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Remarque
La pénétration du glucose dans le foie, le
pancréas et le cerveau se fait librement.
Partout ailleurs, elle nécessite l'action de
l’insuline
Rappels physiologiques
3. Mode de sécrétion de l’insuline:
Augmentation du taux du glucose
une production accrue d’ATP et une diminution
du rapport ADP/ATP
conduisant à la fermeture de canaux K+ ATP-
dépendants
une dépolarisation cellulaire qui permet
l’ouverture de canaux Ca2+ dépendant du
voltage.
L’augmentation du calcium intracellulaire, de
concert avec d’autres seconds messagers
(AMPc), stimule la libération d’insuline.
Rappels physiologiques
4. Rôle de l’insuline
1. Foie:
Favorise la synthèse du glycogène
Inhibition de la glycogénolyse
Inhibition de la néoglucogenese
2. Muscles
Favorise la pénétration cellulaire du glucose
Formation du glycogène musculaire.
4. Autres
Favorise pénétration cellulaire du glucose
3. Reins
Synthèse et stockage des graisses
Favorise la réabsorption active du
Métabolisme protéique
glucose (pas au delà de 1.8g/l)
Physiopathologie du Diabète
Diabète de type 1:
Manque absolu de l’insuline
résultant d’une destruction de plus
de 85% des cellules.
D’origine auto-immune (anti-ilots;
anti-glutamate acide décarboxylase,
anti-insuline) ou idiopathique
amaigrissement, fatigue, polyurie
polydypsie chez l’enfant ou l’adulte
jeune.
Si pas de traitement évolution
vers le coma acido-cétosique.
Physiopathologie du Diabète
Diabète de type 2:
Insulino-resistance (foie, muscle, tissus adipeux) +
Hypo-insulinémie
Reste asymptomatique pour plusieurs
années……puis fatigue, jambes lourdes, mictions
nocturnes…………évolution lente.
Physiopathologie du Diabète
Sédentarité:
diminution de l’irrigation
surcharge pondérale / obésité musculaire et quantité faible de Terrain génétique
l’insuline qui atteint les cellules
musculaires
Diminution des fibres
musculaires de type I sensibles
à l’insuline au profit des type II
insulino- resistantes
Insulinoresistance
Physiopathologie du Diabète
Insulino-resistance hépatique Insulino-resistance musculaire
Hyperinsulinisme
Hyposécrétion
Médicaments du traitement du
diabète
1. INSULINES
• Actuellement toutes les insulines utilisées en
thérapeutique sont recombinantes (produites
par génie génétique)
• Les insulines ayant la même séquence que celle
de l’insuline endogène = insulines humaines
• Si modification des séquences (à visée
pharmaco-cinétique)= analogue d’insuline
1. INSULINES
Classification des insulines
Classe insulines Délai d’action Propriétés
/plateau/ durée de
l’effet
Insulines ultra Analogues: 5 à 15 minutes / Non agglomérées
–rapide Insuline aspart 1 à 2 heures/ Injection au moment des
Insuline lispro 4 à 5 heures repas
Insuline glulisine
Insulines Insuline 15 à 30 minutes / Agglomération en
rapides humaine 2 à 4 heures/ hexamères
6 à 8 heures Administration avant les
repas
Possibilité d’administration
par voie IV si acidocétose
grave
Insulines Insuline 1 heure /
d’action humaine / lispro 5 à 10 heures//
intermediaire ou aspart 10 à 24 heures
+
protamine ou
Zinc
Classe insulines Délai d’action / Propriétés
durée de l’effet
Insulines Analogues: 1.5 – 2 heures/ Hexamères d’insuline
d’action lente Glargine stabilisés.
Détemir Plateau:
Detemir: 12 – 24 H
Glargine: 24 heures
Insulines mixtes :
Insuline rapide + insuline NPH
Insuline lispro + lispro protamine
Insuline aspart + aspart protamine
• Contre-indications:
Hypersensibilité aux composants (protamine par ex)
Voie IV (sauf insulines rapides/ultrarapides)
2. Antidiabétiques oraux :
6 grandes familles:
1. Sulfamides hypoglycémiants(sulfonyurées)
2. Biguanides
3. Inhibiteurs des alphaglucosidases
4. Les glinides
5. Les glitazones (thiazolidinediones)
6. Les incrétinomimétiques
2.1. Sulfamides hypoglycémiants
• Agissent par stimulation de la sécrétion d’insuline par les
cellules pancréatiques.
