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Antidiabétiques

Cours de pharmacie clinique


5° année de pharmacie
Présenté par Dr Ammi
Généralités
Définition

Définition du diabète sucré (OMS):

« Le diabète sucré est une affection chronique due:


- soit à une insuffisance génétique ou acquise de la production
d'insuline par le pancréas,
- soit au fait que cette insuline n'est pas assez active.

Cette insuffisance provoque une augmentation de la glycémie


(concentration de glucose dans le sang) qui conduit à son tour à des
lésions affectant plusieurs appareils ou systèmes, en particulier les
vaisseaux et les nerfs »
Diagnostic du diabète:
Le niveau d'élévation du sucre dans le sang à partir duquel on parle de
diabète a évolué au fil du temps, on tend à retenir des élévations de plus
en plus faibles.
1 - S'il existe des symptômes du diabète alors une seule mesure de la
glycémie au laboratoire au dessus de 2,00 g/l n'importe quand dans la
journée, suffit à faire le diagnostic.
En dessous de 2,00 g/l, on se retrouve dans le cas qui suit.

2 - En l'absence de symptômes, il faut deux mesures de la glycémie à jeun au


laboratoire :
- Au dessus de 1,26 g/l : diagnostic de diabète
- En dessous de 1,26 g/l et au dessus de 1,10 g/l : diagnostic d'hyperglycémie
modérée à jeun, qui marque une prédisposition au diabète
- Pour certains, en dessous de 1,26 g/l, on peut réaliser une hyperglycémie
provoquée (HGPO) au laboratoire : le diagnostic d'intolérance au
glucose est retenu si la glycémie deux heures après dépasse 1,40 g/l .
- Si la glycémie dépasse 2,00 g/l on est dans le diagnostic de diabète.
Rappels physiologiques
1. Synthèse et sécrétion de l’insuline:
 Seule hormone hypoglycémiante
 Secrétée par les cellules béta de
Langerhans, en réponse à une
augmentation de la sécrétion du glucose.

 Synthétisée sous forme de


précurseur : pro-insuline qui sera scindée
par une protéase (insuline +peptide C)

 La pro-insuline est composée de 110


acides aminés alors que l'insuline active
n'en contient que 50
Secrétée tout au long du nycthémère de façon
basale et post-prandiale avec des pics au moment
des repas
Rappels physiologiques
2. Régulation de la sécrétion de l’insuline:
Le stimulus essentiel de la sécrétion est le taux de glucose circulant
Le glucose circulant provient :
• Soit des stocks musculaire (200g) et hépatique (100g) de
glycogène
• soit de la néoglucogenèse (hépatique essentiellement), à partir
du Lactose, du glycérol et de certains acides aminés
• Soit de l’alimentation glucidique.

Remarque
La pénétration du glucose dans le foie, le
pancréas et le cerveau se fait librement.
Partout ailleurs, elle nécessite l'action de
l’insuline
Rappels physiologiques
3. Mode de sécrétion de l’insuline:
Augmentation du taux du glucose
 une production accrue d’ATP et une diminution
du rapport ADP/ATP
 conduisant à la fermeture de canaux K+ ATP-
dépendants
 une dépolarisation cellulaire qui permet
l’ouverture de canaux Ca2+ dépendant du
voltage.
 L’augmentation du calcium intracellulaire, de
concert avec d’autres seconds messagers
(AMPc), stimule la libération d’insuline.
Rappels physiologiques
4. Rôle de l’insuline
1. Foie:
Favorise la synthèse du glycogène
Inhibition de la glycogénolyse
Inhibition de la néoglucogenese

2. Muscles
Favorise la pénétration cellulaire du glucose
Formation du glycogène musculaire.

4. Autres
Favorise pénétration cellulaire du glucose
3. Reins
Synthèse et stockage des graisses
Favorise la réabsorption active du
Métabolisme protéique
glucose (pas au delà de 1.8g/l)
Physiopathologie du Diabète
Diabète de type 1:
Manque absolu de l’insuline
résultant d’une destruction de plus
de 85% des cellules.
D’origine auto-immune (anti-ilots;
anti-glutamate acide décarboxylase,
anti-insuline) ou idiopathique
amaigrissement, fatigue, polyurie
polydypsie chez l’enfant ou l’adulte
jeune.
Si pas de traitement  évolution
vers le coma acido-cétosique.
Physiopathologie du Diabète
Diabète de type 2:
Insulino-resistance (foie, muscle, tissus adipeux) +
Hypo-insulinémie
Reste asymptomatique pour plusieurs
années……puis fatigue, jambes lourdes, mictions
nocturnes…………évolution lente.
Physiopathologie du Diabète
Sédentarité:
diminution de l’irrigation
surcharge pondérale / obésité musculaire et quantité faible de Terrain génétique
l’insuline qui atteint les cellules
musculaires
Diminution des fibres
musculaires de type I sensibles
à l’insuline au profit des type II
insulino- resistantes

Défauts intrinsèques de la voie de signalisation


Liotoxicité
Inflammation chronique
Stress oxydatif
Stress du reticulum enoplasmique

Insulinoresistance
Physiopathologie du Diabète
Insulino-resistance hépatique Insulino-resistance musculaire

Néoglucogénèse Augmentation de la glycémie

Hyperstimulation des cellules béta

Hyperinsulinisme

Facteurs génétiques Insensibilité des cellules au lipotoxicité


stimulus du glucose

Hyposécrétion
Médicaments du traitement du
diabète
1. INSULINES
• Actuellement toutes les insulines utilisées en
thérapeutique sont recombinantes (produites
par génie génétique)
• Les insulines ayant la même séquence que celle
de l’insuline endogène = insulines humaines
• Si modification des séquences (à visée
pharmaco-cinétique)= analogue d’insuline
1. INSULINES
Classification des insulines
Classe insulines Délai d’action Propriétés
/plateau/ durée de
l’effet
Insulines ultra Analogues: 5 à 15 minutes / Non agglomérées
–rapide Insuline aspart 1 à 2 heures/ Injection au moment des
Insuline lispro 4 à 5 heures repas
Insuline glulisine
Insulines Insuline 15 à 30 minutes / Agglomération en
rapides humaine 2 à 4 heures/ hexamères
6 à 8 heures Administration avant les
repas
Possibilité d’administration
par voie IV si acidocétose
grave
Insulines Insuline 1 heure /
d’action humaine / lispro 5 à 10 heures//
intermediaire ou aspart 10 à 24 heures
+
protamine ou
Zinc
Classe insulines Délai d’action / Propriétés
durée de l’effet
Insulines Analogues: 1.5 – 2 heures/ Hexamères d’insuline
d’action lente Glargine stabilisés.
Détemir Plateau:
Detemir: 12 – 24 H
Glargine: 24 heures

Insulines mixtes :
Insuline rapide + insuline NPH
Insuline lispro + lispro protamine
Insuline aspart + aspart protamine

Conditionnement des insulines:


Flacons/ stylos préremplis/cartouches
Concentrées à 100UI/ml
Code couleur international/type
1. INSULINES

Effet indésirable Prévention/ correction


Réactions locales: Injections dans des sites différents
Erythème – douleur au site d’injection
Lipodystrophies

Hypoglycémies Connaitre les signes d’hypoglycémie et les


circonstances de survenue
Administration de boissons sucrées/sucre
rapide
Injection solution glucosée
hypertonique/glucagon

Hyperglycémie matinale Connaitre les signes


Adaptation posologique
Changement de type d’insuline
1. INSULINES
• Catabolisme des insulines:
L’insuline est inactivée par des biotransformations
enzymatiques : hydrolyse par des métalloprotéinases
Elimination rénale, réabsorption tubulaire.

• Contre-indications:
Hypersensibilité aux composants (protamine par ex)
Voie IV (sauf insulines rapides/ultrarapides)
2. Antidiabétiques oraux :
6 grandes familles:
1. Sulfamides hypoglycémiants(sulfonyurées)
2. Biguanides
3. Inhibiteurs des alphaglucosidases
4. Les glinides
5. Les glitazones (thiazolidinediones)
6. Les incrétinomimétiques
2.1. Sulfamides hypoglycémiants
• Agissent par stimulation de la sécrétion d’insuline par les
cellules pancréatiques.
• utilisés dans le diabète de type 2 en deuxième intention
après échec des biguanides, sous forme de bithérapie
(metformine+sulfamide hypoglycémiant) ou de monothérapie
en cas de contre indication à la metformine.

Exemple de molécules:
 glipizide (durée d’effet moyenne (6-12h));
 glibenclamide, glimépiride, glibornuride, gliclazide
(longue durée d’action 12 à 24 heures)
 Carbutamide, glipizide LP (durée d’effet >24 heures)
2.1. Sulfamides hypoglycémiants
• Mode d’action:
Blocage du canal potassique
sensible à de l’ATP sur les cellules
bêta pancréatiques par liaison à la
protéine SUR (SUlfonylurea
Receptor) (sous unité du canal)

dépolarisation membranaire
responsable de l’ouverture des
canaux calciques voltage-
dépendants

 entrée du calcium et en
conséquence une libération
d’insuline.
2.1. Sulfamides hypoglycémiants
Effets pharmacologiques:
• Augmentation de la production d'insuline
suite à un repas et dans l'intervalle des
repas,

• Un meilleur stockage du sucre dans le foie


et les muscles après les repas,

• un freinage de la production de sucre par


le foie dans l'intervalle des repas,

• utilisation facilitée du sucre par les


cellules,

• l'amélioration des glycémies qui en résulte,


facilite la sécrétion de l'insuline et diminue
l'insulinorésistance et ces deux effets
indirects renforcent l'efficacité du
médicament.
2.1. Sulfamides hypoglycémiants
• Effets indésirables: Propriétés pharmaco-cinétiques:
Hypoglycémies +++ (favorisées par des Résorption digestive rapide et complète
atteintes rénales ou hépatiques) forte liaison aux protéines plasmatiques
Reactions allergiques Métabolisme hépatique
Troubles hematologiques reversibles Elimination par voie rénale/ biliaire pour
prises de poids ; certains
troubles digestifs peu fréquents ; Traversent le placenta
hyponatrémies.

• Contre-indications:
Diabète insulino-dependant de type I
Diabète acido-cetosique- Coma
diabétique
Grossesse et alaitement
Insuffisance rénale sévère,
allergie aux sulfamides.
2.2. Biguanides
Représentés par la metformine

Deux modes d’action principaux:


1. Effet sur le statut énergétique du
foie (court terme):
La metformine inhibe le complexe I
(NADH: ubiquinone oxydoréductase) de la
chaîne respiratoire mitochondriale, ce qui a
pour conséquence d'augmenter le
rapport AMP/ATP intracellulaire.
 déficit en énergie dans les hépatocytes,
 Diminution du flux gluconéogènique
consommateur en ATP (4 ATP par molécule
de glucose formé).
2.2. Biguanides
2. Effet sur la stéatose hépatique (long
terme):

 le déficit énergétique a pour


conséquence d'activer une
cascade d'évènements qui
aboutissent à la diminution de la
lipogenèse et augmentation de
la β oxydation.

 La diminution de la lipotoxicité
pourrait permettre de rétablir la
sensibilité à l'insuline et par
conséquent un frein du flux
gluconéogénique.
2.2. Biguanides
Effets pharmacologiques des biguanides:
1. Ce sont des anti-hyperglycemiants mais jamais
hypoglycemiants
2. Ils inhibent la néoglucogenese dans le foie

Egalement:
1. Ils diminuent la résorption intestinale du glucose
2. Ils augmentent l’utilisation périphérique de glucose
2.2. Biguanides
Effets indésirables:
• Troubles digestifs très fréquents, surtout en début de traitement, dose-
dépendants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales,
goûts métalliques dans la bouche.
• Pertes de poids ;
• acidoses lactiques exceptionnelles,
( facteurs de risque : déshydratation, insuffisance rénale, insuffisance
cardiaque ou respiratoire, un infarctus du myocarde récent, insuffisance
hépatique, alcoolisation intense aiguë, une intervention chirurgicale )
• diminutions de l'absorption de la vitamine B12 (d'où risques d'anémie
macrocytaire, voire de neuropathie) ;
Contre-indications:
Diabète de type I
Diabete acido-cetosique
Insuffisance rénale
Toute affection entrainant une anoxie tissulaire ou une perturbation métabolique
Grossesse
Alcoolisme chronique
2.2. Biguanides
Propriétés pharmacocinétiques :
Biodisponibilité de 50à 60%
Fixation aux protéines plasmatiques est négligeable
Pas de métabolisme
Elimination rénale sous forme active
2.3. Les inhibiteurs des alpha
glucosidases:

Acarbose – miglitol
 L'absorption des sucres au
travers la paroi intestinale
nécessite une activité alpha-
glucosidase
 ces molécules améliorent
le profil hyperglycémique
post-prandial.
 Usage limité: mauvaise
tolérance digestive.
2.3. Les inhibiteurs des alpha
glucosidases:
Effets indésirables:
Diarrhées , meteorisme, Propriétés pharmacocinétiques
acarbose
inconfort abdominal Métabolisme intestinal en
Elevation des transaminases métabolite actif puis en métabolites
(acarbose) inactifs
Biodisponibilité de l’acarbose et du
métabloite actif < 1%
Contre indications Métabolites inactifs résorbés et
Pathologies digestive eliminés par voie urinaire
Ou aliminés par voie fécale
Insuffisance rénale severe
(miglitol) Miglitol:
Enfants Absorption complete
Pas de métabolisme
Grossesse- allaitement Elimination rénale sous forme
inchangée
2.4. les glinides
 les « glinides » sont des anti-diabétiques oraux
apparentés aux sulfamides hypoglycemiants Ils
agissent en stimulant la sécrétion d’insuline par
les cellules pancréatiques avec le même
mécanisme d’action que les sulfamides
 Molécule: repaglinide
 Ils ont une courte durée d’effet, adaptées au
contrôle des pics hyperglycémiques post-
prandiaux
 Risque d’hypoglycémie limité par le t 1/2
2.5. Glitazones/thiazolidinediones
Ces molécules reduisent l’insulino-resistance au
niveau des cellules musculaires, hépatiques
et du tissu adipeux
Pioglitazone – rosiglitazone

Mode d’action:
 agonistes de récepteurs nucléaires (PPAR γ =
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
γ).

 Les isoformes γ1 sont exprimés dans les


muscles, coeur et γ2 dans le tissu adipeux.

 Ces récepteurs ont un rôle de facteurs


transcriptionnels après liaison de ligands
naturels (acides gras polyinsaturés) ou
synthétiques (thiazolinediones = TZD).
2.5. Glitazones/thiazolidinediones
Effets pharmacologiques

 tissu adipeux blanc


Diminution de la lipolyse (et donc amélioration de
la sensibilité à l'insuline du foie et des muscles)

muscles et foie
prévention de l'accumulation de triglycérides (TG)
dans ces tissus par inhibition de l'Acyl-CoA
synthétase e et de la glycérolphosphate transférase

Ils augmentent leur sensibilité à l'insuline ,


conséquence de la diminution des acides gras
circulants

 Cellules pancréatiques
ils préviennent l'accumulation de TG ce qui a pour effet
d'augmenter la capacité sécrétoire de la cellule β
2.5. Glitazones/thiazolidinediones
Effets indésirables : Contre-indications :
Rétention hydro-sodée aggravant ou Insuffisance cardiaque
décompensant une insuffisance Insuffisance rénale severe
cardiaque Insuffisance hépatique severe
Troubles digestifs: nausées, Grossesse et allaitement
vomissements, anorexie ou
augmentation de l’appetit

Troubles visuels
2.6. Les incretinomimetiques
L’hormone incrétine GLP-1 est sécrétée par les cellules L
de l'ileum en réponse à l'absorption de nutriments.
Elle potentialise la sécrétion d'insuline
Chez le diabétique la sécrétion de GLP1 est fortement
diminuée en réponse à un repas.
2.6. Les incretinomimetiques
Les incretinomimétiques
agissent
1. par inhibition de son
métabolisme par les
enzymes dipepptyl peptidase
(exenatide)

2. Ou par fixation sur les


récepteurs du GLP-1 et effet
agoniste plus lent
(sitagliptine)
Interactions médicamenteuses
• Médicaments • Médicaments susceptibles
susceptibles d’induire une d’induire une hypoglycémie:
hyperglycémie: - Inhibiteurs de l’enzyme de
- Corticoïdes conversion
- Diazoxide - Fibrates
- Diurétiques - Salicylés
- Isoniazide
- IMAO
- Œstrogènes et
progestatifs - disopyramide
- Phénothiazines - Fluoxétine
- -B2 mimétiques - Antibiotiques de type
- Hormones thyroïdiennes sulfamide
Interactions médicamenteuses
Antidiabétique Médicaments associés Risque
Sulfamides Inhibiteurs Augmentation de l’effet
hypoglycémiants enzymatiques hypoglycémiant: risque de
coma
Sulfamides AINS Augmentation de l’effet
hypoglycémiants hypoglycémiant
Répaglinide gemfibrozil Hypoglycémie severe par
Glitazones gemfibrozil augmentation des [] de
l’antidiabetique (inhibition
du métabolisme)

Egalement:
1. Association glitazones – insulines: risque accru d’insuffisance cardiaque
2. Béta bloquants, clonidine, guanéthidine: diminution ou supression des symptomes
adrénergiques de l’hypoglycémie
-
Prise en charge du diabète type I /II
• Objectifs de la prise en charge du diabète :
1. Symptomatique : faire disparaitre les
manifestations
2. Prévention des complications aigues:
Coma acido-cétosique (type I) ou hyperosmolaire
(type II)
3. Prévention des complications dégénératives à
long terme (nephropathies, neuropathies,
retinopathies, infection, atherosclérose
coronarienne, artérite des membres
inferieurs…)
1. Recherche des facteurs de risque
1.1. Facteurs de risque cardio-vasculaire (éléments d’estimation du
risque cardio-vasculaire global)

• Âge : > 50 ans chez l’homme et > 60 ans chez la femme


• Antécédents familiaux d’accident cardio-vasculaire précoce
• Antécédents familiaux d’AVC constitué précoce (< 45 ans).
• Tabagisme (tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans).
• HTA permanente traitée ou non.
• HDL-cholestérol < 0,4 g/l, quel que soit le sexe.
• LDL-cholestérol > 1,60 g/l (4,1 mmol/l).
• Microalbuminurie > 30 mg/24 heures.

2.2. Autres:
obésité, sédentarité, aspects psycho-sociaux
2. Stratégie du contrôle glycémique
et objectifs thérapeutiques
Diabète de type I
• privilégier une 1ère mise au point thérapeutique dans un
centre de diabétologie.
• Les patients diabétiques de type 1 sont traités par
insuline.
• L’autosurveillance glycémique est systématique,
pluriquotidienne.
Objectifs thérapeutiques :
Idéalement, les glycémies devraient osciller entre 0,7 et 1,4
g/ l et l'HbA1c rester < 7%
Diabète de type I
Le schéma le plus utilisé :
Insuline lente : 1 x (22 heures) + 3 x insuline
ultrarapide avant les repas (8-13-19 heures)
Les adaptations doivent être légères ne dépassant pas
plus de 04 unités à la fois
Diabète de type 2
• Les points clefs de la prise en charge thérapeutique:
1. Les objectifs de glycémie et de traitement doivent
être individualisés.
2. L’alimentation, l’activité physique et l’éducation
thérapeutique restent la base du traitement du DT2.
3. La metformine est le traitement de première ligne
en dehors de ses contre-indications.
4. Après la metformine, il y a peu de données pour nous
guider. L’association à 1 ou 2 antidiabétiques, oraux
ou injectables, est raisonnable en évitant autant que
possible les effets indésirables.
Diabète de type 2
1. In fine, de nombreux patients auront besoin
d’une insulinothérapie, seule ou associée à
d’autres médicaments, pour maintenir le
contrôle de leur glycémie.
2. Autant que possible, toutes les décisions
thérapeutiques devraient être prises de concert
avec le patient en se concentrant sur ses
préférences, ses besoins et ses valeurs.
3. Une réduction globale du risque cardiovasculaire
doit être l’objectif principal du traitement. clefs
de la prise en charge:
Diabète de type 2
Objectifs thérapeutiques
Diabète de type 2
Diabète de type 2
Diabète de type 2
Stratégie séquentielle de l’insulinothérapie chez
le diabétique de type 2:
3. Prise en charge d’autres anomalies:

• Contrôle du metabolisme lipidique:


Prescription d’une statine en cas d’echec des mesures diététiques.

• Contrôle de la pression artérielle :


Objectifs tensionnels : PA 130/80 mmHg
mesures hygiéno-diététiques et association à un antihypertenseur en
cas d’échec (cinq classes : bêtabloquant cardiosélectif, diurétique
thiazidique, IEC, ARA 2, inhibiteur calcique)
• Contrôle du poids
• Sevrage tabagique
• Traitement des infections
3. Education thérapeutique:
• intelligibilité de soi et de sa maladie,
• maîtrise des gestes techniques d’autosurveillance et
d’autotraitement,
• compétence d’autodiagnostic, d’autogestion d’une crise,
• Compétence d’autoadaptation de son cadre et de son
mode de vie à la maladie
• Compétences d’autoadaptation à une modification des
conditions de vie, à l’évolution des thérapeutiques
• Résultats des dépistages des complications, planification
des prochains dépistages.
4. Mesures hygiéno-diététiques
1. Manger varié et équilibré (alimentation
composée de glucides, lipides et protéines
tout en limitant les apports en graisses
animales et les sucres rapides)
2. L'activité physique modérée contribue à
améliorer la fonction cardiovasculaire et la
sensibilité à l'insuline
3. La perte de poids et le maintien du poids
atteint
4. Mesures hygiéno-diététiques

4. Pour un diabétique sous un traitement à base


d’insuline:
- la restriction calorique est rarement nécessaire;
- diviser la quantité d'aliments en repas et
collations selon ses préférences, son style de
vie et ses médicaments.
- diminuer la dose d'insuline avant un exercice
physique +- prendre une collation avant et
après (50 g de pain et 1 fruit)
5. Suivi Biologique:

• HbA1c, suivi systématique, 4 fois par an.


• Glycémie veineuse à jeun
• Bilan lipidique (CT, HDL-C, TG, calcul du LDL-C),
1 fois par an.
• Microalbuminurie, 1 fois par an.
• Créatininémie à jeun, calcul de la clairance de
la créatinine (formule de Cockroft), 1 fois par
an.
6. Suivi médical:
• Photographies du fond d’oeil,
Vérification des éléments suivants:
• Le niveau d’HbA1c.
• L’autonomie de prise en charge et l’autosurveillance glycémique.
• La tolérance du traitement.
• L’observance (traitement pharmacologique et mesures
hygiénodiététiques).
• L’apparition ou la survenue de nouveaux facteurs de risque, les niveaux
de pression artérielle et de lipides, l’adaptation des traitements.
• L’apparition de complications du diabète (Oeil, rein, pied, systèmes
• nerveux et cardio-vasculaire).
• Les maladies associées (goitre/dysthyroïdie, maladie coeliaque).