables au phénotype aniridie, comme un nystag-
ron deux tiers de substitutions nucléotidiques dont une toute mus ou une hypoplasie fovéale [10, 131]. L’attribution de l’ano-
petite minorité est partagée par des malades non apparentés. malie au gène responsable nécessite — outre l’examen
De petites délétions ou insertions représentent le tiers restant. attentif — que l’on ait recours à l’analyse moléculaire pour
Entre 1 % et 2 % seulement des événements mutationnels obtenir une certitude [89, 131]. A contrario, certaines mutations
sont des réarrangements de grande taille. Même si les muta- faux-sens engendrent un phénotype sévère, et il serait impru-
tions semblent plus nombreuses dans les domaines fonction- dent dans un contexte médical, de conférer une valeur prédic-
nels de liaison à l’ADN de la protéine, elles apparaissent tive aux observations précédentes [8].
relativement régulièrement réparties sur l’ensemble du gène. Le spectre phénotypique des mutations de PAX6 implique
Leur nombre ne traduit donc pas le nombre des cas, qui restent l’œil entier. La souris mutante small-eye porteuse d’une
peu fréquents, mais la variété des anomalies rencontrées [19]. délétion du gène avait permis de démontrer de longue date
La protéine codée par le gène PAX6 possède plusieurs l’existence d’un colobome du nerf optique [42]. Bien que
domaines fonctionnels. Deux d’entre eux, le domaine paired et l’expression de PAX6 soit connue dans le nerf optique
l’homéodomaine, séparés par une région linker, permettent à embryonnaire [93, 137], aucune anomalie isolée du nerf optique
la protéine de se fixer à l’ADN. Ils sont suivis d’un domaine n’avait été rattachée à des mutations de PAX6 chez l’homme.
PST (riche en prolines, sérines et thréonines) qui, lorsque la Azuma et ses collaborateurs ont récemment recensé huit
protéine est fixée sur la région régulatrice d’un gène sous familles dans lesquelles des mutations du gène sont associées
contrôle de PAX6, permet d’assurer sa transcription. De mul- à des anomalies aussi diverses que des colobomes, des ano-
tiples tentatives ont été faites pour établir une corrélation malies de morning glory (fig. 6-10), des hypoplasies ou aplasies
entre la nature et la position des mutations dans le gène et les du nerf optique et la persistance du vitré primitif [11]. Ici
anomalies oculaires observées. Il est en effet troublant de encore, les constatations de l’embryologie moléculaire effec-
constater que la grande majorité des altérations du gène tuées chez l’animal d’expérience sont étayées par l’existence
pourraient provoquer un raccourcissement de la protéine [84]. d’une pathologie malformative chez l’homme.
Toutes les régions du gène n’ont pas une importance fonc- La comparaison de l’impact des diverses mutations retrou-
tionnelle équivalente. On s’attendrait donc, en fonction de la vées dans le gène pose la question de savoir si certaines, par
position de la mutation, à mettre en évidence des phénotypes exemple les plus sévères d’entre elles, ne pourraient pas pro-
plus ou moins sévères, sous la dépendance d’une activité rési- voquer des atteintes extraoculaires. On observe, en effet, chez
duelle, plus ou moins importante, de la protéine mutante. les souris small-eye hétérozygotes, des anomalies des voies
Seules quelques rares mutations rendent compte d’un tel phé- olfactives et un déficit en hormones pancréatiques [57, 124].
nomène. Toutes siègent dans le domaine d’activation de la À l’exception d’une observation exceptionnelle d’une
transcription, où elles rendent probablement la protéine inerte mutation hétérozygote composite1, on ne retrouve pas dans
alors que la fonction de fixation à l’ADN reste intacte. Elles
inhibent de ce fait l’activation du gène cible par l’exemplaire 1. Hétérozygotie composite : présence d’une mutation sur chacun des deux
sain restant du gène PAX6 ou par un autre activateur [119, 120, 133]. allèles du gène correspondant donc à la notion d’homozygotie en génétique cli-
L’analyse précise des phénotypes liés à des mutations identi- nique.

66 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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veillance régulière des reins des enfants porteurs d’aniridie.


L’absence de relation directe entre cette tumeur et le gène
PAX6 est maintenant démontrée. Le diagnostic moléculaire
des aniridies inclut la recherche systématique d’une délétion
de grande taille chez les malades et rend la surveillance inu-
tile en dehors des vrais syndromes WAGR [50, 56, 91, 147].
La variabilité phénotypique des mutations de PAX6 a été
mentionnée plus haut, en particulier à propos des mutations
faux-sens. Glaser et ses collaborateurs [43] s’étaient interrogés à
ce propos sur la responsabilité de ce gène dans la forme par-
ticulière d’aniridie (hypoplasie irienne) du syndrome de
Gillespie, qui associe au phénotype oculaire une ataxie céré-
belleuse et un retard mental [40]. Jusqu’à ce jour, dans ce syn-
drome rare, probablement de transmission héréditaire
dominante autosomique à pénétrance faible, aucune muta-
tion de PAX6 n’a été mise en évidence ; le gène responsable
demeure inconnu.
Cependant, des manifestations dépassant le spectre de cel-
les habituellement rencontrées dans les aniridies ont été occa-
Fig. 6-10 – Colobome papillaire à type de morning glory syndrome. sionnellement rattachées à des anomalies du gène [56]. Il est
particulièrement intéressant de noter que ce spectre malfor-
matif inclut des anomalies de Peters. L’anomalie de Peters
(fig. 6-11) est une anomalie congénitale, sporadique ou fami-
les mutations hétérozygotes de PAX6 de dysgénésies ou de
liale dominante autosomique, qui associe principalement une
malformations pancréatiques [41]. Cependant, des dysfonction-
opacité cornéenne centrale sus-jacente à une anomalie de
nements endocriniens sont décrits : on ne peut exclure que
l’endothélium et de la membrane de Descemet, qui est sou-
leur fréquence serait élevée si leur détection était réalisée. Il
vent accolée par des synéchies à la collerette irienne du cris-
serait utile de prévoir leur détection systématique chez les
tallin, voire à des non-dysjonctions du cristallin [101, 104].
patients atteints d’aniridie afin d’éviter l’évolution péjorative
d’un trouble éventuel de la régulation glycémique [141]. L’association d’une anomalie de Peters à des mutations de
PAX6 a pu être confirmée [56]. Cette entité clinique, par
L’analyse des capacités olfactives a révélé chez certains
ailleurs fréquemment associée à des manifestations extraocu-
patients, comme chez la souris, des anosmies. Chez eux, une
laires, est également génétiquement hétérogène et n’est en
hypoplasie de la commissure blanche antérieure est d’ailleurs
fait qu’occasionnellement associée à des anomalies de PAX6,
visible à l’IRM [125, 129]. Cette observation pourrait sembler
qu’il s’agisse de formes familiales ou sporadiques [26, 133]. Il en
anecdotique si elle ne traduisait, y compris à l’état hétéro-
va de même pour la forme polymalformative complexe asso-
zygote, une anomalie de développement du système nerveux
ciée à l’anomalie de Peters et dénommée syndrome de Peters-
extraoculaire. L’intervention de PAX6 dans le développement
plus, dans laquelle il n’a jamais été mis en évidence de muta-
du système nerveux central humain est bien connue, mais un
tion dans aucun des gènes étudiés [80].
rôle pathogène potentiel des mutations a été très peu recher-
ché chez les patients atteints d’aniridie [1, 21, 34].
Plusieurs observations rapportent cependant une défi-
cience mentale chez plusieurs enfants porteurs de mutations
de PAX6 [19, 24, 81, 95, 133]. Malgré la relative rareté de ces cas et le
nombre encore très restreint des observations cliniques atten-
tives au développement du système nerveux central dans les
mutations de PAX6, il peut paraître opportun de s’interroger
sur le développement des enfants porteurs de mutations hété-
rozygotes. Notons cependant qu’un patient porteur d’une
délétion complète et limitée au locus de PAX6 ne souffrait
pas de retard mental. L’association est peut-être fortuite,
notamment du fait de la fréquence élevée des déficiences
mentales dans la population générale.

Aniridie syndromique,
extension du spectre phénotypique
des mutations de PAX6 Fig. 6-11 – Anomalie de Peters.
Il faut bien distinguer les anomalies qui touchent exclusive-
ment le gène PAX6 de celles qui provoquent le syndrome Mutations homozygotes du gène PAX6
WAGR, associant une tumeur de Wilms, une aniridie, des
chez l’homme
anomalies génitales et un retard mental et qui sont liées à une
délétion de la région 11p13. Ce syndrome, environ dix à cent Les mutations homozygotes de Pax6 provoquent de sévères
fois moins fréquent que l’aniridie isolée, dépend de la perte anomalies cérébrales, une anophtalmie et l’absence de nez
de plusieurs gènes dont PAX6. Le risque de néphroblastome chez les rongeurs. Elles sont rapidement létales dans ces espè-
dans le syndrome WAGR a longtemps amené à la sur- ces [86]. Leur caractère létal chez l’homme est très vraisembla-

ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 67


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ble, comme en témoigne le taux élevé de fausses couches verser les concepts anatomocliniques établis. Comment envi-
dans les rares familles ou les deux membres d’un couple sont sager leur classification et leur diagnostic par rapport à
atteints d’aniridie [49, 59]. Les descriptions d’enfants nés homo- l’implication de gènes responsables du développement ou de
zygotes sont exceptionnelles [59]. Deux analyses moléculaires la différenciation des structures anatomiques de l’œil ? Il est
existent, démontrant la présence d’une hétérozygotie compo- certain que la situation reste actuellement confuse car
site pour le gène PAX6. Elles sont associées à des descriptions l’ensemble des gènes responsables de telles malformations
phénotypiques précises en période néonatale ou fœtale après n’est pas connu. Il se dessine cependant une simplification de
interruption médicale de la grossesse. Elles révèlent une la classification établie, en particulier dans les anomalies
importante variabilité phénotypique mais démontrent l’exis- impliquant le segment antérieur de l’œil. Il faut s’attacher
tence d’une dysmorphie marquée et de sévères malforma- maintenant à décrire les corrélations qui peuvent être établies
tions cérébrales, pouvant aller jusqu’à l’holoprosencéphalie [41, entre les grands syndromes anatomocliniques et les gènes
132]
. Ces observations confirment l’implication essentielle de impliqués dans leur déterminisme.
PAX6 dans le développement cérébral chez l’homme. Elles
ouvrent de nouvelles voies d’étude des interactions de PAX6
avec des gènes impliqués dans le développement du système ANOMALIE ET SYNDROME DE PETERS
nerveux central, en particulier ceux dont les mutations provo-
quent des phénotypes comparables. La description embryologique de l’anomalie de Peters décrite
Le rôle de PAX6 dans le cerveau en développement appa- plus haut l’apparente aux dysgénésies mésenchymateuses du
raît donc crucial. Comme pour l’ensemble des manifestations segment antérieur [72]. Elle s’intègre dans un spectre malforma-
phénotypiques constatées, les anomalies du système nerveux tif assez vaste, comprenant les embryotoxons postérieurs, les
étaient subodorées du fait des modèles animaux et des expé- sclérocornées, les glaucomes congénitaux, les malformations
riences d’embryologie moléculaire. d’Axenfeld et de Rieger (cf. chapitre 10) et s’apparente aux
aniridies [14, 15, 56, 128]. L’anomalie s’associe volontiers à des ano-
malies systémiques : retard de croissance, fente labio-pala-
Conseil génétique et diagnostic anténatal tine, anomalies cardiaques conotroncales pour les principales,
Les manifestations oculaires du gène PAX6 sont vectrices de et constitue alors le syndrome de Peters [101, 128].
difficultés visuelles majeures, voire de complications cécitantes.
Il existe dans leur diagnostic un enjeu de prévention car la Variabilité clinique
transmission du phénotype est dominante. Si le conseil généti-
La détection précoce des anomalies systémiques joue une
que apparaît indispensable devant le risque d’une forme « sévé-
part importante dans le pronostic de l’affection et ne doit pas
rissime » homozygote de l’affection, il faut aussi savoir
être négligée, en particulier à la recherche d’anomalies s’inté-
proposer une enquête génétique dans les formes moins sévè-
grant dans une association syndromique définie. D’une
res. En effet, la variabilité du phénotype mérite que les familles
manière générale, la nature des malformations oculaires ne
soient informées des risques potentiels, et certaines ont recours
diffère pas, que les malades soient porteurs ou non de mani-
au diagnostic anténatal [27]. La description, déjà ancienne, de
festations systémiques associées, mais elles apparaissent plus
récidive chez les enfants nés de parents sains, a déjà posé la
sévères.
question de l’existence de mosaïques germinales [90]. Elle n’a
jamais été confirmée depuis mais mérite que, dans toute situa-
tion où la question se pose, les patients concernés puissent Gènes impliqués
bénéficier d’un conseil génétique [27, 66] (cf. chapitre 37). Le caractère occasionnel des anomalies de PAX6 a amené à
une évaluation systématique de la responsabilité des gènes
Les interactions de PAX6 avec de nombreux partenaires eux- impliqués dans les dysgénésies du segment antérieur. Cette
mêmes participant à des cascades moléculaires au cours du évaluation a démontré que les anomalies de plusieurs d’entre
développement, viennent expliciter à la fois le rôle majeur de ce eux étaient capables de provoquer des défauts oculaires
gène dans le contrôle du développement oculaire, et la variété superposables à l’anomalie de Peters. La multiplicité de ces
de la pathologie malformative oculaire que ses manifestations gènes et leur intervention dans ce type de malformation sont
sont susceptibles d’engendrer. On le retrouve ainsi impliqué moins surprenantes qu’il n’y paraît au premier abord. En
dans des anomalies globales du développement aux côtés de effet, tous s’expriment dans les cellules mésenchymateuses
SOX2 dans des microphtalmies ou anophtalmies, dans une dérivées de la crête neurale à un moment ou l’autre du déve-
grande variété de dysgénésies du segment antérieur et de loppement. Il peut s’agir des phases très précoces d’induction,
l’angle iridocornéen, de cataracte développementale, d’anoma- et on retrouve exceptionnellement une anomalie de Peters
lie du vitré, de la rétine et du nerf optique. Cette omniprésence liée à des mutations du gène PAX6 [14, 56], de gènes impliqués
vient bouleverser les classifications anatomocliniques si préci- plus tardivement dans la spécification ou la différenciation
ses réalisées au siècle dernier, et si elle ne retire rien à leur cellulaire des tissus oculaires, comme les gènes PITX2
valeur, elle doit nous faire revoir, à l’aune du développement (RIEG1), FOXC1 (FKHL7), plus fréquemment impliqués dans
moléculaire, les moyens diagnostiques dont nous disposons. la genèse du syndrome d’Axenfeld-Rieger, ou le gène CYP1B1
dans les glaucomes juvéniles ou congénitaux [14, 33, 60, 130]. Ici
encore, l’intérêt des modèles animaux, en particulier murins,
PATHOLOGIE DES PROCESSUS est de permettre de trouver précocement l’origine embryon-
DE DIFFÉRENCIATION naire et le patron temporo-spatial d’expression des gènes de
ces tissus. Ils permettent de plus d’évaluer les phénotypes des
L’implication d’un gène unique, PAX6, dans une grande animaux soumis à une modulation de l’activité des gènes par
variété de malformations oculaires atteignant l’ensemble de transgenèse et d’identifier de nouveaux candidats aux patho-
l’appareil visuel, des paupières au nerf optique, vient boule- logies humaines. L’identification du phénotype murin lié au

68 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


Livre.book Page 69 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

gène régulateur du cycle cellulaire FOXE3 a ainsi permis ces des multiples gènes impliqués dans le développement et
d’identifier sa responsabilité, certes ponctuelle, dans l’anoma- la maintenance du segment antérieur jouent un rôle modula-
lie de Peters, tout comme celle du gène EYA1 [9, 99, 115]. Le spec- teur complexe. L’existence de différences phénotypiques
tre mutationnel de ce dernier est remarquable par marquées entre les deux yeux d’un même patient illustre bien
l’implication de dysgénésies du segment antérieur allant de la cette variabilité. Le phénomène est classiquement décrit dans
persistance de la membrane pupillaire à l’anomalie de Peters, les anomalies de Peters mais existe également dans le syn-
le phénotype oculaire pouvant par ailleurs s’associer à des drome d’Axenfeld-Rieger [103]. Le gène PITX2 code, par épis-
manifestations auditives, rénales, neurologiques dans le cadre sage alternatif, pour des isoformes qui sont impliquées dans
des syndromes branchio-oto-rénaux, oto-facio-cervicaux ou les processus de latéralisation. Son rôle dans l’asymétrie
apparentés [18, 109]. droite-gauche pulmonaire et cardiaque pourrait constituer
Enfin, il ne serait pas surprenant que d’autres gènes puis- une piste pour expliquer l’asymétrie d’expression des phéno-
sent aboutir à la détermination de phénotypes malformatifs types mutants.
incluant une anomalie de Peters et la candidature de gènes
impliqués dans la détermination précoce des progéniteurs Hétérogénéité génétique
rétiniens comme CHX10 ou le TGFß2 paraît plausible mais Les données accumulées dans la littérature permettent main-
reste à valider [32, 38]. L’implication de la voie de signalisation tenant de considérer avec plus de précision la participation
impliquant le TGF au cours du développement oculaire pré- des deux gènes impliqués dans la genèse du syndrome
coce est fréquente, confirmée par la description récente d’un d’Axenfeld-Rieger.
cas de dystrophie cornéenne congénitale liée à une mutation Le gène PITX2, localisé sur le chromosome 4q35, appar-
du gène TGIF. Son expression est induite par le TGF et sa res- tient à la famille des facteurs de transcription à homéodo-
ponsabilité actuellement examinée dans la genèse de myopies maine. Le gène code, par épissage alternatif, trois isoformes
fortes en Extrême-Orient [92]. protéiques qui partagent l’homéodomaine. Les mutations
pathogènes actuellement connues sont dominantes. Elles sont
nombreuses et sont responsables d’un spectre continu de
SYNDROME D’AXENFELD-RIEGER
phénotypes cliniques qui correspondent à la diminution pro-
gressive de l’activité résiduelle de la protéine anormale. La
L’hétérogénéité génétique du syndrome de Peters témoigne
nature des anomalies extraoculaires s’explique, comme pour
d’une continuité du spectre malformatif provoqué par le gène
les atteintes ophtalmologiques, par la présence de dérivés
PAX6 et les gènes responsables du syndrome d’Axenfeld-
embryonnaires en provenance des crêtes neurales. On détecte
Rieger. Deux gènes et deux loci sont actuellement incriminés ainsi l’expression du gène chez l’embryon de souris dans le
dans la genèse des anomalies de Rieger [111] et d’Axenfeld [7] et mésenchyme péri-oculaire, le cordon ombilical, le cœur, le
d’une variété importante de dysgénésies du segment anté- tube digestif, les bourgeons des membres, l’épithélium den-
rieur. Ces constatations méritent que l’on reconsidère la sépa- taire et la tige pituitaire. Des modèles murins transgéniques
ration entre ces entités [3]. Des anomalies des gènes PITX2 et ont été établis reproduisant des mutations amorphes et hypo-
FOXC1 sont en effet l’une ou l’autre responsables de tout ou morphes, aboutissant à des manifestations variables concor-
partie des composantes de l’anomalie et des syndromes dantes avec celles de l’affection humaine [39, 76]. Le gène PITX2
d’Axenfeld et de Rieger [97, 117]. Leurs mutations génèrent éga- est vraisemblablement impliqué dans les phases tardives de
lement des iridogoniodysgénésies familiales (cf. chapitre 11) développement de l’asymétrie droite-gauche. Les expériences
dont la principale complication est le glaucome [4, 71, 87]. Dans d’invalidation réalisées chez la souris confirment ce rôle, en
les formes familiales, ces affections ont une transmission particulier au niveau des territoires branchiaux et splanchni-
dominante autosomique. Le syndrome d’Axenfeld-Rieger ques mais ne permettent pas d’étendre ces constatations à la
proprement dit se définit par l’association d’un embryotoxon modulation droite-gauche des phénotypes oculaires. Sa
postérieur, d’une anomalie d’Axenfeld, faite de brides irien- genèse dépend plus probablement de phénomènes stochasti-
nes qui s’étendent de l’angle iridocornéen à l’embryotoxon en ques ou de l’intervention d’autres gènes [36, 77, 114].
impliquant le canal de Schlemm et le trabéculum, et d’une Le gène FOXC1 appartient à la famille des facteurs de
anomalie de Rieger qui associe une hypoplasie irienne, une transcription à domaine forkhead. Il est localisé sur le chromo-
correctopie et éventuellement une polycorie. Enfin, le syn- some 6p25. Ses mutations, dominantes, provoquent une série
drome de Rieger associe à l’atteinte oculaire des anomalies allélique de malformations du segment antérieur associées à
faciales, dentaires, une hernie ombilicale pouvant aller jusqu’à un glaucome. Des mutations qui provoquent une duplication
l’omphalocèle, des anomalies pituitaires responsables d’un du gène entraînent un phénotype similaire à des mutations
retard de croissance voire un hypospadias chez le garçon. hypomorphes ou amorphes, ce qui indique la nécessité d’un
Le phénotype associé aux mutations des gènes PITX2 et contrôle précis du dosage de la protéine [67, 68, 74, 90]. Le nombre
FOXC1 est variable et il existe une relation certaine entre la des mutations recensées chez l’homme est trop faible pour
sévérité des manifestations et la nature des nombreuses permettre une corrélation performante avec les phénotypes. Il
mutations en cause. Cependant, toutes les anomalies d’Axen- se dégage cependant des études disponibles une relation entre
feld-Rieger ne sont pas liées à des mutations de ces deux le taux d’activité résiduel de la protéine et la sévérité de
gènes et la détermination définitive de corrélations précises l’atteinte [67, 68, 74, 87, 90, 96, 97]. La pénétrance du phénotype peut
entre les phénotypes observés demandera qu’un plus grand cependant être incomplète, y compris pour des mutations
nombre d’observations soit collecté et que l’identité des interrompant la protéine dans le domaine de liaison à l’ADN,
autres gènes en cause soit connue [70, 96]. L’existence d’une ce qui amène à s’interroger sur l’existence de gènes modula-
variabilité intrafamiliale alors que la mutation en cause est la teurs.
même est remarquable. Ceci suggère une fois encore que la Comme souligné plus haut, ces deux gènes ne résument
délimitation phénotypique de ces syndromes ne possède pas pas la totalité de l’hétérogénéité génétique liée au syndrome
de frontières très nettes, et que les interventions et interféren- d’Axenfeld-Rieger, puisqu’au moins deux loci contenant des

ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 69


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gènes non clonés existent sur les chromosomes 13q14 et quent d’intenses désordres multisystémiques, en particulier
16q24. Ce dernier contient le gène FOXC2 et le gène MAF, neurologiques [136].
dont les mutations permettent de retenir la candidature à la Il paraît probable que l’identification de gènes du dévelop-
genèse de symptômes proches de l’Axenfeld-Rieger [62, 105]. pement intervenant dans la différenciation des cellules réti-
Enfin, comme pour la plupart des dysgénésies complexes du niennes vienne, à l’instar de CRX, révéler leur implication
segment antérieur, des anomalies du gène PAX6 ont été asso- dans une affection exclusivement oculaire, l’amaurose congé-
ciées au syndrome d’Axenfeld-Rieger [112]. nitale de Leber (cf. chapitre 18) [125].

GLAUCOMES DÉVELOPPEMENTAUX ANOMALIES DE DÉVELOPPEMENT


DU NERF OPTIQUE
Les défauts de la plupart des gènes impliqués dans le dévelop-
pement oculaire sont susceptibles de provoquer des glauco- Les anomalies des gènes inducteurs des grands processus de
mes. De nombreux autres syndromes malformatifs développement provoquent des anomalies sévères du nerf
s’associent à des glaucomes, et plus d’une centaine sont optique, le plus souvent associées à des microphtalmies/
recensés [13]. Plusieurs gènes sont actuellement incriminés dans anophtalmies (SOX2) ou à des atteintes pan-oculaires moins
la genèse des glaucomes [140]. Si, dans le contexte d’anomalie sévères (PAX6).
du développement, le glaucome apparaît fréquemment Le développement des cellules neuro-épithéliales du sillon
comme une conséquence, rares sont les gènes impliqués dans optique dépend d’une cascade d’événements moléculaires
la différenciation oculaire dont les atteintes ne provoquent dans laquelle l’intervention du gène SHH, très largement
que cette anomalie. Tous les gènes perturbant l’architecture impliqué dans la neurogenèse, est précoce et cruciale. L’inter-
et la différenciation cellulaires peuvent ainsi concourir au vention de SHH est indispensable à la définition des territoi-
développement d’une hyperpression intraoculaire [23]. Ainsi, le res antéro-postérieurs de l’œil. Ses défauts propres génèrent
gène Pitx3 localisé dans la région du locus aphakia chez la des anomalies majeures comme l’holoprosencéphalie dont il
souris possède un homologue humain PITX3 responsable est un des gènes régulièrement responsable [28].
d’une dysgénésie familiale dominante autosomique du seg- L’expression du gène PAX2 est favorisée par SHH dans le
ment antérieur de l’œil, dans une famille au sein de laquelle territoire postérieur de la vésicule optique alors qu’il est
les deux signes cliniques cardinaux sont une cataracte et un réprimé dans le territoire antérieur par l’expression de PAX6.
glaucome [116]. Il est très fortement exprimé dans le nerf optique au cours de
Ce gène appartient à la famille des gènes à homéodo- son développement [1, 93]. Les anomalies de PAX2 sont à l’ori-
maine. Sa structure est proche de celle de PITX2. Il est gine de malformations oculaires limitées au nerf optique.
exprimé précocement dans le cristallin et dans de nombreux Elles dépassent cependant le territoire oculaire et génèrent le
organes extraoculaires. Sa nature et l’effet de ses mutations syndrome rein-colobome (fig. 6-12) qui associe des anomalies
le rapprochent des gènes responsables du syndrome d’Axen- papillaires et des colobomes du nerf optique à des anomalies
feld-Rieger, les regroupant au sein d’une grande famille néphrologiques. Si les anomalies rénales peuvent être isolées
contrôlant le développement des structures du segment anté- dans les mutations de PAX2, il ne semble pas exister d’ano-
rieur. Sa localisation au sein du locus aphakia de la souris malies oculaires exclusives. Le syndrome rein-colobome est
n’est pas fortuite et, selon toute vraisemblance, il est respon- par ailleurs hétérogène et au moins un autre gène, non iden-
sable de ce phénotype puisque sa délétion partielle homo- tifié à ce jour, est capable de provoquer un phénotype com-
zygote est à l’origine d’une aphaquie congénitale chez la parable [30, 113].
souris [110]. L’expression du gène déborde largement le terri-
toire oculaire et ses anomalies provoquent des atteintes du
système nerveux central chez la souris [61]. Aucune donnée de
la littérature ne vient étayer l’implication de ce gène dans des
anomalies similaires ou non chez l’homme. L’étude de deux
enfants issus d’une union consanguine porteurs d’une apha-
quie congénitale associée à des anomalies cornéennes et à
une déficience mentale n’a pas permis d’identifier de muta-
tions dans le gène PITX3 (données personnelles). Une obser-
vation aussi parcellaire ne permet cependant pas d’éliminer
définitivement son implication dans des affections similaires.

ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT RÉTINIEN

De nombreux gènes participant à l’orientation et la différen-


ciation des progéniteurs rétiniens sont identifiés chez les ver-
tébrés. Très nombreux sont ceux qui interviennent dans des
processus généraux de développement et dont l’action n’est
pas restreinte à la rétine ou spécialisée dans la différenciation
des cellules rétiniennes [1, 75]. Ont été évoqués plus haut les
effets pathogènes des anomalies de PAX6, RAX, CHX10 dont
l’expression est relativement restreinte à l’œil, contrairement
à la plupart des autres gènes impliqués dans les phases préco- Fig. 6-12 – Syndrome rein-colobome. Colobome papillaire, hypoplasie
ces de différenciation rétinienne dont les anomalies provo- rénale, nanisme (cas personnel).

70 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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Les dysplasies septo-optiques comportent également des ophtalmologique ne se veut ni anecdotique ni iconoclaste. La
anomalies du nerf optique. Leur caractéristique principale est description précise des phénotypes, la subdivision des asso-
l’hypoplasie pituitaire qui peut se compléter par l’atteinte des ciations malformatives en sous-groupes est certes boulever-
nerfs et des voies optiques. Le gène HESX1 est responsable sée par rapport aux critères traditionnels, mais c’est la qualité
de certaines formes de dysplasies septo-optiques chez même de ces descriptions qui a largement contribué à l’iden-
l’homme (cf. chapitre 27). Les phénotypes observés sont tification des gènes responsable chez l’homme. Elle a condi-
variables depuis des formes sévères de dysplasies septo-opti- tionné le recrutement homogène de patients et de familles
ques à des défauts modérés en hormones hypophysaires, dont l’analyse a abouti à la localisation génétique des loci
voire limités à l’hormone de croissance (fig. 6-13) [31]. La plu- responsables. C’est également cette qualité descriptive qui a
part des mutations sont récessives, bien que certaines dont la permis d’affirmer les notions d’hétérogénéité génétique ou
présence hétérozygote provoque le phénotype se comportent de recouvrement phénotypique des grands syndromes mal-
en dominance [126]. Quelle que soit la nature de la mutation, à formatifs. Il est nécessaire, dans un souci d’efficacité et de
ce jour aucune n’a été associée à une forme isolée d’hypopla- compréhension, de réviser, à l’heure du diagnostic molécu-
sie ou d’aplasie du nerf optique. laire, la classification et l’interpénétration des grands syndro-
mes malformatifs liés à des anomalies du développement. En
effet, beaucoup de phénotypes, en particulier dans les ano-
malies du segment antérieur, sont provoqués par des muta-
tions de gènes différents. Le corollaire de cette situation est
que différentes mutations d’un gène donné provoquent régu-
lièrement des phénotypes distincts. Toutes les données
nécessaires ne sont pas disponibles pour expliquer ces diffé-
rences, mais les cas où elles ont pu être élucidées s’accumu-
lent et la compréhension des causes viendra par surcroît. Le
regroupement des anomalies du développement en grands
groupes mécanistiques est également motivé par la descrip-
tion des histoires familiales dans lesquelles la variabilité phé-
notypique constatée entre les individus atteints ne permet
plus une classification syndromique. Il n’est plus possible de
considérer telle quelle la présence dans une même famille
d’une anomalie de Peters, d’une aniridie et d’une hypoplasie
fovéale isolée. Il faut avouer que la subtilité et la complexité
de certaines descriptions lésionnelles ne permettent guère
d’éclairer la recherche de l’anomalie génétique responsable.
On se doit de constater que beaucoup de cliniciens éprou-
vent les mêmes difficultés et, si une microsémiologie doit
persister, elle le devra à une pratique d’une extrême rigueur.
Fig. 6-13 – Hypoplasie papillaire, déficit en hormone de croissance (cas S’il n’est pas question d’introduire la génétique en pratique
personnel). ophtalmologique quotidienne, il faut souligner toutefois
l’apport certain de cette discipline au diagnostic et à la com-
préhension de syndromes complexes dont les symptômes
dépassent bien souvent l’œil. Ce chapitre encourage l’ophtal-
mologiste à s’entourer d’avis multiples dans la prise en
CONCLUSION charge des patients concernés.

L’identification de gènes impliqués dans les voies d’orienta-


L’état des lieux demeure parcellaire et les inconnues res-
tion et de différenciation tissulaire et cellulaire permet
tent probablement majoritaires dans le puzzle des molécules
d’envisager le développement oculaire dans des aspects
dynamiques et relationnels beaucoup plus précis que ne le et mécanismes impliqués dans les défauts de développement
permettait la description séquentielle de l’embryogenèse oculaire. Les connaissances acquises proviennent pour beau-
morphologique. Le développement de techniques expéri- coup d’analyses familiales et ce chapitre se veut aussi un plai-
mentales moléculaires vient affiner et éclairer l’acquis des doyer pour que les praticiens, au contact immédiat des
données anatomocliniques. L’introduction des techniques de patients, prennent conscience de l’importance de leur rôle
génétique moléculaire dans le diagnostic des affections mal- dans la recherche clinique.
formatives de l’œil provoque à l’échelle médicale un boule- Au-delà de la précision diagnostique, du conseil génétique,
versement tout aussi important. Elles permettent, dans des il est nécessaire de prévoir un avenir thérapeutique à ces
situations de plus en plus fréquentes, d’apporter un diagnos- découvertes. L’œil est un organe anatomiquement accessible
tic précis. L’identification d’un gène responsable simplifie et ses anomalies de développement au même titre que ses
des situations complexes où l’intrication des anomalies per- anomalies dégénératives pourraient bénéficier des biothéra-
turbe l’analyse sémiologique (tableau 6-I). Elle offre égale- pies. Il paraît aujourd’hui utopique de remplacer un exem-
ment le moyen d’évaluer un risque de récidive et contribue à plaire défectueux du gène PAX6 au stade embryonnaire où
valider, ou invalider, chez l’homme, les notions expérimen- ses effets sont requis. Il l’est peut-être moins de vouloir limi-
tales acquises dans les modèles cellulaires ou animaux. ter l’évolution des cataractes et des glaucomes que provo-
L’introduction de la génétique moléculaire dans la culture quent ses mutations.

ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL 71


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TABLEAU 6-I
Manifestations phénotypiques associées aux mutations des principaux gènes du développement.

Gènes Manifestations phénotypiques

Microphtalmie Nerf Angle Anomalie


Rétine Vitré Cristallin Peters Rieger Axenfeld Iris Cornée Paupières
Anophtalmie optique iridocornéen extraoculaire

SOX2 +

RAX +

PAX6 + + + + + + + + + + + + +
(homozygote)

CHX10 + + + +

FOXE3 + +

EYA1 +

PITX2 + + + + + + +

PITX3 + + + +

FOXC1 + + + + +

MAF + + +

PAX2 + +

HESX1 + +

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74 DÉVELOPPEMENT DE L’ŒIL ET SES ANOMALIES


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TROISIÈME PARTIE

ANNEXES PALPÉBRO-CONJONCTIVALES
ET SEGMENT ANTÉRIEUR
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Livre.book Page 77 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

CHAPITRE 7

PAUPIÈRES, APPAREIL LACRYMAL


ET CONJONCTIVES

Y. UTEZA

I – AFFECTIONS GÉNÉTIQUES DES PAUPIÈRES

La pathologie palpébrale chez le nouveau-né est souvent – la cryptophtalmie complète est la forme la plus commune,
source d’angoisse pour les parents car elle remet en cause le il n’y a pas d’ébauche de sourcil et le voile cutané est complet,
bébé idéal attendu. Si les affections les plus fréquentes sont donnant l’impression qu’il n’y a pas d’œil (fig. 7-1) ;
souvent les plus simples (ptosis, colobome), l’angoisse et la – la cryptophtalmie partielle se traduit par une couverture
question de la normalité sont toujours sous-jacentes. de la partie médiale des paupières tandis que la portion laté-
Les atteintes palpébrales peuvent être isolées ou constituer rale présente une ébauche de paupière et de sac conjonctival.
des syndromes complexes avec d’importants remaniements
Le globe microphtalme est recouvert de peau ;
locaux touchant à la fois la face, l’orbite et le globe oculaire.
– le symblépharon congénital s’accompagne d’un voile
Enfin, les anomalies peuvent s’intégrer dans le cadre de
cutané adhérant à la partie supérieure du globe. La paupière
pathologies plus générales nécessitant une prise en charge
multidisciplinaire de l’enfant. La conduite à tenir comprendra inférieure est épargnée et normale, le tiers inférieur de l’œil
un examen ophtalmologique complet avec évaluation de la est visible mais souvent opaque et kératinisé (fig. 7-2).
statique et de la cinétique palpébrale et un examen des voies Quelle que soit la forme, un globe oculaire est toujours pré-
lacrymales. La recherche de manifestations systémiques sent. Le segment antérieur est très remanié tandis que le seg-
devra compléter le bilan ophtalmologique en collaboration
avec le pédiatre. Un bilan radiologique comprenant une
tomodensitométrie avec reconstructions osseuses, une écho-
graphie orbitaire et une IRM seront nécessaires dans les
syndromes les plus complexes. Enfin, la prise en charge théra-
peutique dépendra du degré d’urgence. Elle devra restaurer
une protection du globe ou prévenir le développement d’une
amblyopie.
C’est une dysmorphie intéressant en partie les paupières,
le mongolisme ou trisomie 21, qui fut la première maladie
chromosomique décrite par Lejeune et Turpin en 1959 [105].
Depuis, la réalisation de caryotypes en haute résolution et les
progrès de la génétique ont permis de localiser et de décou-
vrir des gènes responsables de nombreuses affections palpé- Fig. 7-1 – Cryptophtalmie complète gauche. (Cliché Serge Morax,
brales ouvrant ainsi la possibilité d’un conseil génétique. in : Pathologie orbito-palpébrale. Rapport de la Société française
d’ophtalmologie, Masson, Paris, 1998.)

ANOMALIE DE FORMATION
DES PAUPIÈRES

CRYPTOPHTALMIES

Cryptophtalmie isolée
Il s’agit d’une affection rare dans laquelle le globe oculaire est
recouvert par un voile cutané qui s’étend du sourcil jusqu’à la
joue.
La première description remonte à 1872 par Zehender ; Fig. 7-2 – Cryptophtalmie incomplète gauche. (Cliché Serge Morax,
mais la classification en trois formes a été présentée par Jules in : Pathologie orbito-palpébrale. Rapport de la Société française
François en 1969 [60] : d’ophtalmologie, Masson, Paris, 1998.)

PAUPIÈRES, APPAREIL LACRYMAL ET CONJONCTIVES 77


Livre.book Page 78 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

ment postérieur reste bien différencié. Le globe est le plus l’association de deux critères majeurs et un critère mineur ou
souvent microphtalme, plus rarement buphtalme en particulier bien d’un critère majeur et de quatre critères mineurs [187, 214]
dans le cas d’anomalie de clivage de la chambre antérieure res- (tableau 7-III). La cryptophtalmie est toutefois l’anomalie la
ponsable d’un glaucome [73]. Si le globe n’est pas fonctionnel, sa plus constante (plus de 90 % des cas de syndrome de Fraser).
présence permet néanmoins un développement normal de On constate que seulement 50 % des enfants survivent au-
l’orbite osseuse et une croissance harmonieuse de l’hémiface. delà de la première année (25 % d’enfants morts nés et 25 %
Des anomalies de l’œil controlatéral (dermoïdes, colobomes de mortalité dans la première année).
palpébraux, microphtalmie, colobome du sourcil) peuvent être
observées [35].
Le mode de transmission de la forme isolée de cryptoph- Génétique et physiopathogénie
talmie est dominant autosomique, ce qui la différencie du
Si la plupart des cas sont sporadiques, le mode de transmis-
syndrome de Fraser où la transmission est récessive autoso-
sion est récessif autosomique dans 15 % des cas [30, 194]. En
mique.
2003, MacGregor localise le gène FRAS1 en 4q21 à partir de
cinq familles présentant le syndrome de Fraser [118]. Un
Syndrome de Fraser modèle animal de syndrome de Fraser est la souris Fras1–/–
Si la cryptophtalmie est associée à d’autres malformations, on chez laquelle l’absence de fonction de la protéine Fras1
parle alors de syndrome cryptophtalmique ou syndrome de entraîne la formation de bulles sous-épidermiques chez
Fraser (tableaux 7-I et 7-II). l’embryon. À la naissance, les souris mutantes homozygotes
Il est possible de parler de syndrome cryptophtalmique ont une fusion des paupières et des doigts et une agénésie ou
même en l’absence de cryptophtalmie à condition d’observer une dysplasie rénale.

TABLEAU 7-I
Malformations générales observées dans le syndrome de Fraser et leur fréquence.

Organe ou appareil atteint Malformation

Anomalies des membres (54 %) Syndactylie des mains et des pieds

Malformations craniofaciales (100 %) Hypertélorisme


Oreilles anormalement ourlées, bas implantées
Hypoplasie des ailes du nez, colobome nasal
Fente labiale, microstomie, microgénie, pterygium colli

ORL (37 %) Atrésie du larynx


Risque de détresse respiratoire

Malformations urogénitales (37 %) Ambiguïté sexuelle


Hypoplasie ou agénésie rénale
Hypoplasie ou agénésie

Manifestations neurologiques (50 %) Retard psychomoteur, méningoencéphalocèle frontal

Malformations viscérales (rares) Cardiopulmonaires, cérébrales et digestives

TABLEAU 7-II
Atteintes ophtalmologiques dans le syndrome de Fraser.

Atteintes palpébrales Cryptophtalmie


Ankyloblépharon, symblépharon
Colobome palpébral
Malformation ou absence des cils et des sourcils

Atteinte de la conjonctive Absence ou défaut de développement du sac conjonctival

Atteinte de l’appareil lacrymal Absence de développement de l’appareil lacrymal

Atteinte du globe oculaire Microphtalmie


Anophtalmie

Atteinte du segment antérieur Aphakie, aniridie, athalamie

Atteinte du segment postérieur Métaplasie osseuse intraoculaire, prolifération gliale rétinienne


Hypoplasie des nerfs optiques, pâleurs papillaires

78 ANNEXES PALPÉBRO-CONJONCTIVALES ET SEGMENT ANTÉRIEUR


95476PEI_CH_07.fm Page 79 Lundi, 2. mars 2009 10:55 10

TABLEAU 7-III
Critères du syndrome cryptophtalmique.
Le syndrome cryptophtalmique est défini par l’association de deux critères majeurs et d’un critère mineur ou d’un critère majeur et de quatre
critères mineurs.

Critères majeurs Critères mineurs

Cryptophtalmie sous toutes ses formes Malformations du nez


Syndactylies Malformations des oreilles
Anomalies génitales Malformations du larynx
Enfants d’une même fratrie avec un syndrome cryptophtalmique Fente palatine, bec-de-lièvre
Anomalies du squelette
Hernie ombilicale
Agénésie rénale
Retard mental

Traitement rentes publications ont fait état de cas similaires [38, 111]. Dans
la description initiale, le syndrome de Barber-Say n’était pas
La correction chirurgicale de cette malformation majeure est
distingué du syndrome d’ablépharie-macrostomie. C’est en
difficile et grevée d’un fort taux d’échec. Elle a pour but la
1998 que Mazzanti a suggéré que ce syndrome soit considéré
reconstruction d’une fente palpébrale et pour objectif un
comme distinct du syndrome AMS. Selon lui, il pourrait s’agir
équipement par prothèse esthétique dans les formes complè-
d’une anomalie de régulation différente d’un même gène [114].
tes [22, 131]. Dans certaines formes partielles de cryptophtalmie,
La transmission du syndrome de Barber-Say est dominante
certaines équipes ont tenté la reconstruction du segment
antérieur afin de restaurer une fonction visuelle. En effet, la autosomique.
bonne différenciation choriorétinienne est confirmée par
l’obtention d’une réponse électrique de la rétine [84]. Physiopathogénie
Au cours de l’embryogenèse, les replis palpébraux s’étirent à
MICROBLÉPHARIE ET ABLÉPHARIE la 10e semaine, les paupières s’ouvrent au 6e mois. Cette sépa-
ration est attribuée à la kératinisation et aux sécrétions holo-
La microblépharie est une affection rare, allant de la brièveté crines et lipidiques du rebord palpébral. Une première
de la paupière dans sa portion moyenne et dans le plan fron- hypothèse pathogénique repose sur une anomalie de
tal jusqu’au colobome quasi complet de la paupière avec per- migration des cellules de la crête neurale avec un défaut de
sistance d’une fine ligne tégumentaire marquant le bord libre. l’induction ectoderme-mésoderme. Une seconde hypothèse
L’ablépharie représente la forme majeure de l’affection avec impliquerait des facteurs locaux comme des bandes amnioti-
une absence complète de paupière. Elle est généralement ques, des phénomènes inflammatoires ou un excès d’apop-
associée à des anomalies oculaires ou systémiques, telles tose [46, 141].
qu’une ichtyose [28].

Traitement
Syndrome ablépharie-macrostomie (AMS)
C’est l’urgence typique de la chirurgie des paupières chez le
Décrit par McCarthy et West en 1977 à propos de deux gar-
nouveau-né en cas de forme majeure avec exposition du
çons ne présentant ni paupières, ni cils, ni sourcils [116], ce syn-
globe. Il dépend du degré d’atteinte des paupières et du globe
drome associe dans la description initiale une ablépharie, une
oculaire sous-jacent. Quand le globe oculaire est intact, il faut
macrostomie, un excès cutané, des oreilles basses et une
lubrifier la cornée pour éviter une perforation cornéenne. La
ambiguïté sexuelle. D’autres anomalies ont été décrites par la
suite, telles qu’une hypoplasie du nez, une arcade zygomati- reconstruction palpébrale reposera sur des lambeaux pédicu-
que absente, des doigts palmés, l’absence de lanugo et une lés associés à des greffes de peau de pleine épaisseur. Un lam-
cryptorchidie [116, 156]. beau utilisé par Price consiste en la transposition d’un
Il a été suggéré que le mode de transmission de l’AMS lambeau pariétal bipédiculé et bilobé (fig. 7-3) [155]. Si le globe
serait de type dominant autosomique, tout comme la cryp- n’est pas fonctionnel, il s’agira de reconstruire un cul-de-sac
tophtalmie. En effet, certains auteurs ont rapproché les deux pour l’adaptation d’une prothèse esthétique [149].
syndromes puisqu’un certain nombre d’atteintes systémiques
sont communes et que certains cas associant ablépharie uni-
ANOMALIES DU BORD LIBRE
latérale et cryptophtalmie controlatérale ont été décrits.

Syndrome de Barber-Say Colobome palpébral


En 1982, Barber a décrit le cas d’un patient présentant l’asso- Il constitue une solution de continuité aux dépens du bord
ciation d’une ablépharie, d’un ectropion, d’une macrostomie, libre de la paupière. Le défect peut être partiel ou de pleine
d’une peau atrophique, d’une hypertrichose et d’un retard de épaisseur. Il est beaucoup plus fréquent en paupière supé-
croissance [15]. À la suite de cette première observation, diffé- rieure qu’en paupière inférieure. Il peut être isolé ou associé à

PAUPIÈRES, APPAREIL LACRYMAL ET CONJONCTIVES 79


Livre.book Page 80 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

l’épaisseur de celle-ci (fig. 7-4). Si le colobome de la paupière


supérieure est le plus souvent isolé sans atteinte systémique,
le syndrome de Goldenhar associe un colobome en regard
d’un dermoïde du limbe, un appendice prétragien, une micro-
tie, une surdité, une macrostomie, une microstomie, une asy-
métrie faciale et des anomalies vertébrales.

Colobome de la paupière inférieure


Fig. 7-3 – Lambeau bipédiculé bilobé décrit par Price [155]
Plus rare, il se situe à la jonction du tiers moyen et du tiers
dans le traitement des ablépharies.
latéral, et n’intéresse pas la pleine épaisseur. Bilatéral dans
20 % des cas, il est souvent associé à une atteinte générale
comme dans le syndrome de Franceschetti (fig. 7-5).
des syndromes plus complexes, en particulier à des fentes
faciales comme dans le syndrome de Franceschetti. Étiopathogénie
Il existe plusieurs théories pathogéniques. Pour le colobome
Colobome de la paupière supérieure de la paupière inférieure intéressant la portion centrale, il
Dans la majorité des cas, il se situe à la jonction du tiers s’agit vraisemblablement d’une anomalie de migration des
interne et du tiers moyen de la paupière et concerne toute cellules de la crête neurale. Ce serait le cas dans la dysostose

TABLEAU 7-IV
Syndromes complexes associés à un colobome.

Syndrome Phénotype Localisation Transmission

Hypospadias, hypertélorisme, Hypospadias, hypertélorisme, colobome de paupière supérieure RA


colobome de paupière supérieure et surdité mixte
et surdité mixte

Dysostose fronto-facio-nasale Hypoplasie de l’étage moyen de la face, fente palpébrale en « S », RA


blépharophimosis, fente labiale et palatine, lagophtalmie, dermoïde
du limbe, colobome de paupière supérieure, ankyloblépharon filiforme
ad natum

Syndrome de Franceschetti Obliquité anti-mongoloïde bilatérale des fentes palpébrales avec 5q32-q33.1 DA
un colobome de la partie externe des paupières inférieures gène TCOF1
Hypoplasie des os malaires et des mandibules
Fentes faciales 6, 7 et 8 de la classification de Tessier
Malformation de l’oreille externe, oreille moyenne et interne
Macrostomie, palais ogival
Fistules borgnes dans les angles formés par la bouche et les oreilles
Implantation atypique des cheveux (avancent vers les joues en formant
de petites languettes)

Dysostose acrofaciale préaxiale Micrognathie, fente labiopalatine, hypoplasie malaire, anomalies du 9q32 DA
Syndrome de Nager rayon radial (absence ou hypoplasie radiale, synostose radiocubitale, RA
hypoplasie ou absence de pouce), colobome sporadique

Dysostose acrofaciale post-axiale Micrognathie, fente palatine, hypoplasie malaire, anomalie du rayon AR ?
Syndrome de Miller cubital (hypoplasie cubitale, absence du 5e doigt), ectropion et sporadique
colobome de paupière inférieure

Syndrome de Goldenhar Dermoïde du limbe cornéen, appendice prétragien homolatéral, 14q32 Sporadique
Microsomie hémifaciale colobome de la paupière supérieure, absence de développement de DA
l’hémiface, hypoplasie mandibulaire, absence de conduit auditif et RA ?
d’oreille externe, surdité de conduction, anomalies vertébrales et
cardiaques, obstruction lacrymo-nasale, ectopie des points lacrymaux

Syndrome lipome-colobome Colobome des quatre paupières, lipome des paupières supérieures, DA
palpébral de la base du nez et des plis naso-géniens, aplasie et malposition
des points lacrymaux, hypertélorisme

Hypoplasie des rebords orbitaires Agénésie des rebords orbitaires, hypoplasie des paupières, ectopie et DA
malposition des méats lacrymaux inférieurs, canalicules surnuméraires Deux familles
ou absents, atrésie du canal lacrymo-nasal, colobome de la portion
interne des paupières

80 ANNEXES PALPÉBRO-CONJONCTIVALES ET SEGMENT ANTÉRIEUR


Livre.book Page 81 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

rieure est de meilleur pronostic car l’exposition cornéenne est


moins importante. Cependant, il est souvent associé à un tri-
chiasis qui peut aggraver la souffrance cornéenne. Quand la
perte intéresse moins de 30 % de la longueur palpébrale une
suture directe après avivement des bords sera idéale (fig. 7-6).
Si le défect est compris entre 30 et 50 % (fig. 7-7), il faudra
associer une cantholyse externe ou un lambeau semi-circu-
laire de Tenzel (fig. 7-8). Les pertes plus importantes font
appel aux techniques de reconstruction évitant l’occlusion de
l’axe visuel, source d’une amblyopie profonde car précoce.
On utilisera un lambeau de rotation de pleine épaisseur de
type Abbé-Mustardé (fig. 7-9).

Ankyloblépharon
Fig. 7-4 – Colobome de la paupière supérieure. Décrite pour la première fois par Ammon en 1841, cette ano-
malie correspond à la fusion entre la paupière supérieure et la
paupière inférieure. Sa localisation préférentielle intéresse le
tiers externe de la paupière puis le tiers interne. Les fusions
siégeant dans la portion moyenne sont rares.
La transmission se fait sur le mode dominant autosomique
avec une pénétrance incomplète, cependant certaines formes
sont sporadiques.
La présence d’un ankyloblépharon peut donner l’impres-
sion d’une exotropie ou d’une esotropie selon la localisation
médiale ou latérale de celui-ci.
Le traitement repose sur l’ouverture de la fente palpébrale
et il sera réalisé chez l’enfant aux alentours de 3-4 ans. La lon-
gueur totale de la fente palpébrale est de 25 mm, il ne faudra
pas dépasser cette longueur en veillant à ce que la conjonctive
recouvre le bord libre. En effet, en évitant une kératinisation
de celui-ci, elle préviendra le risque de kératite. Dans l’anky-
loblépharon interne on réalisera une punctoplastie après repé-
Fig. 7-5 – Colobome des paupières inférieures chez un enfant présentant rage des points lacrymaux et une intubation lacrymale.
un syndrome de Franceschetti.

Ankyloblépharon filiforme ad natum


Il est caractérisé par la présence de bandes de tissu élastique
tendues entre le bord libre de la paupière supérieure et infé-
mandibulo-faciale où la lésion est symétrique (syndrome de rieure qui s’insèrent entre la ligne ciliaire et l’orifice des glan-
Franceschetti) et s’associe à une fente osseuse sous-jacente. des de Meibomius. Ces bandes sont en nombre variable, elles
D’autres auteurs impliquent la présence de bandes amnioti- peuvent empêcher l’ouverture palpébrale ou simplement limi-
ques, un défaut de fusion entre le feuillet antérieur de la pau- ter celle-ci (fig. 7-10).
pière (cutané) et le feuillet postérieur (conjonctival), une
Rosenman a classé cette anomalie en quatre types [165] :
diminution de la circulation placentaire voire une anomalie
– formes sporadiques :
du métabolisme de la vitamine A [153, 217].
• type 1, isolé ;
• type 2, associé à des anomalies cardiaques ou du sys-
Traitement tème nerveux central ;
Le traitement dépend de l’importance du colobome et du – transmission dominante autosomique à expressivité
degré de lagophtalmie [32]. Le colobome de la paupière infé- variable :

Fig. 7-6 – Prise en charge d’un colobome intéressant moins du tiers de la largeur totale par suture directe après avivement des bords.

PAUPIÈRES, APPAREIL LACRYMAL ET CONJONCTIVES 81


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Fig. 7-7 – Colobome dont la largeur est supérieure à 50 % de la largeur


totale de la paupière.

Fig. 7-9 – Lambeau d’Abbé-Mustardé.

Fig. 7-8 – Lambeau de Tenzel.

Fig. 7-10 – Ankylobléparon filiforme ad natum responsable


• type 3, associé à des syndromes ectodermiques comme d’une amblyopie de déprivation.
le syndrome du pterygium poplité (pterygium poplité, fen-
tes labiales et palatines, anomalies génito-urinaires) ;
• type 4, associé à des fentes labiales ou palatines iso-
lées. Syndrome AEC (Ankyloblepharon-Ectodermal
Certaines associations ont été décrites avec la triso- defect-Cleft lip/palate), ou syndrome de Hay-
mie 18 [12, 52], ce qui suggère l’existence d’un cinquième type. Wells
Le traitement repose sur la section des bandes aux ciseaux, Décrit par Hay-Wells en 1976, le syndrome AEC associe une
le saignement est en général minime et les reliquats régres- dysplasie ectodermique (cheveux rares et anormaux, dystro-
sent spontanément (fig. 7-11). phie des ongles, hyposudation, hypoplasie des dents et des
L’ankyloblépharon filiforme ad natum peut faire partie de mâchoires), un ankyloblépharon filiforme ad natum, des fen-
syndromes complexes (tableau 7-V). tes labiales ou palatines [78]. Le phénotype ressemble aux

82 ANNEXES PALPÉBRO-CONJONCTIVALES ET SEGMENT ANTÉRIEUR


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TABLEAU 7-V
Principaux syndromes complexes associés à un ankyloblépharon filiforme ad natum (AFA).

Syndrome Phénotype Localisation Transmission

AEC (Ankyloblepharon, Ectodermal AFA, dysplasie unguéale, hypohisidorose, cheveux rares, 3q27 DA
defect, Cleft palate) fentes labiopalatines gène P63
Syndrome de Hay-Wells

CHANDS (Curly Hair, Ankyloblépharon, dysplasie unguéale, cheveux bouclés DA ? RA


Ankyloblepharon, Nail Dysplasia pseudodominant
Syndrome)

Pterygium poplité AFA, anomalies génitales, pterygium poplité syndactylie 1q32-q41 DA


Syndrome facio-génito-poplité gene IRF6

Dysostose fronto-facio-nasale Hypoplasie de l’étage moyen de la face, fente palpébrale en RA ?


« S », blépharophimosis, fente labiale et palatine, lagophtalmie,
dermoïde du limbe, colobome de paupière supérieure, AFA

a b
Fig. 7-11 – Section d’un ankyloblépharon filiforme ad natum. a. Peropératoire. b. Postopératoire immédiat avec absence de saignement.

autres dysplasies ectodermiques, telles que le syndrome EEC


(cf. infra, Pathologie lacrymale). Comme pour elles, la muta-
tion intéresse le gène P63 localisé en 3q27 [27].

MALPOSITION DU BORD LIBRE


DES PAUPIÈRES

ÉPIBLÉPHARON

Il est dû à un excès cutané dans la partie interne de la marge


palpébrale qui aboutit à la verticalisation de la ligne ciliaire. Il
n’existe pas de rotation interne du bord libre, ce qui le diffé-
rencie de l’entropion (fig. 7-12).
Chez les Caucasiens, l’épiblépharon intéresse les paupières Fig. 7-12 – Épiblépharon. Les cils sont verticaux ; il n’y a pas de rotation
inférieures de façon symétrique, l’atteinte des paupières supé- interne du bord libre.
rieures ne s’observe que dans des formes familiales avec
transmission dominante autosomique. Classiquement, son
évolution est spontanément résolutive dans les premières traitement chirurgical par excision de l’excès myocutané a
années de la vie en rapport avec la croissance du nez, du mas- minima et sutures éversantes [143] (fig. 7-13).
sif facial et l’allongement du visage. Cependant, en cas de Chez les Asiatiques, l’atteinte des paupières supérieures
kératite rebelle au traitement médical, il faut recourir à un est beaucoup plus fréquente en raison d’une insertion plus

PAUPIÈRES, APPAREIL LACRYMAL ET CONJONCTIVES 83


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Cutis laxa congénitale


L’existence d’entropion de la paupière supérieure dans le
cadre d’une cutis laxa a été rapportée dans la littérature ; il ne
s’agissait pas d’un épiblépharon mais d’un véritable entropion
avec rotation du tarse.
La cutis laxa congénitale est une maladie des fibres élasti-
ques dont la transmission peut se faire sur tous les modes
DA, RA, RLX.
Si les formes dominantes autosomiques sont les moins
graves — avec une espérance de vie normale en l’absence de
Fig. 7-13 – Résection cutanéo-orbiculaire et sutures éversantes.
complications cardiopulmonaires et gastro-intestinales —, la
forme récessive autosomique est souvent létale dans les deux
premières années de la vie par diverticules rénaux et gastro-
basse du septum orbitaire. Il se produit alors une expansion intestinaux, atteintes cardiopulmonaires, fractures multiples
plus basse de la graisse orbitaire ; la réduction de l’attache de avec un aspect mité des os.
l’aponévrose du releveur de la paupière supérieure aux espa- Les manifestations palpébrales les plus fréquentes sont le
ces sous-cutanés favorise l’apparition de l’épiblépharon. dermatochalazis et l’ectropion de la paupière inférieure qui
donne un aspect de vieillissement précoce du visage.
Il est important de différencier la cutis laxa des autres syn-
ENTROPION CONGÉNITAL dromes d’hyperélasticité (pseudoxanthome élastique, Ehlers-
Danlos) avant d’envisager une intervention chirurgicale, car la
Il est beaucoup plus rare que l’épiblépharon avec lequel il est cicatrisation est normale uniquement dans la cutis laxa (cf.
souvent confondu (fig. 7-14). Tout les oppose : l’épiblépharon chapitres 29 et 34).
est primitif et isolé, alors que l’entropion est fréquemment L’entropion congénital peut s’intégrer dans des syndromes
associé à une microphtalmie ou à une anophtalmie. L’entro- complexes comme le syndrome de Larsen, qui se traduit par
pion a tendance à s’aggraver avec le temps alors que l’épiblé- une dislocation articulaire, une face aplatie, une fente palatine
pharon se corrige. Les cils sont horizontaux et dirigés vers le et quelquefois un retard mental [47].
globe dans l’entropion car il existe une rotation du bord libre, L’entropion entraîne une kératite avec larmoiement, pho-
ils sont verticaux dans l’épiblépharon car c’est l’excès cutané tophobie et blépharospasme. Il peut conduire à une véritable
qui les redresse, il n’y a pas de rotation réelle du bord libre. ulcération avec opacification cornéenne définitive ou à un
On a longtemps considéré que l’origine de l’entropion astigmatisme irrégulier, tous les deux sources d’amblyopie
congénital reposait sur l’association d’une hypertrophie de profonde.
l’orbiculaire et d’un spasme de celui-ci. Tse a montré qu’il L’indication du traitement dépend de l’importance de la
n’existait pas de preuve histologique d’une hypertrophie souffrance cornéenne. Il repose sur l’ablation minime d’un
musculaire de l’orbiculaire et a suggéré qu’il pouvait s’agir croissant de peau et d’orbiculaire et sur la réinsertion du
d’une désinsertion du rétracteur de la paupière [199]. rétracteur de la paupière au bord inférieur du tarse.

Tarsal kink syndrome Entropion secondaire


Une autre cause d’entropion congénital de la paupière supé- Certaines affections héréditaires peuvent s’accompagner d’un
rieure est le tarsal kink syndrome, décrit pour la première fois entropion, en particulier les maladies susceptibles d’entraîner
en 1948. L’enroulement de la paupière supérieure est dû à une rétraction de la lamelle postérieure. Ces pathologies
une encoche ou à un pli longitudinal du tarse. La cause de ce s’accompagnent d’une atteinte de la conjonctive avec forma-
pli est inconnue ; on évoque un défaut de formation du tarse, tion de symblépharons rétractiles : xeroderma pigmentosum et
une anomalie de la séparation des paupières, une force méca- syndromes apparentés (syndrome de De Sanctis et Cac-
nique exercée sur la paupière in utero. chione), syndrome EEC (Ectrodactylie-Ectodermal dysplasia-
Clefting), arthrogrypose et dysplasie ectodermique, syringofi-
bromatose eccrine et syndrome de rétraction cutanée.

ECTROPION CONGÉNITAL

Il se manifeste dès la naissance par l’éversion du bord libre


d’une ou de plusieurs paupières. L’ectropion peut être primitif
isolé ou s’intégrer dans des syndromes complexes comme le
blépharophimosis. Enfin, il peut être secondaire à des anoma-
lies osseuses ou cutanées [3].

Ectropion congénital isolé


Il est exceptionnellement isolé et affecte le plus souvent les
quatre paupières. On retrouve de façon constante une briè-
veté de la lamelle antérieure plus ou moins associée à une
Fig. 7-14 – Entropion congénital bilatéral (collection de J.-M. Ruban). hyperlaxité du bord libre — constituant un facteur aggravant.

84 ANNEXES PALPÉBRO-CONJONCTIVALES ET SEGMENT ANTÉRIEUR


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La fente palpébrale n’est pas allongée et il n’y a pas de dépla- cône, strabisme. Le diagnostic de certitude repose sur le
cement latéral des canthus comme dans l’euryblépharon [132]. caryotype depuis que Lejeune et Turpin ont mis en évidence
un troisième chromosome 21 chez les patients atteint de
mongolisme. Ils ont alors décrit la première maladie chromo-
Ectropion congénital associé somique et ont ouvert une nouvelle voie à la pathologie [105] ;
Il est secondaire à des pathologies orbitaires ou cutanées – les syndromes fissuraires sont impliqués, en particulier la
(tableau 7-VI) : fente n˚ 6 de la classification de Tessier (fig. 7-16). Elle corres-
– le blépharophimosis est défini par une tétrade associant pond à la partie externe de la paupière inférieure et à l’émi-
blépharoptosis, epicanthus inversus, télécanthus et ectropion nence malaire. Le déficit est essentiellement osseux et les
tissus mous sont plus hypoplasiques que véritablement muti-
congénital, définissant le syndrome BPES ;
lés [192]. Lorsque la fente n˚ 6 est bilatérale et associée aux fen-
– la trisomie 21, ou mongolisme (syndrome de Down) [171],
tes n˚ 7 et n˚ 8, elle constitue le syndrome de Franceschetti
regroupe un ectropion des paupières inférieures (fig. 7-15),
(fig. 7-17) ;
une hypoplasie glabellaire, un épicanthus palpébral et une – d’autres associations à un ectropion congénital ont été
inclinaison mongoloïde des fentes palpébrales. Les atteintes décrites avec une microphtalmie, une buphtalmie, un euryblé-
du globe oculaire sont nombreuses : myopie forte, kérato- pharon, des anomalies cutanées comme les ichtyoses lamellai-
res (fig. 7-18) [144, 172], les syndromes progéroïdes (cf. chapitre 29).
Le traitement dépend des anomalies anatomiques rencon-
trées. Un traitement conservateur sera proposé par lubrifica-
tion de la peau dans les ichtyoses et chez les bébés collodions
(fig. 7-19).
La rétraction ou l’insuffisance de la lamelle antérieure
nécessite une greffe de peau totale. Un excès de laxité hori-
zontale sera corrigé par raccourcissement du bord libre, ou
canthoplastie [124, 134].

Fig. 7-15 – Ectropion congénital des quatre paupières chez un enfant


trisomique 21 (collection de J.-L. Dufier).

Fig. 7-17 – Obliquité antimongoloïde des fentes palpébrales chez


un enfant présentant un syndrome de Franceschetti.

Fig. 7-16 – Classification des fentes faciales par Tessier. Quinze


localisations de fentes faciales (numérotées de 0 à 14) ont été répertoriées Fig. 7-18 – Ichtyose responsable d’un ectropion secondaire par rétraction
autour et à travers l’orbite. de la lamelle antérieure.

PAUPIÈRES, APPAREIL LACRYMAL ET CONJONCTIVES 85


Livre.book Page 86 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

TABLEAU 7-VI
Ectropions congénitaux associés.

Syndromes Phénotypes Localisations Transmission

Syndrome de Barber-Say Ablépharie, ectropion, macrostomie, peau atrophique, Gène identique au DA


hypertrichose et retard de croissance syndrome AMS ?

Dysostose acrofaciale post-axiale Micrognathie, fente palatine, hypoplasie malaire, RA ?


Syndrome de Miller anomalie du rayon cubital (hypoplasie cubitale, absence sporadique
du 5e doigt)
Ectropion et colobome de paupière inférieure

Kératose folliculaire spinulaire Finesse de la peau de la tête, du cou, des oreilles, des Xp22.2-22.13 Liée à l’X
décalvante avec ophiasis paupières, des paumes et de la plante des pieds
Ectropion, perte des cils et des sourcils avec alopécie

Ichtyoses lamellaires de type 1 Bébé collodion, peau écailleuse, ectropion des quatre 14q11.2 RA
paupières gène TGM1

Ichtyoses lamellaires de type 5 Bébé collodion, ectropion des quatre paupières, pas 17p13.2-p13.1 RA
de kératodermie palmoplantaire

Érythrodermie ichtyosiforme Bébé collodion, ectropion des quatre paupières, 17p13.1, 14q11.2 RA
congénitale non bulleuse (NCIE1) lagophtalmie cicatricielle, keratodermie palmoplantaire gènes TGM1, ALOX12B ;
avec fissures, perte des cils et des sourcils, rareté ALOXE3
des cheveux

Syndrome progéroïde Aspect de vieillard, rareté des cheveux, des cils et des RA
du nouveau-né sourcils, macrocéphalie, ectropion, retard mental et
Syndrome Wiedemann- staturo-pondéral
Rautenstrauch

Syndrome distichiasique Vrai distichiasis, ectropions congénitaux DA

Syndrome distichiasis- Distichiasis (double rangée de cils), lymphœdème des 16q24.3 DA


lymphœdème jambes chez le nouveau-né, ectropion partiel du tiers gène FOXC2
externe des paupières inférieures pterygium colli,
malformations cardiaques

Syringofibro-adénomatose- Entropion et ectropion cicatriciel, absence de cils par DA


eccrine avec anomalies atteinte des glandes de Meibomius avec cicatrices 1 famille
palpébrales cornéennes
Multiples papules et plaques sur les pieds et le scrotum

Fig. 7-19 – a. Éversion congénitale des paupières chez un bébé


collodion. b. Aspect arlequin du bébé collodion. b

86 ANNEXES PALPÉBRO-CONJONCTIVALES ET SEGMENT ANTÉRIEUR


Livre.book Page 87 Jeudi, 26. février 2009 3:40 15

Euryblépharon sentent un allongement des fentes palpébrales avec un ectro-


pion du tiers externe de la paupière inférieure. Le nez est
large, camus, les lobes des oreilles sont proéminents. En
Clinique outre, le syndrome comporte une fente palatine, une scoliose,
Cette anomalie a été décrite pour la première fois par Des- un trouble de la croissance, un retard mental et un raccourcis-
marres en 1854 à propos de trois cas. Elle consiste en une sement du 5e doigt avec une anomalie des dermatoglyphes au
fente palpébrale plus large que la normale associée à des pau- niveau des mains. Des malformations cardiaques ont été
pières plus grandes que la normale. L’anomalie est symétri- décrites, telles qu’un ventricule unique avec une oreillette
que, le plus souvent avec un déplacement latéral des commune, un défaut du septum interauriculaire et/ou inter-
commissures externes (fig. 7-20). Les globes oculaires sont ventriculaire, une tétralogie de Fallot, une coarctation de
normaux. L’association à un ectropion de la paupière infé- l’aorte et une transposition des gros vaisseaux.
rieure entraîne un épiphora avec un risque d’exposition cor- Si la plus grande série est japonaise [140], cette affection a
néenne. Ce risque est majeur lorsque l’atteinte est symétrique été décrite en Espagne, en Europe centrale, aux États-Unis [66,
150]
au niveau des paupières supérieures et inférieures. Cepen- . Le mode de transmission est dominant autosomique avec
dant, l’ectropion congénital est une pathologie à part entière une expressivité variable.
et on ne peut parler d’euryblépharon qu’en présence d’un
élargissement de la fente palpébrale. La longueur normale à Syndrome blépharo-cheilo-dontique,
l’âge de 5 mois est de 21,5 mm et de 28 mm à l’âge adulte.
ou syndrome d’Elschnig
En 1912, Elschnig décrit l’association d’un ectropion des pau-
pières inférieures, d’un hypertélorisme, d’un euryblépharon
avec lagophtalmie et de fentes labiopalatines [69, 72]. Depuis,
dans le cadre du syndrome rebaptisé syndrome blépharo-
cheilo-dontique, des anomalies dentaires et des syndactylies
ont été observées.
Le mode de transmission est dominant autosomique [203].

ÉVERSION CONGÉNITALE DES PAUPIÈRES

Une variante de l’ectropion est l’éversion bilatérale totale des


paupières supérieures, décrite par Adams en 1896. La cause
est un chémosis majeur de la conjonctive, probablement lié à
une gêne au retour veineux au cours de la délivrance, liée aux
contractions utérines et au passage dans la filière utéro-vagi-
Fig. 7-20 – Syndrome d’euryblépharon (collection de J.-M. Ruban). nale lors de l’accouchement.
Cette affection touche le plus souvent des nouveau-nés
noirs, nés de femmes primipares et primigestes. Elle est aussi
plus fréquente dans la trisomie 21.
Génétique et pathogénie Le traitement repose sur une lubrification de la cornée et
Il s’agit d’une affection le plus souvent sporadique, mais elle de la conjonctive et sur le repositionnement des paupières
peut être héréditaire. Le mode de transmission est dominant grâce à l’application d’une pression pendant quelques heures
par une pièce de monnaie (10 centimes) maintenue par un
autosomique. L’euryblépharon peut s’observer dans la triso-
sparadrap [99]. Le plus souvent, l’intervention chirurgicale n’est
mie 21 [110].
pas nécessaire, le chémosis se résorbant spontanément. En
La pathogénie n’est pas explicite : on évoque une anomalie
cas d’échec, on peut réaliser des sutures intermarginales, des
de séparation des paupières in utero avec hypoplasie des tar-
sutures éversantes, une tarsorraphie ou une greffe de peau
ses, de certaines parties du muscle orbiculaire ainsi qu’une
totale [6, 17, 158].
dystopie canthale associée [117].

Traitement
ANOMALIE DES CANTHUS
Dans les formes mineures, une simple surveillance de la cor-
née suffit. Dans les formes sévères avec un degré majeur
d’ectropion, une rétraction de la lamelle antérieure et une PLIS ÉPICANTHAUX
kératopathie d’exposition, le traitement est chirurgical. Il
dépend des constatations anatomiques et repose sur une can-
Clinique
thoplastie latérale qui permet de repositionner la paupière
inférieure [40]. L’épicanthus est un repli cutané issu de la racine du nez qui
se projette en regard de la commissure interne. Il est toujours
bilatéral mais il peut être asymétrique.
Syndrome Kabuki
Il existe quatre types d’épicanthus en fonction de la locali-
Il s’agit d’une affection très rare ainsi nommée car la dysmor- sation du pli cutané par rapport à la paupière (fig. 7-21) :
phie rencontrée dans ce syndrome évoque le maquillage des – epicanthus supraciliaris : il débute dans