• utilisés dans le diabète de type 2 en deuxième intention
après échec des biguanides, sous forme de bithérapie
(metformine+sulfamide hypoglycémiant) ou de monothérapie
en cas de contre indication à la metformine.
Exemple de molécules:
glipizide (durée d’effet moyenne (6-12h));
glibenclamide, glimépiride, glibornuride, gliclazide
(longue durée d’action 12 à 24 heures)
Carbutamide, glipizide LP (durée d’effet >24 heures)
2.1. Sulfamides hypoglycémiants
• Mode d’action:
Blocage du canal potassique
sensible à de l’ATP sur les cellules
bêta pancréatiques par liaison à la
protéine SUR (SUlfonylurea
Receptor) (sous unité du canal)
dépolarisation membranaire
responsable de l’ouverture des
canaux calciques voltage-
dépendants
entrée du calcium et en
conséquence une libération
d’insuline.
2.1. Sulfamides hypoglycémiants
Effets pharmacologiques:
• Augmentation de la production d'insuline
suite à un repas et dans l'intervalle des
repas,
• Contre-indications:
Diabète insulino-dependant de type I
Diabète acido-cetosique- Coma
diabétique
Grossesse et alaitement
Insuffisance rénale sévère,
allergie aux sulfamides.
2.2. Biguanides
Représentés par la metformine
La diminution de la lipotoxicité
pourrait permettre de rétablir la
sensibilité à l'insuline et par
conséquent un frein du flux
gluconéogénique.
2.2. Biguanides
Effets pharmacologiques des biguanides:
1. Ce sont des anti-hyperglycemiants mais jamais
hypoglycemiants
2. Ils inhibent la néoglucogenese dans le foie
Egalement:
1. Ils diminuent la résorption intestinale du glucose
2. Ils augmentent l’utilisation périphérique de glucose
2.2. Biguanides
Effets indésirables:
• Troubles digestifs très fréquents, surtout en début de traitement, dose-
dépendants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales,
goûts métalliques dans la bouche.
• Pertes de poids ;
• acidoses lactiques exceptionnelles,
( facteurs de risque : déshydratation, insuffisance rénale, insuffisance
cardiaque ou respiratoire, un infarctus du myocarde récent, insuffisance
hépatique, alcoolisation intense aiguë, une intervention chirurgicale )
• diminutions de l'absorption de la vitamine B12 (d'où risques d'anémie
macrocytaire, voire de neuropathie) ;
Contre-indications:
Diabète de type I
Diabete acido-cetosique
Insuffisance rénale
Toute affection entrainant une anoxie tissulaire ou une perturbation métabolique
Grossesse
Alcoolisme chronique
2.2. Biguanides
Propriétés pharmacocinétiques :
Biodisponibilité de 50à 60%
Fixation aux protéines plasmatiques est négligeable
Pas de métabolisme
Elimination rénale sous forme active
2.3. Les inhibiteurs des alpha
glucosidases:
Acarbose – miglitol
L'absorption des sucres au
travers la paroi intestinale
nécessite une activité alpha-
glucosidase
ces molécules améliorent
le profil hyperglycémique
post-prandial.
Usage limité: mauvaise
tolérance digestive.
2.3. Les inhibiteurs des alpha
glucosidases:
Effets indésirables:
Diarrhées , meteorisme, Propriétés pharmacocinétiques
acarbose
inconfort abdominal Métabolisme intestinal en
Elevation des transaminases métabolite actif puis en métabolites
(acarbose) inactifs
Biodisponibilité de l’acarbose et du
métabloite actif < 1%
Contre indications Métabolites inactifs résorbés et
Pathologies digestive eliminés par voie urinaire
Ou aliminés par voie fécale
Insuffisance rénale severe
(miglitol) Miglitol:
Enfants Absorption complete
Pas de métabolisme
Grossesse- allaitement Elimination rénale sous forme
inchangée
2.4. les glinides
les « glinides » sont des anti-diabétiques oraux
apparentés aux sulfamides hypoglycemiants Ils
agissent en stimulant la sécrétion d’insuline par
les cellules pancréatiques avec le même
mécanisme d’action que les sulfamides
Molécule: repaglinide
Ils ont une courte durée d’effet, adaptées au
contrôle des pics hyperglycémiques post-
prandiaux
Risque d’hypoglycémie limité par le t 1/2
2.5. Glitazones/thiazolidinediones
Ces molécules reduisent l’insulino-resistance au
niveau des cellules musculaires, hépatiques
et du tissu adipeux
Pioglitazone – rosiglitazone
Mode d’action:
agonistes de récepteurs nucléaires (PPAR γ =
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
γ).
muscles et foie
prévention de l'accumulation de triglycérides (TG)
dans ces tissus par inhibition de l'Acyl-CoA
synthétase e et de la glycérolphosphate transférase
Cellules pancréatiques
ils préviennent l'accumulation de TG ce qui a pour effet
d'augmenter la capacité sécrétoire de la cellule β
2.5. Glitazones/thiazolidinediones
Effets indésirables : Contre-indications :
Rétention hydro-sodée aggravant ou Insuffisance cardiaque
décompensant une insuffisance Insuffisance rénale severe
cardiaque Insuffisance hépatique severe
Troubles digestifs: nausées, Grossesse et allaitement
vomissements, anorexie ou
augmentation de l’appetit
Troubles visuels
2.6. Les incretinomimetiques
L’hormone incrétine GLP-1 est sécrétée par les cellules L
de l'ileum en réponse à l'absorption de nutriments.
Elle potentialise la sécrétion d'insuline
Chez le diabétique la sécrétion de GLP1 est fortement
diminuée en réponse à un repas.
2.6. Les incretinomimetiques
Les incretinomimétiques
agissent
1. par inhibition de son
métabolisme par les
enzymes dipepptyl peptidase
(exenatide)
Egalement:
1. Association glitazones – insulines: risque accru d’insuffisance cardiaque
2. Béta bloquants, clonidine, guanéthidine: diminution ou supression des symptomes
adrénergiques de l’hypoglycémie
-
Prise en charge du diabète type I /II
• Objectifs de la prise en charge du diabète :
1. Symptomatique : faire disparaitre les
manifestations
2. Prévention des complications aigues:
Coma acido-cétosique (type I) ou hyperosmolaire
(type II)
3. Prévention des complications dégénératives à
long terme (nephropathies, neuropathies,
retinopathies, infection, atherosclérose
coronarienne, artérite des membres
inferieurs…)
1. Recherche des facteurs de risque
1.1. Facteurs de risque cardio-vasculaire (éléments d’estimation du
risque cardio-vasculaire global)
2.2. Autres:
obésité, sédentarité, aspects psycho-sociaux
2. Stratégie du contrôle glycémique
et objectifs thérapeutiques
Diabète de type I
• privilégier une 1ère mise au point thérapeutique dans un
centre de diabétologie.
• Les patients diabétiques de type 1 sont traités par
insuline.
• L’autosurveillance glycémique est systématique,
pluriquotidienne.
Objectifs thérapeutiques :
Idéalement, les glycémies devraient osciller entre 0,7 et 1,4
g/ l et l'HbA1c rester < 7%
Diabète de type I
Le schéma le plus utilisé :
Insuline lente : 1 x (22 heures) + 3 x insuline
ultrarapide avant les repas (8-13-19 heures)
Les adaptations doivent être légères ne dépassant pas
plus de 04 unités à la fois
Diabète de type 2
• Les points clefs de la prise en charge thérapeutique:
1. Les objectifs de glycémie et de traitement doivent
être individualisés.
2. L’alimentation, l’activité physique et l’éducation
thérapeutique restent la base du traitement du DT2.
3. La metformine est le traitement de première ligne
en dehors de ses contre-indications.
4. Après la metformine, il y a peu de données pour nous
guider. L’association à 1 ou 2 antidiabétiques, oraux
ou injectables, est raisonnable en évitant autant que
possible les effets indésirables.
Diabète de type 2
1. In fine, de nombreux patients auront besoin
d’une insulinothérapie, seule ou associée à
d’autres médicaments, pour maintenir le
contrôle de leur glycémie.
2. Autant que possible, toutes les décisions
thérapeutiques devraient être prises de concert
avec le patient en se concentrant sur ses
préférences, ses besoins et ses valeurs.
3. Une réduction globale du risque cardiovasculaire
doit être l’objectif principal du traitement. clefs
de la prise en charge:
Diabète de type 2
Objectifs thérapeutiques
Diabète de type 2
Diabète de type 2
Diabète de type 2
Stratégie séquentielle de l’insulinothérapie chez
le diabétique de type 2:
3. Prise en charge d’autres anomalies: