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Le cancer du sein

Springer
Paris
Berlin
Heidelberg
New York
Hong Kong
Londres
Milan
Tokyo
Jean-Francois Mor~re
Fr6d~rique Penault-Llorca
Matti S. Aapro
R~my Salmon

Le cancer du sein

Springer
Morhre Jean-Franqois Penault-Llorca Fr4d4rique
H6pital Avicenne Centre Jean Perrin
Service d'oncologie m4dicale Bureau de recherche clinique
125, r o u t e de S t a l i n g r a d 58, r u e M o n t a l e m b e r t
93000 B o b i g n y C e d e x BP 392
63011 C l e r m o n t - F e r r a n d C e d e x

Aapro Matti S. Salmon R4my


Clinique de Genolier Institut Curie
Institut multidisciplinaire d'oncologie Service de chirurgie
1, r o u t e d u M u i d s 26, rue d'Ulm
C H - 1272 G e n o l i e r 75005 Paris
Suisse

ISBN : 978-2-287-36071-8 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

9 S p r i n g e r - V e r l a g France, 2007
Imprim4 en France

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La maison d'ddition d4dine toute responsabilit4 quant ?al'exactitude des indications de dosage et
des modes d'emplois. Dans chaque cas il incombe ?al'usager de v6rifier les informations donn4es
par comparaison a la litt4rature existante.

Maquette de couverture : Nadia Ouddane et Marc Donon (illustration)


Liste des auteurs
AAPRO Matti S. CURt~ Herv~
Institut multidisciplinaire d'oncologie Centre Jean Perrin
Clinique de Genolier Bureau de recherche clinique
1 route du Muids 58 rue Montalembert
CH-1272 Genolier BP 392
Suisse 63011 Clermont-Ferrand Cedex 1

ABRIAL Catherine CUTULI Bruno


Centre lean Perrin Polyclinique de Courlancy
Bureau de recherche clinique 51100 Reims
58 rue Montalembert
DAUCHY Sarah
BP 392
Unit~ de psycho-oncologie
63011 Clermont-Ferrand Cedex 1
Institut Gustave-Roussy
39 rue Camille-Desmoulins
ALRAN S4verine
94805 Villejuif Cedex
Institut Curie
26, rue d'Ulm DELALOGE Suzette
75005 Paris Comit4 de pathologie mammaire
Institut Gustave-Roussy
AMSALHEM Patricia 39 rue Camille-Desmoulins
Service d'oncologie m4dicale 94805 Villejuif
H6pital Avicenne
125, route de Stalingrad DENDALE R4mi
93000 Bobigny Cedex D4partement de radioth4rapie oncologique
Institut Curie
BERNARD-MARTY Chantal 26, rue d'Ulm
Service d'oncologie m4dicale 75005 Paris
Institut Jules Bordet
Universit4 Libre de Bruxelles DESTABLE Marie-Dominique
Boulevard Waterloo 121 Service de chirurgie thoracique
1000 Bruxelles H6pital Avicenne
Belgique 125, route de Stalingrad
93000 Bobigny Cedex
BOLLET Marc DUFRESNE Armelle
D4partement de radioth4rapie oncologique
Service d'oncologie m4dicale
Institut Curie
Pavilion E
26, rue d'Ulm H6pital E. Herriot
75005 Paris 5, place d'Arsonval
69003 Lyon
CAMPANA Francois
D4partement de radioth6rapie oncologique ETESSAMI R4za
Institut Curie Service d'oncologie m4dicale
26, rue d'Ulm H6pital Avicenne
75005 Paris 125, route de Stalingrad
93000 Bobigny Cedex
CHOLLET Philippe
Centre lean Perrin FOURNIER-BIDOZ Nathalie
Bureau de recherche clinique D4partement de radioth4rapie oncologique
58 rue Montalembert Institut Curie
BP 392 26, rue d'Ulm
63011 Clermont-Ferrand Cedex 1 75005 Paris
6 Le cancer du sein

FOURQUET Alain PENAULT-LLORCA Fr~d6rique


D~partement de radioth~rapie oncologique Centre Jean Perrin
Institut Curie Bureau de recherche clinique
26, rue d'Ulm 58, rue Montalembert
75005 Paris BP 392
63011 Clermont-Ferrand Cedex
GOMPEL Anne
Unit6 de gyn6cologie endocrinienne PERROT Serge
H6tel-Dieu Service de m6decine interne
1 place du Parvis-Notre-Dame H6tel Dieu
75004 Paris 1 place du Parvis Notre Dame
75004 Paris
KIROVA Youlia
PICCART-GEBHART Martine
D6partement de radioth6rapie oncologique
Service d'oncologie m~dicale
Institut Curie
Institut Jules Bordet
26, rue d'Ulm
Universit~ Libre de Bruxelles
75005 Paris
Boulevard Waterloo 121
1000 Bruxelles
MAISSIAT Emmanuelle Belgique
Service de radiologie
H6pital Avicenne PIERGA lean-Yves
125, route de Stalingrad Institut Curie
93000 Bobigny Cedex 26, rue d'Ulm
75005 Paris
MORAILLON Maud
Le Richardet PIVOT Xavier
03420 Saint-Fargeol Service d'oncologie
CHU lean Minjoz
MORERE Jean-Franqois Boulevard Hemming
Service d'oncologie m~dicale 25000 Besanqon
H6pital Avicenne
125, route de Stalingrad ROSENWALD Jean-Claude
93000 Bobigny Cedex D6partement de radioth6rapie oncologique
Institut Curie
MOURET-REYNIER Marie-Ange 26, rue d'Ulm
Centre de recherche clinique 75005 Paris
Bureau de recherche dinique
ROUBY Pascal
58 rue Montalembert
Unit6 de psycho-oncologie
BP 392
Institut de canc~rologie Gustave-Roussy
63011 Clermont-Ferrand Cedex 1
39 rue Camille-Desmoulins
94805 Villejuif Cedex
NKONDJOCK Andr6
Ministbre de la D6fense SALMON R6my
Direction de la sant6 militaire Institut Curie
BP 3226 Yaound6 26, rue d'Ulm
Cameroun 75005 Paris

PAUTIER Patricia ZELEK Laurent


Consultation de gyn6cologie Service d'oncologie m6dicale
Institut Gustave-Roussy H6pital Avicenne
39 rue Camille Desmoulins 125, route de Stalingrad
94805 Villejuif Cedex 93000 Bobigny Cedex
Sommaire

Preface .................................................................................................................................. 9
I~pid~miologie, facteurs de risque, d~pistage
P. Amsalhem, R. Etessami, J.-F. Mor#re ................................................................... 11
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux
A. Nkondjock ................................................................................................................. 23
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein: principes
g~n~raux
L. Zelek, J.-F. Mor#re, E. Maissiat, M.-D. Destable ................................................ 37
Prise en charge du cancer du sein : place du pathologiste
F. Penault-Llorca ........................................................................................................... 55
Traitement chirurgical du cancer du sein
S. Alran, R. Salmon ....................................................................................................... 73
Radioth~rapie pour quiet comment ?
Y. Kirova, F. Campana, N. Fournier-Bidoz, M. Boiler, R. Dendale,
J.-C. Rosenwald, A. Fourquet .................................................................................... 111
Quand faire de la chimioth~rapie n~oadjuvante ? L'utilisation de la
chimioth~rapie n~oadjuvante chez des patientes atteintes de cancer
du sein operable (stades II et III)
C. Abrial, F. Penault-Llorca, M.-A. Mouret-Reynier, H. Curd, R Chollet ........... 125
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2
J.-Y. Pierga ...................................................................................................................... 167
Importance de la dose densit~ dans la chimioth~rapie des cancers du sein
L. Ze/ek ............................................................................................................................ 189
Traitement adjuvant du cancer du sein surexprimant HER2
C. Bernard-Marty, M. Piccart-Gebhart ................................................................. 197
Traitement du cancer du sein m~tastatique
A. Dufresne, X. Pivot .................................................................................................... 209
Cancer du sein associ~ ~ la grossesse
P. Pautier, S. Delaloge .................................................................................................. 227
Particularit~s du cancer du sein chez la personne ~g~e
M.S. Aapro ...................................................................................................................... 239
Cancer canalaire in situ (CClS)
B. Cutuli ........................................................................................................................... 251
Suivi gyn~cologique apr~s cancer du sein
M. Moraillon, A. Gompel, S. Perrot .......................................................................... 273
Cancer du sein :aspects psycho-oncologiques
S. Dauchy, P. Rouby ...................................................................................................... 291
Preface

Le cancer du sein occupe, aujourd'hui, une place primordiale en cancdrologie


pour plusieurs raisons. I1 repr6sente tout d'abord un d~fi majeur de sant~
publique. I1 s'inscrit en effet comme le cancer le plus frdquent dans notre pays
avec 48 000 nouveaux cas de cancer chaque annde. Son poids sur la mortalitd
fdminine demeure marquant puisqu'une femme atteinte sur trois reste encore
emportde par la maladie.
Ces chiffres terribles justifient tous nos efforts pour am61iorer la d~tection
pr6coce. Le cancer du sein constitue l'exemple meme d'un ddpistage b6n6fique.
Meme si ce d6pistage est aujourd'hui gdndralisd sur le territoire national, l'im-
plication de tousles professionnels reste n6cessaire afin d'encourager l'adhdsion
de la population.
Les mdcanismes biologiques de cette tumeur sont aussi mieux ddcrypt6s.
Ces nouveaux travaux ouvrent la voie/i un bouleversement de la classification.
Cette meilleure connaissance du profil mol~culaire de ces 16sions pourrait nous
guider vers de nouvelles thdrapeutiques plus pertinentes.
L'oncog~n~tique, elle, a d~j~t permis d'dlucider la question des g~nes de
predisposition et nous donne ddj/i des moyens efficaces de prevention dans les
formes familiales de cancer du sein.
Mieux encore, de formidables progr~s ont rdcemment ~t6 rdalisds dans le
traitement m6dical de ces tumeurs. Nulle part ailleurs, en effet, le concept de
th6rapeutique cibl6e ne s'est concr6tisd avec plus de succes, aboutissant ainsi ~i
une revolution dans nos habitudes thdrapeutiques.
La n6cessitd d'un nouvel ouvrage rendant compte de toutes ces avanc~es
r6centes s'est donc petit/i petit imposde. L'approche multidisciplinaire et coil&
giale nous permettra, nous l'esp6rons, de mieux apprdhender tous ces nouveaux
6l~ments ndcessaires/i l'amdioration de notre pratique quotidienne.
Nous adressons nos remerciements aux diff~rents auteurs pour la qualitd de
leur travail ainsi qu'~i Madame L'Horset-Poulain et l'~quipe de Springer Verlag
France, sans qui ce livre ne pourrait exister.
I pid miologie, facteurs de risque, d pistage
E A m s a l h e m , R. Etessami et J.-E Morhre

Introduction

Avec 42 000 nouveaux cas en France, le cancer du sein occupe le premier rang
des cancers f~minins. Dans la plupart des pays industrialists, il constitue la
premiere cause de mortalit~ par cancer chez les femmes, sauf aux Etats-Unis et
en Grande-Bretagne o~ le cancer bronchique induit une mortalit~ plus ~lev~e
( 1, 2). Ces statistiques en font un v~ritable probl~me de sant~ publique. I1 touche
de faqon pr~f~rentielle les femmes de moins de 60 ans, avec un pic de fr~quence
observ~ vers l'~ge de 50 ans (3). Un diagnostic pr~coce est, au c6t~ des avanc~es
th~rapeutiques significatives r~centes, un ~l~ment clef permettant d'am~liorer
le pronostic.

R sultats

Incidence
Uincidence du cancer du sein varie selon de nombreux criteres dont la r6gion
g6ographique et l'origine ethnique, le mode de vie et les catdgories socio-dcono-
miques. Elle est estim~e ~ plus d'un million de cas par an/a l'6chelle mondiale
(prOs de 22 % de l'ensemble des cancers f6minins), conduisant encore/a la mort
de 400000 femmes (pres de 14 % des cas de ddc~s dus aux cancers feminins)
(4, 5). Si dans les pays occidentaux l'incidence de ce cancer accuse des valeurs
devees, die est parfois jusqu'~ dix fois plus faible dans certaines rdgions de
Chine (6). M6me si l'incidence de ce cancer tend ~ augmenter de faqon g6n~rale
travers le monde, il est int6ressant de noter que les caractdristiques de vie occi-
dentale sont en faveur d'une augmentation plus prononcee (7).
Les donn~es relatives ~tl'incidence du cancer de sein en France montrent une
augmentation de pres de 100 %, depuis la fin des ann6es 1970/a nos jours (8)
12 Le cancer du sein

(fig. 1). Le taux standardis6 accuse lui une hausse de 60 % (6, 8). I1 est int&
ressant de noter que, si l'incidence croit, les proportions observees au sein des
diff&entes cohortes d'ttge (tableau I) restent conserv4es au cours de ces deux
d&ennies (9-11 ).
Tableau I - Incidence et prevalence du cancer du sein par groupe d'~ge (en France en 2000).

G r o u p e d'fige

30-49 50-59 60-69 70-79

Incidence 9918 9921 9183 8424

% (du nombre total


23,7 23,7 21,9 20,1
de cas
Prevalence 53 175 85945 111457 120066

D'apr~s Est~ve J. (11).

Evolution de I'incidence et de la mortalit4 en nombre de cas


45000
40000
35000

30000
25000
20000
15000
10000
5000

0
1980 1985 1990 1995 2000
o~.xo Cas - 4 - D~c~s

D'apr~s Tretarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. (10).

Fig. 1 - I~volution de l'incidence et de la mortalite en France entre 1980 et 2000.

Depuis les anndes 1960 aux Etats-Unis, l'augmentation annuelle moyenne


de l'incidence du cancer du sein se situe entre 1 et 2 % (5). Si l'incidence de ce
cancer chez les femmes de type afro-amdricain reste inf6rieure/t celle relev&
chez les femmes de type caucasien, sa croissance au cours de ces vingt-cinq
derni~res annees est plus forte chez les premieres (12, 13). De faqon un peu
surprenante, une baisse brutale vient d'etre observ& aux l~tats-Unis en 2003
(14000 cas de moins). Les causes exactes de cette baisse r&ente restent pour
l'instant inconnues: rdduction de l'utilisation des traitements hormonaux,
substitutifs de la menopause, autres... ? (14)
l~pid4miologie, facteurs de risque, d4pistage 13

Mortalit~
En France, la mortalit6 par cancer du sein a evolu~ de maniere in,gale selon les
r~gions au cours des 25 dernieres ann6es. I1 faut toutefois noter que l'augmen-
tation globale de cette incidence annuelle de ddces demeure faible ~ l'6chelle
nationale, son taux se situant autour de 20 pour 100000 femmes (10).

Facteurs de risque du cancer du sein dans la population


g n rale
Age au diagnostic
Le risque de cancer du sein augmente avec l'fige. Son incidence suit une courbe
ascendante aboutissant fi un plateau g partir de 50-60 ans (fig. 2) (10). L'fige
median au diagnostic est de 61 ans. I1 est tres rare avant 30 ans et pres de 25 %
des cas incidents sont survenus en 2000 avant l'fige de 50 ans (15). Moins de
5 % sont d'origine gdndtique : mutation BRCA1 ou BRCA2 (16).
350

300

250
?

E 200
E
0
o 150
0
0
0

~ 100

~ 50

0
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85 +
Groupes d'~ge
........~-.-oMortalit~ ~Incidence

D'apr~s Tr~tarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. (10).

Fig. 2 - Incidence et mortalit6 du cancer du sein estim~es par groupe d'~ge (en France pour
l'ann~e 2000).

Predisposition g~n~tique
Le risque de survenue d'un cancer du sein en cas de mutation BRCA1 et/ou
BRCA2 est supdrieur ~t celui de la population gdndrale. I1 est estim6 ~ 65 % pour
BRCA1 et 45 % pour BRCA2 ~ 70 ans (16, 17). La frdquence des personnes
porteuses d'une telle mutation est de 1 sur 420, soit environ 35000 femmes
porteuses ~g6es de 30 ~ 69 ans.
14 Le cancer du sein

Age ~ la m6nopause
Le risque augmente avec Page de survenue de la m4nopause. Chaque annee de
retard dans l'installation de la m4nopause s'associe ~i une augmentation de 3 ~i
4 % du risque (18).

Age des premi6res r6gles


Le risque augmente avec la precocite de la survenue des premihres rhgles.
Chaque annee de retard dans l'installation des premihres rhgles s'associe a une
reduction de 5 % du risque (19). Les etudes portant sur les patientes presentant
une mutation BRCA ne retrouvent pas d'effet ou un effet pejoratif des rhgles
prdcoces (20). Une longue vie gdnitale accroit donc le risque de survenue de
cancer du sein.

Age ~ la premiere grossesse


M~me si le risque de cancer du sein apparait transitoirement augmente pendant
une dur6e de cinq ~i dix ans apr6s la grossesse (21, 22), il semble qu'il diminue
lorsque la premiere grossesse survient avant 30 ans et est accru si elle survient
apr~s 35 ans. De nombreuses 6tudes ont montr6 que les femmes ayant eu leur
premiere grossesse aprOs 35 ans pr~sentaient un risque relatif de 1,5 par rapport
~icelles qui ont eu leur premiere grossesse avant 20 ans (23) et de 1,2 par rapport
aux femmes nullipares (24).

Parit~
La parite, plut6t a un age jeune, semble aussi avoir un effet protecteur. Chaque
naissance reduit le risque de cancer du sein d'environ 7 % (25).

Allaitement
I1 est presente depuis trhs longtemps comme ayant un effet protecteur mais les
r4sultats des 4tudes sont controvers4s et varient selon la dur4e de l'allaitement.
Rosero-Bixby (26) rapporte une diminution du risque pour la dur4e de l'allai-
tement, chaque annde reduisant en moyenne le risque de 8 %.

Contraception orale
Uaugmentation du risque de cancer du sein par la prise d'une contraception
orale apparait minime et de courte dur4e. La meta-analyse du Collaborative
Group on Hormonal Factors in Breast Cancer regroupant 54 etudes 6pidemio-
t~pid6miologie, facteurs de risque, d@istage 15

logiques, retrouve un risque relatif de 1,24 chez les utilisatrices qui disparait
dix ans apr~s l'arret de la prise, une augmentation du risque lorsque le d~but
de la prise se fait avant l'~ge de 20 ans mais aucun lien avec la durde de la prise
(27). Cependant, les dtudes restent encore insuffisantes.

Traitement hormonal substitutif de la m4nopause

La litt~rature reste tr~s controversSe. Dans une 6tude portant sur 41837 femmes,
Sellers et al. ne retrouvent aucun effet du THS sur le risque de cancer du sein
(28). L'~tude du WHI (Women Health Initiative) retrouve une augmentation
du risque de 26 % au-delg de 5,2 ann6es d'utilisation d'un traitement hormonal
substitutif de la mSnopause de type combin6 (29).

Facteurs alimentaires et le mode de vie

Alcool

I1 existe une relation dose-d4pendante entre la consommation d'alcool et le


risque de cancer du sein. Ce risque augmente d'environ 7 % par absorption de
10 g d'alcool par jour (30).

Tabac

Le lien est tr&s discut4. La m4ta-analyse du Collaborative Group on Hormonal


Factors in Breast Cancer montre trhs peu voire aucun effet sur le risque de
cancer du sein (30). En revanche, Reynolds et al. (31) montrent une augmen-
tation significative du risque de cancer du sein chez les fumeuses qui avaient
commenc4 a fumer 5 ans avant leur premihre grossesse ou qui avaient fum4
longtemps et beaucoup.

Car4

Aucune relation n'est ddmontrde ~ ce jour (32).

Consommation de viande, de laitage et de 9raissessatur~es

Les 6tudes sont parfois contradictoires. Dans une m~ta-analyse regroupant 7 379
cas, aucune association n'a 6t~ observ~e entre la consommation de viande rouge,
blanche ou de laitage (33), tandis que quelques autres ont relat6 le contraire. La
consommation de graisses satur4es semble accroitre le risque de cancer du sein
tandis que celle d'origine v6g4tale le diminuerait (34, 35). Franceschi et al. (36)
16 Le cancer du sein

dans une 4tude cas-t4moin comparant 2 569 femmes atteintes a 2 588 t4moins
retrouvent une diminution du risque avec de fortes consommations de graisses
(p = 0,01) en particulier avec les acides gras polyinsaturds et insaturds.

Fibres et vitamines

Les r4sultats des 4tudes sont en g4n4ral en faveur d'un effet protecteur de la
consommation de fruits, 14gumes, vitamines (A et C) (37). Certaines 4tudes ne
retrouvent cependant pas de lien (38). L'activit4 des phytoestroghnes n'est pas
4tablie (39).

Obdsit#.

L'ob4sit4 augmente le risque de cancer du sein chez la femme m6nopaus4e


(40, 41). D'aprhs certaines 4tudes, l'adiposit4 abdominale 41hve ce risque (42).
D'autres 4tudes (43, 44, 45) retrouvent un risque non significatif ou bien
diminu4 chez les femmes pr4sentant un BMI 4lev6 ou ag6es de moins de 50 ans
et/ou en pr4m4nopause.

Activitd physique
La grande majorit6 des 4tudes retrouvent une diminution du risque chez les
femmes ayant une activit6 physique m~me apr6s la m4nopause (46, 47) sans
tenir compte du type d'activit6 ou de son intensit6.

Autres

Radiations ionisantes

Leur r61e a 6t6 6tabli apr~s l'explosion de bombes atomiques au Japon (48). I1 a
6t6 mis en 6vidence chez des patientes suivies par radioscopie pour une tuber-
culose (49) ainsi que chez celles trait6es pour une maladie de Hodgkin (50).
Le r61e de ces radiations semble plus marqu6 si elles ont 6t6 administr6es dans
l'enfance ou l'adolescence.

Champs magn#.tiques,pesticides

Ils ne semblent pas augmenter de faqon significative le risque de cancer du


sein (51).
Epiddmiologie, facteurs de risque, d6pistage 17

Antitmnspimnts
Quelques dtudes ont montr~ que certains agents de conservation tels que les
parabens, utilisds dans la fabrication d'antitranspirants, pourraient mimer l'ac-
tivitd des oestrog~nes et, de ce fait, favoriser la croissance des cellules cancdreuses
mammaires. Une dtude portant sur vingt dchantillons de tumeurs mammaires a
retrouv6 la prdsence de parabens sur dix-huit d'entre eux (52). Une dtude cas-
tdmoins portant sur 813 femmes atteintes d'un cancer du sein et 793 femmes
sans cancer du sein n'a retrouv6 aucune preuve pour confirmer une associa-
tion entre antitranspirants et cancer du sein (53). La commission europdenne a
conclu que le pouvoir oestrogdnique des parabens dtait n6gligeable, ne pouvant
pas entrainer de risque de cancer du sein.

D pistage
Le cancer du sein satisfait ~ tous les crit~res ndcessaires selon I'OMS pour
qu'une maladie soit accessible au ddpistage. Le cancer du sein constitue en effet
un probleme majeur de santd publique, on l'a vu dans les chiffres dpiddmiolo-
giques :
- le pronostic est lid ~t son stade ;
- il existe des traitements efficaces ;
- il existe un test de ddpistage simple, applicable/a la population gdndrale
facilement, sans danger : la mammographie.
L'intdret de ce ddpistage dans le cancer du sein est confirmd par les conclu-
sions de I'US Preventive Service Task Force (USPSTF). Le test efficace est
constitud d'une mammographie bilatdrale, les anomalies radiologiques sont
ddcrites selon les regles de l'American College of Radiology (ACR) (54). Cinq
classes sont ddcrites :
- O : ndcessitd d'une imagerie compldmentaire et/ou mammographie ant&
rieure pour comparaison ;
- 1 :normal ;
- 2 : anomalie bdnigne ;
- 3: anomalie probablement bSnigne mais suivi ndcessaire ~ un intervalle
court ;
- 4 : anomalie suspecte, une biopsie doit etre rdalisde ;
- 5 : anomalie suggdrant fortement une ldsion maligne ndcessitant une prise
en charge appropriee.
La sensibilit~ de la mammographie varie entre 77 et 96 %. Sa spdcificite
varie entre 94 et 97 %. La mammographie numdrique prend tout son int~ret en
cas de seins denses. Depuis 1963, huit grandes dtudes de l'impact du d6pistage
par mammographie ont dtd conduites, toutes vont dans le sens d'une rdduction
du risque de mortalitd (tableau II). Une malta-analyse de sept des essais dont la
18 Le cancer du sein

m6thodologie semblait irr6prochable a 6t6 rdalis6e par I'USPSTF. Cette m6ta-


analyse permet d'estimer la r6duction de mortalit6 5 14 ans pour les femmes
fig6es de 40 ~t 49 ans ~ environ 19 % et pour les femmes fig6es de 50 g 69 ans de
25 %, grfice ~ la mammographie de d6pistage.

Tableau II - fltudes de l'impact du ddpistage par mammographie.

Toutes participantes
Suivi m6dian Risque relatif de mortalit6
Essais N
(mois) (IC 95 %)
HIP 0,77
18 60,490
(0,61 0,98)
Malmo 0,82
17,1 42,283
(0,67 1,00)
Swedish Two 0,68
County 17,3 133,065
(0,59 0,80)
Edinburgh 0,79
13 54,643
(o,6o ~,o2)
CNBSS-1 13 NA
CNBSS-2 13 NA
Stockholm 0,91
13,8 60,117
(0,65 1,27)
Gothenberg 0,76
12,8 50,200
(0,56 1,04)
D'apres Newman LA, Hayes DF (54).

Aujourd'hui, le ddpistage par mammographie a 4t4 g6n6ralis~ en France


pour les femmes entre 50 et 74 ans, selon les regles suivantes : mammographie
bilat6rale, deux incidences, r6alis& tous les deux ans, avec double lecture.
Une enquete nationale (EDIFICE) (55) a r&emment 6td r6alis6e afin d'&u-
dier les comportements de la population gdn6rale et des mddecins gdndralistes
face au ddpistage. Cette enqu&e a dtd men& chez 773 femmes fig6es de 40
75 ans et 600 m6decins gdn&alistes. Parmi les 507 femmes ~tg6es de 50 ~ 74
ans, 93 % d'entre elles d&larent avoir rdalis6 au moins une mammographie,
pour 55 % d'entre elles ~ titre individuel et pour 45 % dans le cadre du plan de
ddpistage systdmatique. Le ddlai recommandd (2 ans) est mieux respect6 dans le
groupe de femmes ayant eu leur examen r6alis6 dans le cadre du plan de d6pis-
tage syst~matique (89 % v e r s u s 74 %). 61,9 % des femmes ont d6j~ r~alis~ une
mammographie avant l'fige recommand6 pour le d~but du d6pistage.
I1 est int6ressant de noter, afin d'essayer d'am6liorer l'adh&ion de la popu-
lation fi ce plan de d~pistage, que les principales raisons rapport&s pour une
non-participation fi ce test de ddpistage sont les suivantes : ndgligence (18 %),
l~pid6miologie, facteurs de risque, d6pistage 19

femmes ayant d'autres priorit6s (18 %), test n'ayant pas 6t6 recommand6 par le
m6decin g6n6raliste (15 %). Les facteurs positifs sont list6s dans le tableau III.

Tableau III - Facteurs influenqant le suivi - Analyse multifactorielle en r6gression logistique


- Facteurs diminuant le risque d'abandon du d6pistage.

Odds ratio IC ~ 95 %

Gyn&ologue consult6 au cours des 12 derniers mois 0,116 0,050- 0,270

Au moins une mammographie dans le cadre du d4pistage


0,186 0,093 -0,372
organis4

V&u de la 1r e mammographie : ~ Je me suis sentie/a l'aise )~ 0,493 0,257 - 0,946

Peur du cancer du sein 0,512 0,264- 0,994

Nombre de mammographies r6alis6es 0,785 0,690- 0,893

Conclusion
En France, le cancer du sein est aujourd'hui le cancer le plus fr6quent. Malgr4
les progres r~alisds ces dernieres ann6es en th~rapeutique, le pronostic reste
grave dans un quart des cas. Ces chiffres justifient la motivation, les efforts de
tous pour am~liorer l'adh6sion de la population franqaise au d6pistage, meilleur
garant d'une d~tection pr&oce.

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Facteurs de risque des cancers
du sein familiaux
A. Nkondjock

Facteurs de risque des cancers du sein familiaux

Fr~quenceet g~nes responsables


Le cancer du sein constitue une pr4occupation majeure de sant4 publique en
raison de l'augmentation de son incidence.. L'histoire familiale, attribu4e ~i des
facteurs g4n4tiques similaires parmi les membres d'une m4me famille est l'un
des facteurs de risque 4tablis pour la maladie. Le risque de d4velopper un cancer
du sein est de deux ~i trois fois sup4rieur chez les femmes ayant un parent au
premier degr4 (mere, soeur, fille) qui en est atteint. Pour les femmes avec un
ou deux membres de la famille au premier degr4 atteints, le risque cumul4
de cancer du sein jusqu'a l'age de 80 ans s'4lhve respectivement a 13,3 % ou
21,1% (1). Toutefois, les 4tudes 4pid4miologiques r4centes montrent que, m4me
si un risque major4 de cancer du sein est retrouv4 chez les femmes qui ont des
membres de la famille au premier degr4 atteints de la maladie, sur 9 femmes qui
d4veloppent un cancer du sein, 8 n'ont pas de membres de la famille atteints du
m6me cancer. Celles qui d4velopperont le cancer du sein seront agnes de plus de
50 ans au moment du diagnostic (1).
Cependant, les cancers du sein familiaux associ4s aux mutations constitu-
tionnelles d414thres se d4veloppent souvent ~ u n age relativement jeune. I1 est
estim4 que 10-15 % des cancers du sein et 25-40 % des patientes ag4es de moins
de 35 ans ont une predisposition g4n4tique. Bien qu'environ 54 % des cancers
du sein familiaux soient causes par des ghnes de susceptibilit4 non identifi4s (2),
cinq principaux ghnes suppresseurs de tumeurs r4pondant ~i un mode de trans-
mission autosomique dominant ont 4t4 identifi4s ~i ce jour. Les ghnes BRCA1 et
BRCA2 (BRCA1/2 : Breast Cancer 1 et 2) sont les principaux localis4s respecti-
vement sur les chromosomes 17q21 et 13q12. M4me si BRCA1 est trhs diff4rent
de BRCA2, les mutations de BRCA1 ou BRCA2 sont ~i l'origine d'environ 80
90 % des cancers familiaux et ne sont que trhs rarement impliqu4es dans les
24 Le cancer du sein

cancers du sein sporadiques (c'est-~-dire survenant en dehors d'un contexte


familial) (3). Trois autres predispositions autosomiques dominantes au cancer
du sein surviennent dans un contexte familial ou individuel sp&ifique et rare.
Les mutations constitutionnelles du g~ne CHEK2 sont retrouvdes dans 5 % des
cancers familiaux et les femmes porteuses d'une alt6ration du gene CHEK2 ont
deux fois plus de risque de d6velopper un cancer du sein, ind6pendamment
d'dventuels ant&6dents familiaux (4). Les mutations du g~ne TP53 (syndrome
de Li-Fraumeni) sont impliquees dans moins de 1 % des cancers familiaux.
Enfin, les mutations du g6ne PTEN (syndrome de Cowden) se retrouvent dans
une tres faible proportion de syndrome familial de cancer du sein (2).

Tableau I - Les facteurs de risque des cancers du sein li6s aux mutations de BRCA1/2.

Facteurs associ6s Facteurs associ6s Ampleur de


/~un risque accru /l un risque r6duit l'association

Age (< 40 ans) ++

Densit6 mammographique ++
> 50%
Gain important de poids
durant l'adolescence et le ++
d4but de la vie adulte
Facteurs 6tablis
Ovariectomie
prophylactique
Tamoxif~ne

Grossesse
M4nopause
(BRCA1)
]~nergie totale ++

Tabac

Caf6

Facteurs probables Traitement


ou possibles substitutif
hormonal (apr6s
ovariectomie)

Contraception orale
Allaitement (BRCA1)
++ mod6r6e/a forte augmentation du risque (risque relatif > 1,5) ; + augmentation du
risque faible/a mod6r6e (1,0 < risque relatif ~ 1,5);--mod6r4e/a forte diminution du
risque (risque relatif < 0,5) ;-diminution du risque faible/t mod6r6e (0,5 ~ risque relatif
< 1,0). Notons par ailleurs que le niveau des preuves reste insuffisant quant/t l'activit6
physique et la consommation d'alcool.
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 25

Comparativement a la population gdndrale avec un risque absolu cumul4 de


cancer du sein estim4 a 10 %, les femmes qui portent des mutations constitution-
nelles ddldthres des ghnes BRCA1/2, CHEK2 et PTEN ont un risque cumul4 dont
les valeurs s'41hvent respectivement ~ 80 % (5), 20 % (2) et 20-50 % (3). Pour les
femmes porteuses d'une mutation du ghne TP53, le risque de cancer du sein est
environ 22 fois supdrieur si la maladie est diagnostiqude avant 45 ans (6). Par
ailleurs, il est estim4 que le risque cumul6 de cancer du sein associ4 aux muta-
tions de BRCA1/2 est de 6 % pour les hommes au moment o6 le porteur atteint
Page de 70 ans (7). Dans ce chapitre nous ne pr4senterons que les facteurs de
risque des cancers du sein familiaux associds a une mutation des ghnes BRCA1/2.
La confirmation de la maladie chez les membres de la famille du premier ou
second degr4 reste difficile en l'absence des dossiers mddicaux (tableau I).

Facteurs d~mographiques et hormonaux


Age
L'gge est le facteur de risque le plus important du cancer du sein (8). Dans la
population g4n4rale, la maladie est rare chez les femmes de moins de 30 ans
(< 25 cas pour 100000), l'incidence du cancer du sein augmente par la suite
de faqon lin4aire jusqu'fi 80 ans pour atteindre un plateau avec environ 500
cas pour 100000. Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 ont un
risque de cancer du sein pr~coce augment4 d'environ 20 fois (9). Avant 50 ans,
le risque moyen de cancer du sein est augment~ chez les femmes porteuses
d'une mutation de BRCA1 en comparaison avec les porteuses d'une muta-
tion de BRCA2. Une m4ta-analyse (5) de vingt-deux 4tudes a permis d'es-
timer le risque de cancer du sein pour les femmes porteuses d'une mutation
de BRCA1/2. Par rapport ~ la population g~n6rale, le risque relatif de cancer du
sein pour les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 diminue avec l'fige,
avec des valeurs qui d6passent 30 fois avant 40 ans et qui atteignent 14 fois apr~s
60 ans. En revanche, l'effet d'une mutation d41~t~re de BRCA2 apr~s l'fige de 40
ans, est associ4/a un risque de cancer du sein multipli6 par 11. Dans cette 4tude,
il a 6t4 montr~ que pour les femmes gg4es de 40 ~ 49 ans, l'incidence des cancers
du sein associ6s fi une mutation de BRCA1 augmente de mani~re constante de
3 % ~ 4 % par an, avant de se stabiliser, tandis que les taux d'incidence pour
les femmes porteuses d'une mutation de BRCA2 sont similaires ~ ceux de la
population g4n6rale (5).

IVl~nopause
D'une maniSre g~n~rale, les femmes qui ont leur m6nopause apr~s 50 ans
environ pr~sentent un risque accru de cancer du sein par rapport/a celles dont
les menstruations cessent pr4cocement. Le risque augmente d'environ 3 %,
pour chaque ann6e suppl4mentaire,/a partir de l'~ge pr~sum~ de la m4nopause
26 Le cancer du sein

(10). Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 ont un risque accru de
cancer du sein, en particulier avant la menopause dans le cas des BRCA1 (11).
Aprhs la menopause, le risque de cancer du sein controlateral pour les patientes
porteuses d'une mutation de BRCA1/2 est particulihrement augmente de 4 %
~i 53 % en comparaison ~i la population gen4rale o6 les valeurs ne depassent
gu6re 2 %. Toutefois, il existe des differences specifiques dans la mesure o~l le
risque de cancer controlateral tend ~idiminuer pour les femmes porteuses d'une
mutation de BRCA1 (12), tandis que le risque continue d'augmenter chez les
porteuses d'une mutation de BRCA2 (13).

Contraception orale
Une utilisation a long terme des contraceptifs oraux est associee a une augmen-
tation du risque de cancer du sein dans la population generale. Une m4ta-
analyse de 54 etudes epidemiologiques a montre que le risque de cancer du sein
est augmente significativement de 24 % chez les femmes utilisant couramment
les contraceptifs oraux (14). Cependant, cet accroissement de risque chute des
l'arr4t de la consommation, de sorte que, dix ans aprhs l'utilisation, aucune
augmentation significative de risque n'est manifeste. Le risque de cancer du
sein associe a l'utilisation des contraceptifs oraux est particulihrement accru
dans la population des femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2. Une
etude multicentrique menee dans 52 centres issus de quatre pays et compre-
nant 2622 femmes genetiquement pr4dispos4es a revel6 que les femmes qui
ont utilis4 les contraceptifs oraux pour la premihre lois avant 1975 (quand les
preparations contenaient d'importantes doses d'oestroghnes et de progesterone),
qui les ont utilise avant Page de 30 ans et qui en ont poursuivi l'usage durant
au moins cinq ans ont un risque accru statistiquement significatif de 20 % de
developper un cancer du sein precoce. Dans cette recherche, l'utilisation de ces
medicaments n'etait pas associee a une augmentation de risque de cancer du
sein chez les porteuses d'une mutation de BRCA2 (15). De faqon generale, l'ob-
servation selon laquelle l'utilisation des contraceptifs oraux augmente le risque
de cancer du sein chez les jeunes femmes porteuses d'une mutation de BRCA1,
en comparaison avec les femmes plus ~tg6es, concorde avec l'observation que le
risque de maladie associ~ ~i la grossesse est augment6 chez les jeunes porteuses
d'une mutation de BRCA1, mais n'exercerait aucune influence sur les cancers
du sein diagnostiqu6s apr6s l'~ige de 40 ans (16).

Antioestrog~nes
Le tamoxifhne est un antioestroghne qui bloque les r4cepteurs aux oestroghnes
(RE) du sein et inhibe la secretion des facteurs de croissance par l'entremise
des oestroghnes. I1 est d4montr4 que le tamoxifhne reduit l'incidence des
tumeurs RE positives sans avoir un effet sur les tumeurs RE n4gatives. Les
cancers du sein associ4s aux mutations de BRCA1 ont tendance a 4tre RE
n4gatifs tandis que ceux associ4s aux mutations de BRCA2 sont souvent RE
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 27

positifs. Le tamoxifhne est associ4 a une r4duction significative de risque de


cancer du sein d'environ 62 % pour les jeunes femmes porteuses d'une muta-
tion de BRCA2 agdes de moins de 35 ans (17). I1 a 4t4 montr4 que le tamoxi-
fhne exerce un effet protecteur en diminuant significativement le risque de
cancer du sein de 53 % chez les femmes ayant un risque naturel de cancer
du sein inf4rieur/t 50 %, alors que le tamoxifhne augmente le risque de 37 %
pour les femmes avec un risque naturel de maladie sup4rieur a 50 % (18). Par
ailleurs, le traitement adjuvant par tamoxifhne pour un premier cancer du
sein semble prot4ger contre le risque de cancer du sein controlatdral pour les
patientes g4ndtiquement prddisposdes (19).

Facteurs associ4s la reproduction

Grossesse et parit~
G~n~ralement, les femmes qui ont men~ au moins une grossesse ~ terme avant
l'~ge de 30 ans pr4sentent, en moyenne, un risque de cancer du sein diminu4 de
25 % par rapport aux femmes nullipares (20). La multiparit~ a un effet protec-
teur sur le risque de cancer du sein sporadique et cet effet semble augmenter
proportionnellement au nombre d'accouchements. Les femmes porteuses d'une
mutation de BRCA1/2 qui ont eu une premi6re grossesse apr~s 30 ans ont un
risque de cancer du sein multipli~ par trois (21 ). Une 4tude cas-t~moins appari~e
de 2 520 femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 a montr~ que compa-
rativement aux femmes nullipares, les porteuses d'une mutation de BRCA1 qui
ont eu plus de trois maternit6s ont un risque de cancer du sein diminu4 de 38 %
alors que les porteuses d'une mutation de BRCA2 qui ont men4 ?aterme 3 gros-
sesses voient leur risque accroitre de 68 %, et chaque grossesse suppl4mentaire
provoque une augmentation de risque de 15 % (22). Par ailleurs, les cancers du
sein associ~s ~ la grossesse (d~finis comme ceux qui apparaissent durant la gros-
sesse ou dans l'espace d'une annie apr~s la maternitY) sont rares dans la popu-
lation g~n6rale et surviennent chez 10 ~ 39 femmes pour 100000 naissances
(23). Ces formes de cancers sont plus fr4quentes chez les femmes porteuses
d'une mutation de BRCA1/2 en comparaison avec les femmes non g~notyp~es
et une augmentation significative de risque de 70 % a ~t~ rapport~e chez les
femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 dans l'espace de 1 ~ 2 ans suivant
la grossesse (22). Un risque de cancer du sein associ~ ~ la grossesse multipli6 par
4 fois a aussi 8t~ rapport6 chez les femmes islandaises porteuses d'une mutation
de BRCA1 (24).
La grossesse provoque une diff~renciation acc41~r4e du tissu mammaire et
une prolif6ration rapide de l'6pith41ium. Les changements amorcSs au cours
de la premiere grossesse, en particulier si elle est survenue pr4cocement, sont
accentu~s par chacune des grossesses ult4rieures, et le d~veloppement du cancer
28 Le cancer du sein

du sein est lid a la vitesse de proliferation des cellules epith4liales mammaires et


inversement au degr4 de diff4renciation (25). Par consequent, il est possible que
l'influence des oestroghnes sur l'4pith4lium et le tissu mammaire soit diff4rente
selon que la femme est porteuse d'une mutation de BRCA1 ou BRCA2.

Allaitement maternel

L'effet de l'allaitement sur le risque de cancer du sein est controversG probable-


ment parce que la modification du risque, compte tenu de la duree moyenne
de l'allaitement, est faible. Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 qui
ont allaite pendant une duree totale d'au moins douze mois presentent un risque
r~duit de 45 %, par rapport ~ celles qui n'ont jamais allaitd (26). Cette diminu-
tion de risque n'est pas observ6e chez les porteuses d'une mutation de BRCA2.
L'effet protecteur d'un allaitement prolong6 sur le risque de cancer du sein semble
plus marque chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 que ce qui
est observe dans la population generale off l'on rapporte une diminution signi-
ficative du risque de cancer du sein de 4,3 % pour chaque periode d'allaitement
de douze mois (27). Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 rappor-
tent une faible montee laiteuse, en comparaison aux membres de leurs families
non porteuses d'une mutation de BRCA1 (28). Par consequent, il est possible que
les porteuses d'une mutation delet6re de BRCA1 qui eprouvent des difficultes
allaiter presentent un risque accru de cancer du sein au moins autant que les
femmes dans la population generale qui essayent mais ne reussissent pas ~ allaiter
et qui ont un risque de cancer du sein multiplie par trois (29). Le mecanisme par
lequel l'allaitement diminue le risque de cancer du sein semble resulter des chan-
gements hormonaux endogenes. La lactation produit la diminution du niveau
d'exposition cumulative aux oestrog~nes chez la femme. La lactation reprimerait
ainsi l'apparition et le developpement des cancers du sein.

Densit~ mammographique

Le risque de cancer du sein augmente avec le niveau de densit4 des tissus


mammaires en mammographie. Dans la population g4n4rale, on estime qu'en-
viron 30 % des cas de cancer du sein sont attribuables ~ une densit4 mammaire
la mammographie sup4rieure ~ 50 % par rapport a la moyenne (30).
La densit4 mammographique semble fortement associ4e au risque de cancer
du sein familial. Le risque de d4velopper le cancer du sein familial associ4
une densit4 mammaire ~ la mammographie sup4rieur ~ 50 % augmente d'un
facteur qui varie de 2,42 pour les femmes ayant au moins deux parents au second
degr4 atteints jusqu'a 11,14 pour celles qui ont au moins un parent au premier
degr4 atteint (30). Les seins de femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 et
de celles qui ont une histoire familiale de cancer du sein ont une composition
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 29

mammaire caract~ris6e par des lobules moins d6velopp6s et plus diff6rencies,


par rapport aux femmes n'ayant pas d'ant6c6dents familiaux dvocateurs d'une
prddisposition g~n6tique (31). Cette observation suggere que les genes BRCA1/2
impliquds dans les cancers de sein familiaux jouent un r61e fonctionnel dans
la vascularisation du sein durant le developpement lobulaire. D'une mani~re
generale, les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui ont une densite
mammaire fi la mammographie superieure ~ 50 % ont un risque de ddvelopper
le cancer du sein 2,29 fois sup6rieur, compar6es g celles qui ont une densit6
mammaire inferieure ~ 50 % (32).

Ovariectomie et traitement hormonal substitutif (THS)

Chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 et dans la population


generale, l'ovariectomie prophylactique bilaterale reduit le risque de cancer du
sein d'au moins 50 % (33). La consequence de cette chirurgie preventive pour
les femmes porteuses d'une mutation de BRCAI/2 premenopaus6es est l'induc-
tion d'une menopause dont les nombreuses consequences affectent considera-
blement la qualite de vie. Le THS de la menopause est par consequent prescrit
pour pallier la diminution du niveau des hormones ovariennes circulantes et
retarder les effets de la menopause. Tandis qu'il est suggere que le THS, en parti-
culier en association oestroprogestative, multiplie par deux le risque de cancer
du sein sporadique (34), les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui
ont subi une ovariectomie prophylactique et qui prennent le TSH voient leur
risque de developper un cancer du sein diminue de 63 % par rapport fi celles
qui ont subi la chirurgie preventive et ne regoivent pas le TSH (35).

Facteurs associ~s ~ I'alimentation

L'association entre le risque de cancer du sein sporadique et les principales


composantes de l'alimentation humaine incluant les fruits et legumes, les
produits laitiers, la viande, le poisson, les nutriments, les fibres et phyto-oestro-
g~nes a fait l'objet de nombreuses dtudes (36). Un int~ret particulier a ete port~
sur les graisses alimentaires. D'une mani~re generale, les resultats sont discor-
dants ~ l'exception de l'alcool qui reste le seul facteur nutritionnel etabli de
risque de cancer du sein sporadique. Dans la population generale, il est estime
que le risque de cancer du sein augmente d'environ 7 % pour une consomma-
tion moyenne d'une boisson alcoolique par jour (37). I1 existe actuellement tr~s
peu d'etudes dans la litt~rature ayant examind l'association entre les d~termi-
nants nutritionnels et le risque de cancer de sein familial associe aux mutations
de BRCA1/2.
30 Le cancer du sein

Caf~

Le caf4 est parmi les boissons les plus consomm4es dans le monde. Une impor-
tante 4tude cas-t4moin men4e dans 40 centres r4partis dans 4 pays (t~tats-unis,
Canada, Pologne et Israel) a trouv4 que la consommation de caf4 est associ4e
une diminution de risque de cancer du sein reli4 aux mutations de BRCA1/2.
L'4tude portait sur 845 femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 atteintes
d'un cancer du sein, appari4es ~i845 femmes 4galement pr4dispos4es g4n4tique-
ment mais indemnes. Les r4sultats montrent que les femmes qui boivent 1 a 3, 4
~i 5, et au moins 6 tasses de caf4 par jour pr4sentent un risque de cancer du sein
diminu4 respectivement de 10 %, 25 % et 69 % par rapport aux non-buveuses
(38). L'hypothhse d'un lien entre le caf4 et le cancer du sein est 4tay4e par
plusieurs m4canismes. La caf4ine exerce une influence favorable sur la concen-
tration des hormones st4roidiennes et sur le m4tabolisme des oestroghnes (39).
Le deux diterphnes sp4cifiques au caf4, le kahweol et le cafestol, expriment des
propri4t4s anticarcinog4niques en particulier l'inhibition de l'expression des
enzymes de phase I impliqu4es dans l'activation des carcinoghnes et l'induc-
tion des enzymes de phase II impliqu4es dans la d4toxication des carcinoghnes
(40). Le caf4 est riche en phytoestroghnes, particulihrement la diazine, qui du
fait de la similarit4 de sa structure biochimique ~ celle des oestroghnes endo-
ghnes et de sa propension ~i se fixer sur les RE, peut r4duire le risque du cancer
du sein. Le caf4 est 4galement une source importante d'acide ph4nol chlorog4-
nique qui participe ~i son effet antioxydant (41). I1 a 4t4 montr4 que l'apport
en acide chlorog4nique diminue la concentration s4rique en glucose chez le
rat (42), tandis que les quinides, produits du m4tabolisme de l'acide chlorog4-
nique, augmentent la sensibilit4 ~il'insuline (43). L'hyperinsulin4mie et la r4sis-
tance ~ l'insuline sont des biomarqueurs d'un risque 41ev4 du cancer du sein.
Finalement, l'acide caf4ique est le principal composant du caf4. I1 a 4t4 montr4
r4cemment que l'acide caf4ique r4prime la m4thylation de I'ADN des cellules
mammaires canc4reuses en culture (44). L'hyperm4thylation de I'ADN est une
caract4ristique des cellules tumorales.

I~nergie totale et autres d~terminants nutritionnels

Une 4tude r4cente impliquant une cohorte de 80 families canadiennes franco-


phones de 250 membres porteurs et non porteurs d'une mutation de BRCA1/2 a
r4v416 que les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui ont un apport
4nerg4tique quotidien d4passant 2339 kcal ont un risque de cancer du sein
augment6 de 2,76 lois par rapport a celles qui ont un apport 4nerg4tique inf4-
rieur ou 6gal a 1 724 kcal par jour. Cette augmentation significative de risque de
cancer du sein est ind6pendante de l'age, l'indice de masse corporelle (IMC) et
l'activit4 physique (45). Cette observation sugg6re que la restriction 4nerg4tique
est associ4e a une diminution de risque de cancer du sein li4 aux mutations de
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 31

BRCA1/2. I1 a 4t4 montr4 que la restriction 4nergdtique rdprime la s4cr4tion


oestrogdnique dans des conditions qui suppriment le developpement tumoral
(46). La restriction calorique est reli4e ~t une diminution de la production des
radicaux libres, du stress oxydatif et de l'inflammation, et ?a une augmentation
de la capacit4 antioxydante (47). La restriction 4nergdtique diminue 4galement
la vitesse de replication de I'ADN et augmente celle de l'apoptose, et donc, rdduit
la susceptibilit6 tissulaire aux dommages causds par les carcinoghnes (47). Enfin,
la restriction 4nergetique r6prime la production des hormones reproductives et
diminue le temps d'exposition aux oestroghnes. Notons par ailleurs que l'4tude
des femmes canadiennes franqaises porteuses d'une mutation de BRCA1/2 a
rdv614 que les autres facteurs nutritionnels a savoir les graisses, les protdines,
les hydrates de carbone, l'alcool, les acides gras, les vitamines C et D, les fibres,
les folates et la cafeine n'exercent aucune influence significative sur le risque de
cancer du sein associ4 aux mutations de BRCA1/2 (45).

Facteurs associ s au style de vie

Ob sit et prise de poids


L'obesit6 augmente d'environ 50 % le risque de cancer du sein sporadique
chez les femmes m6nopaus~es, probablement en raison de l'augmentation des
concentrations s6riques d'oestradiol libre (48). Toutefois, l'obdsitd serait associ~e
un risque reduit chez les femmes avant la mdnopause dans les pays 4conomi-
quement d6veloppes (36), en raison de l'augmentation des cycles anovulatoires
qui donnent lieu ~ une diminution du niveau d'oestrog6nes circulants.
Mors qu'un IMC 61ev6 ~ l'~ge de 12 ans n'est pas un facteur de risque inde-
pendant de cancer du sein sporadique (49), un IMC 41evd ~ l'~tge de 12 a n s -
dont on connait l'association ~ un taux 41ev6 d'oestrog6ne circulant- augmente
d'un facteur de 4 le risque de cancer du sein chez les femmes ayant une histoire
familiale 6vocatrice d'une predisposition g~n6tique (50).
Par ailleurs, la prise de poids pendant l'adolescence et le d6but de la vie
adulte semble avoir un effet majeur sur le risque de cancer du sein familial.
Dans la population g6nerale, les femmes ayant un surpoids de plus de 20 kg
partir de l'~ge de 18 ans, pr6sentent, apr~s la mdnopause, un risque de cancer
du sein multipli6 par deux (51). Une r6cente dtude a montr4 que les femmes
porteuses d'une mutation de BRCA1 qui ont eu au moins deux grossesses et
qui ont gagn6 plus de 5 kg entre l'fige de 18 et 30 ans ont un risque de cancer de
sein augment6 de 44 % (52). I1 est 4galement d6montr~ une augmentation de
risque de 4,64 fois chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui,
partir de 18 ans, ont gagn6 plus de 16 kg en comparaison avec celles qui en
ont gagn6 moins de 5 kg (45). L'exc6s des tissus adipeux, en particulier apres la
m6nopause entraine l'augmentation de la production et du temps d'exposition
32 Le cancer du sein

aux hormones st4roidiennes. Le tissu adipeux est 6galement un site privil6gi4


de stockage et de m4tabolisme des stdroides sexuels. L'aromatisation des andro-
ghnes dans le tissu adipeux est parmi les plus importantes sources d'oestrog6nes
circulants.

Activit~ physique
Une m4ta-analyse de 19 4tudes cas-t6moins et 4 4tudes de cohorte sur la rela-
tion entre l'activit4 physique et le cancer du sein a montr4 une diminution de
risque de cancer du sein de 20 % associ4e ?aune pratique r4gulihre de l'exercice
physique durant l'adolescence et le d4but de la vie adulte (12-24 ans) (53). D'une
mani~re g6ndrale, l'activit~ physique mod~r6e (30/l 60 minutes au moins 4 fois
par semaine) diminue le risque de cancer du sein sporadique d'environ 35 %, en
particulier chez les femmes m6nopaus6es (36). Bien que plusieurs m6canismes
indiquent que l'activit~ physique serait associ6e/a un risque r6duit, notamment
la r~duction de la production d'oestrog~nes, le maintien de l'6quilibre ~nerg&
tique et la diminution de l'exposition g6n6rale aux cestrog~nes endog6nes, deux
6tudes analysant la relation entre la pratique de l'activit6 physique et le cancer
du sein familial associ~ aux mutations de BRCA1/2 ont rapport6 des r~sultats
contradictoires. La pratique de l'activit6 physique durant l'adolescence retar-
derait le d6veloppement du cancer du sein associ6 aux mutations de BRCA1/2
chez les femmes juives ashk6nazes (54) alors qu'elle n'exercerait aucun effet
ind~pendant sur les femmes canadiennes francophones (45).

Tabagisme
La fum6e du tabac est une importante source de substances carcinog~nes. Pour-
tant, le tabac n'est pas consid6r6 comme un facteur de risque 6tabli du cancer
du sein. Dans la population g6n6rale, certains investigateurs ont rapport6 que
les fumeuses pr~sentent un risque r6duit, d'autres aucun risque, d'autres encore
ont trouv6 une augmentation de risque associ6e au tabagisme. Les donn6es de
53 ~tudes ~pid~miologiques comprenant 58 515 femmes atteintes de cancer du
sein et 95067 femmes exemptes de maladie sur le risque de cancer du sein et
le tabagisme ont ~t6 r~analys6es. Cette m~ta-analyse a montr~ que la cigarette
ne joue aucun r61e significatif sur le risque de cancer du sein (37). Chez les
femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2, le tabac semble avoir un effet
protecteur contre le cancer du sein. Une 6tude cas-t6moins appari6e de 372
femmes porteuses d'une mutation BRCA1/2 a rapport6 un effet protecteur de
la cigarette. Les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 qui fumaient au
moins 4 paquets-ann6es avaient un risque de cancer du sein diminu6 de 50 %
(55). Toutefois, cette 6tude a 6t6 6tendue r6cemment/a 1097 paires de BRCA1/2
sans r6pliquer l'influence favorable du tabac sur le risque de cancer du sein (56).
Facteurs de risque des cancers du sein familiaux 33

Dans cette importante investigation internationale, les femmes porteuses d'une


mutation de BRCA1/2 qui ont fumd au moins 20 paquets-ann6es pr~sentent un
risque de cancer du sein r~duit (non significatif) d'environ 20 % (odds ratio
= 0 , 8 1 ) , en comparaison avec celles qui ont fum6 moins de 20 paquets-ann~es
(odds ratio - 1,11).
Une ~tude prospective rdcente dvaluant l'effet combind de la consommation
de tabac et du g6notype AIBI, un co-activateur du r6cepteur st6ro~dien, sur le
risque de cancer du sein associ~ aux mutations ddl6t~res de BRCA1 a montrd
que le tabagisme est associ6 ~ un risque rdduit de cancer du sein. La cigarette
exercerait une influence protectrice de nature dose effet. Les femmes qui fument
au moins 20 paquets-ann~es ont un risque r~duit de 59 % par rapport au non
fumeuses (57). Par ailleurs, tandis que le tabagisme passif semble associd/a un
risque de cancer du sein sporadique augmentd d'au moins 68 % (58), il n'y a
pas d'6tudes disponibles dans la litt6rature analysant l'effet de la fum~e secon-
daire sur le risque de cancer du sein associd aux mutations de BRCA1/2. Le lien
entre le tabac et le cancer du sein associ6 aux mutations de BRCA1/2 est plau-
sible. L'effet protecteur de la cigarette dans les cancers du sein serait dfi ~ une
diminution des oestrog~nes circulants et ~.l'action antioestrogdnique du tabac. I1
a ~td rapport6 que les fumeuses ont une m~nopause pr6coce et une concentra-
tion urinaire r6duite d'oestrog6nes pendant la phase lut6ale du cycle menstruel
(59). Par ailleurs, il est possible que, pour les femmes porteuses d'une mutation
de BRCAI/2, une exposition importante au tabagisme et les divers polymor-
phismes AIBI utilisent en commun les memes voies de signalisation impliquant
l'expression des RE et le mdtabolisme des cestrog~nes qui influencent le risque
de cancer du sein.

Conclusion

Les arguments 6pid4miologiques dont nous disposons sugghrent un certain


nombre de similitudes entre certains facteurs de risque 4tablis des cancers du
sein sporadiques et des formes de cancers familiaux impliquant une mutation
de BRCA1/2. La densit4 mammographique, le gain de poids important durant
l'adolescence et le d4but de la vie adulte, l'ob4sit4 pr4coce et l'apport 41ev4 en
4nergie totale sont associ4s a un risque accru de cancer du sein li4 ~ une muta-
tion de BRCA1/2. Le risque de d4velopper la maladie diminue avec l'fige, l'ova-
riectomie prophylactique, l'utilisation des contraceptifs oraux et du tamoxifhne,
l'allaitement naturel, la consommation de caf4 et probablement le tabagisme et
le THS de m4nopause. Toutefois, l'amplitude de l'association entre ces facteurs
et le risque de maladie est plus grande dans les cancers du sein li4s aux muta-
tions de BRCA1/2. Les facteurs de risque non g4n4tiques modulent de faqon
importante la p4n4trance des mutations de BRCA1/2. Les 4tudes prospectives
actuellement en cours devraient permettre dans les ann6es fi venir de cerner
34 Le cancer du sein

les m4canismes d'action, de mieux 4tablir l'amplitude et la direction de l'effet


des facteurs de risque traditionnels des cancers du sein chez les femmes g6n6-
tiquement pr4dispos4es en vue de faciliter le d4veloppement des strat4gies de
pr4vention.

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Diagnostic, bilan et prise en charge des
cancers du sein : principes gdndraux
L. Zelek, E. Maissiat, M . - D . Destable et J.-E Mor~re,

Le diagnostic de cancer du sein peut etre dvoqu~ soit devant des signes radio-
logiques frustes, mis en ~vidence lors d'un clich6 de d~pistage, soit devant des
signes cliniques souvent ddcouverts par la patiente elle-meme. Quelles que
soient les circonstances, ce diagnostic reposera sur une confrontation clinicora-
diologique et surtout sur une confirmation pathologique obtenue par biopsie.

D'autres investigations sont ensuite ndcessaires pour:


-~valuer l'extension de la maladie ;
-~valuer les facteurs pronostiques et les facteurs prddictifs ;
-dvaluer le terrain.
Tous ces param~tres sont essentiels pour ddterminer la strat~gie optimale
d~cid~e au mieux lors d'une confrontation multidisciplinaire.
De nombreux <~guidelines >>sont actuellement proposes pour la prise en charge
de ce type de cancer. Une liste non exhaustive de ces guidelines est propos6e en
annexe. I1 est prudent avant de s'y rdf~rer de v6rifier la date de validation compte
tenu de la rapiditd actuelle d'6volution de la th~rapeutique en oncologie mammaire.
Les auteurs se sont fondds en grande partie sur les recommandations cliniques
minimales de l'European Societyfor Medical Oncologypublides r6cemment ainsi que
sur celles de l'Arbeitsgemeinschafifi2rGyni~kologischeOnkologie (AGO). Par ailleurs,
les recommandations franqaises de Saint-Paul de Vence qui ont dtd publides en 2005
ont fait l'objet d'une actualisation complete en 2007.
Pour plus de clart6, deux parties seront aborddes successivement: tout
d'abord le diagnostic et le bilan d'un cancer du sein primitif, puis les proc&
dures/t mettre en oeuvre pour le diagnostic et le bilan d'une r6cidive ou d'une
atteinte mdtastatique.

Diagnostic et prise en charge d'un cancer


du sein primitif

Le diagnostic est fond~ sur l'examen clinique, une mammographie bilat~rale


et l'~chographie. Une mammographie de diagnostic est indiqude d~s qu'une
image suspecte a dt~ identifi~e sur un clichd de ddpistage ou d~s qu'il existe
38 Le cancer du sein

une 16sion palpable. Le diagnostic pathologique est absolument n6cessaire et est


obtenu par biopsie, 6ventuellement guidde par l'imagerie.

Imagerie
L'imagerie est r4alis6e pour pr6ciser une anomalie clinique (on parle d'ima-
gerie diagnostique) ou de fa~on syst4matique (on parle d'imagerie de d6pis-
tage). L'imagerie de d4pistage peut se faire/i titre individuel ou dans le cadre
des campagnes de d4pistage de masse. Les differences essentielles entre ces
deux modes de d4pistage sont les tranches d'tige int4ress4es (uniquement pour
les femmes entre 50 et 74 ans dans le d4pistage de masse) et l'existence d'une
deuxihme lecture, organis6e et syst6matique, des cliches mammographiques
dans le d4pistage de masse (cette deuxihme lecture n'est faite que pour les
examens classes normaux ou b4nins par le premier lecteur).
Quelles ques soient les circonstances de r4alisation de l'imagerie, les objec-
tifs du radiologue restent les m4mes : ddpister les anomalies, d4crire leur aspect
avec le plus de pr6cision possible pour approcher au mieux leur potentiel
4volutif (utilisation de la classification BI-RADS de I'ACR r6vis6e par I'ANAES),
proposer une conduite ~t tenir.
Les techniques d'imagerie dont dispose le radiologue pour le diagnostic sont
la mammographie, l'4chographie-Doppler, l'imagerie par r4sonnance magn4-
tique nucl6aire (IRM) et l'imagerie interventionnelle.
La mammographie reste l'examen diagnostique de r4f4rence. Elle est faite en
premier dans la majorit4 des situations.
L'4chographie est r4alis6e selon certaines indications en compl4ment de la
mammographie. Elle est en revanche pratiqu6e en premihre intention dans le
bilan diagnostique d'une anomalie clinique d4couverte chez une femme jeune,
en cours de grossesse ou d'allaitement.
L'IRM a 4galement des indications bien pr4cises (tableau I). C'est une tech-
nique trhs sensible. Mais elle est d'une sp4cificit4 inf4rieure/t la mammogra-
phie. Elle doit donc imp4rativement 4tre corr414e aux r4sultats de la clinique et
des autres examens radiologiques.

Tableau I - Indications actuelles et valid6es de I'IRM mammaire.

- Exploration des proth~ses en silicone


- C a r a c t ~ r i s a t i o n d'une 16sion infradinique
: anomalie radiologique infraclinique
visible sur une seule incidence, distorsion architecturale avec 6chographie mammaire
n6gative
- Recherche de primitif m a m m a i r e devant des ad6nopathies axillaires m6tastatiques
ou des m6tastases/t distance, avec un bilan mammographique et 6chographique normal
- Extension locale d'un cancer du sein : recherche de multifocalit6, de multicentricit6
et ~tude des rapports anatomiques avecla paroi
- R6cidive locale d'un cancer du sein
- l~valuation de la r6ponse au traitement n6o-adjuvant
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes gdn6raux 39

L'imagerie interventionnelle regroupe les techniques d'imagerie guidant les


pr6l~vements tissulaires, biopsiques ou chirurgicaux. Elles concernent prioritai-
rement les lesions class~es ACR 4. Les lesions ACR 3 des femmes ~ risque ~lev~
de cancer, ou qui ne veulent ou ne peuvent pas avoir de surveillance radio-
logique et les lesions ACR 5 de trop petite taille pour permettre un examen
extemporane seront egalement explorees par ces techniques.

La mammographie
Elle sera au mieux realisee pendant la deuxi6me semaine du cycle. En effet, en
periode premenstruelle, il existe un certain degre de congestion mammaire qui
va limiter la compression radiologique. La densite mammographique sera alors
plus forte, et par consequent les anomalies plus difficiles fi depister et/t classer.
Toute mammographie comprend systematiquement un cliche de face
et d'oblique externe de chaque sein. En fonction des anomalies detectees
sur ces cliches, on rdalisera des clichds complementaires : profil interne ou
externe (indispensable pour localiser une anomalie), cliche externe, inci-
dence tangentielle, cliche localise (indispensable pour preciser les contours
d'une lesion, pour trancher entre image construite et anomalie), cliche
agrandi (indispensable pour l'analyse precise du nombre et de la forme des
micro c al cificatio ns ).
En tout premier, le radiologue classe la densite du sein en quatre categories
puis il recherche les anomalies. Celles-ci sont decrites dans le lexique BI-RADS
et ce sont les termes presents dans cette classification qui seront employes
par le radiologue. I1 s'agit de masse ou densite, de calcification, de distorsion
architecturale, d'asymetrie de densit6, de lesions associees (retraction cutanee,
r6traction du mamelon, 6paississement cutan~ focal ou diffus, ~paississement
trabeculaire).
I1 faut savoir que la mammographie peut, dans certaines circonstances, 6tre
consideree comme negative:
- carcinome lobulaire ;
- cancers inflammatoires ;
- seins denses ;
- tumeurs tr~s etendues apparaissant comme une densite de tout le sein ;
- tumeurs trOs peripheriques ;
- patientes jeunes ;
patientes allaitantes.
-

L'dchogmphie
Elle est r~alisee avec des sondes de haute frequence (10 ~ 14 MHz). L'explo-
ration est bilaterale et interesse l'ensemble de la glande mammaire, en faisant
attention ~ ne pas oublier le sillon sous-mammaire et le creux axillaire.
40 Le cancer du sein

Les principaux 414ments s4miologiques 4tudies sont:


-l'4chostructure de la 14sion (une image an&hogOnehomogkneest toujours
b4nigne) ;
- les contours, l'orientation par rapport a la surface cutan4e ;
- l e s modifications ultrasonores en arrihre de la ldsion ;
- l e s modifications de la glande mammaire au contact de la 14sion.

Les signes 4chographiques 6vocateurs de cancer sont les contours flous, irr4-
guliers ou anguleux ; une forte hypodchog4nicit4 avec att4nuation du faisceau
ultrasonore en arrihre de la 14sion ;le grand axe perpendiculaire au plan cutan4 ;
les microlobulations ; un halo hyper4chog6ne ; une extension intracanalaire.

L'IRM

Elle sera de pr4f4rence r4alis6e en deuxihme semaine du cycle chez les femmes
non m4nopaus6es, au moins 28 jours aprhs une chirurgie et un an aprhs la fin
d'une radioth4rapie sur le sein. Chez les femmes sous THS, il ne faudra pas
h4siter a refaire l'examen six semaines aprhs arr4t du traitement en cas de prises
de contraste pr4coces d'interpr4tation difficile.
Elle comprend des s4quences sans injection de gadolinium (pond4ration T1
et T2) et aprhs injection de gadolinium (s4quences dynamiques).
L'analyse des anomalies est celle de leur morphologie et de l'4volution de
leur signal en fonction du temps awes injection de gadolinium. A partir de ces
crithres, certains auteurs ont 4tabli des scores de probabilit6, de b4nignit4 et de
malignit4.

L'imagefie interventionnelle

Elle permet une 4tude cytologique (cytoponction) ou histologique (biopsie)


des images suspectes.
Elle utilise les diff4rentes techniques radiologiques :

- la mammographie permet les microbiopsies st6r6otaxiques (aiguilles 20/a


14 Gauge), les microbiopsies assist6es par le vide (aiguilles 14, 11 ou 8 Gauge),
les rep6rages pr6op6ratoires st6r6otaxiques ou non. Le pr61~vement des foyers
de microcalcifications sont la principale indication. Les opacit6s sans traduction
clinique ni 6chographique pourront 6galement b6n6ficier de ces techniques;
- l ' 4 c h o g r a p h i e permet les cytoponctions, les microbiopsies assist6es et
non assist6es par le vide (aiguilles de 18, 16, 14 ou 11 Gauge), les rep6rages
pr6op6ratoires. C'est une technique simple, non irradiante. En revanche, elle ne
permet pas de biopsier les foyers de microcalcifications, puisque ceux-ci sont
exceptionnellement visibles en 6chographie ;
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g6n&aux 41

- I ' I R M peut 6galement guider les pr~l~vements. A c e jour, elle n'est pas
disponible en France en routine.
Les procedures se font en ambulatoire. Une anesth~sie locale h la Xylo-
caine pr6c~de toute biopsie. On d6pistera par l'interrogatoire les patientes
ayant des troubles de la coagulation et celles aux ant6c~dents d'allergie aux
anesthdsiques locaux. I1 est recommand~ que la patiente ne prenne ni AINS,
ni d&ives salicyles pendant les 8-10 jours prdcddents le geste afin d'6viter
les h~matomes volumineux, cette recommandation ~tant particulierement
importante pour les microbiopsies assist6es par le vide (taille et nombre de
carottes plus 6lev6s).
Les complications des pr~levements sont rares. La plus frdquente est l'h6-
matome, en g6n6ral de petite taille. La plus grave est le pneumothorax ; ce
risque existe plus particuli&ement pour les ldsions proches de la paroi thora-
cique et les seins de petite taille. Quelques cas d'abces du sein ont 6galement
6t~ rapport6s.

Circonstances du diagnostic
Plusieurs situations peuvent se prdsenter :
-anomalie radiologique isol6e: il peut s'agir soit d'une masse non
palpable, soit d'une modification architecturale du sein, soit de calcifica-
tions anormales. Toute image, m~me si elle n'est pas ~ l'~vidence maligne,
d'apparition nouvelle, n~cessite des cliches compl~mentaires et une ~ventuelle
confirmation biopsique ;
-l'6chographie peut aider ~ distinguer les l~sions solides d'images
kystiques. Une cytoponction avec aspiration sous contr61e dchographique peut
la fois apporter le diagnostic et le traitement d'une l~sion b~nigne. En cas de
l~sion solide, une cytoponction sous ~chographie ou une biopsie st&~otaxique
permettent de pr~ciser la nature de la l~sion ;
-une anomalie consistant en un foyer de fines calcifications (surtout si
elles sont vermiculaires, i.e. moulant la lumi~re des canaux galactophoriques
et groupies en triangle dont la pointe est orient~e vers l'ar~ole, dessinant ainsi
l'arbre galactophorique- signe de Lanyi) est tr~s suspecte et n~cessite une v&i-
fication histologique soit par biopsie st&~otaxique, soit par chirurgie apr~s
rep&age. Dans tous les cas, les anomalies doivent ~tre d6crites selon la classifi-
cation de l'American College of Radiology (ACR) ;
- d e s calcifications 6tendues dans un sein peuvent correspondre ~ une
affection b~nigne telle qu'une ad~nose scl&osante mais aussi ~ un carcinome in
situ de type com~docarcinome ;
-masse palpable : l~a encore la mammographie sera indispensable dans
l'6valuation. L'6chographie permet de faire la part des choses entre l~sion
kystique et 16sion solide. Les l~sions kystiques feront l'objet d'une aspiration
42 Le cancer du sein

pour cytologie. Le diagnostic des 16sions solides sera fond6 sur une cytoponc-
tion, une biopsie st6r6otaxique ou une biopsie chirurgicale. La mammogra-
phie peut dans certaines circonstances 8tre consid6r6e comme n~gative.
L'IRM peut alors ~tre int~ressante mais elle n'est cependant indiqu4e (~ vis~e
diagnostique) qu'en cas de problhmes non r6solus par l'imagerie standard. Elle
est 4galement utile dans le bilan des ad4nopathies axilaires isol4es correspon-
dant a des m4tastases d'ad4nocarcinome ;
-cancer du sein chez l'homme : une 14sion mammaire suspecte ou persis-
tante devra faire l'objet des m4mes investigations diagnostiques que chez la
femme.
Note: les niveaux de preuves (I ?a V), les grades de recommandation (A
D) utilis6s sont ceux de l'American Society of Clinical Oncology et suivent les
guidelines de I'ESMO.

Stadification et ~valuation du risque


La tumeur est class6e selon la classification TNM (annexe 1).
La d6termination des r6cepteurs aux oestrog6nes (RE), ainsi que des
r~cepteurs ~ la progest6rone (RP) et des r6cepteurs HER2, est aujourd'hui
consid~r6e comme essentielle et est indispensable. I1 s'agit des seuls facteurs
pr6dictifs de r6ponse aux traitements ~ ce jour valid~s (I). D'autres tests
pr6dictifs sont utilis6s, notamment l'Oncotype aux Etats-Unis mais le niveau
de preuve est moindre (III) et ils ne sont pas pour l'instant recommand6s en
Europe. D'autres facteurs pr~dictifs de r~ponse aux traitements ont 6gale-
ment 6t6 propos6s avec un niveau de preuve 6galement faible. I1 s'agit de
l'index mitotique et du Ki67 ainsi que de la d6termination et de l'ampli-
fication de la topoisom6rase II ot (pour les chimioth~rapies par anthracy-
clines). Les autres examens de routine consistent en un examen clinique
avec une ~valuation du statut m6nopausique et des tests sanguins usuels :
h6mogramme, bilan h6patique, calcique.
Chez les patientes ~ risque 61ev~ (atteinte ganglionnaire N > 4, tumeur T4 ou
ayant des signes cliniques, paracliniques, ou des sympt6mes faisant suspecter la
pr6sence de m6tastases), le bilan doit 8tre compl6t6 par une radiographie pulmo-
naire, une ~chographie abdominale et une scintigraphique osseuse (III, A).
Pour les patientes n'ayant pas d'atteinte ganglionnaire, la stratification du
risque peut 6tre propos6e selon le tableau II.
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g4n4raux 43

Tableau I I - Definition des categories de risque pour les patientes atteintes de cancers du sein
localises (Saint Gall 2007).

Categorie

Risque bas (1) N- et TOUTES les caracteristiques suivantes :


pT*~2cm ET
grade 1 ** ET
absence d'emboles vasculaires extensifs (3) ET
expression des RE ou des RP *** (4) ET
pas de surexpression d'HER2 (5) ET
age _ 35 ans

Risque intermediaire (2) N- et AU MOINS UNE des caracteristiques suivantes :


pT*>2cm OU
grade 2-3 ** OU
presence d'emboles vasculaires extensifs (3)OU
expression des RE ou des RP *** (4) OU
surexpression d'HER2 (5) OU
age >__35 ans

lfi3N+ET
RE ou RP exprimes, ET
Pas de surexpression d'HER2

Risque eleve l~3N+


ET RE et RP negatifs
OU HER2 surexprim4
___4 N N +

(1) certains consid~rent que tous les T1 de moins de lcm doivent etre consideres ~ bas risque
quels que soient l'~tge et le grade
(2) le risque intermediaire inclut donc des N- et des N+ (1 ~ 3)
(3) les emboles extensifs ne modifient pas le risque des N+
(4) certaines tumeurs RH- comme les carcinomes medullaires ou les apocrines peuvent etre
consideres de bas risque
(5) immuno-histo-chimie ou FISH

* pT : taille de la composante invasive sur la piece operatoire, mesuree par le pathologiste


** grade histologique ou nucleaire
*** RE : recepteur aux estrogenes, RP : recepteur b. la progesterone

Traitement local

En cas de cancer invasif, les cancers d u sein o p e r a b l e s s e r o n t trait4s soit p a r


c h i r u r g i e c o n s e r v a t r i c e , soit p a r m a s t e c t o m i e , t o u t e s d e u x associ4es h u n c u r a g e
axillaire. Les c o n t r e - i n d i c a t i o n s classiques ~ la c h i r u r g i e c o n s e r v a t r i c e s o n t les
t u m e u r s multifocales, les grosses t u m e u r s ( s u p ~ r i e u r e t~ 3 - 4 c m ) , les m a r g e s
envahies apr~s r~section.
44 Le cancer du sein

La technique du ganglion sentinelle peut etre utilisee dans les centres ayant
une experience documentee.
La radiotherapie du sein est recommandee apr~s chirurgie conservatrice (I,
A). La radiotherapie postmastectomie est recommandee pour les patientes avec
une atteinte ganglionnaire > 4 ganglions axillaires (II, B). Elle est aussi sugger6e
pour les tumeurs T3 ayant une atteinte ganglionnaire axillaire (III, B).
Pour les tumeurs inoperables localement (T4, N2 - N3, M1 regional), une
therapeutique systemique d'induction est proposee (III, B).

Th~rapeutiques adjuvantes
Avant de decider l'utilisation d'une therapeutique systemique adjuvante, le
pronostic sans traitement devra 4tre estime. Les b4n4fices potentiels doivent
4tre mis en balance avec les effets secondaires probables et la preference de
la patiente doit etre prise en compte, voir <<Prise en charge du traitement
adjuvant ~. L'utilisation systematique d'un syst6me informatique d'aide a la
decision reste debattue : actuellement le seul accessible est Adjuvant. OnLine
mais il n'est pas exempt de critiques et ne prend notamment pas en compte
le statut HER2.

Suivi
Un examen clinique sera effectue tousles trois ~i six mois pendant trois ans puis
tousles six ~i douze mois pendant trois ans, ensuite annuellement (grade A).
Une attention particuliere sera portee aux effets secondaires ~i long terme
tels que l'osteoporose. D'autres effets secondaires (notamment dyslipidemies)
meritent probablement une surveillance particuli~re mais celle-ci n'est pas pour
l'instant codifi6e. I1 faut egalement s'attacher ~imettre en place des programmes
d'accompagnement post-therapeutiques (survivorship care plan) reposant sur
le soutien psychologique et l'education des patientes et destines ~t les aider ~i
reprendre une vie la plus normale possible apr~s la fin du traitement adjuvant.
Une mammographie est realisee tous les un ~i deux ans (D).
Chez les patientes asymptomatiques, des tests sanguins de routine de meme
que la realisation d'examen radiologique ne sont pas recommandes (en dehors
de la mammographie), car il n'existe pas de demonstration du fait qu'un
diagnostic precoce de recidive metastatique se traduise par une amelioration du
pronostic vital (I, A).
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g4n4raux 45

Recommandations minimales pour le diagnostic


et la prise en charge des cancers du sein r4cidivants
ou m4tastatiques (d'apr~s I'ESMO, 2005)
Diagnostic
Devant des signes cliniques suspects, un bilan radiologique, scintigraphique
et sanguin peut 4tre r4alis4. Une confirmation pathologique est int4ressante
chaque fois qu'elle est possible. Elle permet de pr4ciser la pr4sence ou non de
r4cepteurs (RE, RP, HER2) sur les m4tastases si ceux-ci n'ont pas 4t4 d4termin4s
sur la tumeur primitive.

l~valuation de I'extension
Elle fait appel a l'examen clinique et aux m4mes tests radiologique ou scintigra-
phique que dans la situation pr4c4dente.
L'4valuation du risque pourra faire appel aux param6tres 6nonc4s dans le
tableau Ill.

Tableau III- Facteurs associ4s/l un pronostic favorable dans le cancer du sein.

RE/RP
Intervalle sans rdcidive long (> 1 a 2 ans)
Pas d'atteinte visc4rale (en particulier lymphangite pulmonaire ou m4tastases h4patiques)
Sites tumoraux limit4s, faible masse tumorale
HER2

Traitement
Une r4cidive locor4gionale isol4e peut 4tre trait4e comme un nouveau primitif
avec une intention curative incluant un traitement adjuvant.
Le traitement d'une maladie syst4mique est actuellement palliatif. Les buts
de ce traitement sont l'am41ioration de la qualit4 de la vie et la prolongation
de la survie (/, A). Ce traitement fait appel a un traitement hormonal ou ~ la
chimioth4rapie, associ4e ou non au trastuzumab. La radioth4rapie et les soins
de support font partie int4grante du traitement (Les diff4rentes options th4ra-
peutiques sont d4taill4es plus avant dans le chapitre : prise en charge des cancers
du sein m4tastas4s).
46 Le cancer du sein

Prise charge psychologique


Ces diff4rentes situations sont bien entendu sources de stress, voire de ddtresse
psychologique et n4cessitent une prise en charge appropri4e afin de diminuer
la morbidit4 psychosociale et am41iorer la satisfaction du patient, voir <<Aspects
psycho-oncologiques ~.

Annexe 1,

Classification TNM
Tumeurs du sein (ICD-O C50)
R~gles de classification
Cette classification s'applique uniquement aux carcinomes. Line confirmation
histologique est indispensable.
Le si6ge pr4cis du point de d4part de la tumeur pourra 4tre pr4cis4 mais ne sera
pas retenu pour la classification. En cas de tumeurs multiples dans le m4me
sein, c'est la tumeur ayant la classification T la plus 61ev6e qui sera retenue.
Les cancers bilat6raux simultan6s seront codifi4s s4par6ment pour permettre
une codification par types histologiques.

Sites anatomiques
1. Mamelon (C50.0)
2. R6gion centrale (C50.1)
3. Quadrant sup6ro-interne (C50.2)
4. Quadrant inf6ro-interne (C50.3)
5. Quadrant sup6ro-externe (C50.4)
6. Quadrant inf6ro-externe (C50.5)
7. Prolongement axillaire (C50.6)
8. L6sions se chevauchant (C50.8)

1. Cette partie a fait l'objet d'une publication avec des figures dans l'ouvrage T N M Atlas, 5 e 6dition,
Ch. Wittekind, F.L. Greene, R.V.P. Hurter et al., Springer-Verlag France, 2006.
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g6n6raux 47

Ganglions lymphatiques rdgionaux

Les ganglions lymphatiques rdgionaux sont"


1. Axillaires (homolat~raux) : ganglions interpectoraux (Rotter) et ganglions
situ6s le long de la veine axillaire et de ses affluents, qui peuvent 6tre divis6s en
trois niveaux :
i) Niveau I (6tage axillaire inf6rieur) : ganglions situ6s le long du bord externe
du muscle petit pectoral
ii) Niveau II (6tage axillaire moyen) : ganglions situ6s entre le bord interne et le
bord externe du muscle petit pectoral et ganglions interpectoraux (Rotter)
iii) Niveau III (6tage axillaire sup6rieur) : ganglions situ6s de faqon interne par
rapport au bord interne du petit pectoral, excluant les ganglions sousclavicu-
laires ou apicaux
2. Sous-daviculaires (homolat6raux)
3. Mammaires internes (homolat6rales) : ganglions situ6s dans les espaces
intercostaux, le long du bord du sternum, dans le fascia endothoracique.
4. Sus-claviculaires (homolat6raux)

Toutes les autres ad6nopathies sont cod6es comme des m6tastases ?a distance
(M1) comportant les ganglions sus-claviculaires, cervicaux et mammaires
internes controlat6raux.

Note : Les ganglions intramammaires sont cod6s comme des ganglions axillaires.

Classification clinique TNM

T - Tumeur primitive
TX La tumeur primitive ne peut 4tre 4valu4e
TO Pas de tumeur primitive d4celable
Tis Carcinome in situ :
Tis (DCIS) Carcinome canalaire in situ
Tis (LCIS) Carcinome lobulaire in situ
Tis (Paget) Maladie de Paget du mamelon sans tumeur

Note : Une maladie de Paget avec tumeur d4celable est a classer en fonction de la taille
de la tumeur.

T1 T _< 2 cm dans sa plus grande dimension


T l m i c Micro-invasion _< 0,1 cm dans sa plus grande dimension
T l a 0,1 cm <_ T _< 0,5 cm dans sa plus grande dimension
T l b 0,5 cm _< T _< 2 cm dans sa plus grande dimension
Tic 1 cm < T < 2 cm dans sa plus grande dimension
T2 2 cm _< T < 5 cm dans sa plus grande dimension
T3 T > 5 cm dans sa plus grande dimension

Note: La micro-invasion est une extension des cellules canc6reuses au-del~ de la


membrane basale sans d6passer 0,1 cm dans sa plus grande dimension. Quand plusieurs
48 Le cancer du sein

sites de micro-invasion existent la taille la plus grande est prise en compte pour classer la
micro-invasion (ne pas prendre en compte la somme des sites). La presence de multiples
sites de micro-invasion doit 4tre not4e.

T4 Tumeur de toute taille avec extension directe a la paroi thoracique ou a la


peau (T4a a T4d)
T4a Extension a la paroi thoracique
T4b (Edhme (y compris la (( peau d'orange ))) ou ulc4ration de la peau du sein
ou nodule de perm4ation cutan4 localis4 sur le m4me sein

Note : La paroi thoracique comprend les c6tes, les muscles intercostaux et le muscle
dentel4 ant4rieur mais ne comprend pas les muscles pectoraux.

T4c Association de 4a et de 4b
T4d Carcinome inflammatoire

Note : Le carcinome inflammatoire du sein est caract4ris4 par une induration cutan4e
diffuse d'aspect charnu a bord 4rysip41oide, en g4n4ral sans tumeur palpable sous-
jacente. Si la biopsie cutan4e est n4gative, et s'il n'y a pas de tumeur primitive localis4e
mesurable, un carcinome inflammatoire clinique (T4d) sera dass4 pTX sur le plan
histopathologique. Une d4pression cutan4e, une r4traction du mamelon ou d'autres
modifications cutan4es, a l'exception de celles cod4es en T4, peuvent coexister en T 1, T2
ou T3 sans modification de la classification.

N - A d 4 n o p a t h i e s r4gionales
NX Les ad4nopathies r4gionales ne peuvent 4tre 4valu4es
NO Pas d'ad4nopathie r4gionale m4tastatique
N1 Ad4nopathie(s) m4tastatique(s) r4gionale(s) axillaire(s), homolat4rale(s)
mobile(s)
N2 M4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) homolat4rale(s) ftx4e(s) ou
m4tastase(s) ganglionnaire(s) mammaire(s) interne(s) homolat4rale(s)
cliniquement apparente(s)* en l'absence de m4tastase ganglionnaire axillaire
cliniquement 4vidente
N2a M4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) homolat4rale(s) fix4e(s) l'une
l'autre ou a d'autres structures
N2b M4tastase(s) ganglionnaire(s) uniquement mammaire(s) interne (s),
homolat4rale(s) et cliniquement apparentes*, sans m4tastase ganglionnaire
axillaire homolat4rale cliniquement 4vidente
N3 M4tastase(s) ganglionnaire(s) sous-claviculaire(s) homolat4rale(s) avec ou
sans ad4nopathie(s) axillaire(s) ;ou m4tastase(s) ganglionnaire(s) mammaire(s)
interne(s) homolat4rale(s) cliniquement apparente(s)* accornpagn4e(s)
de m4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) cliniquement 4vidente(s); ou
m4tastase(s) ganglionnaire(s) sus-claviculaire(s) homolat4rale(s) avec ou sans
envahissement des ganglions lymphatiques axillaires ou mammaires internes
N3a M4tastase(s) ganglionnaire(s) sous-claviculaires(s) homolat4rale(s)
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g4n4raux 49

N3b M~tastase(s) ganglionnaire(s) mammaire(s) interne(s) et axillaire(s)


homolat~rale(s)
N3c M~tastase(s) ganglionnaire(s) sus-claviculaire(s) homolat~rale(s)
Note: *Cliniquement apparent = d~tect~ par l'imagerie (~i l'exclusion de la
lymphoscintigraphie) ou l'examen clinique.

M - Mdtastases ~ distance
Mx Renseignements insuffisants pour classer la m4tastase ~ distance
M0 Absence de m6tastase ~ distance
M1 Pr4sence de m6tastase(s) ~adistance

Classification h i s t o p a t h o l o g i q u e pTNM

pT - Tumeur primitive
La classification histopathologique n6cessite l'examen de la tumeur primitive
sans tumeur macroscopique au niveau des limites de l'ex6r~se. Une tumeur
associ6e ~ une tumeur microscopique ~ cette limite sera class4e pT.
La classification pT correspond ~ la classification T.

Note :Dans la classification pT, la taille de la tumeur mesure la composante invasive.


S'il existe une grande composante in situ (4 cm) avec une petite composante invasive
(0,5 cm), la tumeur est cod6e pTla.

pN - Ad6nopathies r6gionales
La classification histopathologique n4cessite l'ex~r~se et l'examen d'au moins
tous les ganglions axillaires inf~rieurs (niveau 1). Une telle ex4r~se comporte
en g4n4ral au moins six ganglions. Si les ganglions r~gionaux sont n~gatifs mais
que le nombre habituellement examin4 n'est pas atteint la tumeur est class~
comme pN0.
L'examen d'un (ou plusieurs) ganglion (s) sentinelle (s) peut ~tre utilis~ pour
la classification anatomopathologique. Si la classification ne se fonde que sur la
seule analyse du ganglion sentinelle non suivie d'un curage ganglionnaire axil-
laire, elle sera cod~e (sn) pour ~ sentinel node ~, p. ex., pN1 (sn).
pNX Les ad4nopathies r4gionales ne peuvent 4tre ~valu4es (absence d'ex4r~se
ou ex4r~se ant4rieure)
pN0 Pas d'ad4nopathie r~gionale m4tastatique
pN1 (mi) Microm~tastase (de plus de 0,2 mm mais de 2 mm maximum dans sa
plus grande dimension)

Note 9 Les cas qui se caract4risent par la seule pr4sence de cellules tumorales isol4es
(CTI) dans les ganglions lymphatiques r4gionaux sont class4s en pN0. Les CTI sont des
cellules tumorales uniques ou de petits ensembles de cellules atteignant au maximum
0,2 mm dans leur plus grande dimension. Ils sont habituellement d4tect4s par immuno-
histochimie ou par des m4thodes mol4culaires, qu'il est toutefois possible de v4rifier
par des colorations H et E. Classiquement, les CTI ne pr4sentent pas de signe d'activit4
m4tastatique, tel que prolif4ration ou r4action du stroma.
50 Le cancer du sein

pN1 Une/i trois m4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) homolat4rale(s) et/ou


mammaire(s) interne(s) homolat4rale(s) avec m4tastases microscopiques d4tec-
t4es par l'examen des ganglions sentinelles mais non cliniquement apparentes**
p N l a Une ~i trois m4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s), dont une au moins
mesure plus de 2 mm dans sa plus grande dimension
p N l b Ad4nopathies mammaires internes avec m4tastase microscopique d4tect4e
par l'examen du ganglion sentinelle mais non cliniquement apparente**
pNlc Une ~t trois m4tastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) et mammaires
internes avec m4tastase microscopique d4tect4e par l'examen du ganglion senti-
nelle et non cliniquement apparente**
pN2 Quatre ~ neuf m4tastases ganglionnaires axillaires homolat4rales ou
ad4nopathies mammaires internes cliniquement apparentes* en l'absence de
m4tastase ganglionnaire axillaire
pN2a Quatre ~i neuf m4tastases ganglionnaires axillaires, dont une au moins
mesure plus de 2 mm dans sa plus grande dimension
pN2b M4tastase(s) ganglionnaire(s) mammaire(s) interne(s) cliniquement
apparente(s), en l'absence de m4tastase ganglionnaire auxillaire
pN3 Dix m4tastases ou plus dans les ganglions axillaires homolat4raux; ou
dans des ganglions sous-claviculaires homolat4raux; ou dans des ganglions
mammaires internes homolat4raux cliniquement apparents* avec pr4sence
d'au moins une ad4nopathie axillaire positive; ou dans plus de trois ganglions
mammaires internes avec m4tastase ganglionnaire mammaire interne
microscopique et cliniquement n4gative ; ou dans des ganglions sus-clavicu-
laires homolat4raux
pN3a Dix m4tastases ganglionnaires axillaires ou plus (dont au moins une
mesure plus de 2 mm dans sa plus grande dimension) ou m4tastases ganglion-
naires sous-claviculaires
pN3b M4tastases ganglionnaires mammaires internes cliniquement appar-
entes* en pr4sence d'au moins une ad4nopathie axillaire positive; ou plus de
trois m4tastases ganglionnaires axillaires et mammaires internes avec m4tas-
tases microscopiques d4tect4es par l'examen du ganglion sentinelle mais non
cliniquement apparentes**
pN3r M4tastases ganglionnaires sous-claviculaires

Note : ** Non cliniquement apparent = non d4tect4 par l'examen clinique ou l'imagerie
(~i l'exclusion de la lymphoscintigraphie).

p M - M4tastases ~ distance
La cat4gorie pM correspond ~i la cat~gorie M.
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein 9 principes g6ndraux 51

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2: i I J
52 Le cancer du sein

Annexe 2

Classification en six cat4gories des images mammographiques en fonction


du degr~ de suspicion de leur caract6re pathologique (en dehors des
images construites et des variantes du normal) -- correspondance avec le
syst6me birads de I'american college of radiology (acr)

ACR 0 9 Des investigations compl6mentaires sont n6cessaires 9 compa-


raison avec les documents ant6rieurs, incidences compl6mentaires, clich6s
centr4s comprim6s, agrandissement de microcalcifications, 6chographie, etc.
C'est une classification <<d'attente >>, qui s'utilise en situation de d~pistage ou
dans l'attente d'un second avis, avant que le second avis soit obtenu ou que le
brian d'imagerie soit compl6t6 et qu'ils permettent une classification d6finitive.

ACR 1 : Mammographie normale.

ACR 2 : II existe des anomalies b6nignes ne n6cessitant ni surveillance ni


examen compl~mentaire :
9 Opacit6 ronde avec macrocalcifications (ad6nofibrome ou kyste)
9 Ganglion intramammaire
9 Opacit6(s) ronde(s) correspondant h un/des kyste(s) typique(s) en 6cho-
graphie
9 Image(s) de densit~ graisseuse ou mixte (lipome, hamartome, galactoc~le,
kyste huileux)
9 Cicatrice(s) connue(s) et calcification(s) sur mat6riel de suture
9 Macrocalcifications sans opacit6 (ad6nofibrome, kyste, adipon6crose,
ectasie canalaire s~cr~tante, calcifications vasculaires, etc.)
9 Microcalcifications annulaires ou arciformes, semi-lunaires, s~diment6es,
rhombo~driques 1
9 Calcifications cutan6es et calcifications punctiformes r6guli~res diffuses

ACR 3: II existe une anomalie probablement b6nigne pour laqueUe une


surveillance/~ court terme est conseill6e 9
9 Microcalcifications rondes ou punctiformes r4gulihres ou pulv4rilentes,
peu nombreuses, en petit amas rond isol6
9 Petit(s) amas rond(s) ou ovale(s) de calcifications amorphes, peu
nombreuses, 6voquant un d6but de calcification d'ad6nofibrome

1. calcifications d'aspect carr6 ou rectangulaire de face, losangiques ou trap4zoidales de


profil, ?a6tudier sur des agrandissements.
Diagnostic, bilan et prise en charge des cancers du sein : principes g~n~raux 53

9 OpacitY(s) bien circonscrite(s), ronde(s), ovale(s) ou discr~tement


polycyclique(s) sans microlobulation, non calcifi~e(s), non liquidiennes en
6chographie
9 Asym~trie focale de densit~ ?a limites concaves et/ou m~lang~e ?a de la
graisse

ACR 4 : II existe u n e a n o m a l i e i n d 6 t e r m i n 6 e o u suspecte qui i n d i q u e u n e


v6rification histologique :

9 Microcalcifications punctiformes r6guli~res nombreuses et/ou group6es en


amas aux contours ni ronds, ni ovales
9 Microcalcifications pulv6rulentes group6es et nombreuses
9 Microcalcifications irr6guli~res, polymorphes ou granulaires, peu
nombreuses
9 Image(s) spicul6e(s) sans centre dense
~ Opacit6(s) non liquidienne(s) ronde(s) ou ovale(s) aux contours lobul6s,
ou masqu6s, ou ayant augment6 de volume
9 Distorsion architecturale en dehors d'une cicatrice connue et stable
9 Asym6trie(s) ou surcroR(s) de densit6 localis6(s) ?a limites convexes ou
6volutif(s)

ACR 5 : II existe u n e a n o m a l i e 6vocatrice d'un cancer :

9 Microcalcifications vermiculaires, arborescentes ou microcalcifications


irr6gulibres, polymorphes ou granulaires, nombreuses et group6es
9 Groupement de microcalcifications quelle que soit leur morphologie, dont
la topographie est galactophorique
9 Microcalcifications associ6es ~ une anomalie architecturale ou ?a une
opacit~
9 Microcalcifications group6es ayant augment6 en nombre ou microcalcifi-
cations dont la morphologie et la distribution sont devenues plus suspectes
9 Opacit~ real circonscrite aux contours flous et irr6guliers
9 Opacit6 spicul6e ?a centre dense

La classification tiendra compte du contexte clinique et des facteurs de


risque. La comparaison avec des documents anciens ou le r6sultat d'investi-
gations compl6mentaires peuvent modifier la classification d'une image : une
opacit6 ovale r6guli~re class6e ACR 3 mais pr6sente sur des documents anciens
peut 6tre reclass6e ACR 2, quelques calcifications r6siduelles apr~s pr61~vement
percutan6 contributif b6nin d'un amas class6 ACR 4 peuvent 6tre reclass6es
ACR 2, etc.
54 Le cancer du sein

R Mrences

ESMO (2005) Minimum Clinical Recommendations for diagnosis adjuvant treatment and
follow up primary breast cancer. Ann Oncol 16 (supl 1): I7-I9
ESMO (2005) Minimum Clinical Recommendations for diagnosis treatment and follow up
of locally recurrent or metastatic breast cancer. Ann Oncol 16 (supl 1): I10-I12
American Society of Clinical Oncology (2006) Update of the breast cancer follow up and
management guidelines in adjuvant setting. J Clin Onco124:5091-7

Sites Internet

Management of breast cancer in woman, Scottish Intercollegiate Guidelines Network: www.


sign.ac.uk
National Cancer Institute: www.cancer.gov
BC cancer agency: www.bccancer.bc.ca
SOR: www.fnclcc.fr/sor
National Comprehensive Cancer Network: www.nccn.org
Recommandations Saint-Paul-de-Vence: www.cours-saint-paul.fr
ACR: www.anaes.fr/anaes/framedef.nsf/WebMasterparpage/71 e60e94c
Prise en charge du cancer du sein:
place du pathologiste
E Penault-Llorca

Le pathologiste intervient ?a plusieurs niveaux dans la prise en charge d'une


patiente atteinte d'un cancer mammaire et dans la d4cision th4rapeutique. Tout
d'abord, il permet l'4tablissement du diagnostic de malignit4 sur les pr4lhve-
ments par cytologie, microbiopsies, et sur pihce op4ratoire. Lors de la chirurgie,
pendant l'examen perop4ratoire, il pr4cise les limites d'ex4rhses et oriente les
pr41hvements pour la recherche. Ensuite, il 4value les paramhtres indispensables
l'4tablissement du pronostic et ~ la mise en 4vidence de facteurs pr4dictifs.

Tout d'abord, situons le travail du pathologiste

La pratique quotidienne du pathologiste a consid4rablement 4volu4 durant les


trente dernihres ann4es (tableau I). Le d4pistage mammographique organis4
du cancer du sein a profond4ment modifi4 le mode de pr4sentation des 14sions
mammaires, et par la-m4me leur prise en charge. Les pr41hvements sont de
plus en plus r4duits (chirurgie conservatrice, microbiopsies), les tumeurs sont
de plus en plus petites (g4n4ralisation du d4pistage par mammographie) et,
paradoxalement, le nombre de pr41hvements est de plus en plus 41ev4 (14sions
~ pr4invasives, microcalcifications, limites d'ex4rhse). Le diagnostic est mainte-
nant le plus souvent connu avant la chirugie (biopsie strat4gique). On assiste
ainsi a une diminution globale du nombre des examens extemporan4s. La tech-
nique du ganglion sentinelle implique une 4tude histopathologique sp4cifique.

Tableau I - I~volution de la pratique des pathologistes.

9Diminution des examens extemporan4s


9Biopsie pr4op4ratoire ~ strat4gique ~
9Assurance qualit4 et confrontations anatomocliniques
9 Difficult4s du diagnostic des 14sions pr4invasives
56 Le cancer du sein

Le d6veloppement d'un partenariat avec les biologistes et l'arriv4e des th6ra-


peutiques cibl4es ont modifi4 l'4valuation histopathologique qui est pass4e de
purement morphologique, sur des 14sions macroscopiquement identifiables
(diagnostic de malignit4, grade histopronostique, envahissement ganglion-
naire) a ph4notypique, via l'immunohistochimie (r4ceptivit4 hormonale, proli-
f4ration, cibles th4rapeutiques comme HER2, recherche de microm4tastases) et
les techniques de biologie mol4culaire (hybridation in situ, profil mol4culaire).

Microbiopsies et macrobiopsies
Les diagnostics en pathologie mammaire sont souvent port,s en premier lieu
sur des pr~l~vements biopsiques (microbiopsies dans le cas de 16sions mani-
festement carcinomateuses ou de macrobiopsies dans le cas de microcalcifi-
cations).
Le pathologiste doit connaitre le degr~ de suspicion radiologique, le type de
rep~rage, le degr6 de precision du guidage et l'aspect de l'image. En particulier,
la presence de microcalcifications et leurs localisations devront ~tre consignees
et compar6es ~ l'image radiologique.
Plusieurs difficult~s peuvent ~tre rencontr~es par le pathologiste
(tableau II).

Tableau II - Difficult4s du diagnostic sur biopsies.

9Identification correcte des 16sions pr6invasives rendant n6cessaires une v6rification


chirurgicale (hyperplasie canalaire atypique, n6oplasie lobulaire...)
9Diagnostic de microinvasion
9fltablissement du grade ou de param?~tres histopronostiques sur petits pr616vements
- l'identification correcte des 16sions pr6invasives ou ambigu~s rendant
n6cessaire une exploration chirurgicale afin d'6liminer un diagnostic de cancer
(in situ ou invasif). I1 s'agit des 16sions d'hyperplasie canalaire atypique, de
n6oplasie lobulaire (en particulier de grade 2 ou 3) (fig. 1), et pour certains de

Fig. 1 - L6sions de diagnostic


difficile sur biopies :
Hyperplasie canalaire
Prise en charge du cancer du sein :place du pathologiste 57

14sions d'atypies planes ou de m4taplasie cylindrique atypique. Actuellement, il


est recommand6 d'op6rer pour v6rification les patientes pr6sentant des 16sions
d'hyperplasie canalaire atypique, de n6oplasie lobulaire. En cas de microbiop-
sies, un cancer (in situ ou invasif est retrouv6 dans environ 75 % des cas en cas
de microbiopsies et dans 25 % des cas en cas de macrobiopsies) ;
- le diagnostic de microinvasion sur une biopsie pr6sentant du carcinome
canalaire in situ (fig. 2) ;
- la difficult6 et les limites de l'6tablissement d'un grade histopronostique
correct et des autres param~tres de prise en charge des patientes (taille, para-
m~tres IHC) sur m i c r o - ou macrobiopsies en cas de chimioth6rapie n6oadju-
vante.

Fig. 2 - Micro-invasion dans un carcinome canalaire in situ (HES X20).

Les dossiers seront discut6s en r6unions de confrontations anatomoclini-


ques ou en RCP (r6union de confrontation pluridisciplinaire). C'est grace
la communication entre le pathologiste et les radiologues et chirurgiens que
les doutes ou incertitudes de l'examen histopathologique pourront 6tre pris en
compte pour une prise en charge ad hoc de la patiente.
58 Le cancer du sein

Param tres indispensables du compte rendu


histopathologique d'un carcinome invasif du sein

La premihre mission du pathologiste va 4tre de r6aliser un diagnostic histopatho-


logique correct. Les procedures ?autiliser sont formul4es dans plusieurs guides de
bonnes pratiques dont les recommandations europ4ennes et celles de I'ANAES.
Une excellente communication entre le pathologiste et le radiologue et/ou le
chirurgien est indispensable pour une prise en charge optimale des patientes.

Renseignements g~n~raux
Ils sont indispensables pour une identification correcte du pr4lhvement et pour
que le pathologiste puisse identifier la pihce op4ratoire dans le sein. En dehors
des donn4es d4mographiques, des ant4c4dents cliniques, il est fondamental de
connaitre la localisation exacte dans le sein.

Description macroscopique (pr~ciser si encrage des limites,


radiopi~ce, mesures)
Pendant l'intervention chirurgicale, deux moments forts n4cessitent une excel-
lente communication entre le chirurgien et le pathologiste :la pr4paration de la
pihce op6ratoire avant son acheminement dans la structure ACP et l'4ventualit4
d'un examen extemporan4.
La preparation de la pihce op4ratoire est r4alis4e par le chirurgien qui oriente
la pihce (un seul rep6re pour une pihce de mammectomie, plusieurs pour une
zonectomie ou tumorectomie). Les pi6ces d'ex4rhse partielle doivent, en outre,
4tre accompagn4es de la radiopihce et 4tre intactes. Le pathologiste encre la
pihce et mesure les diff4rents segments (fig. 3). I1 d4crit ce qu'il voit et d4cide ou
non de r4aliser un examen extemporan4.

Fig. 3 - Rep4rage et encrage d'une


pihce op4ratoire.
Prise en charge du cancer du sein : place du pathologiste 59

Examenextemporan~
Les indications portant sur la r~alisation d'un examen extemporan~ en cas de
l~sion dont le diagnostic n'a pu ~tre fait avant l'intervention chirurgicale sont
bien cadr4es par les recommandations de I'ANAES. Un examen extemporan4
est d4conseill~ pour les microcalcifications, ou des tumeurs mesurant moins de
10 mm. Cependant dans de rares cas en dehors de ces indications, et si le patho-
logiste est tr~s entrain~ ?a la pathologie mammaire, une consultation perop6ra-
toire pourra ~tre effectu~e, en en pr6cisant les limites au chirurgien (fig. 4). Les
donn6es de cet examen seront rapport4es sur le compte rendu (valeur m6dico-
l~gale en cas de probl~me).

Fig. 4 - Examen extemporan~ : cryostat off sont r~alis~s les coupes ~acong41ation.

Description microscopique
Le pathologiste doit fournir dans son compte rendu : le diagnostic l~sionnel, les
limites d'ex6r~se, l'envahissement ganglionnaire. I1 devra pr~ciser les param~-
tres ~t valeur pronostique ou importants pour la prise en charge th&apeutique.
60 Le cancer du sein

Toutes ces donn6es seront prises en compte lors de la r6union de concertation


pluridisciplinaire UPCO (reprise chirugicale, radioth6rapie, chimioth6rapie,
hormonoth~rapie...).
Ces param~tres sont recommand6s par toutes les conf6rences de consensus.
HER2 est actuellement reconnu comme un param~tre indispensable ~ 6valuer dans
le cadre d'un 6ventud traitement par Herceptin| Nous rapporterons ici les param~-
tres pr6cis6s par l'6tude histopathologique et les &udes ancillaires associ6es appor-
tant des informations indispensables ?aune prise en charge correcte des patientes.

Stade TNM
Lc nouveau stade TNM publi~ en 2003 int~gre des param~tres immunohis-
tochimiques et de biologie mol~culaire dans les crit~res de classifications des
m6tastases ganglionnaires.
Taille tumorale
La taille tumorale est l'un des marqueurs pr6dictifs le plus puissant du
comportement d'un carcinome mammaire. L'6valuation pr6cise de la taille
tumorale est n6cessaire pour stratifier correctement les patientes, en particu-
lier depuis l'av~nement du d6pistage et l'augmentation du taux de patientes
avec des cancers pT1.
Un certain nombre de param~tres peuvent 6tre responsables d'erreurs ou
de variations interpathologistes : la multicentricit6, la pr6sence d'un contingent
de carcinome in situ, le type du carcinome, le type de stroma. Un carcinome
lobulaire est souvent sous-6valu6 macroscopiquement alors qu'un carcinome
stroma desmoplastique est souvent sur6valu6.
I1 est recommand6 de :
- mesurer la tumeur dans au moins deux dimensions et de pr6ciser la taille
du contingent invasif seul ;
- toujours contr61er la taille au microscope. En cas de diff6rence avec l'6va-
luation macroscopique, la mesure microscopique de la taille du contingent
invasif sera prise en compte pour la stadification ;
- en cas de tumeurs multiples, ne pas additionner les tailles. Rapporter les
diff6rentes tailles, la plus volumineuse servira pour la stadification.

Statut ganglionnaire, microm~tastases, embols vasculaires et lymphatiques


La valeur pronostique de l'envahissement ganglionnaire et du nombre de
ganglions atteints n'est plus a d4montrer. I1 est a noter que, dans le nouveau
TNM, un envahissement des ganglions susclaviculaire est c6t4 N3 (au lieu de
M1 dans la classification pr4c4dente). I1 est recommand6 de prdever la totalit4
du ganglion, sauf si celui-ci est manifestement m4tastatique. Un seul plan de
coupe est n4cessaire en routine. Le compte rendu doit comporter le nombre
de ganglions envahis rapport4 au nombre de ganglions pr4lev4s et 4ventuelle-
ment la taille du plus grand foyer m4tastatique. La signification d'une diffusion
tumorale extraganglionnaire reste controvers4e.
Prise en charge du cancer du sein :place du pathologiste 61

Une microm4tastase ganglionnaire est d4finie par la pr4sence d'un foyer


tumoral mesurant entre 0,2 mm et 2 mm dans sa plus grande dimension, dans le
nouveau TNM. Les foyers de plus petite taille (< 0,2 mm) ou cellules tumorales
isol4es sont class4s en pN0 (i+) s'ils sont vus grace ?aI'IHC (fig. 5), ou (tool+)
si la d4tection se fait par technique de PCR. Cette nouvelle classification TNM
pr4sente ainsi l'int4r4t de dasser ces microm4tastases que l'on met en 4vidence
de plus en plus souvent depuis l'avhnement du ganglion sentineUe. Cependant,
la valeur pronostique de microfoyers m4tastatiques d6tect4s uniquement par
l'immunohistochimie (IHC) reste sujette a controverses.

Fig. 5 - Cellules tumorales isol4es dans un ganglion sentinelles r4v614espar une immunod4-
tection anti KL1 (pN0 (i+)) (IHC anti KL1 X40).

La pr6sence d'emboles vasculaires et/ou lymphatiques est 6galement un


facteur pronostique reconnu en particulier pour les patientes N - (fig. 6). Le
comptage doit fitre r6alis6 en p4riph6rie des tumeurs sans apport de I'IHC.

Fig. 6 - Aspect d'emboles lymphatiques (HES X 40).


62 Le cancer du sein

Type histopathologique
Certains types histopathologiques refl~tent un comportement tumoral
particulier.
La majorit4 des carcinomes mammaires est de type canalaire (70-80 %). Les
carcinomes tubuleux et mucineux sont de bon pronostic. Un carcinome lobu-
laire a un comportement particulier qui correspond ?aun g4notype particulier :
une mutation ou une extinction du ghne de la E-cadh4rine ou CDH1 (localis4
en 16q22) observ4e en biologie mol4culaire (fig. 7). La mise en 4vidence par

Fig. 7 - Carcinome lobulaire, absence d'expression de la E-cadh6rine, sein normal positif


(HES X20).

IHC de la perte d'expression membranaire de la E-cadh6rine dans la plupart


des carcinomes lobulaires infiltrants est une aide au diagnostic et confirme la
sp6cificit~ de ce type de carcinome. De m~me, un carcinome m~dullaire est
rare (0,5 %) et doit ~tre diff~renci~ des carcinomes canalaires de haut grade ?a
stroma inflammatoire par l'application de crit6res stricts. Les pathologistes ont
mis en ~vidence les caract~res ph4notypiques des carcinomes mammaires li4s
BRCA1, qui se rapprochent du ph6notype m6dullaire (tumeur de grade III ?a
stroma inflammatoire, RE-, RP-, HER2-, P53+).
Prise en charge du cancer du sein : place du pathologiste 63

Grade Histopronostique
Le grade est un 414ment important qui permet une stratification pronostique
nette des cancers du sein. I1 existe plusieurs types de grade histopronostique :
grade nucl4aire (Black), grade SBR, grade SBR modifi4 ou grade SBR modifi4
par Elston et Ellis (Nottingham). C'est ce dernier qui est actuellement recom-
mand4, il permet une standardisation des donn4es (tableau III) (fig. 8).
I1 est important, en outre, de sp6cifier le compte mitotique en valeur
absolue.
Tableau III - Grade SBR modifi6 par Eston et Ellis.

Score

Formation de tubes
Majoritaire (> 75 %)
Mod6r4e (10-75 %)
Faible ou nulle (< 10 %)
P16iomorphisme nucl6aire
Cellules petites et r4guli~res
Augmentation de taille mod~r4e, variation intercellulaire
Variation marqu6e
Index mitotique
Variable selon le diam6tre du champ 1-3

9 Grade SBR

Grade I : tumeur bien diff~renci~e.


Score 3,4 ou 5.

Grade II : tumeur moyennement


diff~renci~e. Score 6,7.
~ ~: ~. ~ L ~ ~ ~\, ~:~

Grade III : t u m e u r peu diff~renci~e.


Score 8,9

Fil~. 8 - Grade SBR modifi6 par de Elston, Ellis.


64 Le cancer du sein

Contingent intracanalaire associd


La pr4sence d'un contingent de CCIS extensif en p4riph4rie est un facteur de
risque de rechute locale.

Marges d'exdr~se
Aucun consensus n'existe ?al'heure actuelle pour la d~finition de marges saines.
Les limites d'ex6r~se ont des d~finitions vari~es selon les 4quipes et la place
qu'elles donnent au contr61e local et ~ la radioth4rapie. Pour 4viter au maximum
le risque de rechute locale, les marges d'ex4r~se doivent ~tre suffisantes. Les
SOR (Standard, Options et Recommandations) recommandent des marges
minimum de 3 mm pour les CCIS et les cancers invasifs. Beaucoup d'4quipes
recommandent plut6t des marges de 5 ?a 10 mm pour les CCIS de haut grade.
Pour les marges superficielles (limit4es par la peau) et profondes (limit4es par
le fascia), une plus grande tolerance existe. Des marges non saines impliquent
une reprise chirurgicale. Le pathologiste rapporte donc la plus petite distance
par rapport aux marges d'ex~r~se (PPDM). Si une marge est envahie, il faudra
pr6ciser la topographie, la nature du processus (invasif ou in situ) et son 6tendu
(focal ou ~tendu) (fig. 9).

Fig. 9 - Marges focalement non saines (CCIS).


Prise en charge du cancer du sein :place du pathologiste 65

Rdcepteurshormonauxet HER2

Les r4cepteurs hormonaux et le statut HER2 ont 4t4 reconnus comme facteurs
pronostiques et pr4dictifs indispensables ~t la prise en charge th4rapeutique lors
des conf4rences de consensus de Saint Gallen et du NCC. Ils sont r4alis4s par
immunohistochimie, sur coupes en paraffine, ~t partir des pr41hvements utilis4s
pour le diagnostic.
La d4termination du statut des r4cepteurs hormonaux et de HER2 est obli-
gatoire pour toutes les tumeurs invasives pour le choix de la th4rapeutique et
l'4tablissement du pronostic. Une th4rapeutique hormonale et une th4rapeu-
tique ciblant HER2 ne peuvent 4tre prescrites en l'absence d'une positivit4
respective du statut des r4cepteurs hormonaux et de HER2.
Les laboratoires amen4s ~t d4terminer le statut tumoral en RH et HER2
doivent participer ~t des contr61es de qualit4 en relation avec des centres sp4cia-
lis4s r4gionaux ou nationaux.
R~cepteurs hormonaux
La recherche du statut des r4cepteurs hormonaux peut 4tre faite sur des biop-
sies, des cellules isol4es (cytobloc ou cytologie en milieu liquide) et sur les
sp4cimens chirurgicaux. En cas de n4gativit4 du statut des r4cepteurs sur
biopsie ou pr41hvement de cytologie, il est recommand4 de refaire la tech-
nique sur la pihce op4ratoire en raison de l'h4t4rog4n4it4 tissulaire possible
pour les tumeurs ?afaible r4ceptivit4 hormonale. I1 est 4galement recommand4
de refaire le test si des biopsies ou des pr41hvements cytologiques de m4tas-
tases sont disponibles pour 4valuer l'4ventuelle s41ection de clones n4gatifs ou
positifs (variation du statut des r4cepteurs hormonaux 4valu4e dans la litt4-
rature entre 10 et 20 %). Aprhs chimioth4rapie n4oadjuvante, une nouvelle
d4termination doit 4tre r4alis4e en raison des modifications possibles du
statut des r4cepteurs hormonaux.
I1 n'existe pas de consensus international quant ~t la notion de <<positivit4 >>
des r4cepteurs hormonaux. Le seul immunomarquage significatif est nucl4aire.
Une tumeur est dite <<r4cepteurs positive >>lorsqu'elle exprime les r4cepteurs
aux oestro@nes et/ou ~t la progest4rone. Le seuil de positivit4 reconnu commu-
n4ment est de 10 % de cellules marqu4es quelle que soit l'intensit4.
I1 est recommand4 de rapporter le pourcentage de cellules marqu4es et l'in-
tensit4 du marquage (en faible ou +, mod4r4 ou ++ et fort ou +++). En fonc-
tion des 4quipes, le seuil de positivit4 varie de 1 ~t 10 % de cellules positives.
Plusieurs scores combin4s ont 4t4 propos4s afin de donner une 4valuation semi-
quantitative la plus proche possible de la quantification apport4e par les techni-
ques biochimiques. I1 s'agit par exemple du ~<quick score >>ou du score d'Allred
(fig. 10). I1 faut rechercher le statut RE (Alpha) et RP. I1 n'y a pas de place en
2007 pour une 4valuation du statut des r4cepteurs b4ta aux oestroghnes.
66 Le cancer du sein

Allred DC 1998
Proportion score (PS) Elledge RM2000

0 1 2 3 4 5
1/ 1O0 1/ 10 1/3 2/3 100%

Intensity score (IS)

0 = negative 1 = weak 2 = intermediate 3 = strong

Total score - PS+IS (range 0, 2-8)


Fig. 10- Score d'Allred.

HER 2
Plusieurs types tissulaires peuvent ~tre utilis6s pour l'6valuation du statut
HER2 : pi&es op6ratoires ou biopsies, 6talements cellulaires, s6rum.
Les trois m6thodes actuellement pr&onis6es en routine sont l'immunohis-
tochimie (IHC), et les techniques d'hybridation in situ chromog6nique (CISH)
ou par fluorescence (FISH). Ces techniques permettent un contr61e morpholo-
gique ais6, le statut devant ~tre 6valu6 dans le seul contingent infiltrant, pr~sen-
tent une grande sp6cificit6 puisqu'elles permettent une visualisation directe du
signal recherch6 au niveau des cellules carcinomateuses infiltrantes. Ces trois
techniques sont adapt6es aux tissus fix6s en formol et inclus en paraffine. I1 n'y
a actuellement pas de place, en routine, pour la PCR et/ou le Western Blot. Les
taux circulants de la fraction extracellulaire d'HER2 (ECD) ne sont pas suffi-
samment corr616s au statut HER2 tumoral qui ne peut donc pas servir ?a s61ec-
tionner les patientes en vue d'un traitement ciblant HER2.
L'IHC est, le plus souvent, consid6r6e comme la premiere option pour
l'6valuation du statut HER2. Un cas est dit positif s'il pr6sente un marquage
membranaire complet, intense dans plus de 30 % des cellules tumorales inva-
sives (Tableau IV) (fig. 11). Dans environ 60-65 % des cas une patiente pr6sen-
tera un test n6gatif (0 ou 1+), dans 15-20 % des cas un test positif (3+) et dans
20-25 % des cas un test ambigu (2+).
Prise en charge du cancer du sein : place du pathologiste 67

Tableau I V - Score de HER2 par IHC (score r4visd d'apres les recommandations ASCO
2007, Wolf et al.).

1. Cas n4gatifs : HER2 0: d4fini par l'absence de marquage membranaire ou HER2 1+


: d4fini comme un marquage membranaire incomplet et englobe les cas ne rentrant pas
dans les catdgories 2+ et 3+.

2. Cas ambigus ou HER2 2+: d4fini comme un marquage membranaire complet


d'intensit4 moyenne dans plus de 10 % des cellules tumorales invasives, ou marquage
membranaire intense dans moins de 30 % et plus de 10 %.

3. Cas positifs ou HER2 3+ : d4fini comme un marquage membranaire complet et intense


dans plus de 30 % des cellules tumorales invasives. I1 est recommand4 de donner aussi le
pourcentage de cellules marqudes et l'intensit~ dans le r4sultat.

Fig. 11 - Score HER <<3+ )~en immunohistochimie (X40) (AC 4B5 Ventana).

U n cas 2+ doit i m p d r a t i v e m e n t etre contr61d par u n e technique d'hybrida-


tion in situ, afin de pr4ciser s'il pr4sente ou n o n une amplification. Seuls les cas
amplifids p o u r r o n t etre trait~s par Herceptine | au lapatinib|
Les techniques de FISH et CISH p e r m e t t e n t de rendre des rdsultats q u a n -
titatifs et les acides nucl~iques seraient m o i n s sensibles que les 4pitopes anti-
g~niques ~i la fixation. Ces techniques p e r m e t t e n t 4galement de standardiser la
technique IHC. Elles o n t une place cl~ dans la d4marche d'assurance qualit4.
68 Le cancer du sein

Tableau V - Recherche du statut RH et HER2 obligatoire.

Techniques de d6termination du statut RH


9 Techniques r6alis6es sur le bloc de paraffine tumoral fix6 ayant servi au diagnostic
histopathologique.
9 I1 est indispensable de tester en IHC les RE et les RP pour une 6valuation pr6cise de
l'hormonosensibilit6.
9 Un cas est <<r6cepteur positif >>s'il pr~sente au moins 10 % de cellules tumorales inva-
sives marqu6es pour les r6cepteurs aux cestrog~nes et/ou ~ la progest6rone.
9 I1 est indispensable de tester le statut HER2.
9 Un cas HER2+ est 3+ en IHC ou amplifi6.
9 Les cas 2+ en IHC doivent ~tre contr616s par une technique d'hybridation.
9 La participation ~ des proc6dures d'assurance qualit6 est indispensable.

Conclusion minimum du compte rendu histopathologique

U n rappel des donn6es cliniques et des ant6c6dents est souhaitable


(tableau VI).

Tableau V I - Donn6es minimales du compte rendu histopathologique en cas de cancer.

Renseignements g~n4raux
Identification de la patiente
Renseignements cliniques
Type de pr61~vement
C6t6 du pr61~vement, quadrant
Description macroscopique (pr~ciser si encrage des limites, radiopi6ce, mesures)
Examen extemporan~
Description microscopique (peut ~tre courte)
Conclusion (+/- rappel du contexte dinique)
9 Type histopathologique
9Taille 9 Grade SBR, mSBR
9 Emboles
9 CCIS associ6, son type, son %, sa topographie (extensif ou non)
9 Ganglion
- Sentinelle
- Curage nbre de GG envahis/nbre de GG pr61ev~s
9 Limites d'ex6r~se

Carcinomes in situ

I1 est m a i n t e n a n t acquis que le t e r m e de c a r c i n o m e canalaire in situ (CCIS)


recouvre u n vaste spectre 16sionnel, de c o m p o r t e m e n t et de biologie tr~s divers.
Le p a t h o l o g i s t e doit rep~rer la piece op~ratoire grace ~ la radio de la piece op~ra-
toire, g r a d e r le CCIS et d o n n e r les p a r a m ~ t r e s h i s t o p a t h o l o g i q u e s indispensa-
bles ~ la prise en charge t h 6 r a p e u t i q u e (grade, n6crose, type h i s t o p a t h o l o g i q u e ,
limites d'ex6r~se... ) (fig. 12).
Prise en charge du cancer du sein : place du pathologiste 69

r"

Type architecturaux des CCIS

Non
N .-. :?: ......... ~I
com6do

Com6do (p6joratif)
Fig. 12- Diff6rents types de carcinome canalaire in situ.

L'4valuation des marges d'ex4rhse, 414ment capital dans la d4cision th4ra-


peutique est trhs difficile ~l 4valuer avec pr4cision, de m4me que la taille 14sion-
nelle et la multifocalit4. Les marqueurs de r4cidive locale sont le jeune ~ige, le
degr4 de n4crose, une composante canalaire extensive. La pratique de coupes
larges am41iore la prise en charge des pihces op4ratoires.

Parambtre du compte rendus


Ils peuvent permettre l'identification de groupes ~arisques.

Facteurs de risque de r#.cidivelocale apr~s traitement conservateur

Outre un age jeune qui repr4sente un facteur intrinshque de la patiente, les


autres paramhtres sont pr4cis6s par le pathologiste : grade histopathologique
41ev4, absence de r4cepteurs hormonaux, atteinte des berges d'ex6rhse, emboles
vasculaires, index de prolif4ration 41ev4.

Facteur de risque de rd.cidivelocale apr~s mastectomie

Diam~tre tumoral sup6rieur ~i40 mm, atteinte axillaire de plus de trois ganglions,
atteinte cutan6e et/ou du muscle pectoral, berges envahies, jeune ~ige.
70 Le cancer du sein

Facteur de risque mdtastatique

Diamhtre tumoral, atteinte ganglionnaire, nombre de ganglions atteints, jeune


age, grade III, emboles vasculaires, prolif4ration 41ev4e.

I~valuation de la r6ponse 6 une th6rapeutique (n6o-adjuvant)


Le r61e du pathologiste est d'4valuer la r4ponse histopathologique aux traite-
ments sur les pihces de tumorectomies, de mammectomies et de curages axil-
laires post-th4rapeutiques. Plusieurs classifications existent, mais il n'existe pas
de consensus quand a une classification de r6f6rence.
Le pathologiste va, en outre, 4valuer des marqueurs pr4dictifs de r6ponse
la chimioth4rapie n4oadjuvante. Le profil d'une tumeur ~ r4pondeuse ~ est
le suivant : haut grade SBR, importante prolif4ration (MiB1) et index mito-
tique 41ev6. Les tumeurs de type lobulaire r4pondent en g4n4ral moins bien
la th4rapeutique. En fonction du type de chimioth4rapie, la surexpression de
HER2 peut 4tre indicatrice de r4ponse ou de r4sistance possible. Les diff4rents
marqueurs de sensibilit4 aux drogues de chimioth6rapie peuvent aussi 4tre
4valu4s.
L'4valuation de ces paramhtres sur la tumeur aprhs traitement permet d'avoir
une bonne id4e de la chimiosensibilit6 in vivo. La persistance d'un reliquat
tumoral actif, ~ forte prolif4ration aprhs traitement, est un facteur de mauvais
pronostic.

Classification mol~culaire des carcinomes mammaires


Les 4tudes fondatrices proviennent des travaux de Sorlie et Perou qui ont
analys4 les profils d'expression de 115 tumeurs ind4pendantes du sein et class4
les tumeurs mammaires en quatre groupes : Luminal A et B, Basal, HER2.

Profil luminal

I1 concerne les patientes pr4sentant une r4ceptivit4 hormonale importante et


exprimant les cytok4ratines luminales 8, 18 et 19 et le ghne GATA. Ce ghne est
impliqu4 dans le contr61e de la croissance et le maintien de la diff4renciation
des tumeurs ER+. Le r4cepteur aux oestroghnes alpha est moins exprim4 dans
la classe des tumeurs luminales B. Une forte prolif4ration dans le ph4notype
luminal (cat4gorie B) entraine un risque relatif de 19 (IC 95 %) par rapport aux
tumeurs luminales de faible proliferation (A). La cons6quence est simple : les
tumeurs luminales A sont des tumeurs hormonosensibles pures et b6n4ficient
de monoth4rapie antihormonale. Les tumeurs luminales B devraient b4n6ficier
en plus de l'introduction de la chimioth4rapie.
Prise en charge du cancer du sein :place du pathologiste 71

Prohl basal

Une tumeur mammaire de profil basal est d4finie par une tumeur n'exprimant
ni les r4cepteurs hormonaux (RE et RP) ni HER2 (triple n4gative). I1 s'agit donc
de tumeurs pour lesquelles les th4rapeutiques cibl4es valid4es dans les cancers
du sein ne sont pas efficaces comme les traitements hormonaux et l'Herceptine|
En outre, une tumeur mammaire pour 4tre de ph4notype basal doit 4galement
exprimer une partie des marqueurs ~ basaux ~ soit des cytok4ratines 5/6, 17, 14,
EGFR, c-kit, la moesin, caveolin, NGFR/p75. Ces tumeurs sont g4n4ralement
mut4es pour p53. En pratique courante, pour rep4rer une tumeur de ph4notype
basal, il convient simplement de rechercher dans les tumeurs triples n4gatives
celles qui expriment CK 5/6 et/ou EGFR, p-cadh4rine, moesin, CK14. L'identi-
fication de cette classe tumorale pr4sente plusieurs int4r4ts : elles correspondent
une classe de mauvais pronostic, mais seraient sensibles aux taxanes et pour-
raient b4n4ficier de th4rapeutiques ciblant EGFR, voire c-kit. Plusieurs 4tudes
ont montr4 que cette cat4gorie de tumeurs englobait la plupart des tumeurs
mammaires li4es des mutations de BRCA1, les carcinomes m4dullaires et les
carcinomes m4taplasiques du sein (anciens carcinosarcomes)
Les tumeurs HER2 peuvent pr4senter des degr4s divers de r4ceptivit4 hormo-
nale et des co-amplifications de ghnes comme la topoisom4rase 2 alpha (cible
des anthracyclines) et du c-myc.

Conclusion

Le pathologiste est un acteur indispensable de la prise en charge correcte


d'une patiente atteinte d'un carcinome mammaire. Son r61e a 6t6 longtemps
sous-estim6. L'6valuation purement histopathologique de la tumeur doit
6tre r6alis6e dans des conditions rigoureusement codifi6es et apporte d6j?a
la plupart des 616ments du pronostic. Le pathologiste intervient 6galement
~al'aide de l'immunohistochimie et de la biologie mol6culaire ~al'6valuation
de parambtres pronostiques et pr6dictifs dont la r6ceptivit6 hormonale et le
statut HER2. Ces donn6es doivent 6tre accessibles et claires dans le compte
rendu histopathologique. Le pathologiste doit donc toujours continuer ?a
s'adapter, ?a progresser et remettre sans cesse ~ jour ses connaissances aussi
bien dans sa pratique quotidienne, que dans celui de la recherche clinique.
72 Le cancer du sein

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Traitement chirurgical
du cancer du sein
S. Alran et R. S a l m o n

Introduction

La chirurgie est la m4thode la plus ancienne pour obtenir le contr61e local du


cancer du sein. Historiquement privilhge des barbiers, le traitement faisait appel
des applications locales de produits divers a l'efficacit4 douteuse. Des appli-
cations de fer rouge furent faites ~ la reine Anne d'Autriche ! Les tumeurs du
sein 4taient bien connues des anciens auteurs, l'engorgement des ganglions axil-
laires satellites 4galement, mais c'est a Halsted que l'on doit en 1898 la premihre
description d'une s4rie d'amputations du sein avec un contr61e postop4ratoire
satisfaisant. L'age de la chirurgie du sein 4tait n4 et cette intervention de Halsted
a subi de multiples variations au fil du temps jusqu'aux ann4es 1950 oh le trai-
tement conservateur apparut associ4 a la radioth4rapie postop4ratoire.
L'4tendue du curage ganglionnaire a 4galement connu une 4volution,
dont l'ultime fut l'identification du ganglion sentinelle, a partir du d4but des
ann4es 1990.
Cette 4volution de la chirurgie s'est faite bien stir dans un contexte g4n4ral
d'am41ioration des soins, de l'anesth4sie, du d4pistage pr4coce, de l'am41iora-
tion de l'utilisation des radio-414ments et de leur dosim4trie ainsi que d'une
information et d'une participation de plus en plus importante des patientes au
processus de d4cision et de traitement. Le d4veloppement des aspects biologi-
ques de la prise en charge des cancers du sein a 4galement contribu4 a modifier
consid4rablement les pratiques, que ce soit dans l'4tendue du geste chirurgical
ou dans la date de r4alisation de ce geste. I1 est d'ailleurs probable que les progrhs
de l'oncog4n4tique, permettant la r4alisation de th4rapies cibl4es et leur corol-
laire, c'est-a-dire l'4volution d'une m4decine pronostique vers une m4decine
pr4dictive, viennent encore bouleverser les strat4gies th4rapeutiques dans les
ann4es a venir et en particulier le type et la place des actes chirurgicaux.
74 Le cancer du sein

Rappel anatomique (])

Glande mammaire
La glande mammaire, constitu6e de tissu glandulaire ~pith~lial, conjonctif et
adipeux, est situ6e en avant du muscle grand pectoral. Sa base s'6tend du bord
inf~rieur de la deuxi~me c6te jusqu'au sixi6me cartilage costal et, transversa-
lement, du bord externe du sternum ~i la ligne axillaire ant~rieure. Ses limites,
sa forme et son volume sont, cependant, variables d'un sujet ~i l'autre. Elle
comporte ~i son sommet la plaque a6rolo-mamelonnaire (PAM) compos~e de
l'ar~ole et du mamelon.

Aisselle
L'aisselle est limit6 :
- en avant par la face post6rieure du grand pectoral en superficie et par les
muscles sous-claviers et petit pectoral en profondeur. Le muscle petit pectoral
divise artificiellement l'aisselle en trois parties: sous-pectorale, r6tropectorale
et suspectorale qui correspondent aux classiques ~ 6tages de Berg ~. Ces 6tages
n'ont pas de r6alit6 anatomique, mais la simplicit6 de la description faite par
cet anatomopathologiste, il y a plus de cinquante ans, l'ont fait adopter par la
communaut~ internationale ;
- en dedans par la paroi thoracique constitute des cinq premieres c6tes
recouvertes par le muscle grand dentel6 ;
- en arri6re par le muscle sous-scapulaire et le muscle grand dorsal ;
- en dehors par le bord ant6rieur du muscle grand dorsal ;
-en haut par la veine axillaire ;
-en avant et en has par l'apon~vrose clavi-pectoro-axillaire, c16 de l'ouver-
ture du creux axillaire lors des dissections ganglionnaires.
L'aisselle comporte des ~l~ments vasculaires et nerveux :
- le nerf du grand dentel~ (ou nerf de Charles Bell) qui descend le long du
muscle grand dentel~ et qui constitue la limite interne du curage ;
- les premier, deuxi~me et troisi~me nerfs perforants intercostaux (ou nerfs
intercostobrachiaux) qui traversent la paroi thoracique et raisselle transversale-
ment pour innerver les t~guments de la face interne de l'aisseUe et du bras. I1 existe
une anastomose entre le deuxi~me perforant et le nerf accessoire brachial cutan6
interne ;
- le nerf du grand dorsal qui court verticalement le long du muscle sous-
scapulaire. L'art6re scapulaire inf~rieure (art~re subscapulaire) accompagne
ce nerf. Elle se divise pour donner une branche scapulaire (art~re circonflexe)
et une branche thoracique (art~re thoracodorsale). Cette branche thoracique
Traitement chirurgical du cancer du sein 75

se divise ensuite en une branche ant4rieure pour le grand dentel4, une branche
externe pour le grand dorsal et une branche inf4rieure descendant vers la paroi
thoracique. Cette dernihre division constitue la limite inf4rieure du curage. La
branche thoracique accompagn4e de sa veine forme avec le nerf du grand dorsal
le p4dicule vasculonerveux du grand dorsal ;
- la veine axillaire transversale en dessous de l'arthre constitue la limite
sup4rieure du curage. L'arthre axillaire, au-dessus de la veine, ne doit pas 4tre
vue lors de la r4alisation d'un curage ganglionnaire axillaire.

La vascularisation de la glande mammaire

Elle est associ4e a la vascularisation cutan4e. I1 existe trois r4seaux vasculaires :


- u r4seau ant4rieur cutan4oglandulaire, compos4 du r4seau sous-
n

dermique, trhs richement anastomos4, plus dense, a proximit4 de la PAM, et du


r4seau pr4glandulaire t~ la surface de la glande. Ils communiquent par l'inter-
m4diaire des cr4tes de Duret ;
- un r4seau r4troglandulaire ;
- un r4seau anastomotique intraglandulaire qui assure la distribution du
r4seau ant4rieur.
Ces trois r4seaux sont aliment4s par: deux p4dicules principaux [les bran-
ches de l'arthre mammaire externe et les branches perforantes intercostales de
l'arthre mammaire interne (deuxihme, troisi6me et quatrihme espaces inter-
costaux)] ; et trois p4dicules accessoires (p4dicule sup4rieur en provenance de
l'arthre acromiothoracique, deux p4dicules post4rieur et inf4rieur provenant
des intercostales ou de la mammaire interne). Chaque p4dicule peut assurer
t~ lui seul la vascularisation de la glande en fonction des variations anatomi-
ques et/ou des interventions chirurgicales. La chirurgie conservatrice impose le
respect d'au moins un de ces p4dicules et du r4seau ant4rieur.
La vascularisation de la PAM est double et se fait tt partir :
- d'un r4seau profond qui vascularise la PAM en suivant les canaux galac-
tophores ;
- d'un r4seau trhs superficiel sous-dermique. Ces deux r4seaux alimentent
un r4seau vasculaire anastomotique sous-dermique formant le cercle p4ri-
ar4olaire. Un seul de ces r4seaux suffit a vasculariser l'ar4ole. On peut donc,
selon le cas, d4coller totalement la PAM de la glande mammaire par une inci-
sion semi-ar4olaire si l'on prend soin de conserver le r4seau sous-dermique
en passant de 0,5 t~ 1 cm sous la peau. A l'inverse, on peut r4aliser une inci-
sion circonf4rentielle. L'ar4ole est alors vascularis4e par les branches du r4seau
profond. Ces notions sont capitales pour la r4alisation de gestes de chirurgie
plastique.
76 Le cancer du sein

Les drainages lymphatiques


Le drainage mammaire est constitu4 d'un r4seau glandulaire profond dont tous
les 414ments convergent vers le cercle p4ri-ar4olaire de Sappey (2). De ce cercle
p4ri-ar4olaire partent deux canaux collecteurs principaux et deux collecteurs
accessoires qui se dirigent vers l'aisselle, en particulier vers le groupe thoracique
ant4rolat4ral, au contact de la face interne du creux axillaire. Cette distribution
lymphatique, d~crite a la fin du xIx e si~cle peut ~tre mise en ~vidence in vivo
par des colorants lymphotropes et/ou des isotopes. C'est la mise en 4vidence en
perop4ratoire du ganglion sentinelle, dont nous reparlerons plus loin.
I1 existe encore, partant du cercle p4ri-ar4olaire, deux voies lymphatiques
accessoires qui vont directement, l'une vers la chaine mammaire interne, l'autre
vers les ganglions sous-claviculaires.
Les ganglions lymphatiques du sein convergent vers deux groupes
essentiels.
Les ganglions axillaires sont divis4s par les anatomistes en cinq groupes :
mammaire externe le long des vaisseaux mammaires externes, brachial le long
des vaisseaux axillaires, scapulaire le long du p4dicule scapulaire, thoracique
ant~ro-lat~ral en arri~re du petit pectoral et le groupe sous-claviculaire. Cepen-
dant, ces groupes ne sont pas strictement individualis4s cliniquement dans
l'aisselle et constituent un continuum reli4 par de multiples vaisseaux difficiles
syst4matiser. J.W. Berg, anatomopathologiste, avait d4crit en 1955 (3), trois
4tages ganglionnaires, le niveau I et II 4tant situ4 en dessous de la veine axillaire,
et le niveau III au-dessus.
Les ganglions mammaires internes sont situ4s au niveau des trois premiers
espaces intercostaux en arrihre des cartilages costaux et des muscles intercostaux
et en avant de la plhvre. Les ganglions axillaires et mammaires internes se jettent
dans des ganglions de second niveau sus-claviculaires. I1 existe, parfois, un drai-
nage direct du sein vers les ganglions susclaviculaires. Entre le grand et le petit
pectoral, se trouve l'espace interpectoral, si~ge des ganglions de Rotter. Ils sont
r4partis le long des branches pectorales, des vaisseaux thoraco-acromiaux, leur
nombre varie entre 1 et 12 (4). I1 ne s'agit pas d'une structure constante (5, 6).

Principes de la chirurgie canc6rologique

Objectifs au niveau du sein


La chirurgie canc4rologique a pour objectifs au niveau du sein:
- de pratiquer l'ex~r~se de la tumeur ou d'un foyer radiologique en conser-
vant le sein (tumorectomie ou segmentectomie) ou r~alisation d'une chirurgie
radicale (mastectomie) ;
Traitement chirurgical du cancer du sein 77

- de minimiser les s4quelles esth4tiques en associant parfois a l'ex4rhse des


proc4d4s de chirurgie oncoplastique qui permettent de laisser un sein d'aspect
normal en cas de traitement conservateur ou de r4aliser une reconstruction
mammaire (imm4diate ou diff4r4e) en cas de traitement radical. Le temps
chirurgical est a int4grer dans une prise en charge multidisciplinaire oncolo-
gique. La chirurgie est g4n4ralement r4alis4e en premihre intention. On peut
4galement 4tre amen4 a op4rer une patiente aprhs un traitement pr4op4ratoire
(ou n4oadjuvant) 9chimioth4rapie ou hormonoth4rapie ;
- de permettre un diagnostic histologique pr4cis 9la taille tumorale, le type
histologique, le grade histologique qui comporte dans la classification d'Elston
Ellis l'index mitotique, la recherche d'emboles vasculaires ou lymphatiques
intramammaires ;
- la coop4ration avec les anatomopathologistes est indispensable, notam-
ment en orientant soigneusement la pihce de tumorectomie, en la situant dans
le volume de la glande, 4ventuellement sur un sch4ma, afin que le pathologiste
en encrant les marges puisse d4finir la qualit4 de l'ex4r~se ;
- de permettre une analyse biologique de la tumeur avec recherche des
r4cepteurs hormonaux (oestroghne et progest4rone), recherche de la surexpres-
sion de HER2. Les dernihres recommandations de I'INCa favorisent la consti-
tution de tumorothhques et de s4rothhques pour l'analyse ult4rieure de facteurs
biologiques, qui ne sont pas de pratique courante actuellement. Le chirurgien
doit veiller a ce que la pihce op4ratoire soit trait4e de faqon rapide pour 4viter
la d4gradation de I'ARN.

Objectifs au niveau ganglionnaire


L'objectif est d'analyser les ganglions qui drainent la tumeur (ganglion sentinelle
ou ganglions du curage axillaire). L'ex4rhse de ces ganglions permet d'am41iorer
le contr61e local de la maladie et d'orienter les traitements adjuvants par un
~ s t a g i n g ~ pr4cis.
Dans la prise en charge chirurgicale, on distingue la chirurgie du sein et celle
de l'aisselle.

Chirurgie du sein

Traitement radical" mastectomie


La mastectomie (amputation du sein) a 4t4 le traitement de r4f4rence jusque
dans les ann4es 1950. L'intervention de Halsted (7), d4crite en 1898 (mastec-
tomie radicale 41argie), r4alisait une ablation des deux muscles pectoraux et
un 4videmment axillaire. Elle est actuellement abandonn4e. Patey (8) a d4crit
en 1948 la mastectomie conservant le grand pectoral mais r4s4quant le petit
78 Le cancer du sein

pectoral pour permettre un curage des trois 4tages de Berg. C'est Madden (9), en
1972, qui proposa la mastectomie telle qu'elle est pratiqu4e actuellement, c'est-
a-dire conservant les deux muscles pectoraux et r4alisant un curage axillaire des
deux premiers 4tages de Berg (mastectomie radiale modifi4e). Le principe de
cette intervention est de pratiquer l'ex4rhse monobloc de la glande mammaire
en conservant les muscles grand et petit pectoral, associ4e ~ un curage axillaire
des deux premiers 4tages.

En pratique chirurgicale
Incision (fig. 1)
Elle doit r~pondre ~ des objectifs carcinologiques et esth~tiques. Elle emporte
la plaque ar4olo-mamelonnaire en totalit4 ainsi que les ~ventuelles cicatrices
pr4alables de tumorectomie ou de biopsie et la peau en regard de la tumeur
en cas d'atteinte cutan~e. Uincision est fusiforme oblique en haut et en dehors
ou horizontale ; elle reste ~ distance du bord lateral du sternum et de la ligne
axillaire post4rieure. Elle est men4e jusqu'?a la r4gion axillaire pour permettre la
r4alisation du curage. L'ex6rhse cutan4e doit 4tre suffisante afin d'4viter un exchs

Fig. 1 - Incision fusiforme


emportant la PAM.
Photo : Mexandre Lescure,
service d'iconographie,
Institut Curie. 1

cutan4 disgracieux, en particulier au niveau des extr4mit4s de l'incision <<oreille


cutan4e >>.Elle doit aussi 4tre limit6e pour permettre une fermeture sans tension
excessive et ne pas g4ner une reconstruction ult4rieure. Le trac4 est fusiforme en
dedans. Chez les patientes obhses et/ou qui pr4sentent un exchs cutan4 lat4ro-
thoracique, l'exchs cutan4 axillaire doit 4tre excis4.
Ex~r~se
L'incision cutan~e est r~alis~e au bistouri froid avec h~mostase des vaisseaux sous-
cutan6s. On r6alise un d6collement entre la peau et la glande mammaire (fig. 2)
dans le plan des crates de Duret en respectant le r6seau vasculaire du derme. Puis on

1. Photos 1 ~ 20 : Alexandre Lescure, service d'iconographie, Institut Curie.


Traitement chirurgical du cancer du sein 79

Fig. 2 - Decollement
cutan6o-glandulaire
(partie suparieure du sein).

Fig. 3 - D6collement
glandulo-musculaire.

Bord latdral du muscle


grand pectoral

Aponevrose
clavi-pectoro-axillaire

2e perforant

Fig. 4 - Bord lateral


du muscle grand pectoral.
80 Le cancer du sein

Points inversants
U
Surjet intradermique et Redon
Fig. 5 - Fin de l'intervention.

d&ute le d~collement glandulo-musculaire (fig. 3) par la partie sup6rieure du sein.


La dissection est poursuivie jusqu'au-del/a du bord lat6ral du grand pectoral (fig. 4)
jusqu'/i l'apon6vrose davi-pectoro-axillaire (fig. 5). Celle-ci est largement ouverte le
long des muscles grand et petit pectoraux pour aborder l'aisselle. L'abord axillaire
est ais6, permettant de r~aliser un curage axillaire monobloc ou un ganglion senti-
nelle dont les techniques sont d6crites dans les chapitres correspondants.

Drainage et fermeture (fig. 6)

L'h4mostase est soigneusement verifide. La fermeture se fait apr6s mise en place


de deux drains aspiratifs, l'un dans la loge de mastectomie, l'autre dans l'aisselle
en cas de curage axillaire. Les deux drains sont extraits par le bas de l'aisselle. Pour
une fermeture sans tension, on peut compl6ter le dOcollement cutan4 vers le haut
et vers le bas en dehors de la base d'implantation du sein. Le rapprochement des
berges peut se faire par plusieurs points s4par6s sous-cutanes de ills rdsorbables
suivis d'un surjet intra-dermique ou d'un simple surjet intradermique. En cas
de r4section cutan4e importante (tumeur trhs volumineuse ou une mastectomie
de propret~), la fermeture peut faire appel aux techniques de chirurgie plastique,
avec des lambeaux myocutan4s de recouvrement (grand dorsal).

Complications
Elles sont essentiellement pari6tales :
- les abc6s qui surviennent plus volontiers chez des femmes obeses. Ils peuvent
etre sources de d6sunion cutan6e et ils doivent 6tre 6vacuds et drainds ;
Traitement chirurgical du cancer du sein 81

- les h6matomes qui peuvent n6cessiter une reprise chirurgicale ;


- les d6sunions et les necroses cutan6es en cas de fermeture sous tension
excessive et/ou en cas d'irradiation ;
- cutanees, en cas de dissection trop proche du derme en particulier apres
radiotherapie ;
- les lymphoceles qui peuvent necessiter des ponctions iteratives apres
l'ablation du drainage.
Les variantes de ce type de traitement radical sont constituees par les
mastectomies avec conservation de l'etui cutane. Elles sont ~ reserver aux cas
de reconstruction mammaire immediate et les mastectomies avec ablation des
muscles pectoraux. C'est l'intervention de Halsted decrite en 1907.

Traitement conservateur" tumorectomie ou segmentectomie

Depuis les annees 1970, le traitement conservateur est devenu le traitement de


reference (10, 11, 12) pour les tumeurs de moins de 2 cm ou superieures ~ 2 cm, si
le volume du sein le permet et cela sans prejudice esth6tique ainsi que les foyers de
microcalcifications limites/t 3 cm. L'exerese est realisee au large de la tumeur en
preservant un resultat esthetique correct. Les marges d'exerese macroscopiques
doivent etre a distance, fonction de la taille de la tumeur et surtout de son siege
dans le sein. Certaines zones ne permettent pas d'exerese <<au large ~ comme par
exemple le sillon sous-mammaire, le prolongement axillaire ou l'extremite tout
interne du sein.
I1 faut distinguer :
- les exerese chirurgicales des lesions non palpables (segmentectomie) qui
necessitent un reperage radiologique preoperatoire : mise en place d'un harpon
ou d'un hamegon sous echographie, mammographie ou IRM ; reperage echo-
graphique avec marquage cutane ; reperage orthogonal : le chirurgien s'oriente
par rapport aux cliches de mammographies (profil et face) avec reperage du
m a m m e l o n par une bille radio-opaque ;
- et les tumorectomies des lesions palpables generalement inferieures ou
egales a 2 cm.

En pratique chirurgicale

Incision
Le dogme chirurgical imposait l'abord direct des lesions ; ce dogme reposait sur
le danger de greffe tumorale sur le trajet d'excision et sur le souhait de limiter
la taille d'un champs de surdosage d'irradiation eventuel. I1 n'a pas survecu
t~ l'attrait d'incisions plus esthetiques, peri-areolaires surtout mais aussi sous-
mammaires et axillaires.
82 Le cancer du sein

9 Incision piri-ariolaire : elle s'adresse aux tumeurs proches de l'ar6oles


mais peut 8tre r6alis~e pour des tumeurs plus/t distance. La taille de l'incision
est fonction de celle de la 16sion et de la distance entre le bord de l'ar6ole et la
tumeur.
9 I n c i s i o n r a d i 6 e : centr6e sur la t u m e u r selon un axe en <<rayon de roue >)
passant par le mamelon.
9 Incision concentrique (fig. 6) :/t l'ar6ole, ou arciforme dans le sens des
lignes de Lagher et centr6e sur la tumeur.

Fig. 6 - Double incision :


:i:: i!iiiiiiiiiN sein et creux axillaire.

9 Incision sous-mammaire : elle autorise un bon abord des l~sions des


quadrants inf6rieurs par d&ollement r~troglandulaire. Certains chirurgiens
privil6gient cette voie, mais elle n'a pas la faveur des radioth6rapeutes qui ont
du mal ~ se rep6rer apr~s l'intervention, m6me avec des clips dans le lit tumoral.
De plus cette incision g6ne les trac~s d'&entuelle m a m m e c t o m i e ultSrieure.
9 Incision radi~e (fig. 7) : elle se prolonge vers le creux axillaire, pour les
tumeurs du quadrant sup~ro-externe et du prolongement axillaire. Elle permet
de ne r6aliser qu'une seule et m~me incision pour la r6alisation du curage axil-
laire associ~e lorsque la t u m e u r est trts externe.

Fig. 7 - Incision unique radide


se prolongeant vers
le creux axillaire.
Traitement chirurgical du cancer du sein 83

9 Incision trans-mammelonaire horizontale : elle est utile pour l'abord des


galactophores, mais peu utilis6e pour les tumeurs malignes.
Le choix de l'incision doit se faire en fonction de la taille et de la localisa-
tion de la tumeur, de la taille des seins, de la presence d'une ancienne cicatrice,
de la taille de l'ar4ole. Une ex4rese cutan4e est rarement n4cessaire. Dans tous
les cas, l'incision dolt pouvoir 4tre incluse en totalit4 dans le trac4 d'une 4ven-
tuelle mastectomie ult4rieure. Elle dolt 4tre suffisante pour r4aliser une ex4rhse
carcinologique de la tumeur sans fragmentation, en passant au large. On doit
4galement tenir compte des soucis esth4tiques en 4pargnant, dans la mesure du
possible, la zone du d4collet4.
En r4sum4, les 14sions des quadrants sup4rieurs sont abord4es par une inci-
sion p4ri-ar4olaire sup4rieure ou concentrique ou radi4e selon la ptose des seins.
Pour les cancers du quadrant sup4ro-externe, on choisira une incision radi4e
directe se prolongeant vers le creux axillaire. Pour les quadrants inf4rieurs, on
pr4fhrera une incision p4ri-ar4olaire inf4rieure ou une incision directe radi4e
ou concentrique.

Ex{r~se tumorale
L'ex4rese de la 14sion palpable doit se faire au large, en passant a 1 ou 2 cm de ses
limites. L'ex4rese glandulaire part du plan superficiel sous-cutan4 et arrive en
profondeur jusqu'au plan du pectoral (fig. 8). Les tranches de sections doivent
etre franches et verticales pour permettre a l'anatomopathologiste de mieux
analyser la piece op4ratoire et au chirurgien de bien remodeler la glande. La
piece est orient4e dans les trois plans de l'espace par des ills (superficiel ; bord
externe ; bord inf4rieur).

Fig. 8 - Loge de tumorectomie 9


Muscle pectoral en
profondeur.

En cas de l~sion radiologique non palpable, une radiographie de piece est


r6alis6e pour v~rifier la presence de la l~sion au niveau de la piece.
Un examen anatomopathologique extemporan6 peut etre r~alis~ pour
affirmer le caractere malin ou infiltrant de la 16sion ou pour v~rifier que l'ex6rese
84 Le cancer du sein

est bien macroscopiquement en zone saine. L'operateur ne doit pas ouvrir la


piece tumorale afin de permettre son ancrage par l'anatomopathologiste.
La palpation perop4ratoire de la glande apr6s tumorectomie est syst4ma-
tique ~ la recherche d'une zone suspecte qui sera biopsi4e dans tousles cas. En
cas de doute sur la berge d'ex4rhse, une recoupe est pratiqu4e pour examen
anatomopathologique, cette recoupe est orientde par un fil c6t4 tumorectomie.
En fin d'intervention, on peut placer un clip m4tallique au niveau du lit de tumo-
rectomie pour guider le radioth4rapeute ou une 4ventuelle reprise chirurgicale.

Remodelage
Le remodelage glandulaire aprhs tumorectomie est syst4matique, l'absence de
comblement donnant un mauvais r4sultat esth4tique et faisant courir le risque
de collection postopOratoire.
Le principe du remodelage est de confectionner deux lambeaux glandulaires
qui comblent la zone d'ex6rhse par glissement. La preparation des lambeaux
glandulaires s'est faite lors du d4collement sous-cutan6 initial. Les dOcollements
antdrieur et post4rieur seront limit4s chez les patientes dont la glande est d'in-
volution adipeuse.
La confection de lambeaux de glissement permet de remodeler la glande
pour la majorit~ des tumorectomies. Pour des ex6r~ses plus larges ou des
tumeurs situ4es notamment au niveau des quadrants inferieurs, ce remodelage
simple n'est pas suffisant. I1 faut alors faire appel tt un lambeau glandulaire de
rotation, voir un recentrage de la plaque ar4olomamelonnaire.
Drainage et fermeture (fig. 9)
Dans la quasi-totalit6 des cas, le drainage n'est pas ndcessaire si le lit de tumo-
rectomie est combl4 et que l'h4mostase est minutieuse. Pour les plus grands
d6collements ou en cas de trouble de l'h4mostase ou de suintement diffus, un
drainage peut 4tre laiss6 en place soit par drain aspiratif, soit par lame. Ce drain

Fig. 9 - Fin de l'intervention.


Traitement chirurgical du cancer du sein 85

ne doit pas 4tre sous-cutan~ pour ne pas crier de depression cutan4e en regard
de la zone d'ex4rhse. La fermeture se fait par surjet intradermique, plus ou
moins pr4c4d4 de points inversants.

Complications
H~matomes
Ils sont rares. Ils peuvent justifier d'une reprise chirurgicale pour h~mostase et
mise en place d'une lame de drainage.
Lymphoc~le
Une lymphoc~le du lit de tumorectomie se traite par ponction. La prevention
de ces complications repose sur une h4mostase soigneuse et sur le comblement
du lit de tumorectomie par la confection de lambeaux glandulaires.
Abc6s
I1 n4cessite une reprise chirurgicale pour lavage et drainage.
D6formations s6quellaires
S~quelle esth4tique de traitement conservateur, (SETC), les d4formations
s4quellaires sont de r4paration difficile, en particulier aprhs radioth4rapie. La
meilleure pr4vention de ces d4formations r4side dans le remodelage du sein lors
de la tumorectomie qui doit 4tre syst4matique. Ce remodelage peut faire appel
aux techniques de chirurgie plastique.

Chirurgie du creux axillaire

Traitement radical" le curage axillaire


L'envahissement ganglionnaire, dans toutes les etudes multivariees, garde une
valeur significative absolue sur la survie. Hormis la taille de la tumeur, aucun
autre facteur pronostic ne prend le pas sur l'envahissement ganglionnaire.
Cependant, l'atteinte ganglionnaire est a priori exceptionnelle en cas de tumeur
intracanalaire et il est souvent difficile d'affirmer le caracthre intracanalaire des
lesions si elles sont 4tendues. D'autre part, l'atteinte ganglionnaire est directe-
ment lice ~ la taille de la tumeur en cas de lesion invasive. En cas de tumeur
de moins de 1 cm de diamhtre, la frdquence de l'atteinte glanglionnaire n'ex-
cede pas 10 ~t 15 % et l'envahissement concerne en rhgle un seul ganglion, en
touchant exceptionnellement plus de trois.
La rdalisation d'un curage axillaire (ou actuellement du ganglion sentinelle)
doit 4tre syst4matique pour tous les cancers du sein infiltrants. Le caracthre
86 Le cancer du sein

infiltrant de la tumeur est en g~n&al obtenu en pr~op4ratoire 5. l'aide d'une


biopsie ou en perop~ratoire par un examen extemporan4.

En pratique chirurgicale
Limites anatomiques (fig. 10)
Les lirnites anatorniques de l'aisselle ont 4t4 d4velopp4es pr4c~demment. Le
curage axillaire dolt respecter le neff du grand dentel4, le neff du grand dorsal et
le p4dicule vasculaire qui l'accompagne et, si possible, les premier et deuxihme
nerfs perforants intercostaux. En cas de traitement conservateur, l'arthre et la
veine mammaires externes peuvent 4galement 4tre diss4qu4es et r4s4qu4es.

C6t6 4paule
C6t4 bras
V. Axillaire

Niveau II de Berg
ili:i~ V. mammaire esterne
2e perforant .................i::-....... ......
(n. intercosto-brachial) ......... !........... .................
~i!ii!iii.i!.i!.i~................................................................................V.
.......granddorsal
...........
Loge du GS "!i!i!iii~
(niveauI de Berg) i!i!!i' ~i!i!i!i!!
i!i!!i!i!~
d i!!i!i!il)i~
i)!~!~!~i!i N. dentel4

Fig. 10- Sch4ma chirurgical 9curage axillaire gauche.

Incision
En cas de mastectomie, l'incision permet toujours de r~aliser facilement un curage
axillaire, m4me lorsqu'elle reste en dedans de la ligne axillaire ant~rieure.
En cas de traitement conservateur, une incision distincte peut etre r6alis6e :
- elle peut etre transversale, (fig. 6), situ6e 5 un ou deux travers de doigt sous
le sommet de l'aisselle dans l'axe des plis. Elle ne doit pas d6passer en avant le
bord externe du grand pectoral. En arri6re, elle est prolong4e jusqu'au bord
externe du grand dorsal; elle se situe en gdn6ral 5 la limite de l'implantation
des p61es axillaires ;
- e l l e peut etre aussi verticale en arri6re du bord externe du grand pectoral.
Elle doit rester ~ distance du sommet de l'aisselle afin d'6viter les cicatrices
rdtractiles. Pour les tumeurs tr6s latdrales du quadrant sup6ro-externe et du
prolongement axillaire, l'incision radiaire de tumorectomie peut etre prolong4e
jusqu'5 l'aisselle.
Traitement chirurgical du cancer du sein 87

Curage axillaire
I1 emporte la lame ganglionnaire situ6e sous la veine axillaire (fig. 12) et entre
le nerf du grand denteld (fig. 11) et le p~dicule vasculonerveux du grand dorsal
(fig. 13). La conservation des nerfs perforants n'est pas systdmatique (13) (fig. 14).
Le curage se termine syst~matiquement par une exploration digitale, en particu-
lier au-dessus de la veine axillaire, la partie externe du pddicule grand dorsal et la
loge interpectorale de Rotter. Tout ganglion suspect doit 6tre prdlevd.

Drainage et fermeture
Le drainage aspiratif est quasiment systdmatique et sera extdriorisd par le
bas de l'aisselle. Certains rdalisent un capitonnage musculaire pour cloi-
sonner l'aisselle, en adossant trois muscles: le grand pectoral, le grand
denteld, le grand dorsal, prdalablement ddcollds de la peau. Cet adossement
est rdalis6 par plusieurs points de ills r~sorbables qui permettent de combler
l'espacement.
La fermeture cutande est effectude par surjet intradermique plus ou moins
prdcddd de points de rapprochement.

Complications
Perop~ratoires
La section du deuxi~me et troisi~me perforant intercostal ne constitue pas en
soi une rdelle complication, mais leur conservation peut parfois etre difficile.
Une plaie de la veine axillaire est possible soit par arrachage d'une de ses bran-
ches, soit par traumatisme direct. Elle doit alors ~tre suturde au Prol~ne 5,0
apr~s avoir dventuellement dtd clampde ~ l'aide d'un clamp vasculaire courbe.
La section du nerf du grand denteld ou du nerf du grand dorsal ndcessite une
suture. Une section du pddicule vasculaire scapulaire infdrieur ne justifie pas de
rdparation mais doit 6tre mentionnde sur le compte rendu pour interdire ult&
rieurement une reconstruction par lambeau de grand dorsal.

Postop~ratoires pr~coces
La lymphorrhde et le lymphoc~le sont les principales contraintes postopdra-
toires. Le drainage par drain de redon doit etre conserv~ quelques jours tant
qu'il est productif. A l'Institut Curie, il est retird quand il donne moins de 30 mL
sur 24 heures. Dans tousles cas, il est retir~ au septi~me jour postop~ratoire,
la patiente dtant alors pr~venue des possibilitds de ponctions de lymphoc~le.
Des troubles sensitifs varids du thorax, de la face interne du bras (hypoesthdsie,
hyperesthdsie, paresthdsie) sont frdquents et lids ~ la section des perforants
intercostaux. On retrouve aussi des hdmatomes, des retards de la cicatrisation,
des lymphangites, et plus rarement des abc~s.
88 Le cancer du sein

Nerf dentel6

Fig. 11 - Nerf dentel4.

Veine axillaire

Fig. 1 2 - Veine axillaire.

Fig. 13 - Nerf grand dorsal


Nerf grand dorsal P6dicule vasculaire et son p4dicule vasculaire.
Traitement chirurgical du cancer du sein 89

Postop~ratoirestardives
Elles constituent l'essentiel de la morbidit6 du curage, domin6es par le
lymphodeme dont la fr6quence est estim6e de 2 ta 20 %. I1 est dt~ t~ la section
des canaux lymphatiques du bras et est aggrav6 par la radioth~rapie axillaire.
Sa prise en charge est difficile. C'est surtout une prdvention par rd6ducation
du membre supdrieur en postop6ratoire. On retrouve aussi tardivement des
raideurs de l'6paule, des troubles neurologiques (hypoesth6sie de la face infe-
rieure du bras, hyperesth6sie, dysesth6sie) et des troubles esthetiques (perte
du galbe de l'aisselle).

Traitement conservateur" le ganglion sentinelle (GS)


La transition du curage axillaire vers le ganglion sentinelle a 4t4 l'un des progrhs
les plus importants dans l'am4lioration de la qualit4 de vie des patientes ayant
un cancer du sein dans les dix dernihres ann4es ; progrhs 4quivalent ta la transi-
tion de la mammectomie vers les traitements conservateurs du sein. Les publi-
cations initiales (14, 15) de la technique du ganglion sentinelle dans les cancers
pr4coces du sein remontent aux d4but des ann4es 1990. Aprhs les 4tudes de
faisabilit4s, la mise au point des proc4dures techniques et une p4riode d'ap-
prentissage, la technique du ganglion sentinelle a 4t4 valid4e en chirurgie du
sein (16) et est r4serv4e aux tumeurs infiltrantes de petite taille (15 ta 20 mm).
En parallhle, les b4n4fices en termes de morbidit4 ont 4t4 compar4s au curage
axillaire (17).
Le taux d'identification du ganglion sentinelle est sup4rieur h 90 % (et varie
de 92 ta 98 % des cas selon les s4ries). Deux techniques sont ~ notre disposition :
injection de 2 mE de bleu patent4 ( 18, 19) et, si possible, coupl4e ta une injection
de nanocolloide radioactif la veille de l'intervention. Ces injections se font en
p4riar4olaire dans la majorit4 des cas ou en p4ri-tumoral.
Le taux de faux n4gatif de la technique du ganglion sentinelle est variable
d'un centre ~ l'autre (0 it 11% des cas), ce qui impose une courbe d'apprentis-
sage comportant de 20 ~ 30 cas de ganglions sentinelles contr614s par un curage
axillaire syst4matique.
L'examen extemporan4 du ganglion sentinelle permet de guider un
compl4ment de curage axillaire en cas de macrom4tastase. L'examen anato-
mopathologique (20) d4finitif comprend une technique avec coloration
I'HES et analyse de trois niveaux de coupe (permettant de mettre en
4vidence une ou des micro-m6tastases) et une technique immunohistochi-
mique (permettant de mettre en 4vidence des cellules immunomarqu4es).
En cas de microm4tastase ou de cellules immunomarqu4es retrouv4es sur
le ganglion sentinelle, il y a une indication actuelle a reprendre la patiente
chirurgicalement (curage axillaire).
90 Le cancer du sein

Fig. 1 4 - Sommet de la lame


ganglionnaire, apres section
de celle-ci.

Injection de bleu patente


en p6riar6olaire c8t6 nodule
Fig. 1 5 - M~thode
colorim6trique.

Fig. 16 - Canal lymphatique bleut4


conduisant au ganglion sentinelle.
Traitement chirurgical du cancer du sein 91

Enpratique chirurgicale
M6thodes de d6tection et d'ex6r6se du (des) ganglion(s) sentinelle(s) axillaire(s)
- M~thode c o t o r i m ~ t r i q u e (fig. 15): Le colorant lymphotrope (2 mL de bleu
patent4 pur) est inject4 en p4ri-ar4olaire en d4but d'intervention c6t4 nodule.
Aprhs massage doux du sein, un d41ai de 5 a 15 minutes est n4cessaire avant
l'incision cutan4e au niveau du creux axillaire. La recherche du ganglion senti-
nelle est visuelle. On r4alise une courte incision transversale axillaire suivie d'un
d4collement sous-cutan4 dans toutes les directions.
L'apon4vrose clavi-pectoro-axillaire est incis4e le long du muscle grand
pectoral sur une courte distance en prenant garde de ne pas sectionner le
lymphatique color4, puis on recherche minutieusement a la partie basse de
l'aisselle un vaisseau lymphatique bleut4. D~s qu'il est rep4r4, il peut ~tre suivi
l'aide d'un dissecteur jusqu'au premier ganglion bleu (fig. 16). Celui-ci est
pr41ev4 41ectivement aprhs avoir clipp4 le lymphatique aff4rent et eff4rent. Un
ou plusieurs ganglions (deux en moyenne) peuvent 4tre bleus.
L'intervention se termine par une exploration digitale de l'aisselle a la
recherche d'un ganglion macroscopiquement suspect qui sera alors pr41ev4. La
fermeture cutan4e se fait sans drainage. La non-d4tection du ganglion sentinelle
color4 peut relever d'une faute technique, de conditions d4favorables (ob4sit4,
tumeur interne, sein volumineux, patiente ag4e), d'un drainage extra-axillaire
de la tumeur ou d'un envahissement massif du ganglion qui r4alise alors un
obstacle ~ la diffusion du colorant. Le principal avantage de cette m4thode est
sa simplicit4 et son faible corot, mais elle n4cessite de l'exp4rience de la part de
l'op4rateur et ne permet pas de retrouver des ganglions sentinelles extra-axil-
laires. Une coloration cutan4e r4siduelle est souvent observ4e et de rares acci-
dents allergiques ont 4t4 mentionn4s.
- M ~ t h o d e i s o t o p i q u e (fig. 17) : Le colloide marqu4 (sulfure de r~nium
marqu4 au technicium 99) est inject4 de la m4me faqon quelques heures avant

Methode isotopique

Fig. 1 7 - M4thode
isotopique.. Detection de la radio-activite en periareolaire & l'aide d'une sonde
92 Le cancer du sein

Methode isotopique

Fig. 18- D6tention


percutanOe de la radio-
activit~ axillaire.

Fig. 1 9 - D4tection
directe de la radioactivit4
du ganglion sentinelle.

!:!iiiii~
i .... ' ~ ' " ~ ...... ....

Fig. 20 - V6rification de
l'absence de radioactivit6
rOsiduelle aprOs 6xOr~se
du(des) GS radio-actif.
Traitement chirurgical du cancer du sein 93

l'intervention (18 heures ~ l'Institut Curie). Une scintigraphie avec clich6s de


face et de profil permet de localiser une cartographie des ganglions sentinelles,
d'en connaitre le nombre et la localisation. Elle n'est pas r~alis~e de mani~re
syst6matique.
En pr6op~ratoire, on localise au travers de la peau ta l'aide d'une sonde
gamma les zones de radioactivit6 correspondant au ganglion sentinelle (fig. 18).
La sonde ne doit pas 6tre orient6e vers le site d'injection du radio-isotope afin
d'6viter tout parasitage.
L'incision se fait selon celle du curage axillaire en ~tant plus courte. Le (ou
les) ganglion(s) radio-actif(s) ou ~ chaud(s) ~ (fig. 19) est(sont) diss6qu6(s) et
pr61ev6(s) apr~s mise en place de clips sur les lymphatiques afferent et efferent.
Un contr61e de la radioactivit6 du ganglion sera effectu6 ex vivo. La sonde
gamma permet ensuite de contr61er l'absence de radioactivit~ r6siduelle en fin
d'intervention et de mesurer le bruit de fond (fig. 20).
L'avantage de cette m6thode est de permettre une d6tection des ganglions
extra-axillaires, de localiser le ganglion sentinelle en percutan6 avant l'inter-
vention et de v~rifier l'absence de radioactivit6 r~siduelle en fin d'intervention.
En revanche, la m6thode est cotiteuse et plus difficile h mettre en place car elle
n~cessite le recours au service de M6decine Nucl6aire.
- M ~ t h o d e c o m b i n O e : Elle associe les deux m6thodes d6taill6es pr~c6dem-
ment. La recherche du ganglion sentinelle est guid6e par le site de radioacti-
vit6 et le canal lymphatique bleut6. Une fois le ganglion identifi~, on v6rifie
sa radioactivit6 e x - v i v o . Tous les ganglions color,s et chauds sont pr61ev~s
mais aussi ceux qui sont uniquement chauds ou uniquement color6s. Cette
m6thode permet une augmentation des taux de d6tection, une diminu-
tion du taux de faux n~gatifs mais elle pr6sente les inconv6nients des deux
m~thodes.
Le curage mammaire interne n'est pas r~alis~ en pratique courante. I1
n~cessite l'abord de l'espace intercostal o/a se situe le ganglion sentinelle
chaud rep6r6 en pr~op~ratoire. Cet abord se fait en parasternal au niveau
des cartilages costaux. Le muscle grand pectoral est incis6 transversale-
ment entre deux c6tes. Le muscle intercostal est ouvert transversalement
en prenant soin de ne pas 16ser le p~dicule intercostal situ6 au bord interne
de l'espace inter-costal. Une rugine est gliss6e sous la c6te afin de d6coller
le muscle intercostal. Le pOdicule mammaire interne est ensuite rep6r~ en
prenant garde de ne pas le l~ser. Le ganglion sentinelle chaud est diss6qu~ et
pr61ev6. La fermeture se fait par quelques points s6par~s de ills r6sorbables
au niveau du muscle pectoral. La pl~vre peut parfois 6tre 16s6e. On peut
alors la suturer apr~s avoir r6tabli le vide de la cavit6 pleurale par hyperpres-
sion. Le drainage n'est pas n6cessaire. Une blessure du p6dicule mammaire
interne est aussi possible. Son h6mostase peut ~tre d61icate ce qui justifie
pour certaines une ligature prOventive.
94 Le cancer du sein

Actualitds concemant le ganglion sentinelle

La validite de la procedure du GS a conduit it une analyse anatomopatho-


logique plus fine permettant de diagnostiquer des atteintes lymphatiques
minimes (micrometastase et IHC+) et a donc conduit t~ l'6laboration d'une
modification de la stadification TNM par I'AJCC (American Joint Committee on
Cancer) en 2003 (21, 22). Ainsi un GS positif exclusivement en immunohisto-
chimie (inferieure ou egale ~ 0,2 mm) est considere par la derni~re classification
TNM comme NO (NOI+ ou NOI-) alors que les microm~tastases (metastases
ganglionnaires superieures it 0,2 m m et inferieures/t 2 mm) sont classees Nlmi.
Les patientes ne sont donc pas considerees comme N+ et les referentiels de
l'equipe doivent en tenir compte.

Nomogramme du cancer du sein du MSKCC


Le nomogramme du sein du MSKCC (Memorial Sloan Kan Kettering) (23) est
un outil statistique permettant de calculer la probabilite d'atteinte ganglion-
naire residuelle en cas de GS positif. Le traitement standard de l'aisselle devant
une atteinte metastatique (quelle que soit la taille ou le type de metastases) du
ganglion sentinelle, negatif lors de l'extemporane, est la reprise par un curage
axillaire classique Saint Paul de Vence 2005 et ASCO 2005 (24, 25). Des essais
therapeutiques comparent actuellement : reprise chirurgicale, irradiation axil-
laire ou abstention (essais : ACOSOG, AMOROS, IBCSG) (26, 27, 28). La mise
au point d'un nomogramme au MSKCC en 2003 est une methode interessante
de prediction d'envahissement axillaire en cas de GS positif.
9 Qu'est-ce que le nomogramme du MSKCC elabore pour les GS metastati-
ques dans le cancer du sein ?
C'est un mo&le statistique permettant de calculer un risque individuel de
metastase axillaire residuelle chez une patiente ayant un GS positif. I1 est base
sur l'integration simultanee de 8 variables histopronostiques :
- taille histopathologique de la tumeur (en cm) ;
- type et grade nucleaire de la tumeur ;
- presence d'embols ;
- multifocalit6 ;
- pr6sence de r6cepteurs aux oestrog6nes ;
- m6thodes de d6tection des metastases au niveau du ganglion sentinelle ;
- nombre de ganglions sentinelles positifs ;
- nombre de ganglions sentinelles negatifs.
On affecte ainsi un nombre de points selon les caract&istiques des variables
histopronostiques de chaque patientes. Ces points sont ensuite additionnes et
reportes sur une echelle qui permet de calculer une probabilite de risque indi-
viduel.
Traitement chirurgical du cancer du sein 95

9 Presentation du nomogramme du MSKCC et application en pratique


clinique (d'apres K.I. Van Zee et al.)

K. J. V A N Z E E E T A L

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Points

NUCGRADE

LVI

MULTIFOCAL
N O

Positive
ER

NUMNEGSLN
+

2 4 6
NUMSLNPOS . . ................... t . . . . . . . . . . . . . . . . ~ ........................... , ......... .......... = ........ --~ . . . . . . . . . . . . . . . * -:~ -= - -

1 3 5 7

PATHSIZE

METHDETECT2
'& ....."~ J ~o&.,
Total Points
, ...................... , :~ .... , ....... ~ ....... , ...... . ..... , . _ , . , . . . , . , ; ~ ;: .-+ ~ ........

0 20 40 60 80 100 120 140 160 t80 200 220 240 260 280

Predicted Probability of 0.'02.......... 0/05- {d.1 ...... o'.; .......& .... o'.;, & o:~ o:7 o:8 o.~2
+ Non-SLN

Cas clinique" I1 s'agit d'une patiente de 56 ans, T1N0 clinique, qui vient
d'etre op6r6e (tumorectomie + GS bleu et isotopes) que nous voyons en consul-
tation postop6ratoire avec les r6sultats histologiques 9
- tumorectomie" carcinome canalaire infiltrant de 2 0 m m ; ex4rese
complete; grade I ; pas d'embols, pas de multifocalit4 ;
- RO et RP positifs ;
-ganglions sentinelles 91 microm4tastase sur 2 GS.
Chaque constante ci-dessus est report4e sur le nomogramme ( + ) .
En additionnant les points ~ , le nomogramme nous donne un risque d'at-
teinte ganglionnaire r4siduel de 8 % ~.
En pratique, nous avons r4alis4 un curage axillaire compl4mentaire"
13 ganglions indemnes de m4tastase.
Nous avons valid4 l'utilisation du nomogramme a la population de GS posi-
tifs de l'Institut Curie sur une s4rie de 588 patientes (29). Nous avons obtenu
une aire sous la courbe ROC de 0,724. Cependant, le nomogramme est impar-
fait a la sous-population de GS avec atteintes lymphatique minime corres-
pondant aux GS microm4tastatiques ou ayant des cellules immunomarqu4es
(ROC - 0,538).
Plusieurs centres ont d6j/t valid6 le nomogramme it leur propre popula-
tion (tableau I)"
96 Le cancer du sein

Tableau I - Validation du nomogramme.

Courbe ROC et validation


GS + avec CA
du n o m o g r a m m e

Van Zee et al. (2003) 1075 0,76*


Lambert et al. (2005) 200 0,74*
Soni et al. (2005) 149 0,75*
Degnim et al. (2005) 109 0,72*
465 0,86*
Kocsis et al. (2005) 140 ND
Schmidt ML 222 0,77*

Notre sdrie (Institut Curie) 588 0,724*


213 atteintes lymphatiques
0.538**
minimes (HES et IHC)
* nomogramme valid4 ; ** nomogramme inadapt4.

Le nomogramme est une mdthode de calcul statistique d'utilisation simple,


accessible en ligne ~ partir de son bureau de c o n s u l t a t i o n : h t t p : / / w w w . m s k c c .
org. Parmi les huit variables, deux pesent plus lourd : la taille histologique de la
tumeur et le nombre de GS preleves (GS+/GS-). D'autres variables ne semblent
pas avoir de valeur pronostique sur le risque d'atteinte axillaire (age < 35 ans et
index de proliferation tumorale...). Le nomogramme est une methode statis-
tique d'aide ~ la decision medicale. L'utilisation du nomogramme en pratique
clinique ne se conqoit que dans le cadre de strategies multidisciplinaires. Actu-
ellement, ce m o & l e est inadapte aux GS avec atteinte lymphatique minime.

Facteurs pronostiques des envahissements ganglionnaires minimes au niveau


du GS (microm~tastatique < 2 mm ou cellules immunomarqu6es)
Le pronostic des GS avec atteinte m&astatique minime est largement debattu
dans la litt~rature (30). Certains auteurs (31, 32) consi&rent qu'un GS positif en
IHC n'affecte pas de mani~re significative les r&ultats (r&idive axillaire, metas-
tase ~ distance et survie globale et sans r&idive). Cependant ces s~ries repr&en-
tent de petits effectifs (27 GS microm&astatiques par rapport ~ 150 procedures
et 50 GS positifs en IHC) avec un suivi moyen de 40 mois. Colleoni (33) a
publid recemment une serie de 1959 procedures de GS dont 308 avec atteinte
lymphatique minime (microm&astatique et IHC+). Une atteinte lymphatique
minime d'un seul ganglion axillaire dans le cancer du sein est correle de mani~re
significative ~ un moins bon pronostic (en termes de survie sans recidive et
de risque metastatique ~ distance) en comparaison ~ une absence d'atteinte
ganglionnaire axillaire. Cependant les resultats d'&udes prospectives &udiant
Traitement chirurgical du cancer du sein 97

les patientes ayant des atteintes lymphatiques minime au niveau du GS sont


n4cessaires avant de modifier les pratiques cliniques. D'autre part, un article
recent de Bleiweiss (34) rapporte des faux positifs d'IHC (au niveau du GS)
dus au d4placement et au transport iatroghne de cellules 4pitheliales b4nignes
chez des patientes ayant un cancer du sein. Ainsi nous devons interpreter un GS
IHC + avec beaucoup de precaution et eviter d'assimiler systematiquement ce
type de resultat a une metastase.

Extension de la pratique du GS
Cancers in situ (CIS):plusieurs series ont rapport4 des taux d'atteinte axillaire
(GS) variant de 5 ~ 15 % bases sur l'analyse immunohistochimique, mais la
signification clinique de telles metastases n'est pas claire. Les recommandations
actuelles (ASCO 2005) (25) sont de realiser un GS quand une mammectomie
est realisee (CIS etendu) ou quand une reconstruction mammaire est prevue
(dans le cas o/1 serait mis en evidence un foyer de carcinome infiltrant, car le GS
est pratiquement impossible a realiser secondairement. Le GS n'est pas recom-
mand4 en cas de traitement conservateur, m4me si un carcinome infiltrant est
retrouve dans 10 a 15 % des patientes ayant eu un diagnostic de CIS sur des
biopsies pr~-operatoires. Certains recommandent la pratique de GS pour les
CIS etendus (> 3 cm) ou en cas de CIS de haut grade.
- Ant&~dent de chirurgie mammaire:la majorite des publications ont exclu
les patientes ayant des antecedents de chirurgie. Les donnees limitees de la
litterature sugghrent que les biopsies chirurgicales prealables n'affectent pas le
succ~s du GS (35).
- Apr~s chimioth&apie: ce type de procedure est evalue par le protocole
NSABP 27 (36). R4sultats publics en avril 2005 sur une s6rie de 428 patientes :
taux d'identification a 84,8 % (taux augment4 en cas d'utilisation de radio-
isotopes 88,6 %) ; taux de faux negatif ~ 10,7 %. Ces donnees sont comparables
celles obtenues ~ partir d'etudes multicentriques 4valuant le GS avant chimio-
therapie neoadjuvante, cet essai sugghre que la procedure du GS est concevable
aprhs chimiotherapie ndoadjuvante.
-AprOs hormonoth~rapie:la procedure du GS semble realisable aprhs
hormonothdrapie (37). Cependant ces resultats doivent etre confirmes par des
essais aux effectifs plus importants.
Ne perdons pas de vue que la technique du GS a dt4 mise au point dans
les anndes 1990, son principal intdret 4tant de limiter la morbidit4 induite par
le curage axillaire, chez les patientes ayant un cancer du sein operable d'em-
bide. Cela a ~t~ confirme par un premier essai contr61~ randomisd incluant 298
patientes avec cancer du sein opdrable d'emblee : diminution significative de
la morbiditd physique et psychologique (38). L'essai ALMANAC (39) dont les
resultats ont 6td publics en mai 2006 conclut que la procedure du GS est associee
~t une diminution de la morbidit~ au niveau du bras (lymphoed~me et dyses-
thesie) et une amelioration de la qualite de vie par rapport au curage axillaire et
98 Le cancer du sein

que cette proc4dure devrait 4tre le traitement de choix chez les patientes ayant
un cancer op4rable d'embl6e et sans ganglion palpable.
Un protocole d'4valuation mddico-6conomique de la technique du GS
compar4e au curage axillaire dans les cancers opdrables d'embl6e est en cours
de rdalisation par la Fdd4ration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer
(FNCLCC) (JM Classe, coordonnateur principal).

Reconstruction mammaire et chirurgie oncoplastique

La chirurgie ~ oncoplastique ~ se d6finit comme l'application des techniques


de chirurgie plastique/a des situations canc6rologiques chirurgicales risquant
de donner de mauvais r6sultats esth6tiques postop~ratoires. Elles peuvent
s'appliquer/t de multiples situations, c'est-/a-dire chaque fois que le chirur-
gien estime que le r6sultat pr6visible par une technique classique ne sera pas
satisfaisant sur le plan esth4tique. Elles peuvent concerner le sein malade mais
aussi le sein controlat6ral afin d'obtenir une bonne sym~trie. Ces interven-
tions peuvent 6tre r6alis6es en un ou en plusieurs temps successifs, ce dont la
patiente doit ~tre clairement pr~venue avant d'entreprendre ces proc6dures. En
aucun cas elles ne doivent retarder ou limiter un traitement canc~rologique et
par cons6quent doivent s'int~grer dans un processus multidisciplinaire et 6tre
soigneusement discut6es en r6union de concertation pluridisciplinaire. Elles
peuvent entrainer des cicatrices sur le sein malade, sur le sein controlat4ral,
dans le dos ou sur la partie inf6rieure de l'abdomen. En cas de reconstruction
secondaire, c'est-/a-dire apr6s une amputation du sein, lorsque l'on envisage
une reconstruction compl6te, ou lors de la correction d'une s~quelle de traite-
ment conservateur,/t distance du traitement du cancer, les d~lais de r~flexion
n6cessaires /t ce type de chirurgie sont faciles /t respecter. En revanche, la
situation est plus complexe quand le geste oncoplastique est envisag6 dans
le cadre du traitement de la maladie. L'interf6rence entre les traumatismes
entrain6s par la maladie et les explications que n4cessitent ces gestes ~ onco-
plastiques ~ est parfois difficile ?a gdrer par certaines patientes dans l'urgence
relative qui pr4side fi la dOcision chirurgicale. Les limites a partir desquelles
le remodelage de la glande devient de la chirurgie oncoplastique sont floues,
de m4me que l'on se demande encore si une reconstruction mammaire est un
acte oncoplastique. I1 s'agit plus de problhmes de terminologie que de diff4-
rences r4elles. La question principale, qui n'est pas rdgl4e dans notre pays, est
de savoir qui doit, ou plut6t qui peut, r4aliser ce type de chirurgie. Faut-il
des chirurgiens sp6cialement form4s fi des gestes de chirurgie plastique, ce
qui pose le probl6me de leur double formation et de leur double compdtence
aupr6s de l'ordre des m4decins, ou faut-il faire agir sur la meme patiente,
deux chirurgiens successivement avec les problhmes logistiques que cela peut
poser dans certains 4tablissements ?
Traitement chirurgical du cancer du sein 99

Plasties mammaires

La premiere plastie mammaire qui a 4t4 ddcrite dans le traitement des cancers
du sein a 4t4 la plastie mammaire de rdduction des quadrants infdrieurs.
La rdalisation d'une tumorectomie large lorsqu'une tumeur sihge i l'union
des quadrants infdrieurs ou du sillon sous-mammaire, surtout lorsque le sein est
ptose (distance...) entraine de fagon constante un resultat mediocre. L'incision
peut 4tre verticale ou en ancre de marine. Elle permet une rdsection glandu-
laire importante, avec une ascension de l'areole qui conserve sa vascularisation
i partir d'un pddicule glandulaire superieur. L'etendue de cette resection est
reconnue par toutes les 4quipes qui ont publi4 sur le sujet, ce qui entraine un
taux particulierement bas de rdcidives locales.
partir de cette technique de plastie des quadrants infdrieurs, se sont
ddveloppdes, par analogie, des techniques de plastie des quadrants supdrieurs
avec un pedicule glandulaire supdrieur, puis des techniques de glissement des
quadrants pour les quadrants externes ou internes, qui font appel au ddplace-
ment de l'ardole et i son repositionnement.
La realisation de ces techniques necessite un sein suffisamment gros pour
que le volume du sein reste suffisant aprhs l'intervention. La rdduction du sein
controlatdral peut se faire dans le m4me temps opdratoire ou aprhs l'irradiation,
une fois que l'oedeme postradiothdrapie a disparu.
Ces techniques donnent globalement des resultats tres satisfaisants sur le
volume glandulaire, cependant, la rangon cicatricielle, notamment pdri-areolaire,
vient souvent compromettre la qualit4 du rdsultat esthetique. La sensibilit4 mame-
lonnaire peut 6galement etre modifiee et ce de fagon imprdvisible.
D'autres techniques ont 4t4 ddcrites dans le cas de plastie de reduction, qui
portent toutes le nom de leur auteur : Thorek, Holstr6m... leur principe reste
le meme, base sur une rdduction des quadrants infdrieurs avec une rdsection
cutan4e plus ou moins importante, liee i la morphologie du sein, i l'exp4rience
des opdrateurs et au siege de la tumeur.

Proth~ses
C'est apparemment le moyen le plus simple de remplacer un volume.
Cependant il suffit de se promener sur une plage pour realiser que les formes
et les volumes des seins sont infinis. Cette varidt4 ne peut bien sir pas etre
retrouvde dans les protheses actuellement disponibles. Leur consistance se doit
aussi d'etre aussi proche que possible d'un tissu mammaire normal. Interdites
pendant quelques annees pour des raisons qui sont restees un peu floues, les
protheses pr~remplies de silicone sont actuellement les plus utilisdes, alors que
des proth~ses remplies de s~rum avaient ~t6 les plus employdes. Leur consis-
tance, leur texture et leur forme, de plus en plus <<anatomique ~>s'amdliorent
d'annee en annee, ce qui impose un stock de plus en plus important disponible
dans le bloc operatoire.
100 Le cancer du sein

Les proth~ses ne sont jamais mises sous la peau, ce qui donnerait un r6sultat
mauvais avec des adh6rences et des rdtractions cutandes inesthdtiques.
Les chirurgiens plasticiens les ins~rent le plus souvent par des incisions axil-
laires ou p&i-ar6olaires, en r6troglandulaire. Apr~s amputation du sein cette
technique est bien stir impossible. Les proth~ses doivent donc etre placdes en
r~tromusculaire, en arri~re du muscle grand pectoral, au contact du gril costal.
Une loge est donc r~alis~e apres la mammectomie et la proth~se ins~r6e dans
cette loge, le muscle ~tant sutur~ pour fermer la loge.
I1 est ndcessaire de disposer d'un muscle de bonne qualitd pour faire une
loge de volume suffisant. On comprend donc que les patientes figdes, celles qui
ont des seins volumineux qui ndcessiteraient des proth~ses volumineuses et
celles dont la paroi thoracique a ~td irradi6e sont de mauvaises candidates g ce
type de reconstruction.
I1 faut encore reconstituer un sillon sous-mammaire afin que le volume
reconstitu6 soit proche du sein retir6. La morphologie de certaines patientes qui
ont un abdomen <<g~n6reux ~ permet souvent le recours g un lambeau d'avan-
cement abdominal. Ce lambeau est r~alis~ par un d6collement de la peau et de
la graisse de l'apon6vrose musculaire puis par la fixation de l'exc~s de peau ainsi
rdalis6 au niveau du sillon sous-mammaire.
Lorsqu'une proth~se ne peut pas etre mise en place ou qu'une irradiation
de la paroi thoracique est pr6vue en postopdratoire (l'irradiation risque de
r6tracter les tissus sur la proth~se en donnant ~ la reconstruction un aspect
aplati, tr~s difficile ~ corriger ult6rieurement, la reconstruction doit faire appel
aux lambeaux musculocutan~s.

Lambeauxmyocutan~s
Ils peuvent 6tre r~alis6s dans le m~me temps que la mammectomie : reconstruc-
tion mammaire immediate (RMI) ou secondairement, en fonction des strat6gies
choisies dans l'6quipe th6rapeutique. I1 en existe principalement deux types : le
lambeau de grand dorsal et le lambeau de grand droit de l'abdomen. Le choix
entre ces deux lambeaux est multifactoriel et dans la d6cision jouent,/t des
degr6s divers, le volume du sein/t reconstruire, la morphologie de la patiente,
son ~ge, son tabagisme ~ventuel, ses ant6c6dents, le choix de la patiente, les trai-
tements ult6rieurs pr6visibles et l'exp6rience de l'op6rateur.

Lambeau de grand dorsal

Tr~s sch6matiquement, le lambeau de grand dorsal est simple/t r~aliser, rapide,


et grev~ de peu de complications postop~ratoires imm6diates. Mais il est rare
qu'il donne un gros volume et il impose une cicatrice dorsale. Une seule ~quipe
en France fait le pr~l~vement dorsal sous ccelioscopie. Ce volume limit~ peut
~tre augment6 par le pr616vement de la graisse sous-cutan6e : lambeau de grand
dorsal autologue graisseux. On peut dans le m~me temps ou secondairement
Traitement chirurgical du cancer du sein 101

mettre derrihre le lambeau une prothhse pour compl4ter le volume. Le posi-


tionnement du lambeau, une lois pr41ev4 en d4cubitus lat4ral impose un chan-
gement de position sur la table d'op4ration, le lambeau 4tant fix4 et le sillon
sous-mammaire 4tant r4alis4 en dOcubitus dorsal. L'inconv6nient principal de
ce lambeau est la constitution d'une lymphochle dorsale persistante d'autant
plus importante que le lambeau est graisseux. Cette lymphochle impose des
ponctions r4p4titives. La d4sunion du site de pr41hvement peut survenir, ce qui
entraine un retard de cicatrisation prolongS.

Lambeau de grand droit de I'abdomen

C'est le pr41~vement, par une incision horizontale suspubienne, d'un croissant de


peau vascularis4 par la vascularisation d'un des muscles ~ grand droit ~ de l'ab-
domen. Le volume ainsi constitu~ et p4diculis~ sur le muscle du c6t~ oppos6 fi la
mammectomie, est retourn6 vers le haut puis positionn~ ~ la face ant~rieure du
thorax. I1 est alors r~duit puis model& I1 s'agit d'une intervention longue et minu-
tieuse afin de conserver au mieux les vaisseaux perforants qui vont du muscle
vers la graisse sous-cutanOe et la peau. Le volume obtenu est le plus souvent plus
important que celui des lambeaux dorsaux. I1 n'est donc pas n~cessaire d'avoir
recours ~ l'adjonction d'une proth~se et ils sont donc les lambeaux de choix pour
les patientes aux seins g6n~reux et qui ont un abdomen volumineux. Leur vascu-
larisation est en revanche plus fragile que les lambeaux dorsaux et par cons4quent
ils sont contre-indiqu~s chez les fumeuses et les personnes ~g~es. Pour am~liorer
ces probl~mes de vascularisation, certains auteurs ont propos~ d'adjoindre une
micro-anastomose vasculaire branch4e du c6t~ du lambeau sur le p4dicule
~pigastrique et dans l'aisselle sur les vaisseaux axillaires (turbo !). Cette technique
amdiore bien stir la vascularisation mais augmente consid~rablement le temps
opdratoire d'une intervention d6jfi longue. Le pr~l~vement du muscle grand
droit expose au risque d'4ventrations. Celles-ci sont pr~venues par une r~para-
tion pari~tale soigneuse, associ4e 4ventuellement fi la mise en place d'une plaque.
Pour limiter le d~fect parietal, il est encore possible de r4aliser des pr41~vements
musculocutan4s plus limit4s, centr~s sur le p6dicule 6pigastrique. Ce pr~l~vement
est alors plac4 sur la paroi thoracique et micro-anastomos~ sur les vaisseaux axil-
laires, puis model6 de faqon habituelle (DIEP).
Quelle que soit la technique de lambeau, il persiste souvent des zones de
d4fect volum4trique. Le recours au ~ lipo filling ~ pour remplir et ~ la lipoaspi-
ration pour r4duire est de pratique quasi constante dans les deuxihmes temps
de reconstruction ou lors des ~ retouches ~.

Lambeaux 6pipldiques
La reconstruction mammaire immddiate par 4piplooplastie (pr414vement
de l'4piloon par coelioscopie) est une nouvelle technique de reconstruction
mammaire, 4vitant d'autres cicatrices cutan4es. La description et les r4sultats de
102 Le cancer du sein

cette nouvelle tchnique a fait l'objet d ' u n poster remarqud au dernier congr~s de
San Antonio en ddcembre 2006, par une 6quipe frangaise (Chauvet MP, leblanc
- Centre Oscar Lambret, Lille) Abstr 2117, SABCS 2006)1.

Transposition du lambeau epiploique Lambeau epiploique au niveau de la loge


preleve par coelioscopie. de mammectomie.

!
i:

Cas 1 9Reconstruction mammaire Cas 2 9Reconstruction mammaire


immediate droite, resultat esthetique secondaire gauche suivie d'une irradiation
~l 1 an. de la paroi, lambeau en place, resultat
esthetique aprhs irradiation.

1. Special Issue. 29 th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2006.


Traitement chirurgical du cancer du sein 103

La reconstructionarolo-mammelonnaire
La reconstruction de l'ar4ole et du mamelon fait partie du processus de recons-
truction mammaire quelle qu'en soit la technique. Une fois le volume mammaire
reconstitu4, certaines patientes ne souhaitent pas faire r~aliser ce temps final
qui ndcessite une nouvelle intervention, ayant 6td informdes que d'une part le
r4sultat esth~tique lui-meme 4tait inconstant et que d'autre art il n'4tait pas
possible de r4cup6rer une sensibilitY.
L'ar4ole peut ~tre tatou4e.
On peut aussi rdaliser une greffe a partir du mamelon controlatdral ou d'une
grande 16vre (gdnitale). I1 est encore possible de r4aliser des lambeaux locaux
(Little) pour cette reconstitution, les procdd4s pouvant 4tre associds.

I1 faut garder ~ l'esprit que ces techniques ne se conqoivent que dans le


cadre de strat4gie multidisciplinaire, que des aspects logistiques doivent etre
r4gl~s, r4unissant un chirurgien canc4rologue, plasticien et vasculaire pendant
des interventions longues chez des patientes qui ont pu recevoir les traitements
anticanc4reux pr4op6ratoires. L'occupation des salles d'op4ration est longue et
les suites op4ratoires parfois ddicates, n4cessitant une surveillance attentive les
premiers jours. Enfin, r~p4tons-le, la reconstruction immediate repr6sente une
difficuM psychologique suppl~mentaire pour la patiente. Les avis du conjoint
et des mddecins traitants, g4n4ralistes ou sp4cialistes, parfois incompl~tement
inform~s des techniques chirurgicales, peuvent jouer un r61e dans la ddcision.
La reconstruction d'un volume, si parfait soit-il, entraine toujours des cicatrices
cutan6es mais aussi des blessures profondes personnelles et professionnelles
dans la vie des patientes. L'aspect financier doit 4galement parfois etre pris en
compte dans les indications car ces interventions ~ vis~e esthdtique ne peuvent
pas toujours 6tre prises en charge en milieu hospitalier et dans le cadre strict des
accords conventionnels.
Le chirurgien canc6rologue, hormis le fait qu'il op~re et qu'il gu4rit de la
maladie, doit donc s'adapter ~ l'4volution des protocoles multidisciplinaires
et savoir faire preuve d'une psychologie lui permettant d'4valuer au mieux les
b4n4fices que peut attendre une patiente lorsqu'on lui propose une reconstruc-
tion mammaire.

Chirurgie prophylactique (40)

Elle s'adresse aux femmes g4n~tiquement pr4dispos4es, indemnes, porteuses


d'une mutation constitutionnelle d41~t~re BRCA1 et 2. Dans la population
gdndrale, le risque de cancer du sein cumul4 au cours de la vie est de 12 %.
Dans la population g4n4rale, le cancer de l'ovaire cumul4 au cours de la vie
est de 1%(tableau II). I1 est important que les diffdrents acteurs de la prise en
104 Le cancer du sein

charge donnent aux patientes les memes valeurs de risque dans un souci de
coh&ence.

Tableau I I - Risque cumul6 de cancer du sein et de l'ovaire jusqu'~i l'tige de 50 et 70 ans en


fonction du type de mutation.

Risque cumul6/~ 50 ans Risque cumul6/t 70 ans

BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2

Cancer du sein 38 % (3o-45) 16%(11-21) 65%(51-75) 45 % (33-54)


Cancer de l'ovaire 13%(8-18) % (0-3) 39 % (22-51) 11% (4-18
D'apr6s la m6ta-analyse d'Antoniou 2003.

Incidence (risque annuel) de cancer du sein et de l'ovaire % : ce risque varie


~galement en fonction des tranches d'fige et en fonction du type de mutation.
Si une femme est atteinte d'un cancer du sein, son risque annuel de cancer
controlat~ral est"
- BRCA1 entre 3,8 et 6,4 % par an ;
- BRCA2 entre 2,1 et 4,2 % par an (contre 0,8 % dans la population g~n&ale).
En ce qui c o n c e r n e la chirurgie prophylactique, il s'agit de la mastectomie
prophylactique. Elle r~duit le risque de cancer du sein d'au moins 90 %. I1 s'agit
en r~gle d'une mastectomie totale avec ex6r~se de la plaque ar6olo-mame-
lonnaire et conservation de l'~tui cutan& Elle est suivie d'une reconstruction
m a m m a i r e imm6diate.
Les conditions de mastectomie prophylactique sont en r~gle :
-pas avant 30 ans (en l'absence de cancer) ;
- apr~s une information tr~s complSte sur les b6n6fices, les risques, les
s6quelles, les r~sultats esth6tiques, les inconv6nients, les complications inh&
rentes h la chirurgie. Le caract~re irr4versible doit ~tre soulign~ ;
- apr~s une information la plus complete possible, n o t a m m e n t la surveillance
et les possibilit~s futures de chimiopr6vention, une fiche d'information doit 8tre
remise tt la patiente ;
- la consultation en Unit6 de psycho-oncologie est indispensable. Elle
permet n o t a m m e n t de:
- v6rifier la comprehension de l'information reque ;
- envisager la capacit~ du sujet ~ anticiper les diffSrentes consequences de
l'acte chirurgical : consSquences physiques et symptomatiques (imm6diates et
plus long terme), consequences psychologiques (modification du statut au sein
du couple);
- explorer l'implication du conjoint et de la famille et, plus g~n6ralement,
le support psychosocial ;
- envisager l'incidence possible de cette d6cision sur l'~tat psychologique
actuel et fl venir (selon les antecedents psychologiques personnels et une stra-
Traitement chirurgical du cancer du sein 105

t4gie d'adaptation psychologique habituelle mais aussi en fonction des symp-


t6mes actuels, notamment le niveau d'anxi~t4 par rapport ~ cette d4cision et le
niveau d'attente r4sultant de la chirurgie prophylactique).
Un delai de reflexion d'au moins quatre mois est respecte.
L'indication est validee par une concertation pluridisciplinaire par des
medecins qui connaissent la patiente (geneticiens, chirurgiens, gynecologues,
psycho-oncologues).
Avant de poser toute indication de mastectomie prophylactique, il y a une
prise en charge du risque mammaire et ce n'est qu'en cas de probabilite de
predisposition genetique superieure ~ 40 % que sera proposee l'indication
d'une mastectomie prophylactique. Si la patiente est h4sitante ou n'accepte pas
cette proposition, elle aura une surveillance mammaire annuelle des l'~ge de
30 ans (mammographie + echographie, I'IRM peut 4tre discutee).

Chirurgie de rattrapage

La realisation d'un geste chirurgical conservateur impose une irradiation comple-


mentaire. Cette irradiation, que ce soit pour des ldsions in situ ou infiltrantes,
diminue de faqon significative le risque de r~cidive locale sans toutefois le faire
disparaitre completement. Des recidives locales apparaissent avec le temps et le
taux augmente avec les annees. I1 est estime ~ 1,5-2 % par an et il est cumulatif.
Certes, la plupart des recidives vont se produire dans les premieres annees et la
date de cette recidive par rapport au traitement initial est un facteur pronostique
important sur la survie globale. La surveillance postoperatoire doit donc se pour-
suivre sur de longues periodes, ce qui pose actuellement des probl~mes logisti-
ques aux equipes tres impliquees dans la prise en charge des cancers du sein.
La survenue de la recidive n'a donc pas une signification univoque. Elle peut
survenir apres un traitement conservateur bien conduit. Cette recidive impose
dans la grande majorite des cas une amputation du sein. La mutilation qu'en-
traine cette intervention peut ~tre partiellement limitee par la realisation d'une
reconstruction mammaire immediate. Cette reconstruction est possible car la
radiotherapie a d~jt~ ~t~ realisee lors du traitement initial et elle ne pourra donc
pas etre reprise en postoperatoire, ce qui limite les problemes esth~tiques.
La biologie de la tumeur initiale et celle de la recidive, analysee avec le delai
dans lequel s'est produite cette recidive, vont guider les indications d'un even-
tuel traitement medical adjuvant.
Une recidive qui survient sur une cicatrice d'amputation du sein pose des
problemes differents. I1 peut s'agir d'une malfagon technique lice h une exerese
incomplete du tissu glandulaire lors de la mammectomie. Une simple reprise de
la cicatrice, eventuellement associee h une irradiation de la paroi thoracique, si
la patiente n'a pas ete irradiee lors du traitement initial suffit en regle ta contr61er
la maladie.
106 Le cancer du sein

Une recidive pari6tale peut aussi se voir chez les patientes qui 6taient
porteuses d'un envahissement axillaire massiflors de l'intervention initiale. Leur
signification est beaucoup plus p6jorative et se rapproche de celle des nodules
de permdation. Une reprise chirurgicale au large, encadrde par un traitement
m6dical adapt6 fi la biologie de la tumeur est n6cessaire. La couverture cutan6e
qu'impose l'ex6r~se large n6cessite le plus souvent un lambeau myo-cutan6 de
couverture.
Enfin une r6cidive peut se faire au niveau d'une aire ganglionnaire axillaire,
susclaviculaire, mammaire interne ou interpectorale. Ces r6cidives ganglion-
naires peuvent etre trait6es par un curage ganglionnaire, en fonction des gestes
chirurgicaux d6jfi r6alis~s et en 6troite coopdration avec les autres acteurs de la
multidisciplinarit6.
I1 convient encore de mentionner que la chirurgie sur territoire irradi6 a
des suites souvent plus difficiles que d'habitude. Les retards de cicatrisation et
les d6sunions ne sont pas rares. Une r6action cutan6e inflammatoire avec un
tissu rouge <<verniss6 ~ peut se voir et la disparition de ces aspects est longue,
plusieurs mois, ce qui peut inqui6ter la patiente comme les m6decins qui la
suivent. C'est la raison pour laquelle une vieille r~gle de chirurgie cancdrolo-
gique disait <<qu'il fallait toujours suturer ou anastomoser un tissu irradi6 ~ un
tissu sain car la suture de deux tissus irradi6s ~tait toujours hasardeuse ~, dans
l'ignorance des doses exactes regues. C'est dans ces conditions que le recours
aux lambeaux myocutan6s, lorsque leur utilisation est possible, trouve l'une de
ses indications optimales.

Chirurgie des m tastases

L'6volution prolong6e des cancers du sein trait6s et l'efficacit6 croissante des


traitements a conduit/~ prendre en charge des malades m6tastatiques sur des
durees croissantes. La survenue de ces metastases, qui 6tait un signe d'echec,
entrainait la realisation de lignes de chimiotherapie et/ou de champs d'irra-
diation ~ caractare palliatif. Cependant la bonne reponse aux traitements et la
survie prolong6e de certaines patientes font poser de plus en plus des indica-
tions chirurgicales chez ces patientes metastatiques. Bien stir, il convient d'im-
mobiliser une fracture qui compromet une fonction essentielle de relation et il
est courant d'irradier l'os immobilis6. On fait de plus en plus appel aux techni-
ques de vert6broplastie, 6ventuellement associaes/~ de la radiofraquence en cas
de localisation vert6brale ou sur un os long. La survie des patientes atteintes
de localisations osseuses correctement immobilis6es sous hormonotharapie et
biphosphonates est de bonne qualit6 et souvent superieure t~ plusieurs ann6es
en l'absence de localisations viscerales.
La chirurgie des metastases h6patiques de cancer du sein est possible (41). Elle
peut se faire en cas de localisations peu nombreuses, exclusivement localisaes au foie
(on peut op6rer des patientes avec localisations osseuses associees) et surtout si la
Traitement chirurgical du cancer du sein 107

maladie a r6pondu aux traitements medicaux. La chirurgie devient <<adjuvante ~ du


traitement mddical. Si cette strat~gie de rdalisation de l'h6patectomie intdgrde ~ l'in-
tdrieur d'un traitement m6dical efficace est respect~e, des survies prolongdes sont
possibles. Dans notre experience, la moyenne de survie est de 58 mois, certaines
patientes pouvant meme faire l'objet de re-resection. Ces hepatectomies permettent
aussi l'arr6t de la chimiotherapie et le relais, une fois mises en reponse macrosco-
pique complete, par une hormonotherapie ou une therapie ciblee.

Chirurgie et stratdgies multidisciplinaires

Le raisonnement chirurgical doit s'intdgrer dans la stratdgie multidisciplinaire


de prise en charge des patientes ayant un cancer du sein. Le chirurgien doit
parfaitement connaitre les autres disciplines oncologiques pour la prise en
charge optimale des patientes.
Les echanges doivent ~tre frequents:
- en premier lieu avec les radiologues :
9 relecture de mammographies en cas de doute sur une interpretation ;
9 biopsies multiples en vue d'orienter le traitement chirurgical : mammec-
tomie ou possibilite de traitement chirurgical complementaire en cas de lesions
eparses ou etendues dans un quadrant du sein ;
9les larges biopsies stereotaxiques par mammotome ont permis de reduire
les biopsies chirurgicales dans 54 % dans une serie retrospective de l'Institut
Curie portant sur 1009 cas (42) ;
9 reperage de lesions prOoperatoires : cutane par echographie, mise en place
de harpon sous echographie, mammographie ou IRM ; s'assurer du positionne-
ment du guide apr~s sa mise en place par rapport ~t la lesion ;
9 aide ~ l'interpretation de radio de piece (tumorectomie pour micro-calci-
fications).
-Avec les anatomopathologistes :
9 relecture de lames;
9 evaluer la representativite des prelevements biopsiques en confrontant les
images radiologiques et anatomopathologiques et/ou cytologiques : h l'issue de
cette confrontation (i) une l~sion ACR3, 4 ou 5 peut etre reclass~e en ACR2, et
~viter un geste chirurgical ; (ii) une indication de reprise chirurgicale peut-etre
posee en cas de risque de sous-estimation : 16 % en cas d'hyperplasie canalaire
atypique dans la serie de l'Institut Curie (42) ; (iii) s'assurer que sur le compte
rendu anatomopathologique soit precisee la presence ou non de microcalcifi-
cations en cas d'exer6se chirurgicale pour microcalcification ; (iiii) s'assurer des
marges d'ex~r~se macroscopique et microscopique : en sachant que les berges
superficielles et profondes sont des atteintes en limites de glande.
- avec les oncologues medicaux : discussion des dossiers pour poser l'in-
dication d'une chimiotherapie premiere en cas de lesions de gros volume (en
108 Le cancer du sein

vue d'effectuer un eventuel traitement conservateur), de tumeurs avec index de


proliferation elevee, de patientes metastatatiques d'emblee, de cancers du sein
inflammatoire.
- avec les radiotherapeutes : mise en place de clip en peroperatoire pour
guider une eventuelle surimpression ; en cas d'exer~se limite seront discutes
selon l'~ge, les facteurs de comorbidite, le prejudice esthetique : une reprise
chirurgicale ou une radiotherapie avec surimpression.

Les r4unions de concertation pluridisciplinaires (RCP) ont maintenant une


valeur 14gale et font partie des recommandations de I'INCa. Le dossier de toutes
les patientes porteuses d'un cancer du sein doit avoir ete pr4sente en <<RCP ~.
Cette mesure, pour contraignante qu'elle soit, a pour but d'offrir les meilleures
chances a nos patientes et de les faire profiter des avancees de la science. Pour
que ce type de concertation puisse fonctionner correctement, il est bien st~r
necessaire que les differents acteurs de cette concertation soient physiquement
presents et suffisamment avertis des techniques des autres sp4cialites pour
permettre un debat constructif et utile. L'ensemble des praticiens qui se sont
soumis a cette contrainte reconnaissent l'inter4t de ces reunions et les progrhs
qu'elles ont permis de realiser dans la prise en charge de leurs patient(e)s.

Conclusion

Le chirurgien reste un acteur principal dans le traitement des tumeurs solides.


De la qualite du contrele locoregional qu'il est capable d'assurer depend en
grande partie le pronostic ulterieur.

R f rences

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Radiothdrapie pour qui et comment ?
Y. Kirova, E C a m p a n a , N. Fournier-Bidoz, M. Bollet, R. Dendale,
J.-C. Rosenwald et A. F o u r q u e t

Radioth~rapie apr~s chirurgie conservatrice


du cancer du sein

La radioth6rapie du sein diminue le risque de rdcidive locale de plus de 60 %


apres chirurgie conservatrice ou apr~s mastectomie. Dans les formes ~i haut
risque de r6cidive, cette action locor~gionale de la radiothdrapie se traduit par
un b6n~fice de survie/i long terme (1, 2).
L'efficacitd d'un traitement conservateur du cancer du sein par l'association
d'une chirurgie d'ex~r~se large de la tumeur mammaire et de l'irradiation de
l'ensemble du sein a 6t6 valid~e par plusieurs essais thdrapeutiques dans les
cancers infiltrants, et constitue de ce fait un standard de traitement (3), dans
les formes prdcoces et unifocales de cancer du sein, accessibles ~l une chirurgie
d'exdrese en berges saines et satisfaisante sur le plan esthdtique.
La radioth6rapie des cancers du sein rencontre un certain nombre de diffi-
cultds techniques, dont certaines peuvent etre rdsolues par les moyens modernes
d'imagerie et de dosim6trie. Ces difficult6s sont li6es/i la ndcessit6 de traiter
des volumes cibles parfois volumineux, la proximitd d'organes critiques, et les
variations anatomiques importantes d'une patiente ~ l'autre.
Apres une chirurgie conservatrice du sein faite en berges saines, la radio-
thdrapie traite l'ensemble de la glande mammaire, incluant son prolongement
axillaire et sous-claviculaire, de la faqon la plus homog~ne possible.

Techniquesd'irradiationmammaireet doses
La technique de r6f6rence est celle en ddcubitus dorsal (DD). Le traitement
est effectu6 en DD, sur un plan inclind (PI) sp6cialement congu. La glande
mammaire est 6tal6e sur la paroi thoracique. Le volume cible est traitd par deux
faisceaux oppos6s, tangentiels/~ la paroi thoracique, les faces post6rieures de
112 Le cancer du sein

Fig. 1 - Traitement en DD.

chaque faisceau dtant coplanaires. L'6nergie en gOn6ral est celle de photons de


4 ta 6 mV. Dans cette position, le sein repose sur la paroi thoracique, consti-
tude du muscle pectoral et de la paroi costale (fig. 1). Afin de traiter la glande
mammaire de faqon homog6ne, en particulier dans sa partie profonde, les fais-
ceaux tangentiels doivent n6cessairement englober la paroi thoracique et une
partie du poumon homolat6ral (fig. 2). Le volume pulmonaire ainsi irradid,
ainsi que la partie antdrieure du coeur lors du traitement du sein gauche, est
quelquefois important, en particulier chez les patientes qui ont un sein volu-
mineux ou ptos6, ou chez celles dont la courbure thoracique est marqu6e. La
limitation majeure de cette technique est l'irradiation partielle pulmonaire ou

Fig. 2 - Irradiation du
sein gauche en DD:
6tude dosim6trique.
Radioth6rapie pour quiet comment ? 113

cardiaque qu'elle impose (fig 2). L'incurvation de la paroi et la forme du sein


obligent d'inclure un certain volume pulmonaire dans les faisceaux d'irra-
diation, ainsi que parfois un certain volume cardiaque lorsque le sein gauche
est traite. Elle fait donc courir un risque de sequelles, d'autant plus elevd que
ce volume est important ou qu'il existe des affections associees pulmonaires
ou cardiaques ou encore chez des patientes figees. L'association de cette tech-
nique d'irradiation avec une chimioth6rapie exposant ti un risque de toxicitd
cardiaque peut majorer ce risque. Du fait de la forme du sein, et malgre l'utili-
sation de filtres en coin, parfois l'irradiation est heterogene. L'heterogeneite de
distribution de la dose dans la glande mammaire, lice aux variations d'epais-
seur du sein, doit 6tre le plus souvent compensee par des filtres interposes dans
les faisceaux. L'epaisseur peut 6tre parfois importante et ndcessite l'utilisation
d'6nergies elev6es (8-18 MV), avec un risque de sous-dosage cutane et sous-
cutane. Les techniques de radiotherapie de conformation avec modulation de
l'intensite de dose offrent plusieurs avantages cliniques comme homogeneite de
la dose, reduction de l'irradiation pulmonaire et cardiaque. Cependant, sa mise
en oeuvre est longue et complexe, et l'exp6rience est actuellement trop limitee
pour en connaitre le b~n~fice r~el (fig. 3).

Fig. 3 - Technique de radiotherapie de conformation avec modulation de l'intensite de dose :


etude dosimetrique.

Dans certaines situations oil le volume cardiaque ou pulmonaire irradie est


trop important avec la technique standard, des techniques utilisant des posi-
tions differentes peuvent ~tre utilisees (4, 5). A l'Institut Curie, l'alternative
ti l'irradiation du sein en DD est propos~e : l'irradiation en decubitus lateral
isocentrique (DLI) (5). Elle est basee sur le principe de detacher la glande de
la paroi thoracique afin de reduire ou d'eliminer l'irradiation du poumon et
du coeur (fig. 4, 5). Cette technique place la patiente sur le c6t~ du sein traitd,
avec le bras homolateral sous la t6te. Le sein traitd repose sur un support rigide
et tr~s fin (3/10 mm) en fibre de carbone, dont l'effet <<bolus ~ est tres faible
(fig. 5). La glande est traitee par deux faisceaux opposes isocentriques, inclines
114 Le cancer du sein

Fig. 4 - Traitement en DLI : position de la patiente.

de 0 ~ ~i 10 ~ par rapport ~i la verticale (fig. 5). L'dnergie est celle des photons de
4 ~l 6 m V (fig. 5). La limite posterieure des faisceaux rase la paroi costale, le
muscle pectoral et la partie profonde de la glande etant detaches de cette paroi
grace ~l la position de la patiente (fig. 4, 5). L'epaisseur du sein traite est en rhgle
generale inferieure ou egale ~i 9 cm. Cette technique necessite le plus souvent
l'interposition d'un filtre en coin dans le faisceau interne. Elle s'adresse aux
patientes qui ont des seins volumineux, mais egalement fi celles dont le sein se

Fig. 5 - Traitement en DLI : etude dosim4trique.


Radioth4rapie pour qui et comment ? 115

d~tache facilement de la paroi thoracique. Elle ~pargne totalement le poumon


et le coeur.
Le traitement est precede d'une 6tape obligatoire de preparation (centrage
ou simulation), durant laquelle la balistique de l'irradiation sera definie et une
dosim6trie previsionnelle sera effectuee. Celle-ci est determinee ~ partir des
images acquises en position de traitement, le plus souvent scannographiques.
La dose de reference, sur l'axe des faisceaux ~ mi-@aisseur du sein, est de 50
Gy en 25 fractions de 2 Gy, ~talee sur 33 ~ 35 jours, ou 50,4 Gy en 28 frac-
tions de 1,8 Gy sur 38 jours, cinq jours par semaine. Ce fractionnement est un
compromis etabli de fagon empirique entre la dose efficace, la tolerance et le
risque de sequelles. Le traitement suit des recommandations definissant la dose
et la tolerance de la variation de dose dans le sein compatibles avec un risque
de sequelles faible (6, 7).

R~sultats

Ce traitement a dte valide par plusieurs essais therapeutiques, qui comparaient


un traitement conservateur g une mastectomie. Ces essais, dont certains ont
vingt ans de recul, ont demontre que les taux de survie ~ long terme etaient
equivalents awes les deux modalites (8-13).
Le taux de recidive mammaire apr~s traitement conservateur est en moyenne
de 1% par an, mais il varie au cours du temps, et en fonction des facteurs de
risque initiaux. Environ 60 % des recidives mammaires surviennent dans le site
ou/t proximite de la lesion mammaire primitive, mais ce taux diminue g mesure
que le recul augmente.
L'augmentation du contr61e local de la maladie par la radiothdrapie a une
incidence sur l'amelioration de la survie (1, 2), y compris pour les petites
tumeurs traitees par chirurgie conservatrice du sein.
La plupart des recidives locales sont traitees par mastectomie, une re-irra-
diation du sein etant consideree comme impraticable en raison du risque de
sequelles. Le taux de conservation mammaire g dix ans est d'environ 90 %. Les
resultats esthetiques sont consideres comme satisfaisants dans 85 % des cas
(14), et sont dependants de la dose d'irradiation et du fractionnement utilise.
L'irradiation du sein peut induire des sequelles/~ type de fibrose du tissu
conjonctif, de retraction de la glande, de pigmentation et de telangiectasies. Ces
sequelles peuvent 6tre responsables de douleurs chroniques. Ces effets indui-
sent une degradation esthetique du sein traite (ddformation, asymetrie). Ils
sont dependants de la dose totale d'irradiation, de l'heterogeneite de la distri-
bution de la dose et des variations de la dose par fraction qui en resulte dans
une region donnee du sein, mais egalement de la qualite de la chirurgie initiale
et des autres traitements du cancer du sein. L'irradiation mammaire a un effet
carcinog~ne faible,/t type de sarcome du sein, dont le risque cumule/t quinze
ans varie de 0,1 ~ 0,3 % (15). Une toxicite cardiovasculaire g long terme a ete
mise en evidence dans des essais anciens, responsable d'une augmentation de la
116 Le cancer du sein

mortalite (1, 2). Cette toxicite est lice ~ la dose, la dose par fraction, le volume
de coeur irradie et le cet6 du sein traite. Des 6tudes montrent que l'utilisation de
techniques modernes de radioth6rapie permet d'dviter ces risques de s6quelles
graves (16). La toxicit6 pulmonaire se manifeste par des pneumopathies aigues
et chroniques et par une augmentation du risque de cancer bronchopulmo-
naire : ce risque est lid ~ la dose, au volume de poumon irradid et majore chez
les fumeurs. Enfin, les essais comparant une radiotherapie/t l'abstention n'ont
pas mis en evidence d'augmentation du risque de cancer du sein controlateral
chez les patientes recevant une radiotherapie.

Risques de r~cidive locale

Un certain nombre de facteurs de risques de r6cidive locale a dtd identifi6 dans


de nombreuses etudes rdtrospectives.

Formes infiltrantes

Dans les formes infiltrantes, l'atteinte des berges chirurgicales est un facteur de
risque reconnu. La probabilite qu'il persiste de la maladie r6siduelle dans le sein,
y compris ~ distance du site de la tumeur primitive, est nettement plus elevee
en presence de marges atteintes. La radiotherapie est-elle necessaire lorsque les
berges sont saines ? Plusieurs essais avaient comme crit~re d'inclusion principal
l'absence d'atteinte des berges (19, 20, 21). L'une de ces etudes (21) a utilis6
la quadrantectomie, definie comme une chirurgie tr6s <<au large ~ avec des
marges importantes de tissu sain: l'irradiation du sein a permis d'eviter 18 %
de rechutes locales sur une periode de dix ans. Des berges saines apr~s chirurgie
conservatrice d'un cancer du sein ne sont donc pas un critere pour decider
de l'abstention de la radiotherapie. L'~ge est le principal facteur de risque de
recidive locale (17, 18), independamment des autres facteurs que sont un grade
histologique elevd, une proliferation elevee, l'absence de recepteurs hormo-
naux, la presence d'emboles vasculaires lymphatiques peritumoraux. Le risque
de recidive varie de faqon inversement proportionnelle et pratiquement lin6aire
avec l'~ge au diagnostic: plus l'~tge est jeune, plus le risque augmente, et inver-
sement.
Chez des patientes ~gees qui ont de petites tumeurs dont l'exer~se a dtd large
et complete, l'int6ret de la radioth6rapie peut se discuter. A partir des resultats
d'un essai o/J la chirurgie consistait en une quadrantectomie, Veronesi et al.
(13) sugg~rent que le benefice de la radioth6rapie soit nul apr~s l'~ge de 65 ans.
Cependant, cette conclusion est tiree de l'analyse retrospective d'un sous-groupe
de 40 patientes sur les 579 (7 %) initialement incluses dans le cadre d'un essai
randomise non stratifie en fonction de l'~ge. Elle est donc trOs sujette ~ caution.
Deux essais therapeutiques ont evalue la radiotherapie chez des femmes meno-
paus6es, qui recevaient un traitement par tamoxif~ne, apr~s chirurgie avec des
berges saines. L'un (22) a inclu des femmes de plus de 50 ans. Les resultats
Radiothdrapie pour quiet comment ? 117

cinq ans montrent que la radioth~rapie diminue de faqon significative et impor-


tante le risque de r6cidive mammaire et le risque de r6cidive axillaire. Un autre
essai (19) a inclu des femmes de 70 ans ou plus, avec des tumeurs de 2 cm ou
moins, sans atteinte ganglionnaire, avec des rdcepteurs d'oestrog~nes et recevant
du tamoxif~ne. A cinq ans, le taux de r6cidive mammaire avait significative-
ment diminu~ chez celles qui recevaient une radiotherapie. Enfin, un groupe
allemand (20) a inclus 361 patientes ayant de petites tumeurs, de grade I ou II,
exprimant des r6cepteurs hormonaux et sans atteinte ganglionnaire axillaire,
dans un essai comparant radioth6rapie ou non, et tamoxif~ne ou non. L'absten-
tion de la radioth6rapie a conduit ~ un triplement du taux de r6cidive locale
six ans de recul, que les patientes aient requ ou non du tamoxifene.
Schnitt et al. (21) ont effectu6 une ~tude prospective simple bras avec r~gles
d'arret, l~taient incluses des patientes avec des cancers unifocaux, cliniquement
infdrieurs ~ 2 cm, canalaires invasifs, mucineux ou tubuleux, sans composante
intracanalaire extensive ni emboles lymphatiques, avec des marges sup6rieures
1 cmet sans atteinte ganglionnaire axillaire. Ces patientes front requ ni radio-
th6rapie, ni traitement m6dical adjuvant. L'essai a 6t6 interrompu avant son
terme programm~ car le taux de r~cidive observ~ constituait une r~gle d'arret.
L'gge m~dian des 87 patientes incluses 6tait de 67 ans, et la taille histologique
m6diane ~tait de 9 mm. Le taux de rdcidive locale (premier dv~nement) observ~
sur un recul median de 56 mois etait de 16 %, soit 3,6 % par an.

Cancers intracanalaires

Dans les cancers intracanalaires, l'etude des facteurs de risque de recidive


n'a pas permis d'identifier des groupes de patientes auxquelles la radiothd-
rapie n'apporterait pas de benefice significatif. Dans l'essai du NSABP (23),
qui avait inclu des patientes avec des carcinomes intracanalaires operes avec
des berges saines et ne contenant pas ou peu de necrose, le risque de recidive
etait significativement diminue par la radiotherapie dans les cancers operes
avec des berges saines et ne contenant pas ou peu de necrose. Dans l'essai de
I'EORTC (24), l'absence de radiotherapie etait un facteur de risque de reci-
dive significatif, independamment des autres facteurs que constituaient un
fige jeune, des berges atteintes, le caractere palpable de la tumeur initiale, un
grade eleve ou une architecture particuliere. Des etudes retrospectives ont
tente de degager des facteurs de risques. Silverstein et al. (25) sugg~rent que
la combinaison de berges saines avec des marges importantes (> 10 mm),
un grade peu elev6, l'absence de necrose et un ~ge superieur ~ 50 ans, expose
un risque de rechute tr~s faible apres chirurgie seule qui ne necessiterait
donc pas de radiotherapie complementaire. Ces conclusions ont ete etablies
~apartir d'etudes retrospectives sur des groupes therapeutiques qui avaient
des reculs differents, et des effectifs faibles. L'absence de difference observde
dans les groupes ~ faible risque, outre qu'elle n'a pas 6te observee dans
d'autres etudes, peut etre due ~ l'absence de puissance statistique suffisante
dans cette etude.
118 Le cancer du sein

Si les facteurs pronostiques connus actuellement ne sont pas pr4dictifs de


l'effet de la radioth4rapie, il reste que le risque de rechute est faible dans certains
groupes, y compris sans la radioth6rapie. Bien que le b6n6fice d'une radioth6-
rapie dans ces groupes soit statistiquement d4montr4, la r4duction du nombre
absolu de rechutes est parfois faible.

Irradiation au niveau du lit tumoral

L'augmentation de la dose de radioth6rapie dans le lit tumoral, aprhs l'irradia-


tion du sein/l la dose de 50 Gy, pourrait 4tre un moyen de r4duire le risque de
r4cidive en presence de facteurs de risque: une relation dose effet non lin4aire
a 4t4 d4montr4e dans le cancer du sein avanc6 (26, 27), et pourrait donc s'ap-
pliquer aux formes plus pr4coces op6r4es. Deux essais ont ainsi 4valu4 l'int4r4t
de cette dose additionnelle. Dans le cadre d'un essai multicentrique conduit en
France (28) sur 1024 patientes trait4es par chirurgie conservatrice du sein et
qui avaient re~u une dose de 50 Gy sur l'ensemble du sein, une dose addition-
nelle de 10 Gy dans le lit tumoral a permis de r4duire significativement le risque
de r~cidive/i 5 ans. Un essai de I'EORTC (29) a inclu 5 318 patientes op6r~es par
tumorectomie avec des berges saines, qui avaient ensuite requ une irradiation
mammaire/i la dose de 50 Gy. Une dose de 16 Gy dans le lit tumoral a r4duit
le risque de r6cidive/l cinq ans de 41% (de 7,3 % / i 4,3 %). Si la r4duction
relative du risque de rechute 4tait 4gale quel que soit l'age, la r6duction absolue
4tait plus importante chez les femmes jeunes que chez les femmes plus ~lg4es, le
risque de base 4tant plus 4lev4 : ainsi la r4duction absolue du risque de rechute
/i cinq ans chez les femmes de moins de 41 ans 4tait de 9,3 %.
Ces r6sultats justifient donc de d61ivrer syst4matiquement une dose addi-
tionnelle dans le lit tumoral chez toutes les femmes jeunes (< 50 ans).

Irradiation partielle du sein 9pour et contre

Le traitement conservateur utilisant l'irradiation de l'ensemble de la glande


mammaire est valid6 comme alternative/i la mastectomie par presque quarante
ans d'exp~rience, 6tay6e par les r~sultats de nombreuses ~tudes r~trospectives et
d'essais th~rapeutiques.
La n~cessit6 d'irradier l'ensemble du sein est remise en question avec l'irra-
diation partielle du sein (IPS), dirig~e uniquement sur la zone d'ex~r~se chirur-
gicale. Cette technique s'est d~velopp~e au d~but des ann6es 1990 en utilisant la
curieth6rapie/i bas d6bit (30, 31), technique valid6e comme traitement compl~-
mentaire d'une irradiation externe du sein. Le premier but 6tait de tester un
concept de radioth6rapie ~ raccourcie ~ continue (sur environ 4/i 5 jours) en
remplacement de la radioth~rapie externe quotidienne sur 35 jours. Cette solu-
tion a ~t6 propos6e dans certains pays (Sud des t~tat-Unis en particulier) o~ le
RadiotMrapie pour quiet comment ? 119

cotit d'un traitement classique ~tait tel qu'il n'dtait pas pris en charge par les
systemes d'assurance, conduisant ainsi nombre de femmes ~ avoir une mastec-
tomie plut6t qu'un traitement conservateur. Un argumentaire scientifique a
ensuite 6t6 construit a posteriori, se basant sur deux types d'arguments : d'une
part, le fait que les r6cidives prdcoces surviennent en grande majoritd dans le
site tumoral initial est de plus mauvais pronostic que les r~cidives dans un autre
site, et ces rdcidives reprdsenteraient donc des <<vraies ~ r6cidives ; d'autre part,
certains travaux (32) suggerent que l'extension de la maladie rdsiduelle dans le
sein apr~s une tumorectomie large, se limite dans la plupart de cas ~ 20 mm ou
moins autour de la zone d'ex6r~se. Dans la plupart des 6tudes, I'IPS ne concer-
nent donc que le lit tumoral avec une marge de tissu sain <<calcul~e ~ 5. 2 cm.
ce concept d'irradiation partielle s'est ajout~ par la suite celui d'irradia-
tion acc61dr6e (irradiation partielle accdldr~e du sein ou IPAS), introduisant un
hypofractionnement ~ doses dlev6es et selon deux modalit6s : soit par irradia-
tion externe (33) ou par curiethdrapie 5. haut d6bit de dose (34), les protocoles
actuellement utilis6s d6livrant 34 Gy en dix sdances de 3,4 Gy, 5. raison de deux
s6ances quotidiennes s6pardes d'au moins six heures, sur cinq jours ; soit par
irradiation intraopdratoire par photons de faible ~nergie (35) ou 61ectrons (36),
ddlivrant une dose unique (21 Gy).
Les premiers rdsultats des dtudes sur I'IPS portent sur de petites sdries de
patientes s61ectionndes sur des crit~res de faible risque de r~cidive, avec des
reculs encore tr~s faibles, et qui ne permettent pas de conclure 5. l'6quivalence
des rdsultats de ce traitement avec le traitement conservateur classique. De plus,
l'effet du haut d6bit ou des hypofractionnements de ce type sur les sdquelles
long terme n'est pas connu dans le sein. Des essais thdrapeutiques d6marrent
en Europe et aux t~tats-Unis, dont les rdsultats ne seront pas disponibles avant
plusieurs ann6es.
Un seul essai thdrapeutique a dtd conduit en Grande-Bretagne (37), qui
comparait une irradiation partielle externe du lit tumoral en fractionnement
classique 5. une irradiation de l'ensemble du sein. Cet essai a montrd une
augmentation significative du taux de r6cidive mammaire chez les patientes
traitdes par IPS seule.
Le concept d'IPS et d'IPS acc61dr6e doit donc etre validd par des essais thdra-
peutiques. Ce traitement ne doit pas etre proposd actuellement en dehors du
cadre d'dtudes contr61des. Le traitement de r6fdrence pour toutes les patientes
reste donc l'irradiation de l'ensemble de la glande mammaire.

Conclusion

L'irradiation de l'ensemble de la glande mammaire dans le cadre du traitement


conservateur du sein reste le traitement de rdf6rence, validd par des r~sultats
5. long terme et en constante am61ioration gr~ce aux innovations techniques
qui en rdduisent la toxicit6. I1 est maintenant ddmontrd que le contr61e local
de la maladie a une incidence directe sur le taux de survie des malades traitdes
120 Le cancer du sein

avec cette th4rapeutique. Les modifications eventuelles de ce schema therapeu-


tique 4prouve, basees sur des concepts dont il reste a demonter la pertinence,
ou provoqu4es par des contraintes 4conomiques, doivent donc 4tre imp4rative-
ment validees dans le cadre d'4tudes rigoureuses.

Radioth rapie pari tale apr s mastectomie

La dernihre mise a jour de la meta-analyse, publiee en 2005 a etudie 8 500 mastec-


tomies de 36 essais conduits entre 1962 et 1984 (1, 2).
Les auteurs ont rapporte un gain de 4 % au niveau du contr61e local
cinq ans pour les patientes N - e t de 17,1% pour les patientes N+. Ils ont aussi
egalement rapport4 une baisse a quinze ans de la mortalit4 li4e au cancer du
sein de 5,4 % (2p = 0,0002) chez les patientes N+.
Cette irradiation est indiquee lorsqu'il existe des facteurs de risque elev4
aprhs une mastectomie. Le volume cible est constitu4 de la cicatrice de mastec-
tomie et de la peau qui recouvrait la glande et le muscle pectoral sous-jacent,
ainsi que des reliquats glandulaires eventuels qui n'auraient pas ete enlev4s par
chirurgie. L'epaisseur de cette paroi est inegale chez une m4me patiente, et varie
beaucoup d'une patiente a l'autre.
Le volume est le plus souvent traite, chez une patiente en DD allongee sur
un plan incline, par un faisceau d'electrons direct, dont l'axe est grossihrement
perpendiculaire ~ la paroi (fig. 6). L'energie est choisie en fonction de l'4paisseur
de la paroi, mesuree par scanographie. L'interposition d'un bolus est souvent
necessaire, selon l'energie utilisee, pour ne pas sous-doser le rev4tement cutane.
L'heterogeneite de la dose depend des variations d'epaisseur de la paroi, de la

Fig. 6 - Traitement paroi thoracique, la chaine


mammaire interne et les ganglions sus- et sous-
claviculaires.
Radiotherapie pour quiet comment ? 121

courbure, de l'4tendue de la cicatrice chirurgicale, de l'4nergie. I1 peut parfois


4tre necessaire d'utiliser deux faisceaux d'4lectrons, avec un balayage de la jonc-
tion. Une autre possibilit4 technique est la creation d'un bolus <<3D ~, methode
d4velopp4e recemment t~ l'Institut Curie, qui permet d'optimiser la distribu-
tion de dose de radioth4rapie ou inclure le champ d'irradiation de la chaine
mammaire interne dans le champ parietal (44).
Enfin, du fait de l'4paisseur de la paroi chez certaines patients, l'utilisation
d'4lectrons seuls est parfois inadapt4e : une technique des faisceaux de photons
tangentiels est alors utilis4e.

Radioth4rapie des aires ganglionnaires

La radiothdrapie est basee sur les resultats d'dtudes qui ont montr4 que l'irra-
diation des relais ganglionnaires diminue le risque de rdcidive ganglionnaire
(38, 39). Uint&4t de l'irradiation de la chaine mammaire interne (CMI) 4tait
4voqu4 par les rdsultats de grandes 4tudes randomisees traitant le problhme
de la radioth4rapie aprhs mastectomie (40-42). L'~tude rdcemment termin4e de
I'EORTC va donner la reponse fi la question de l'indication d'une irradiation
ganglionnaire chez des patientes prdsentant des tumeurs internes ou N+.
Les zones de drainage lymphatique du sein sont les relais ganglionnaires
axillaires, sus-claviculaires et mammaires internes. L'irradiation de tout ou
partie de ces rdgions est presque toujours associde ~ une irradiation de la glande
mammaire ou de la paroi thoracique (fig. 6). Le risque de chevauchement des
jonctions de faisceaux, les difficultes d'imagerie de ces regions, la proximit4
d'organes critiques (poumon, coeur, mddiastin, paquet vasculonerveux clavicu-
laire et axillaire), et les variations d'dpaisseur importantes font que cette irradia-
tion est toujours delicate ~ mettre en oeuvre (44).

Radiothrapie de la CMI
Les ganglions mammaires internes font partie du p~dicule mammaire interne.
Ils sont dans la grande majorit6 des cas situds dans les trente premiers milli-
metres en dehors de la ligne m6diosternale, et appliques contre la pl6vre pari&
tale. Lorsqu'elle existe, l'atteinte touche en premier lieu les ganglions des trois
premiers espaces intercostaux (39, 43).
La situation en profondeur des ganglions de la chaine mammaire interne
(CMI) est tres variable d'une personne ~t l'autre, et depend principalement de
l'6paisseur du pannicule adipeux prdsternal : la profondeur de la CMI est en
g~n~ral comprise entre 1,5 et 3 cm et est estimee au mieux par des coupes scan-
nographies. La technique d'irradiation la mieux adaptee est une combinaison
de deux faisceaux directs de photons et d'dlectrons. L'6nergie de ces derniers est
122 Le cancer du sein

choisie en fonction de la profondeur estim6e de la CMI, de m6me que la p o n d &


ration de la dose par chacun des faisceaux qui ne doit pas suivre de recette
mais reposer sur une 6tude dosim4trique individuelle. En effet, la proximit6 des
structures m6diastinales et du coeur les expose a un risque d'irradiation. Dans
la plupart des cas, l'irradiation de la CMI est associOe a une irradiation du sein
ou de la paroi thoracique.

Radioth~rapie des ganglions axillaires et sus-claviculaires


L'aire ganglionnaire axillaire s'6tend du bas de l'aisselle a la r4gion susclavi-
culaire. Elle se projette sur le s o m m e t pulmonaire. Uensemble ou une partie
de son volume (r4gion susclaviculaire seule, r6gions sus- et sous-claviculaires,
ensemble de l'aisselle) peuvent 6tre trait4s.

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Quand faire de la chimioth4rapie
n4oadjuvante ?
L'utilisation de la chimioth4rapie
n4oadjuvante chez des patientes atteintes
de cancer du sein operable (stades II et III}
C. Abrial, F. Penault-Llorca, M.-A. Mouret-Reynier, H. C u r e ,
R Chollet

Introduction

Le cancer du sein reprdsente un probleme majeur de sant4 publique. Depuis


1960, il constitue la premiere cause de ddces par cancer chez la femme et son
incidence ne cesse d'augmenter. Actuellement, ce cancer touche une femme sur
10 et une femme sur 25 en meurt. En 2003, aux l~tats-Unis, environ 211000
nouveaux cas et 40000 d~ces ont 4t~ declards. En France, l'etude de Hill et
Doyon (3) rapporte 42 000 nouveaux cas et 11000 d4chs pour l'ann4e 2000.
Depuis 2001, en France, il a 4t4 instaur~ un depistage de masse, concer-
nant les femmes de 50/i 69 ans. I1 permet de detecter environ 5 cancers sur
1 000 m a m m o g r a p h i e s et globalement on peut s'attendre/i une reduction
de 30 % de la mortalit~ par cancer dans la population d4pist4e. De plus, les
tumeurs d4pist4es sont moins volumineuses et comportent moins souvent
une atteinte ganglionnaire, ce qui en facilite consid4rablement le traitement
qui est le plus souvent conservateur mais en ayant moins souvent recours
la chimiotherapie.
Cependant, il persiste des cas de tumeurs volumineuses operables (10 %)
ainsi que des cas de tumeurs <<n~glig~es >>,souvent m~tastatiques d'embl~e.
La chimiotherapie neoadjuvante dite <<premihre >>, ou encore d'induction,
correspond ~ l'utilisation d'un traitement cytotoxique syst4mique avant le trai-
tement locor4gional (chirurgie et/ou radioth~rapie). Initi4e dans les annees
1970, elle s'est progressivement imposee dans le traitement du cancer du
sein localement avanc4 (4-5) et/ou inflammatoire (6, 7, 8) afin d'ameliorer le
contr61e local et la survie en comparaison/i un traitement local exclusif. Elle
devait ~galement permettre une chirurgie partielle en cas de r4duction tumo-
rale importante, 4vitant ainsi une mastectomie. Face aux resultats encoura-
geants obtenus, les cliniciens ont utilise, des la deuxieme partie des ann4es 1980,
126 Le cancer du sein

la chimioth4rapie n6oadjuvante dans le cancer du sein a tout stade, y compris


pour les tumeurs op6rables d'embl4e (5, 9, 10), dans l'objectif de :
- permettre une chirurgie conservatrice plus fr6quente ;
- tester la chimiosensibilit4 tumorale in vivo ;
- obtenir une meilleure 4radication de la maladie microm4tastatique par un
traitement pr4coce avant le d4veloppement de clones r4sistants et alors que le
facteur anti-angiog4nique (angiostatine) potentiel s4cr4t4 par la tumeur primi-
tive est toujours present.

Les deux premiers objectifs sont r6alis4s, le troisi~me demeure hypo-


th6tique.
De nombreux essais concernant la chimioth6rapie n6oadjuvante des cancers
du sein op4rables rapportent des r6sultats int6ressants. Les taux de r6ponses
objectives cliniques s'~chelonnent de 60 ~ 94 % avec des taux de r~ponses
compl6tes compris entre 15 et 60 %. La conservation mammaire reste possible
dans 50 ~ 87 % des cas. Enfin, les taux de r6ponses compl6tes pathologiques
varient de 7 ~ 34 % (11).
Ainsi, depuis environ vingt-cinq ans, les patientes porteuses d'un cancer du
sein opdrable mais de volume trop important pour permettre une chirurgie
conservatrice sont trait6es au Centre Jean Perrin par une chimiothdrapie
n~oadjuvante.
Le cancer du sein est une maladie h4t4roghne, qui varie aussi bien par ses
caract4ristiques cliniques que par son profil biologique. L'h4t4rog4n6it4 des
tumeurs se traduit par d'importantes diff4rences de r4ponse th4rapeutique et
de survie/t stade 6gal.
Le modhle n6oadjuvant est irremplaqable en ce sens qu'il permet de connaitre
~ en temps r6el ~ (lors de la chirurgie) l'effet du traitement pour la tumeur de
chaque malade et donc de potentiellement adapter la th4rapeutique a celui-ci.
Ainsi ce mod61e permet de distinguer deux categories de facteurs patholo-
giques et biologiques :
- ceux disponibles sur la tumeur initiale, qui permettent de pr6dire dans
une certaine mesure la r6ponse au traitement ;
- ceux disponibles sur l'absence de tumeur ou au contraire sur la tumeur
r6siduelle, qui permettent de pr4dire le pronostic individuel de la malade et de
proposer un traitement adjuvant pour y rem~dier.
Cependant, les 6tudes d'intervention adjuvante, apr6s traitement n6oadju-
vant, restent encore largement insuffisantes.
Quand faire de la chimioth6rapie n4oadjuvante ? 127

Chimioth rapie n4oadjuvante du cancer


du sein op4rable

Les traitements du cancer du sein varient en fonction notamment de la


taille et de la position de la tumeur dans le sein. C'est ainsi que des tumeurs
de petite taille (inf4rieure ta 2 cm) sont g4n4ralement trait4es par chirurgie
premihre suivie d'une radioth4rapie. Par la suite, les patientes peuvent rece-
voir ou non une chimioth4rapie et/ou une hormonoth4rapie adjuvantes.
l'inverse, les patientes pr4sentant des tumeurs plus volumineuses ou en
position centrale dans le sein, se voient proposer une chimioth4rapie n4oa-
djuvante.
La chimioth4rapie n4oadjuvante correspond tt l'utilisation d'un traitement
cytotoxique syst4mique avant le traitement locor4gional (chirurgie et/ou radio-
th4rapie). La terminologie de traitement n4oadjuvant a 4t4 utilis4e au d4but
des ann4es 1980, lors de l'introduction de la chimioth4rapie n4oadjuvante dans
le traitement des ost4osarcomes (13). L'utilisation de cette modalit4 th4rapeu-
tique est d4sormais un standard dans le traitement de l'ost4osarcome et permet
d'4viter dans la majorit4 des cas un traitement mutilant.
Dans d'autres cancers, l'int4r4t th4rapeutique de la chimioth4rapie n6oa-
djuvante est en cours d'investigation. C'est ainsi que des 4tudes r4centes ont
montr4 que l'utilisation de la chimioth4rapie n4oadjuvante dans le traitement
du cancer poumon s'avhre b4n4fique en terme de tol4rance des cytotoxiques et
en termes de survie (14).
Dans le cancer du sein, la chimioth4rapie n4oadjuvante a 4t4 utilis4e initia-
lement dans les formes localement avanc4es et les formes inflammatoires afin
d'am41iorer le contr61e local et la survie en comparaison taun traitement local
exclusif. Elle devait 4galement permettre une chirurgie partielle en cas de r4duc-
tion tumorale importante, 4vitant ainsi une mastectomie. Devant les r4sultats
encourageants, cette modalit4 th4rapeutique a 4t4 propos4e pour les formes
dites op4rables.

Justificatifs de la chimioth6rapie n~oadjuvante


Justif~catifs historiques
Dhs 1943, Haagensen et Stout (15) ont 4tabli des crithres d'inop4rabilit4 bas4s
sur l'4tude r4trospective de plus de 1000 cancers du sein. Les tumeurs op4r4es,
s'accompagnant d'4rythhme, de peau d'orange, d'infiltration cutan4e, avaient ta
cinq ans, une survie sans rechute locale de 48 % et sans rechute m6tastatique
de 3 %. Si l'adjonction d'une radioth4rapie am41iore le contr61e local, cette
association ne modifie en rien la survie sans m4tastases ni la survie globale. I1
fallait donc envisager l'utilisation de traitements m4dicaux capables d'agir sur
les microm4tastases d4jta pr4sentes lors du diagnostic.
128 Le cancer du sein

En 1959, Brock (61) montre l'efficacite du cyclophosphamide sur le chlo-


rome du rat. Cette tumeur n'est guerie que dans 15 % des cas par la chirurgie.
L'adjonction du cyclophosphamide en postoperatoire immediat accroit ce taux
~t 28 %. I1 passe ~ 50 % si l'antimitotique est administrd une heure avant la
chirurgie et meme ~ 90 % s'il est administrd sept ~ huit jours avant le traite-
ment local.

Justificatifs exp~.rimentaux
Plusieurs 6tudes exp6rimentales, r6alis6es sur des souris, montrent que l'ex6rese
incomplete d'une masse tumorale s'accompagne d'une prolif&ation des cellules
rdsiduelles (16). Ceci s'accompagne, dans les 24 heures, d'une augmentation de
l'index de marquage ~ la thymidine triti6e pendant une pdriode de quelques
jours. I1 s'ensuit une augmentation du temps de doublement cellulaire et une
augmentation de la taille tumorale. Ces modifications cellulaires constat6es
chez l'animal apr~s chirurgie sont reproductibles apr6s radioth&apie.
I1 semble que l'on puisse rapporter ce ph6nom~ne ~ l'existence d'un agent
s6rique, facteur de croissance cellulaire induit par le traitement local de la
tumeur (17). En effet, l'injection ~ des souris porteuses d'une tumeur, de s6rum
provenant de souris op6r6es du meme type de tumeur, entraine la croissance de
m6tastases chez les souris receveuses. De plus, Fisher a pu d6montrer qu'un trai-
tement syst6mique de type chimioth6rapie ou hormonoth6rapie, avant l'ex6r6se
de la tumeur primitive, permettait d'inhiber la croissance des m6tastases.
Plus r~cemment, O'Reilly et al. (18) ont isol6, chez des souris atteintes d'un
carcinome pulmonaire de Lewis, un facteur s6rique inhibant la croissance des
m6tastases en prdsence de la tumeur primitive. I1 s'agit de l'angiostatine, facteur
anti-angiogdnique s6crdt6 par la tumeur primitive. Apr6s ex6r~se de cette
derni~re, ce facteur disparait rapidement du s6rum et on constate une crois-
sance des mdtastases.
Une autre base rationnelle de la chimioth6rapie ndoadjuvante d6coule
de l'hypoth~se de Skipper (19) selon laquelle la r~duction rapide du nombre
de cellules tumorales grace ~ la chimioth6rapie limite le risque d'~mergence
de clones r6sistants. Par consdquent, on peut supposer que l'administration
prdcoce de chimioth6rapie, avant tout autre traitement, est susceptible de dimi-
nuer le risque d'apparition de ces clones au niveau de la tumeur primitive et des
microm6tastases. Goldie et Coldman (20) ont propos6 un mod61e math6ma-
tique, reliant la chimiosensibilitd de la tumeur ~ son propre taux de mutation
spontan6e en cellules r6sistantes. D'apr~s les auteurs, la proportion ainsi que le
nombre absolu de cellules r6sistantes augmente avec le temps. Par cons6quent,
plus le traitement est tardif, plus il risque d'etre inefficace.
Quand faire de la chimiothdrapie ndoadjuvante ? 129

Justifkatifs cliniques

Sur ces bases exp4rimentales, les cliniciens ont utilisd la chimiothdrapie ndoad-
juvante dans deux situations cliniques diff6rentes :
- d a n s le cancer du sein localement avancG fi cause du risque presume 41eve
de (micro-) m6tastases ;
- dans le cancer du sein g tout stade, pour:
9 permettre une chirurgie conservatrice plus frequente,
9 obtenir une meilleure eradication de la maladie micrometastatique par un
traitement precoce avant le developpement de clones resistants et alors que le
facteur anti-angiogenique potentiel secrete par la tumeur primitive est toujours
present,
9 tester la chimiosensibilite tumorale in vivo.
Dans la suite de ce chapitre, nous nous limiterons exclusivement ~ l'utilisa-
tion de la chimiotherapie neoadjuvante dans le cancer du sein operable.

Indications et contre-indications

La chimiotherapie neoadjuvante pour cancer du sein operable s'adresse g des


tumeurs : non metastatiques, non inflammatoires, de taille superieure ~ 3 cm,
ou plus petite, mais de position centrale, de stade IIA-liB et IIIA, telles qu'une
chirurgie conservatrice d'emblee n'est pas envisageable.
ce jour, aucun crit~re biologique tumoral n'est pertinent pour indiquer
ou contre-indiquer la chimiotherapie premiere, m4me s'il est admis par tous
les therapeutes que le cancer lobulaire invasif du sein et que les grades histo-
pronostiques bas (grade I SBR) repondent moins bien ~ la chimiotherapie ainsi
que les tumeurs peu prolif~ratives (Ki 67 bas). A l'inverse, le profil biologique
de <<repondeuse ~ est: grade II ou III SBR, recepteurs hormonaux negatifs, Ki
67 elev4, Bcl 2 negatif.
La prevision d'une mammectomie ferme et definitive, malgre l'applica-
tion du traitement medical systematique bien conduit, devrait theoriquement
exclure les malades porteuses de tumeurs plurifocales et/ou de microcalcifica-
tions diffuses. Cette contre-indication est toutefois relative au vu d'une reponse
tumorale qui peut toujours 4tre individuellement majeure. De plus, intervenir
le plus precocement sur la maladie micrometastatique peut justifier en elle-
m6me l'application d'une chimiotherapie premiere, m6me dans les situations
de dissdmination tumorale dans le sein.
Quant ~t l'gtge des patientes, il doit stirement etre pris en compte dans la
decision de chimiothdrapie d'induction. Au-del~ de 75 ans, celle-ci est rarement
de mise. Toutefois, dans notre experience, environ 10 % des patientes avec une
tumeur localisee du sein prises en charge au Centre Jean Perrin ont plus de 75
ans et environ 15 % d'entre elles regoivent une chimiothdrapie premiere apr~s
concertation pluridisciplinaire dans laquelle il faudrait, ~ l'avenir, systdmatique-
ment faire intervenir un geriatre (non publiC).
130 Le cancer du sein

Analyse de la litt~rature" les principales 6tudes


E:tudes non randomisdes (tableau I)

Tableau I - Principaux essais cliniques de chimioth&apie nfioadjuvante 9 r6ponses clinique


et histologique, taux de conservation mammaire et taux de survie chez des patientes trait&s
dans le cadre d'un cancer du sein op&able.

R6ponse Taux
R6ponse Taux
Auteur, patho- de conser-
Nombre clinique de survie/~ 5
ann&, logique vation
de patientes RO (%)/ ans SG (%)/
R6f. compl6te mammaire
RC(%) (%) (%) SSR (%)

Chimioth&apie comprenant une anthracycline


lacquilla,
250 41/30 ND 94 58-95/46-52
1990 (5)

Forrest, 1986 55/50


94 86/29 25 6.4
(21) (5. 10 ans)

Anderson,
1991 (22)

Cameron,
1997 (23)

Belembaogo,
126 83/33 85 ND
1992 (24)

64 CMF 69/17 ND 77 73 (5. 3 ans)/


Smith,
ou ND
1993 (10),
MMM
1995 (25)
50 FEC 98/66 27 97 ND

Calais,
158 61/20 ND 49 73.2/ND
1994 (26)

Chollet,
50 88/51 30 78 84/84
1997 (27)

Brain, 71/57 (5. 7


107 87/24 10 ND
1997 (28) ans)

Bonadonna,
69/54 (5. 8
1990 (29), 536 76/16 85
ans)
1998 (9)

Rouzier,
594 56/9 ND 48 ND/63-75
2004 (30)
Quand faire de la chimioth6rapie n6oadjuvante ? 131

Riponse Taux
R6ponse Taux
Auteur, patho- de conser-
Nombre clinique de survie r 5
ann4e, logique vation
de patientes g o (%)/ ans SG (%)/
R6f. compl6te mammaire
SSR (O/o)
RC(%) (%) (%)
Chimiothdrapie comprenant un taxane

Gradishar,
33 85/18 ND ND
1997 (31)

Amat,
88 68/19 19.8 72.4 ND
2003 (39)

Estevez,
56 68/29 16 29 ND
2003 (40)

Watatani,
22 80/20 41 ND
2004 (41)

Chimioth&apie comprenant un taxane et une anthracycline

Miller, 37s4q
40 87/20 13 ND
1999 (32) vs 19 c~

Didras, 89/15 AP ND/70


200 16 vs 10 58 AP VS 45 AC
2004 (42) vs 70/7 AC 31 mois

Fort 85/57.5 AC-DOC


Minckwitz, 14 AC-D~ vs
913 p$ 63.1 vs 58.1 ND
2002 (34), 7ADOC
75.2/31.2 ADOC
2005 (33)

Smith, 64/33 A
2002 (35) 15 A vs 31B 97/90 B
162 vs 85/56 B 67 B vs 48 A
et Hutcheon, vs 3C vs72/72 A
vs 47/11C
2003 (36)

Kuerer, 12.9 I
2411 85.7/40.21 vs 47.91 vs ND
1999(37) vs 26.1 II

Bear 90.7/63.6 II 50.8 II


vs 14.5 III
2003 (38) vs85.4/40 IlI VS 48.9 III

RO : r~ponse objective ; RC : r4ponse complete ; SG : survie globale, SSR : survie sans rechute,
ND" pas donn4 ;
S~q : s~quentiel ; comb : combin~ ; AP : doxorubicine-paclitaxel ; A C : doxorubicine-cyclo-
phosphamide ;
A C - D O C : adriamycine-cyclophosphamide suivi de docetaxel; A D O C : association doce-
taxel-adriamycine ;
A : 4 CVAP + 4 CVAP ; B : 4 CVAP + 4 Docetaxel ; C : 4 CVAP + 4 Docetaxel (patientes n o n
r@ondeuses) ;
I: 4 AC + CHIR + RXTH ; II: 4 AC + 4 D + CHIR + RXTH ; III : 4 AC + CHIR + 4 D +
RXTH.
132 Le cancer du sein

La chimioth6rapie ndoadjuvante ayant tout d'abord ~t~ propos6e pour traiter les
cancers du sein localement avanc6s, connus pour 6tre une pathologie/t risque, il
fallait donc utiliser les traitements cytotoxiques les plus efficaces g disposition/~
l'6poque, c'est-5-dire une chimioth6rapie/~ base d'anthracyclines.
Chimiothdrapie comportant une anthracycline
Une des premi6res 4tudes est celle rapport4e par Jacquillat en 1990 avec 250
patientes pr4sentant des tumeurs de stades I ti IIIB. La chimioth4rapie employ6e
4tait une combinaison de type VTMF/A (vinblastine, thiot4pa, m4thotrexate,
5FU/adriamycine) avec trois ti six cycles appliqu4s en fonction du stade. Le trai-
tement locor4gional 4tait uniquement represent6 par une radioth4rapie et 195
patientes m4nopaus6es ou pr6m6nopausOes ont ensuite 4t4 trait6es par tamoxi-
f~ne pendant 5 ans. La chimioth4rapie n6oadjuvante a induit une r4gression du
volume tumoral de plus de 75 % chez 41% des patientes et un taux de RC de
30 %. Le taux de conservation mammaire 6tait de 94 %. A~cinq ans, le taux de
survie sans rechute s'4chelonnait de 46 % ti 52 % et le taux de survie globale, de
58 % ti 95 % en fonction du stade de la maladie.
Dans l'~tude 6cossaise du groupe d'fldimbourg, Forrest et al. (21) ont trait~
94 patientes atteintes de cancer du sein op4rable de taille sup4rieure a 4 cm. Les
r4sultats ont 6t6 r4actualis4s par Anderson et aL(22), puis par Cameron et al.
(23). Le traitement comprenait comprenait quatre cycles de cyclophosphamide,
doxorubicine, vincristine et prednisone et a 6t6 administr4 a deux groupes de
patientes : soit des patientes pr4sentant des r6cepteurs oestrog6niques (RE) n4ga-
tifs ou tr6s faiblement positifs (28 patientes) ; soit des patientes RE positifs en
l'absence de r4ponse/i une hormonoth4rapie premihre (22 patientes). Parallhle-
ment, 44 patientes ont 6t4 trait6es par hormonoth6rapie n4oadjuvante. Un taux
de 86 % a 4t4 obtenu pour les patientes trait4es par chimioth4rapie. Ce taux 6tait
de 40 % pour les patientes trait4es par hormonoth&apie et de 50 % pour les
patientes trait4es par chimioth6rapie aprhs 4chec de l'hormonoth4rapie. Le trai-
tement conservateur n'a 4t4 possible que dans 6,4 % des cas. Le taux de r6ponse
complhte pathologique le plus 41ev4 a 4t4 obtenu pour le traitement par chimio-
th4rapie (25 %) ;il est nul pour les patientes trait4es par hormonoth4rapie et de
5 % pour les patientes trait6es par chimioth4rapie aprhs 4chec de l'hormonoth4-
rapie. Aprhs un suivi m6dian de 7,5 ans, aucune diff4rence en termes de survie n'a
4t4 observ4e entre les patientes, quel que soit le traitement requ.
En 1992, Belembaogo et al. (24) publient les r6sultats d'un essai portant sur
126 patientes atteintes d'un cancer du sein operable et trait6es par une associa-
tion de doxorubicine, vincristine, cyclophosphamide et 5-fluoro-uracile avec
ou sans m6thotrexate. Aprhs six cycles de chimioth4rapie, le taux de RO 4tait de
83 % dont 33 % de RC. Une conservation mammaire a 6t6 possible dans 85 %
des cas. Le taux de r6ponse complhte pathologique 6tait de 7 %.
L'4quipe du Royal Mardsen Hospital ~ Londres a publi4 deux 6tudes (10-25).
La premihre 6tude portait sur 64 patientes avec des tumeurs de plus de 4 cm. Les
premihres patientes incluses ont requ six cycles d'une chimioth4rapie de type
CMF (cyclophosphamide, m4thotrexate et 5-fluoro-uracile), les suivantes ont
Quand faire de la chimiothdrapie ndoadjuvante ? 133

requ huit cycles d'une chimioth4rapie de type MMM (mitoxantrone, m4tho-


trexate et mitomycine). Aprhs traitement, le taux de RO 4tait de 67 % avec 17 %
de r4mission complete. Dans la deuxihme 4tude, huit cycles de chimioth4rapie
de type FEC ont permis d'obtenir un taux de RO de 98 % avec un taux de
RC de 66 %. Une r4ponse complete pathologique a 4t4 obtenue chez 27 % des
patientes.
En 1994, Calais et al. (26) ont rapport4 les r4sultats d'une chimioth4rapie
compos4e soit de trois cycles de MVCF (mitoxantrone, vind4sine, cyclophos-
phamide, 5-fluoro-uracile), soit de trois cycles d'EVCF (4pirubicine, vind4sine,
cyclophosphamide, 5-fluoro-uracile) chez 158 patientes ayant une tumeur de
plus de 3 cm. Le taux de RO 4tait de 61% dont 20 % de RC. Le traitement
n4oadjuvant a 4t4 suivi d'un traitement locor4gional combinant chirurgie et
radioth4rapie. Un traitement conservateur a 4t4 possible dans 49 % des cas. Une
4volution m4tastatique a 4t4 retrouv4 chez 14,6 % des patientes r4pondeuses
contre 38.7 % chez les non-r4pondeuses (p < 0.02). La survie globale ~ cinq
ans 4tait de 73,2 % et apparaissait comme significativement augment4e chez les
patientes r4pondeuses.
En 1997, Chollet et al. (27) ont publi4 les r4sultats d'un essai portant sur 50
patientes jeunes et ayant une tumeur de plus de 3 cm. Le traitement consistait
en une chimioth4rapie n4oadjuvante semi-intensive de type TNCF (THP-adria-
mycine, vinorelbine, cyclophosphamide, 5-fluoro-uracile) ~ laquelle s'ajoutait
l'administration de GM-CSE Les auteurs rapportent un taux de r4ponse objec-
tive de 88 % dont 51% de r4mission complhte. Une chirurgie conservatrice a
4t4 possible chez 78 % des patientes. Ce traitement a permis d'obtenir un taux
de r4ponse complhte pathologique trhs 41ev4 (30 %).
Une autre 4tude a 4t4 publi4e en 1997 par Brain et al. (28). Cette 4tude
concernait 107 patientes atteintes d'un cancer du sein non inflammatoire de
stade II-III et trait4es par six cycles de chimioth4rapie n4oadjuvante de type
AVCF (doxorubicine, vind4sine, cyclophosphamide, 5-fluoro-uracile) ou TVCF
(adriamycine remplac4e par THP-adriamycine). En termes de r4ponse clinique,
un taux de RO de 87 % a 4t4 observ4 avec 24 % de RC. En ce qui concerne la
r4ponse histologique, les auteurs rapportent un taux de 10 %. Aprhs un suivi
m4dian de 81 mois, on notait 18 % de rechute locale et 15 % de rechute m4tas-
tatique.
L'exp4rience du groupe de Milan a 4t4 publi4e initialement par Bonadonna
en 1990 (29) avec une mise ~ jour en 1998. L'4tude porte sur 536 patientes
pr~sentant une tumeur de plus de 2,5 cm et ayant requ une chimioth4rapie
n4oadjuvante. Divers traitements ont 4t4 employ4s : CMF, FAC, FEC, FNC (5-
fluoro-uracile, vinorelbine, cyclophosphamide) ou encore doxorubicine seule,
avant un traitement local et une chimioth4rapie postop4ratoire. Les taux de
r4ponses objectives s'4chelonnent de 70 ~ 87 % suivant le traitement administr4
avec un taux de r4ponse complete pathologique de 3 %. Une conservation
mammaire a pu 4tre possible dans 85 % des cas.
Plus r4cemment, Rouzier et al. (30) ont publi4 les r4sultats d'une 4tude
r4alis4e entre janvier 1987 et d4cembre 2001 qui concernait 594 patientes
134 Le cancer du sein

atteintes de grosses tumeurs (taille m6diane : 49 mm). Ces patientes ont re~u
trois ou quatre cycles d'une chimioth4rapie ~abase d'anthracyclines (AVCFM,
FAC50, FEC50 ou FEC100), suivie d'une chirugie et d'une radioth4rapie. Les
auteurs rapportent un taux de RO de 56 %. La chirurgie conservatrice a 6t4
possible dans 48 % des cas. Les taux de survie sans rechute m4tastatique ?a cinq
ans, pour les patientes ayant subi un traitement conservateur ou une mammec-
tomie, sont respectivement de 75 % et 63 %. Les taux de survie sans rechute
locale a cinq ans, pour les patientes ayant subi un traitement conservateur ou
une mammectomie, sont respectivement de 90 % et 92 %.
Chimioth~rapie comportant un taxane
Depuis l'introduction des taxanes, il a 6t6 6tabli qu'ils 6taient 6galement tr~s
efficaces en termes de r~ponse, aussi bien en monoth6rapie, qu'en association
avec des anthracyclines. L'association peut ~tre soit simultan6e, soit s~quentielle.
Des essais utilisant un taxane avec ou sans anthracyclines ont donc 6t6 publi~s.
C'est ainsi que Gradishar e t al. (31) ont rapport~ les r~sultats d'une ~tude
r6alis~e sur 33 patientes pr6sentant des tumeurs de stade III. Ces patientes ont
regu quatre cycles de doc6taxel (100 mg/m 2) en monoth~rapie, suivi d'un geste
chirurgical et d'une chimioth~rapie adjuvante de type AC. Les auteurs mention-
nent une r6ponse objective pour 85 % des patientes dont 18 % de r6ponses
compl6tes. Une seule patiente (3 %) ~tait en r6ponse compl6te pathologique.
Dans l'6tude de Miller et al. (32), 40 patientes atteintes d'un cancer du sein de
stade II-III ont 6t6 randomis~es en deux bras de traitement. Le bras A compre-
nait une th~rapie s6quentielle avec trois cycles de doxorubicine 75 mg/m 2 toutes
les deux semaines, suivis de trois cycles de doc6taxel 100 mg/m 2 toutes les deux
semaines. Dans le bras B, les patients recevaient une combinaison de quatre
cycles de doxorubicine 56 mg/m 2 avec du docetaxel 75 mg/m 2, toutes les trois
semaines. Le taux de RO 6tait similaire dans les deux groupes (87 %) incluant
un taux de r6ponse complete de 20 %. Une r6ponse complete histologique a
~t~ retrouv~e chez environ 13 % des patientes (15,8 % dans le bras A et 9,5 %
dans le bras B). Un geste chirurgical conservateur a ~t6 possible pour 37 % des
patientes ayant re~u un traitement s6quentiel, alors que cela n'a 6t6 possible que
pour 19 % des patientes trait6es par combinaison simultan6e.
L'~tude GEPARDUO (33, 34) a compar~ ~galement l'association de doc&
taxel et de doxorubicine (ADOC) toutes les deux semaines pendant quatre
cycles ~i un schdma sdquentiel AC-DOC (adriamycine-cyclophosphamide suivi
de doc4taxel) chez 913 patientes. Les r6sultats montrent que l'addition de quatre
cycles de doc6taxel apr~s quatre cycles AC am6liore significativement le taux
de rdponses pathologiques completes en comparaison avec quatre cycles de la
combinaison AD rdalis6e toutes les deux semaines (14 % v e r s u s 7 %). Le taux
de rdponses objectives est 6galement meilleur dans le premier groupe que dans
le deuxi~me : 85 % v e r s u s 75,2 %, ainsi que le taux de chirurgie conservatrice :
63,4 % v e r s u s 58,1%.
Deux autres essais ont compar4 des stratdgies sdquentielles : il s'agit de l'essai
d'Aberdeen (35, 36) et de l'essai du NSABP B-27 (37, 38).
Quand faire de la chimioth4rapie n4oadjuvante ? 135

L'essai d'Aberdeen a port~ sur 162 patientes recevant quatre cycles de CVAP
(cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, prednisolone) en situation
ndoadjuvante. Cent deux patientes ont r@ondu partiellement ou totalement it
cette polychimiothdrapie sur le plan clinique et ont ~t~ randomisdes pour rece-
voir soit quatre cycles suppl~mentaires de CVAP (bras A), soit quatre cycles de
doc~taxel avant chirurgie (bras B). Les 60 patientes non r~pondeuses au proto-
cole CVAP ont requ systdmatiquement quatre cycles de docdtaxel avant d'etre
op~rdes de leur tumeur (bras C). Les taux de r~ponses objectives ~taient de 64 %
(bras A), 85 % (bras B) et de 47 % (bras C). Pour les patientes r~pondeuses, le
traitement s6quentiel avec doc6taxel a permis un taux de r6ponses completes
pathologiques de 31% v e r s u s 15 % pour la poursuite de quatre cycles de CVAR
A cinq ans, la survie globale est de 97 % pour le bras B v e r s u s 72 % pour le bras
A. La survie sans rdcidive est de 90 % pour le bras B v e r s u s 72 % dans le bras
A. Le taux de chirurgie conservatrice est de 67 % dans le bras sdquentiel v e r s u s
48 % dans le bras A.
L'essai du NSABP B-27 concerne 2 411 patientes. Trois bras ont dt~ proposals :
soit 4 AC suivis de chirurgie et de radiothdrapie (groupe I), ou 4 AC suivis de 4
cures de docdtaxel puis chirurgie et radiothdrapie (groupe II), soit 4 AC suivis
de chirurgie et de 4 cures de doc~taxel et radiothdrapie (groupe III). Les taux de
r@onses objectives sont de 85,7 % (groupe I), 90,7 % (groupe II) et de 85,4 %
(groupe III). Les taux de r~ponses pathologiques completes sont de 12,9 %
(groupe I), 26,1% (groupe II) et de 14,5 % (groupe III). En ce qui concerne
la chirurgie conservatrice, les taux sont respectivement de 47,9 % (groupe I),
50,8 % (groupe II) et de 48,9 % (groupe III).
Les diffdrentes ~tudes citdes ci-dessus (NSABP, Aberdeen, GEPARDUO) sont
en faveur d'un traitement s~quentiel plut6t que combin~ en termes de r@onses
objectives et de r@onses histologiques completes. Ces donn~es montrent dgale-
ment que, chez les patientes qui r@ondent 5. un traitement initial par anthra-
cyclines, l'adjonction de docdtaxel est une approche plus performante que la
poursuite des anthracyclines.
D'autres dtudes, comme celle de Gradishar e t al. (31) rapportent des rdsultas
obtenus avec les taxanes en monothdrapie. C'est ainsi que Amat e t al. (39)
ont publi~ une ~tude de phase II avec 88 patientes atteintes de cancer du sein
opdrable de stade II-III. Les patientes ont requ six cycles de docdtaxel (100 mg/
m2), suivi d'une chirurgie et d'une radioth~rapie. Une rdponse objective a dtd
obtenue pour 68 % des patientes dont 19 % de r6missions completes. Un trai-
tement conservateur a 6t6 possible dans 72,4 % des cas. Une rdponse patholo-
gique complete a 6t6 retrouvde dans 19,8 % des cas.
Une autre 6tude a 6t6 publide en 2003 par Estevez et al. (40) et rapporte les rdsul-
tats obtenus avec une chimioth6rapie hebdomadaire de type docdtaxel (40 mg/m2).
Le traitement a 6t6 administr~ en deux fois six semaines espac6es de deux semaines
de repos. Les auteurs enregistrent un taux de rdponse objective de 68 % dont 29 %
de RC. Le taux de r@onse complete pathologique atteignait 16 %.
En 2004, Watatani e t al. (41) ont publi6 les r6sultats d'une ~tude dvaluant
l'efficacit6 d'une chimioth6rapie hebdomadaire de type paclitaxel. Vingt-deux
136 Le cancer du sein

patientes pr4sentant une tumeur de plus de 3 cm ont 4t4 trait~es. Elles ont
requ du paclitaxel 175 mg/m 2. Apr6s trois semaines de repos, elles ont requ du
paclitaxel 80 mg/m 2 pendant deux lois trois semaines, s4par4es d'une semaine
de repos. Les auteurs enregistrent un taux de r4ponse objective de 80 % avec
20 % de r6ponse complhte. Le taux de r4ponse pathologique 4tait de 9 %. Une
conservation mammaire a pu 4tre r4alis6e dans 41% des cas.
Enfin, Dieras et al. (42) ont publi4 une 6tude concernant 200 patientes
qui ont requ quatre cycles de chimioth6rapie compos4e soit de doxorubicine
et de paclitaxel (bras AP), soit de doxorubicine et de cyclophosphamide (bras
AC). Le taux de r6ponse objective 4tait de 89 % (dont 15 % de RC) dans le bras
AP et de 70 % (dont 7 % de RC) dans le bras AC. Le taux de r6ponse compl6te
pathologique 4tait de 16 % dans le bras AP et de 10 % dans le bras AC. Un trai-
tement conservateur a pu 4tre possible pour respectivement 58 % et 45 % des
patientes des bras AP et AC. Aprhs un suivi m4dian de 31 mois, la survie sans
rechute 4tait de 70 % dans les deux bras. Les auteurs rapportent ~galement que
la survie sans rechute 4tait meilleure pour les patientes qui pr4sentaient une
r6ponse histologique complete (91% versus 70 %).
En r~sum~
Les ~tudes portant sur la chimioth~rapie n~oadjuvante permettent de constater
que les taux de r4ponses objectives sont relativement 61ev4s (41 ~ 98 %, avec 9
66 % de r6missions complhtes). Les taux de r4ponse histologique compl6te
s'4chelonnent de 3 ?a 31%. De plus, les patientes b4n4ficient plus souvent d'un
geste chirurgical conservateur (de 6 ?a 97 % des cas). A cinq ans, les taux de
survie globale fluctuent entre 58 et 97 %.
L'utilisation des taxanes a permis d'obtenir des taux de r4ponse objective
et de r4ponse pathologique aussi 61ev4s qu'avec des anthracyclines. D'aprhs les
r4sultats obtenus dans les essais GEPARDUO, d'Aberdeen et du NSABP B-27, il
semblerait qu'un traitement s4quentiel aboutisse ~ de meilleurs r4sultats qu'un
traitement combin4. Cependant, dans ces 4tudes comportant un taxane, le recul
est encore insuffisant pour juger de leurs effets 5 long terme sur la survie globale
et la survie sans rechute.

E:tudesrandomisdes comparant une chimiothdrapie ndoadjuvante versus


une chimioth&apie adjuvante (tableau II)

Des essais, r~alis~s dans les ann~es 1970-1980, ont ~valu~ le r61e de la chimio-
th6rapie adjuvante du cancer du sein op6rable. Ils ont montr~ que le traite-
ment syst6mique augmente faqon significative la survie globale et la survie
sans rechute. Cependant, depuis l'introduction du traitement chirurgical
conservateur, un int4r~t considerable a 4t~ port4 ~ l'utilisation de la chimioth6-
rapie n~oadjuvante dans le but de diminuer la taille tumorale. Une des hypo-
th6ses faites ~ l'6poque 6tait que l'administration d'un traitement n~oadjuvant
permettrait le recours plus frequent ~ un traitement conservateur. De plus, une
autre hypoth6se 6tait que la chimioth6rapie n6oadjuvante allongerait la survie
Quand faire de la chimioth4rapie n4oadjuvante ? 137

compar4e ~ la chimioth4rapie postop&atoire. C'est pourquoi, plusieurs 4tudes


randomis6es 6valuant le r61e d'une m4me chimioth4rapie soit n6oadjuvante,
soit adjuvante dans le traitement du cancer du sein op4rable ont 4t4 r4alis4es.
Nous pr4sentons ici les principales 4tudes publi4es jusqu'a maintenant.
En 1983, Ragaz et al. (43) ont d4but4 une 4tude portant sur 204 patientes
avec deux bras: 105 patientes ont regu un cycle de chimioth4rapie n4oadju-
vante de type CMF, suivi d'une mastectommie et de huit cycles suppl4mentaires
de CMF tandis que 99 patientes ont subi une chirurgie imm4diate suivie de
neuf cycles de CMF. Lors de la chirurgie, il n'y avait aucune diff4rence de taille
tumorale et de l'4tat ganglionnaire entre les deux groupes, traduisant l'absence
d'impact d'un seul cycle de chimioth4rapie de type CMF pr4op4ratoire. De plus,
apr~s un suivi m~dian de 104 mois, la survie globale ~ dix ans ~tait identique
dans les deux bras (73-74 %).
L'exp4rience du groupe de Bordeaux a 4t4 initialement rapport4e en 1991,
avec une mise ~ jour en 1999 (44, 45). Entre 1985 et 1989, Mauriac et al. ont
r4alis4 une 4tude comportant deux bras avec 272 patientes atteintes d'une
tumeur op&able de plus de 3 cm. Dans le bras A, 138 patientes ont subi une
mastectomie avec curage axillaire, suivie d'une chimioth~rapie adjuvante en
cas d'envahissement ganglionnaire ou de r4cepteurs hormonaux n4gatifs.
Dans le bras B, 134 patientes ont b4n4fici4 d'une chimioth4rapie n4oadju-
vante suivie d'un traitement locor4gional. La chimioth4rapie comprenait
trois cycles d'4pirubicine, vincristine et m4thotrexate, puis trois cycles de
mitoxantrone, thiot4pa et vind4sine. Le traitement locor4gional d4pendait de
la r4ponse a la chimioth4rapie : en cas de disparition complhte de la tumeur,
seule une radioth4rapie 4tait entreprise ; si la masse r4siduelle 4tait inf4rieure
2 cm, une tumorectomie et une radioth4rapie 4taient effectu4es ; dans les
autres cas, la patiente subissait une mastectomie suivie ou non d'une irradia-
tion de la paroi et des aires ganglionnaires. Aprhs un suivi m~dian de 34 mois,
la survie globale 4tait meilleure dans le groupe B (95 % versus 85 %), bien que
les r4cidives locor4gionales dans ce groupe (31 patientes) soient sup4rieures
celles du groupe A (12 patientes). Cependant, ~t 124 mois, il n'y a plus de
diff4rence dans la survie globale (environ 60 % dans les deux groupes). I1 faut
cependant souligner que, dans cet essai, le traitement local aprhs chimioth4-
rapie premihre variait de manihre importante selon les r4ponses cliniques :
ainsi, 1 patient sur 3 randomis4 dans le bras chimioth4rapie n4oadjuvante n'a
requ qu'une radioth4rapie pour le traitement local.
En 1990, Danforth et al. (46) ont initi4 un essai prospectif randomis4
4valuant une chimioth4rapie intensive administr4e avant ou aprhs la chirurgie,
chez 35 patientes atteintes d'un cancer du sein de stade II. La chimioth4rapie
consistait en cinq cycles de FLAC (5-fluoro-uracile, leucovorine, doxorubi-
cine, cyclophosphamide) avec support de GM-CSE Le traitement locor4gional
consistait en une mastectomie radicale modifi4e ou une tumorectomie avec
curage axillaire, suivie d'une radioth4rapie. Awes un suivi m4dian de 33 mois,
six r4cidives (une locale et cinq g distance) ont ~t4 observ~es dans le bras
<<postop4ratoire ~, tandis qu'il n'y en avait pas dans le bras <<pr4op4ratoire ~.
138 Le cancer du sein

Ces rdsultats indiquent que l'emploi de chimioth4rapie n4oadjuvante intensive


est efficace chez des patientes atteintes d'un tumeur de stade II.
La seconde 4tude franqaise a 4t4 r4alis4e par l'Institut Curie (47). Elle concer-
nait 414 patientes pr4m4nopaus4es porteuses d'une tumeur de 3/i 7 cm. Aprhs
randomisation, deux groupes de patientes ont 4t4 trait4s selon les modalit4s
suivantes : quatre cycles de chimioth4rapie n4oadjuvante de type FAC suivis
d'un traitement locor4gional (radioth4rapie et chirurgie) v e r s u s un traitement
locor4gional (radioth6rapie premihre puis chirurgie) suivi de quatre cycles
de FAC en adjuvant. Le taux de r4ponse/i la chimioth4rapie pr4op4ratoire et
le taux de conservation mammaire 4taient de 82 % dans le deuxi6me groupe
v e r s u s 77 % dans le premier. Le taux de survie sans rechute ~i cinq ans 4tait
de 73 % dans le groupe n4oadjuvant v e r s u s 81% dans le groupe adjuvant. A
l'inverse, la survie globale/i cinq ans 4tait meilleure dans le groupe n4oadju-
vant que dans l'autre (86 % v e r s u s 78 %, p = 0,039). Cependant, ce b4n4fice ne
s'est pas maintenu, puisqu'il n'existe plus de diff4rence significative/i dix ans:
64,6 % v e r s u s 60,2 % (62).
En 1994, le groupe du Petrov Institute de Saint-P4tersbourg (48) a rapport4
les r4sultats de son essai. De 1985/i 1990, 271 patientes, ag4es de 27/i 55 ans,
pr4sentant une tumeur de stade liB-IliA ont 4t4 randomis4es pour recevoir
soit un ou deux cycles de chimioth4rapie de type TMF (thiot4pa, m4thotrexate,
5-fluoro-uracile) associ4e/i une radioth4rapie suivie d'une chirurgie, soit une
radioth4rapie exclusive suivie d'une chirurgie. Le traitement chirurgical 6tait
dans tous les cas repr4sent6 par une mastectomie et un curage. Une chimio-
th4rapie adjuvante (quatre/i six cycles de type TMF) cl6turait le traitement. Le
taux de r4ponse objective 4tait de 35 % dans le groupe n4oadjuvant et de 27,6 %
dans le groupe adjuvant. Le taux de r4mission complhte histologique 4tait de
29,1% dans le premier groupe contre 19,4 % dans le second groupe. Dans cette
4tude, les patientes trait4es par une chimioth4rapie premiere ont une meilleure
survie globale/i cinq ans (86 % v e r s u s 78 %), sans atteindre cependant le seuil
de significativit4. La survie sans rechute ~l cinq ans 4tait en revanche significati-
vement plus 6lev4e pour le bras comportant une chimioth4rapie n4oadjuvante
(81% v e r s u s 71,6 %, p = 0,04).
En 1995, les investigateurs du Royal Marsden Hospital ont rapport6 les r6sul-
tats d'une 6tude randomis6e portant sur 309 patientes pr6sentant des tumeurs
de taille sup6rieure ~ 2 cm (49). Les patientes ont 6t6 trait6es soit par chirurgie
suivie de huit cycles de chimioth6rapie, soit par quatre cycles de chimioth6rapie
n6oadjuvante, suivis d'une chirurgie et de quatre nouveaux cycles de chimioth6-
rapie. Toutes les patientes ont regu de fagon concomitante ~ la chimioth6rapie
une hormonoth6rapie par tamoxif6ne. La chimioth6rapie consistait en une
association de type 3M (mitomycine, mitoxantrone et m6thotrexate). Le taux
de r6ponse objective ~t la chimioth6rapie neoadjuvante est de 85 %, avec 19 %
de r6mission complete, et 10 % de r6ponse compl6te histologique. Une mastec-
tomie a 6t6 effectu6e chez 22 % des patientes trait6es par chirurgie premiere et
chez 10 % des patientes trait6es par chimioth6rapie n6oadjuvante. Concernant
le taux de rechute locale, la survie globale et la survie sans rechute, il n'existait
Quand faire de la chimioth4rapie n4oadjuvante ? 139

pas de difference significative entre les deux groupes, avec un suivi m~dian de
48 mois.
L'6tude am~ricaine du NSABP B-18 r~alis~e par Fisher et al. (50, 51) est
la plus importante. Entre 1988 et 1993, 1 523 patientes prdsentant une tumeur
opdrable T1-T3 ont ~t6 incluses dans cette 6tude randomisee. Les patientes du
bras chimioth6rapie ndoadjuvante ont requ quatre cycles de type AC (adriamy-
cine, cyclophosphamide) suivis d'une chirurgie. Les patientes du second groupe
ont bOnOfici6 d'une chirurgie premi6re suivie de quatre cycles d'AC. Dans le
groupe traite par chimioth~rapie ndoadjuvante, le taux de r~ponse objective
atteignait 80 % dont 36 % de rdmissions completes. Le taux de r~ponse complete
histologique est de 12 %, et on note une augmentation de 37 % des patientes
sans envahissement ganglionnaire axillaire apr~s chimiotherapie n~oadjuvante.
Un traitement chirurgical conservateur a pu etre rdalis~ dans 68 % des cas dans
le premier bras contre 60 % dans le second (p = 0,002). I1 n'y a pas de diff6rence
significative de survie globale ou sans rOcidive/a cinq ans entre les deux groupes.
N6anmoins, une corrOlation a pu etre 6tablie entre la survie sans rechute et
la r6ponse histologique/a la chimioth~rapie ndoadjuvante. Ainsi, les patientes
pr~sentant une r6ponse complete histologique ont une survie sans rechute ~a
cinq ans significativement meilleure (85,7 %, p = 0,0014). Cette ~tude, comme
les autres cit6es pr6c6demment, prouve que la chimioth6rapie n~oadjuvante est
au moins aussi efficace qu'une chimioth6rapie postop~ratoire, et qu'elle permet
une augmentation non n6gligeable du taux de conservation mammaire.
Enfin, plus r6cemment, Van der Hage et al. (52) ont publi6 une 6tude portant
sur 698 patientes incluses entre 1991 et 1999. Le traitement consistait en une
chirurgie soit pr~c~d6e, soit suivie d'une chimioth6rapie. La chirurgie 6tait soit
une mastectomie, soit une tumorectomie avec dans les deux cas un curage axil-
laire et une radioth6rapie. La chimioth6rapie consistait en quatre cycles de type
FEC (5-fluoro-uracile 600 mg/m 2, 6pirubicine 60 mg/m 2, et cyclophosphamide
600 mg/m2). Le taux de rdponse objective dtait de 49 % avec 6,6 % de r6ponse
complete. Apr6s un suivi m6dian de 56 mois, aucun b6ndfice en termes de
chirurgie conservatrice ni de survie n'a 6t6 mis en ~vidence entre le bras n6oa-
djuvant et le bras adjuvant.
Toutes ces dtudes randomis6es, qui ont 6t6 rdalis~es ces vingt derni~res
ann6es, sont difficilement comparables, parce qu'elles different ~ la fois de par
leur schdma expdrimental, les chimiotherapies employdes, et aussi par le nombre
de patientes incluses. Une reCta-analyse de ces essais a Ot6 publi6e rOcemment
(53). Au vu de ses conclusions, il semblerait que la chimiothOrapie n6oadju-
vante permette une chirurgie conservatrice plus fr6quente. Cependant, il faut
souligner que la chimioth~rapie n6oadjuvante ne semble pas am61iorer la survie
des patientes par rapport au traitement adjuvant. Elle aurait un b~n~fice sur la
survie/a court terme (cinq ans) qui n'est pas associ6 ~ un bdndfice ~ long terme
(dix ans et plus). Enfin, les auteurs soulignent une augmentation significative
du taux de r~cidive locordgionale dans le bras n6oadjuvant dans les essais o/1
une radioth6rapie seule sans chirurgie a 6t6 administr6e/a beaucoup plus de
patientes dans le bras n6oadjuvant que dans le bras adjuvant.
140 Le cancer du sein

Conclusions

Dans les cancers du sein op&ables d'embl~e, la chimioth4rapie premiere a permis


d'obtenir 4galement de bons r4sultats avec des taux de r4ponses obiectives
s'4chelonnant de 41 a 98 % avec des taux de r4missions completes de 9 a 66 %.
Les taux de r4ponses histologiques peuvent atteindre les 30 % et les patientes
b6n4ficient le plus souvent d'un geste chirurgical conservateur (dans 6 a 97 %
des cas). A 5 ans, le taux de survie globale varie entre 58 et 84 %.
Concernant les essais randomis~s ~ chimioth6rapie n6oadjuvante versus chimio-
th4rapie adjuvante ~, il est acquis que le traitement n4oadjuvant permet une chirurgie
conservatrice plus fr4quente. Cependant, les 4tudes ne mettent pas en 4vidence une
amelioration de la survie des patientes en faveur de la chimioth4rapie n6oadjuvante.
I1 4tait pr6visible que ce but ne soit pas rempli, car l'on ne gagne que quatre a six
semaines sur la pr4cocit6 de l'instauration du traitement g6n4ral.
Cette partie a fait l'objet d'une publication d'un article de revue dans Onco-
logie (Cur~ et al., 11), pr~sent~ en annexe 3.

Exp4rience du Centre Jean Perrin (Abrial,2005;60)

Entre 1982 et 2004, 710 patientes atteintes d'un cancer du sein operable, histolo-
giquement prouv4, non m4tastas4, de stade II-III de I'UICC, ont 4t4 trait4es par
chimioth4rapie n4oadjuvante pour la plupart dans le cadre d'essais cliniques pros-
pectifs de phase II publics s4pardment. L'objectif principal de ces essais consistait
4valuer le taux de r4ponse complete histologique mammaire et ganglionnaire
awes chimioth4rapie premiere. Ces essais avaient pour objectifs secondaires
l'4valuation des taux de r4ponse clinique, mammographique, 4chographique et
de conservation mammaire awes six cures de chimioth4rapie n4oadjuvante, ainsi
que l'4valuation du profil de tol4rance de chaque traitement.
Sur cette s4rie de patientes, nous avons 4valu4 les taux de r4ponses cliniques
et histologiques, ainsi que la survie globale et sans rechute.

Modalit~s th~rapeutiques
Dans cette etude, 710 patientes atteintes d'un cancer du sein opdrable de stade
II-III ont regu une chimiotherapie n6oadjuvante. La majorit4 des patientes
(n - 500) ont 4t4 trait4es au Centre Jean Perrin a Clermont-Ferrand, tandis que
les autres ont 4t4 suivies au Centre hospitalier Universitaire de Tours, au Centre
Paul Papin d'Angers et au Centre hospitalier de Brive-la-Gaillarde.
Entre 1982 et 2004, 710 patientes ont 4t4 trait4es par diffdrents r4gimes
de chimiothdrapie ndoadjuvante, pour la plupart dans le cadre d'essais clini-
ques prospectifs de phase II publi4s s4par4ment: AVCF/M [doxorubicine,
vincristine, cyclophosphamide, fluo-rouracile + m4thotrexate; Belembaogo
Quand faire de la chimiothdrapie ndoadjuvante ? 141

et al. (24)], TNCF [pirarubicine, vinorelbine, cyclophosphamide et 5-fluoro-


uracile ; Chollet et al., (27)], NEM (vinorelbine, 4pirubicine, et m4thotrexate ;
Van Praagh et al. 2002), NET [vinorelbine, ~pirubicine, paclitaxel ; Abrial et al.
(1)], TAXOTERE (docetaxel en monoth&apie ; Amat et al. 2003), TAXOTERE-
TNCF (docetaxel suivi de pirarubicine, vinorelbine, cyclophosphamide et
5-fluoro-uracile ; article en cours de r4daction), FEC (5-fluoro-uracile, 4piru-
bicine, cyclophosphamide) 50, 75, 100 et FAC (5-fluoro-uracile, doxorubicine,
cyclophosphamide) 50. Les patientes ont requ un nombre m4dian de 6 cures de
chimioth4rapie [extremes : 1-9].
A la fin de la chimioth&apie, les patientes ont subi une chirurgie appropri~e
suivant la taille de la tumeur r4siduelle. N4anmoins, il faut souligner que 27 %
(n = 42) des patientes qui ont requ une chimioth~rapie par AVCF/M n'ont pas
subi de chirurgie et ont requ directement une radioth4rapie. Les autres patientes
ont requ une radioth4rapie en compl4ment de la chirurgie. En cas de tumeur
r4siduelle importante, les patientes ont requ une chimioth&apie adjuvante. Les
patientes dont la tumeur poss4dait des r&epteurs hormonaux positifs ont requ
une hormonoth4rapie adjuvante.

R~sultats

L'fige mddian des patientes 4tait de 49,5 ans [extremes: 26-81] et 324 patientes
(45,7 %) 4taient mdnopaus4es.

Caract&istiques de la tumeur

La taille tumorale mddiane dtait de 4 cm [extremes : 1-13 ]. En tout, 417 patientes


(58,8 %) prdsentaient un envahissement ganglionnaire clinique. Le diagnostic
anatomopathologique a r4v616 554 (78 %) carcinomes canalaires invasifs et 90
(12,7 %) carcinomes lobulaires invasifs. En outre, 182 (34 %) patientes pr6sen-
taient un carcinome de grade Ill SBR. Enfin, 363 (60,2 %) patientes pr4sen-
taient une tumeur dont les r&epteurs hormonaux dtaient positifs.

Rdponses cliniques et histologiques


Pour cause de raisons techniques ou de traitements incomplets, 10 patientes
n'6taient pas 6valuables pour la r6ponse clinique. Elle a donc 6t6 6valu6e sur
700 patientes. La r~ponse objective ~tait de 70,3 % (IC 95 %: 66,9-73,7), dont
16,2 % de r4ponses completes.
Apr~s la chimiothdrapie, 54 patientes n'ont pas dtd incluses dans l'dvalua-
tion de la rdponse histologique. En effet, 44 patientes n'ont pas subi de geste
chirurgical et ont requ seulement une radioth4rapie et les 10 autres ont soit
pr6sent6 une progression, une allergie, une toxicit6, rendant l'administration
du traitement incompl6te ou l'administration d'une autre chimioth6rapie, soit
refus~ la chirurgie. C'est ainsi que 656 patientes ont requ une chirurgie et ont
142 Le cancer du sein

4t4 4valudes pour la rdponse histologique. Une rdponse histologique complete


mammaire et ganglionnaire a 6t6 obtenue pour 87 patientes (13,3 % ; IC 95 % :
10,7-15,9) selon la classification de Chevallier (6).

Traitements adjuvants

Sur les 656 patientes op4r4es, 470 (72 %) ont subi un traitement chirurgical
conservateur et 109 (28 %) ont subi une mastectomie radicale modifi4e.
Concernant les traitements adjuvants, 672 (95 %) patientes ont requ une
radioth4rapie, 122 (17 %) une chimiothdrapie et 371 (52 %) patientes pr4sentant
des r4cepteurs hormonaux positifs ont requ du tamoxifhne pendant cinq ans.

Survies sans rechute et globale

Les analyses o n t 6t6 r4alis6es en novembre 2004, ce qui implique un recul mddian
de 94 mois [extremes : 9-274]. A 20 ans, la survie globale est de 55,2 % (IC 95 % :
51,5-58,9) et la survie sans rechute est de 48,4 % (IC 95 % : 44,7-52,1).

Conclusions
Les taux de r4ponses cliniques et histologiques sont similaires/t ceux de la litt~-
rature (voir ~ Chimioth6rapie n~oadjuvante du cancer du sein operable ,).
Cette partie a fait l'objet d'une publication dans Medical Oncology [Abrial et
al. 63].
A partir de cette base de donn~es, nous avons cherch6 ~ mettre en 6vidence
des marqueurs pr4dictifs et pronostiques.

Etude de facteurs pronostiques

L'emploi d'une chimioth6rapie n6oadjuvante, en cas de cancers du sein inflam-


matoires et de cancers localement avanc4s, s'est aujourd'hui 4tendu aux cancers
du sein op4rables. La chimioth4rapie n4oadjuvante ne permet pas une meilleure
survie que la chimioth4rapie adjuvante. Cependant, les traitements n4oadjuvants
pourraient 4tre consid4r4s comme une alternative, car ils offrent des informations
trhs int4ressantes en termes de r4ponse, qui pourraient servir de guide dans le
choix des th4rapies locor4gionales et syst4miques. L'utilisation de plus en plus
importante d'une chimioth4rapie d'induction requiert 4galement l'identification
de facteurs pr4disant la r4ponse et de facteurs pronostiques de la survie.
D'aprhs le Consensus, 6tabli en 2000 (54), sur les facteurs pr4dictifs et
pronostiques, les facteurs pronostiques accept4s incluent l'age, la taille tumo-
rale, l'envahissement ganglionnaire et le grade histologique. Ainsi, des patientes
Quand faire de la chimiothdrapie ndoadjuvante ? 143

jeunes (de moins de 35 ans) ont un tr~s mauvais pronostic ; les tumeurs de
petite taille ont un meilleur pronostic que les plus grosses (de 3,1 cm/t 5,0 cm) ;
chez les patientes prdsentant un envahissement ganglionnaire, le pronostic est
inversement proportionnel au nombre de ganglions envahis ; enfin, des tumeurs
faiblement diff&encides (grades II-III) induisent un pronostic plus mauvais que
des tumeurs bien diff&encides (grade I).

Facteurs dtudids

D'apres des travaux rdalisds par notre dquipe (Amat et al. 55), il s'av&e que
la chimiothdrapie premiere pourrait induire des changements dans les carac-
t&istiques histopathologiques et cliniques de la tumeur. Aussi, les facteurs
potentiellement pronostiques dvaluds dans cette dtude ont dtd pris apr~s la
chimiothdrapie ndoadjuvante. Ces facteurs ont 6td dvaluds/t partir de la tumeur
rdsiduelle lors du geste chirurgical. I1 s'agit :
-de la r@onse histologique ddterminde suivant la classification de Cheval-
lier; les rdponses histologiques completes correspondent aux classes 1 et 2 ;
- de l'index pronostique de Nottingham (NPI), calculd de la faqon suivante

(tableau II) :

Tableau I I - Rdsultats des huit essais cliniques randomisds comparant une chimiothdrapie
neoadjuvante a une chimiothdrapie adjuvante chez des patientes traitees dans le cadre d'un
cancer du sein operable.

Taux de
Suivi conser- Taux de
Auteur, ann6e, Nombre de Taux de SG
m4dian vation SSR (%) a
R6f. patientes (%) ~ 5 ans
(mois) mammaire 5 ans
(%)
Ragaz, 1997 (43) 204 104 1 O0 vs ND 74 vs 73 ND
Mauriac, 1991 50 v s 50 5
272 124 63 vsO 60 vs 60
(44), 1999 (45) 34 mois
Danforth, 1995
35 33 ND 95 vs 63 95 vs 100
(46)
Scholl, 1994 (47);
414 105 82 vs 77 86 vs 78 73 vs 81
Broet, 1999 (62)
Semiglazov, 1994
271 60 0 vsO 86 vs 78 81 vs 72
(48)
Powles, 1995 (49) 309 48 90 vs 78 78 vs 78 84 vs 82
Fisher, 1997 (50),
1523 60 68 vs 60 80 vs 80 67 vs 67
1998 (51)
Van der Hage,
698 56 22 vs21 82 vs 84 65 vs 70
2001 (52)
SG" survie globale ; SSR" survie sans rechute
144 Le cancer du sein

9 NPI = taille tumorale (cm) x 0,2 + envahissement ganglionnaire (1, pas


d'envahissement ganglionnaire ; 2, 1 ~l 3 ganglions envahis ; 3, < 4 ganglions
envahis) + grade SBR (I ~l III);
- du NPI r4vis4 : BGI (pour Breast Grading Index) qui a ~t4 propos4 lors
d'un travail pr4c6dent, afin de b6n6ficier d'un indice ind4pendant de l'envahis-
sement ganglionnaire (Chollet et al. 2003). I1 se calcule ainsi :
~ BGI = taille tumorale (cm) x 0,2 + grade SBR (I ~ III)
- des scores modifids ~ partir du NPI et du BGI (MNPI, pour Modified NPI
et MBGI, pour Modified BGI), propos4s 4galement lors du travail prdc4dent de
Chollet et al. (56), et qui utilisent le grade MSBR (le grade SBR modifi4, propos4
par Le Doussal et al. 57) au lieu du grade SBR. Ils se calculent donc ainsi :
9 MNPI = taille tumorale (cm) x 0,2 + envahissement ganglionnaire (1, pas
d'envahissement ganglionnaire ; 2, 1 ~ 3 ganglions envahis ; 3, < 4 ganglions
envahis) + grade MSBR (I a V)
9 M B G I - taille tumorale (cm) x 0,2 + grade MSBR (I ~ V)
-du grade SBR obtenu selon la m4thode d'Elston et Ellis (58) et du grade
MSBR obtenu selon la m4thode de Le Doussal et al. (57) ;
- d u statut des r4cepteurs h o r m o n a u x ;
-de l'envahissement ganglionnaire ; il a 4t4 divis4 en plusieurs classes : 0
(NO), 1-3 (N1-3), 4-9 (N4-9) et _< 10 ganglions envahis (N >__10).

Rdsultats
Analyse univarJ~ede la survie

Au 20 juillet 2004, le recul m6dian est de 7,6 ans. A 20 ans, les taux de survie
globale et sans rechute sont respectivement de 52 % et de 48 %.
La survie globale et la survie sans rechute ont 6t4 analys4es en fonction de la
r6ponse histologique, du NPI, BGI, MNPI et MBGI, des grades SBR et MSBR,
des r4cepteurs h o r m o n a u x et de l'envahissement ganglionnaire, apr6s chimio-
th6rapie n6oadjuvante.
Les patientes en rOponse histologique complkte (classes I et II) ont une survie
globale et sans rechute meilleure compar4es aux patientes en classes III et IV, et
ce avec une p-value de 0,002 et 0,003 respectivement.
Les index NPI et BGI, de mOme que les index MNPI et MBG1 ont une valeur
pronostique, et ce de faqon significative (la p-value s'6chelonne de 2.10 -6 ft.
2.10-3). C'est ainsi que les patientes dont le NPI < 3,8 ou dont le BGI < 2,1 ont
un meilleur pronostic que les autres avec un taux de survie globale ~i 10 ans de
77 % et de 78 %, et un taux de survie sans rechute ~ dix ans de 65 % et de 6 1 % ,
respectivement. De faqon similaire, les patientes dont le MNPI < 4,5 ou dont le
MBGI < 2,9 ont une meilleure survie globale et sans rechute.
Le grade SBR est un facteur pronostique significatif avec une p-value de
2.10 -5 et de 1.10 -4 pour la survie globale et sans rechute. I1 en est de m~me pour
le grade MSBR avec des p-values respectives de 7.10 -7 et de 9.10 -7. Les patientes
Quand faire de la chimioth6rapie n~oadjuvante ? 145

atteintes d'une tumeur de haut grade ont une survie plus mauvaise avec 2,4 fois
plus de risque de rechute pour les tumeurs de grade III (p = 4.10 -4) et avec 2,3
fois plus de risque de rechute pour les tumeurs de grade 5 (p = 2 . 1 0 - 4 ) .
Les r&epteurs hormonaux ne semblent pas avoir une influence sur la survie
globale mais une corr6lation significative a dtd retrouvde entre la survie sans
rechute et la prdsence de rdcepteurs hormonaux positifs (p = 1 . 1 0 - 3 ) .
Le taux de survie globale/a 10 ans est de 76 % chez les patientes NO, de
55 % chez les patientes N1-3, de 59 % chez les patientes N4-9 et de 27 % chez
les patientes N >_ 10. Le taux de survie sans rechute ~ dix ans est de 69 % chez
les patientes NO, de 49 % chez les patientes N1-3, de 40 % chez les patientes
N4-9 et de 0 % chez les patientes N >_ 10. La survie globale et la survie sans
rechute sont tr~s significativement corrdldes ~ l'envahissement ganglionnaire
et diminuent au fur et g mesure que l'envahissement ganglionnaire augmente
(p = 1.10 -5 et p = 1.10 -7, respectivement).

Analyse multivafide de la survie

En analyse multivari~e, le modele de Cox r6vele que les facteurs pronostiques


pour la survie globale, par ordre d'importance, sont les suivants : l'envahisse-
ment ganglionnaire (p = 3 . 1 0 - 4 ) , suivi du grade MSBR (p = 4.10 -4) et de l'index
MNPI (p = 0,04). Enfin, les patientes en r~mission histologique complete ont
une meilleure survie globale que les autres (p = 0,04).
Concernant la survie sans rechute, l'envahissement ganglionnaire est 1/a
encore le facteur pronostique le plus important (p = 1.10 -7) avec 5,5 fois plus
de risque de rechute pour les patientes N _ 10. Viennent ensuite les r~cepteurs
hormonaux (p = 0,004) et le grade MSBR (p = 0,02).
Toutes les autres variables testdes ne sont pas corrdldes significativement soit
?ala survie globale, soit ?ala survie sans rechute.

Conclusion

Pour conclure, en analyse univari&, la r~ponse histologique complete, des index


NPI, BGI, MNPI et MBGI faibles, les bas grades SBR et MSBR, la positivit6
des r6cepteurs hormonaux sont de bon pronostic, tandis que l'envahissement
ganglionnaire est de mauvais pronostic. En analyse multivari&, l'envahissement
ganglionnaire reste de mauvais pronostic tandis qu'un bas grade MSBR, des
rOcepteurs hormonaux positifs, un index MNPI faible et une r6ponse histolo-
gique complete sont de bon pronostic.
Cette partie a fait l'objet d'une publication d'un article de revue dans Breast
Cancer Research and Treatment [Amat et al. (2)].
146 Le cancer du sein

I tude de facteurs pr dictifs et pronostiques

La r4ponse ?a la chimioth4rapie premihre peut refl4ter la chimiosensibilit4 in


vivo des cellules tumorales. La d4termination de facteurs permettant de pr4dire
la r4ponse au traitement s'avb.rc denc indispensable. De plus, l'4valuation de
la r4ponse histologique aprhs la chimioth4rapie permet d'obtenir des donn4es
int4ressantes concernant la chimiosensibilit4 de la tumeur r4siduelle et concer-
nant la survie des patientes. Ces deux types de facteurs, pr4dictifs et pronosti-
ques, ont d4ja 4t4 4tudi4s dans de nombreuses 4tudes en situation adjuvante.
Quelques 4tudes ont 4t4 r6alis4es en situation n4oadjuvante, mais certains
r4sultats restent encore contradictoires et m4ritent d'4tre affin4s.
Alors que la pr&4dente 4tude (recherche de facteurs pronostiques) a 4t4
r6alis4e sur notre base de donn4es de 710 patientes atteintes d'un cancer du
sein operable, de stade II-III et trait4es par chimioth4rapie n4oadjuvante, cette
pr4sente 4tude a 4t4 r4alis4e sur une partie de notre population de d4part, c'est-a-
dire sur 321 patientes. Cette analyse pr41iminaire a 4t4 conque afin de compl4ter
nos travaux ant4rieurs sur la s4rie des 710 patientes [Abrial et al., (63)].

Facteurs tudi s
Nous avons donc 6valu~ l'impact/t la fois pr6dictif et pronostique de plusieurs
biomarqueurs tumoraux tels que les r&epteurs hormonaux RH, la surex-
pression d'HER2 et de certains marqueurs de proliferation cellulaire tels que
le Ki 67, la Cycline D1 et la Cox-2. De plus, concernant l'~tude pronostique,
nous nous sommes ~galement int~ress6s/a la r~ponse objective clinique et/a la
r~ponse compl6te histologique 6valu6e/a la fois selon la classification de Cheval-
lier et de Sataloff.

Rsultats

Facteurs biologiques et rdponse ~ la chimioth~.rapie ndoadjuvante "


~tude des facteurs pr~dictifs (tableau III)

Les facteurs analysSs pour l'6tude predictive (RH, HER2, Ki 67, Cycline D 1 et
Cox-2) ont 6t6 mesur6s avant la chimioth6rapie n6oadjuvante (tableau III).
En analyse univari6e, seule la surexpression de Ki 67 est pr6dictive de la
rdponse clinique ~ la chimioth6rapie (p = 0,032). Pour des valeurs de Ki 67 inf&
rieure ou 6gale ~ 20 %, le risque d'avoir une r6ponse mod6r6e ou une stabilit6
est augment6 respectivement de 18 % et de 38 %. Les r&epteurs hormonaux et
la surexpression d'HER2, de la Cox-2 et de la Cycline D 1 ne sont pas prSdictifs
de la r~ponse.
Quand faire de la chimiotMrapie n4oadjuvante ? 147

Tableau III- Valeur predictive des biomarqueurs tumoraux mesur& avant la chimiothdrapie
premiere.

Biomarqueurs Analyse univari6e Analyse multivari6e


R6ponse R6ponse
histologique histologique
R6ponse compl6te R6ponse compl6te
clinique (p) (p Chevallier/
clinique (p) (p Chevallier/
Sataloff) Sataloff)
HER2 NS NS/3.0.10-2 NS NS/3.5.10-3
R&epteurs
hormonaux NS 2.4.10-5/2.2.10-4 NS 6.2.10-4/1.5.10-2
Ki67 0.032 1.5.10-2/5.3.10-2 NS NS/NS
Cox-2 NS NS/NS NS NS/NS
Cycline D 1 NS NS/NS NS NS/NS
NS" Non Significatif

En analyse univari&, la surexpression de Ki 67 est pr6dictive d'une r~ponse


histologique compl&e selon la classification de Chevallier (p = 1,5.10-2), tout
comme la pr6sence de r&epteurs hormonaux n6gatifs (p - 2,4.10-5). De m~me,
la surexpression de Ki 67 (p = 5,3.10-2), d'HER2 (p = 3,0.10 -2) et la pr&ence
de r&epteurs hormonaux n6gatifs (p - 2,2.10 -4) sont pr6dictifs d'une rdponse
histologique compl&e selon la classification de Sataloff (59).
En analyse multivari&, la pr6sence de r&epteurs hormonaux n6gatifs
reste predictive d'une r~ponse histologique complbte, qu'elle soit &alu& selon
la classification de Chevallier (p = 6,2.10 -4) ou selon la classification de Sata-
loft (p = 1,5.10-2). De mOme, HER2 s'av6re &re un facteur pr6dictif fort de la
r6ponse histologique 6valu6e selon la classification de Sataloff (p = 3,5.10-3).

Facteurs biologiques et survie "~.tude des facteurs pronostiques

Les facteurs analys& pour l'dtude pronostique (RH, HER2, Ki 67, Cycline D 1
et Cox-2) ont ~td mesur& avant et apr~s la chimioth~rapie ndoadjuvante. Nous
avons ~galement ~tudi6 l'impact pronostique de la r~ponse objective clinique et
de la r~ponse histologique compl&e 6valu& selon les classifications de Cheval-
lier et de Sataloff (tableaux IVA et IVB).
Les analyses statistiques ayant 6t~ r~alis&s en mars 2005, le recul m~dian,
pour la sous-population &udi& (n = 321), est de 154 mois (extremes : 17-
278). A 20 ans, les taux de survie globale et sans rechute sont respectivement de
57,7 % (IC 95 %:52-63) et de 50,4 % (IC 95 %: 45-56).
148 Le cancer du sein

Tableau IVA- Valeur pronostique des biomarqueurs tumoraux mesur6s avant la chimioth6-
rapie n6oadjuvante.

Biomarqueurs Analyse univari6e Analyse multivari6e


Survie globale Survie sans Survie globale Survie sans
(P) rechute (p) (P) rechute (p)
HER2 NS 0.025 NS NS
R6cepteurs
NS NS NS NS
hormonaux
Ki67 NS NS NS NS
Cox-2 NS NS NS NS
Cycline D 1 NS NS NS NS
NS :Non Significatif

Tableau IVB - Valeur pronostique des biomarqueurs tumoraux mesur6s apr~s la chimioth6-
rapie n6oadjuvante.

Biomarqueurs Analyse univari6e Analyse multivari6e


Survie globale Survie sans Survie globale Survie sans
(P) rechute (p) (P) rechute (p)
triER2 8,8.10 -3 9,3.10 -6 3,9.10 -3 5,0.10 -3
R6cepteurs
NS NS NS NS
hormonaux
Ki67 NS NS NS NS
Cox-2 NS NS NS NS
Cycline D 1 NS NS NS NS
R6ponse dinique NS NS NS NS
R6ponse
histologique
0,038 NS NS NS
complbte (Cheval-
lier)
R6ponse
histologique
0,035 0,034 NS 2,8.10 -2
complbte
(Sataloff)

NS : Non Significatif.

Facteurs mesur6s avant la chimioth6rapie n~oadjuvante


En analyse univari6e, les r6cepteurs h o r m o n a u x , le Cox-2, le Ki 67 et la Cycline
D1 mesur~s avant la chimioth6rapie ne sont pas pronostiques. La surexpres-
sion d ' H E R 2 n'est pas corr616e ~ une d i m i n u t i o n de la survie globale, mais est
corr616e ~ une d i m i n u t i o n de la survie sans rechute (p = 0,025). Au vu de ces
rOsultats, a u c u n e analyse multivari6e n'a p u 8tre effectu~e.
Quand faire de la chimioth4rapie n4oadjuvante ? 149

Facteurs mesur~s apr~s la chimioth~rapie n~oadjuvante


En analyse univari6e, la r4ponse histologique complhte selon la classification de
Chevallier est de bon pronostic (p -0,038, survie globale), ainsi que la r4ponse
histologique complhte 6valu6e selon la classification de Sataloff (p = 0,035, survie
globale ; p -0,034, survie sans rechute). A l'inverse, la surexpression d'HER2
aprhs la chimioth6rapie est significativement corr414e a une diminution de la
survie (p -8,8.10 -3, survie globale ; p - 9 , 3 . 1 0 -6, survie sans rechute). Enfin, la
r4ponse objective clinique ainsi que les r4cepteurs hormonaux, le Cox-2, le Ki 67
et la Cycline D 1 mesur4s aprhs la chimioth4rapie ne sont pas pronostiques.
En analyse multivari4e, la r4ponse complhte histologique selon la classi-
fication de Sataloff (p - 2,8.10 -2, survie sans rechute) reste un facteur de bon
pronostic, tandis que la surexpression d'HER2 (p = 3,9.10 -3, survie globale ;
p = 5,0.10 -3, survie sans rechute) est un facteur de mauvais pronostic.

Conclusions
Finalement, les analyses univari4es pour les marqueurs mesur4s avant traitement
montrent que la surexpression de Ki 67 est pr4dictive de la r4ponse clinique et
de la r4ponse histologique au traitement ; les r4cepteurs hormonaux n4gatifs et
la surexpression d'HER2 sont 4galement pr4dictifs de la r4ponse histologique
(ceci est retrouv6 par Cianfrocca et Goldstein [12]); enfin, la surexpression
d'HER2 est corrdl4e a une diminution de la survie sans rechute. Lorsque les
marqueurs sont mesur4s apr~.s traitement, la r4ponse histologique est de bon
pronostic ; tandis que la surexpression d'HER2 est de mauvais pronostic.
Les analyses multivari~es font ressortir la n~gativit6 des r~cepteurs hormo-
naux et la surexpression d'HER2 comme facteurs pr4dictifs d'une r4ponse
histologique complete. La r4ponse histologique complete 4valu~e selon la clas-
sification de Sataloff est de bon pronostic, tandis que la surexpression d'HER2
post-chimioth4rapie est de mauvais pronostic.

Conclusion g4n4rale

La chimioth4rapie ndoadjuvante permet d'obtenir des taux de r4ponse clinique


et histopathologique relativement 41ev4s, la taille tumorale diminuant de plus
de 50 % aprhs traitement, dans la majorit6 des cas. Ainsi, une chirurgie conser-
vatrice est plus fr4quemment pratiqu6e ; dans notre s4rie de 710 patientes,
le taux de conservation mammaire est de 72 %. Les taux de survie globale et
sans rechute a vingt ans sont encourageants pour des tumeurs volumineuses
(55,2 % et 48,4 %, respectivement). Ces r4sultats sont concordants avec ceux de
150 Le cancer du sein

la littdrature et montrent que la chimioth6rapie nOoadjuvante a rempli deux de


ses objectifs, ?asavoir :
- permettre une chirurgie conservatrice plus frdquente ;
- tester la chimiosensibilit4 tumorale in vivo sans permettre jusqu'ici une
meilleure 4radication de la maladie micromdtastatique par un traitement
prdcoce.
L'4valuation de la chimiosensibilit4 tumorale in vivo est possible grace
?a des marqueurs pris sur la tumeur initiale et sur la tumeur r4siduelle. Dans
nos 6tudes, nous avons donc cherch6 a d4terminer des facteurs pr6dictifs et/ou
pronostiques.
Dans la premihre 4tude, r4alis4e sur 710 patientes, nous avons recherch4 des
facteurs pronostiques sur la maladie r4siduelle. En analyse univari4e, la r4ponse
histologique compl6te, des index NPI, BGI, MNPI, MBGI faibles, les has grades
SBR, MSBR, la positivit4 des r6cepteurs hormonaux sont de bon pronostic,
tandis que l'envahissement ganglionnaire est de mauvais pronostic. En analyse
multivari6e, l'envahissement ganglionnaire reste de mauvais pronostic, tandis
que les bas grades MSBR, les r6cepteurs hormonaux positifs, un index MNPI
faible et une r4ponse histologique complhte restent de bon pronostic.
Dans la seconde 4tude, portant sur 321 patientes, nous avons 4valu4 la valeur
predictive sur la r4ponse pronostique de plusieurs biomarqueurs tumoraux : les
r4cepteurs hormonaux, la surexpression d'HER2, de Ki 67, de la Cycline D 1 et
de la Cox-2. Les facteurs pr4dictifs ont 6t4 test4s sur la tumeur initiale, tandis
que les facteurs pronostiques ont 4t4 test4s ~ala fois sur la tumeur initiale et la
tumeur r4siduelle.
En analyse univari4e, la surexpression de Ki 67 est pr6dictive d'une r4ponse
objective clinique. La surexpression de Ki 67 et d'HER2 et la n4gativit6 des
r4cepteurs hormonaux sont pr4dictifs d'une r4ponse histologique complhte. En
analyse multivari4e, seuls les r6cepteurs hormonaux n4gatifs et la surexpres-
sion d'HER2 restent pr6dictifs de la r4ponse histologique complhte. Concer-
nant la survie, en analyse univari6e, la r4ponse histologique complhte selon
les classifications de Chevallier et de Sataloff est de bon pronostic, tandis que
la surexpression d'HER2 post-chimioth4rapie est de mauvais pronostic. En
analyse multivari4e, seule la r4ponse histologique complhte selon la classifica-
tion de Sataloff est de bon pronostic, tandis que la surexpression d'HER2, sur
la maladie r4siduelle, est de mauvais pronostic. Comme dans l'analyse pr4c4-
dente sur 710 patientes, seuls les facteurs 4valu4s sur la tumeur r4siduelle sont
pronostiques.
D'aprhs les r6sultats que nous obtenons avec des facteurs 6tudi4s sur la s4rie
globale (710 patientes) et avec des facteurs 6tudi6s sur la s4rie pr41iminaire
(321 patientes), il ressort que le modhle n6oadjuvant permet de distinguer deux
categories de facteurs pathologiques et biologiques :
ceux disponibles sur la tumeur initiale, qui permettent de pr4dire dans
-

une certaine mesure la r4ponse au traitement (facteurs pr~dictifs) ;


Quand faire de la chimioth4rapie ndoadjuvante ? 151

- ceux disponibles sur l'absence de tumeur ou au contraire sur la tumeur


r~siduelle, qui permettent de pr~dire le pronostic individuel de la patiente
(facteurs pronostiques) et de proposer un traitement adjuvant pour y rem~dier.
Concernant les facteurs en eux-m~mes, les r6sultats obtenus sur la s&ie
globale (710 patientes) s'av~rent tr~s int~ressants, parce qu'ils confirment ce qui
a d6j~ ~t~ publi~ dans la litt~rature, notamment pour l'envahissement ganglion-
naire et la r~ponse histologique complete. En outre, ils sont novateurs avec Puff-
lisation de nouveaux indicateurs de la maladie r6siduelle (NPI, BGI, MNPI et
MBGI) apr~s une chimioth~rapie n~oadjuvante.
Enfin, les r~sultats obtenus sur la s~rie pr~liminaire (321 patientes) sont
prometteurs. C'est pourquoi, les analyses seront ~tendues sur la population
enti~re de l'~tude.

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Annexe 3

Indications, contre-indications, r~sultats attendus


et choix de la chimioth~rapie
n~oadjuvante du cancer du sein operable.

Indications, contra-indications, expected resutls


and choice of neo-adjuvant chemotherapy for
operable breast cancer.

H. Curd, C. Abrial, M.A. Mouret-Reynier, S. Amat, I. Van Praagh,


I.-R Ferriere, et R Chollet

Ddpartement d'Oncologie Mddicale et Bureau de Recherche Clinique du Centre


Jean Perrin - Clermont-Ferrand

RI~SUMI~

La chimioth4rapie n~oadjuvante du cancer du sein correspond a l'utilisation


d'un traitement cytostatique syst4mique avant le traitement locor4gional
(chirurgie et/ou radioth4rapie). Initi4e dans les ann4es 70 pour le traitement
des formes localement avanc4es et/ou inflammatoires, la chimioth4rapie d'in-
duction s'est 4tendue au d4but des ann4es 80 aux cancers dits operables, de taille
sup4rieure a 3 cm et/ou de position centrale afin de permettre une chirurgie
conservatrice plus fr4quente. Cet objectif est obtenu dans environ 75 % des
cas sans augmentation du risque de rechute locale et sans effet d414t~re sur
la survie globale, malgr4 le retard du traitement locor4gional. La chimioth4-
rapie n4oadjuvante a bien stir 4volu4 au fur et ~a mesure de l'avhnement des
drogues majeures du cancer du sein que sont les anthracyclines, la vinorelbine
et les taxanes. Mais ?ace jour, aucun protocole ne s'est impos4 comme un stan-
dard incontest4. Toutefois, il semble que l'obtention d'une r4ponse complhte
clinique soit le meilleur garant pour 4viter la rechute. Et cela semble ne pouvoir
s'observer qu'aprhs 6 cycles, voire 8 cycles de chimioth4rapie combinant au
minimum 2 des 3 drogues majeures du traitement du cancer du sein dont le
Doc~taxel (Taxot~re | qui parait, aujourd'hui, avoir une place incontournable
156 Le cancer du sein

surtout lorsqu'il est utilis6 en s6quentiel apr~s un traitement ?abase d'anthracy-


clines en dehors de toute contre-indication cardiaque.
Mots clefs : chimioth6rapie n6oadjuvante ; cancer du sein op6rable ;indica-
tions ; contre-indications

SUMMARY

Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer corresponds to the use of a systemic


treatment applied before loco-regional treatment (surgery and/or radiothe-
rapy). Initiated in the seventies for treatment of the locally advanced and/or
inflammatory breast cancers, induction chemotherapy has been extended in the
beginning of eighties for cancers known as operable (size higher than 3 cm and/
or in central position) in order to allow a more frequent conservating surgery.
This objective is obtained in 75 % of the cases approximately without increase
in the risk of local relapse and without noxious effect on overall survival, in
spite of the delay of the loco-regional treatment. Neo-adjuvant chemotherapy
progressively moved with the advent of major drugs in breast cancer which are
anthracyclins, vinorelbine and taxans. But to date, no protocol was essential like
an uncontested standard. However, it seems that obtaining a complete clinical
response is the best guarantor to avoid relapse. That seems to be observed only
after 6 cycles, even 8 cycles of chemotherapy, each cycle combining 2 into the 3
major drugs for the treatment of breast cancer of whom Docetaxel (Taxotere|
appears, today, to have an essential place especially when used sequentialy after
a based-anthracyclins treament, except any cardiac contra-indication.
Key words : neo-adjuvant chemotherapy, operable breast cancer, indica-
tions, contra-indications.

Avant-propos

La chimioth4rapie n4oadjuvante dite ~ premihre >>ou encore d'induction corres-


pond ~ l'utilisation d'un traitement cytotoxique syst4mique avant le traitement
locor4gional (chirurgie et/ou radioth4rapie). Initi4e dans les ann6es 70, elle
s'est progressivement impos4e dans le traitement du cancer du sein localement
avanc4 (10-15-16) et/ou inflammatoire (7-17-30) afin d'am6liorer le contr61e
local et la survie en comparaison ~ un traitement local exclusif. Elle devait 4gale-
ment permettre une chirurgie partielle en cas de r6duction tumorale impor-
tante, 4vitant ainsi une mastectomie. Face aux r6sultats encourageants obtenus,
les cliniciens ont utilis4, d6s la deuxihme partie des ann4es 80, la chimioth6rapie
n4oadjuvante dans le cancer du sein ~ tout stade, y compris pour les tumeurs
operables d'embl4e (5-16-25-26), dans l'objectif de: i) avant tout, permettre
une chirurgie conservatrice plus fr4quente ; ii) conceptuellement, obtenir une
Quand faire de la chimiotherapie neoadjuvante ? 157

meilleure eradication de la maladie micro-m~tastatique par un traitement


pr6coce avant le d~veloppement de clones resistants et alors que le facteur anti-
angiogenique potentiel secrete par la tumeur primitive est toujours present ; iii)
eventuellement, tester la chimiosensibilit~ tumorale in vivo.

Indications - contre-indications

La chimiotherapie neoadjuvante pour cancer du sein operable s'adresse ~ des


tumeurs : non metastatiques, non inflammatoires, de taille sup4rieure ~ 3 cm,
ou plus petite mais de position centrale, de stade IIA-liB et IliA, telles qu'une
chirurgie conservatrice d'emblee n'est pas envisageable.
ce jour, aucun crithre biologique tumoral n'est pertinent pour indiquer
ou contre-indiquer la chimiotherapie premiere meme s'il est admis par tous
les therapeutes que le cancer lobulaire invasif du sein et que les grades histo-
pronostiques bas (grade I SBR) repondent moins bien ~ la chimiotherapie ainsi
que les tumeurs peu proliferatives (Ki 67 bas). A l'inverse, le profil biologique
de <<repondeuse >>est: grade II, III SBR, recepteurs hormonaux negatifs, Ki 67
eleve, Bcl 2 negatif.
La prevision d'une mammectomie ferme et definitive malgre l'applica-
tion du traitement medical systematique bien conduit devrait theoriquement
exclure les malades porteuses de tumeurs plurifocales et/ou de micro-calcifica-
tions diffuses. Cette contre-indication est toutefois relative au vu d'une reponse
tumorale qui peut toujours 4tre individuellement majeure. De plus, intervenir
le plus precocement sur la maladie micro-metastatique peut justifier en elle-
m4me l'application d'une chimiotherapie premiere m4me dans les situations de
dissemination tumorale dans le sein.
Quant h l'gtge des patientes, il doit shrement 4tre pris en compte dans la
decision de chimiotherapie d'induction. Au dela de 75 ans, celle-ci est rarement
de mise. Toutefois, dans notre experience, environ 10 % des patientes avec une
tumeur localisee du sein prises en charge au Centre Jean-Perrin ont plus de 75
ans et environ 5 % d'entre-elles reqoivent une chimiotherapie premihre aprhs
concertation pluridisciplinaire dans laquelle il faudrait, a l'avenir, systematique-
ment faire intervenir un geriatre (non publiC).

R sultats attendus

Pour les tumeurs opdrables d'emblee, les resultats de la chimioth~rapie neo-


adjuvante se sont confirmds avec des taux de reponse objective et de conserva-
tion mammaire de plus en plus eleves. Dans les differentes etudes non contr61des
de phase II, il est classiquement observe :
- des taux de reponse objective clinique (cRO) de 60/t 90 %
158 Le cancer du sein

- dont 15 ?a30 % de r4ponse compl6te clinique (cRC)


- autorisant une conservation mammaire de 60 a 80 %
- avec un taux de r4ponse complete histologique (pRC) de 10 ?a 15 %
- tandis que le taux de chimio-r6sistance primaire est inf4rieur h 3-5 %.
De plus, les essais randomis~s d~montrent un avantage net sur le taux de
chirurgie conservatrice en faveur du traitement n6oadjuvant de 10 % r~guli~-
rement, et qui semble se maintenir ~i long terme (12-19-22-24). La chimioth&
rapie n~oadjuvante semble donc r6pondre/i son premier objectif, c'est-/i-dire,
permettre un contr61e locor~gional de la tumeur tout en conservant le sein. Par
contre, aucune am61ioration de la survie des patientes n'a 6t~ observ~e (19-22-
24). Cependant, il semble maintenant acquis que la chimioth6rapie premiere
ne soit pas d~16t~re sur la survie. L'essai B-18 du National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project (NSABP), num&iquement le plus important de tous
les essais contr616s de chimioth&apie premiere, a trait6 1523 patientes par 4
cycles de AC (Adriamycine et Cyclophosphamide) soit en adjuvant, soit en
n6oadjuvant (12). Cet essai a confirm~ les r6sultats attendus de la chimioth&
rapie premiere du cancer du sein operable :
- avec 10 % de plus de chirurgie conservatrice (75 % v e r s u s 65.5 %)
- moins de N+ clinique (7 % v e r s u s 25 %)
- mais pas de diff6rence significative en terme de survie sans rechute (SSR)
et de survie globale (SG).

Choix de la chimioth rapie (tableaux I et II)

Les protocoles reconnus

Les protocoles retenus de la chimioth4rapie n6oadjuvante ont bien stir 4volu4


au fur et a mesure de l'avhnement des drogues majeures du cancer du sein que
sont les anthracyclines, la vinorelbine et les taxanes. La situation particulihre des
tumeurs surexprimant Her-2 ne sera pas abord4e dans cet article.

Protocoles ~ base d'anthracyclines

AC
I1 s'agit de la combinaison classique de 60 mg/m2 d'adriamycine et de 600 rag/
m 2 de cyclophosphamide utilis6e aux Etats-Unis.
Dans l'~tude B-18 du NSABP, quatre cycles de cette combinaison ont ~t6
appliques/a 1 558 patientes soit en n~oadjuvant, soit en adjuvant. En chimio-
th~rapie premiere, les 4 cycles d'AC am~nent ~aune r~ponse tumorale objec-
tive de 80 % dont 36 % de cRC, autorisant une conservation mammaire dans
Quand faire de la chimioth6rapie nEoadjuvante ? 159

67 % des cas (versus 60 % ; p = 0.002) avec l'obtention d'un taux de 12 % de


pRC (12).
Ce m~me protocole, aux m~mes doses, mais pour 6 cycles a ~t~ employ~
dans l'6tude Topic 2 qui a comparO 6 AC ~ 6 cycles de navelbine ~ la posologie
de 25 mg/2 en J1 et J8 et ~pirubicine g 60 m g / m 2 en J1. Les 6 cycles d'AC n'am&
liorent ni la r~ponse tumorale (cRO - 59 % ; cRC = 14 %, pRC = 12 %), nile
taux de conservation mammaire qui est de 56 %, si on compare cela aux rdsul-
tats des 4 cycles d'AC de l'~tude pr~c~dente B-18 du NSABP (27).

FAs
Le protocole FAC avec une dose de 50 mg/m 2 d'adriamycine a 6t6 utilis6 dans
l'~tude de phase III randomis~e r~alis~e par l'Institut Curie de Paris chez
414 patientes pr~m~nopaus~es porteuses de grosses tumeurs de 3 ~a 7 cm de
diam~tre (moyenne = 4,6 cm). Le groupe de patientes trait~ par 4 cycles de
FAC n~oadjuvant a obtenu un taux de cRO de 65 % autorisant un traitement
conservateur dans 82 % des cas (vs 77 % ; p - 0.09) mais sans avantage sur la
survie (24).

FEC 100
Nous rappelons les r~sultats de notre ~quipe qui obtient chez 40 patientes avec
6 cycles de FEC 100 - 6 9 % de cRO, 33 % de cRC, 70 % de tumorectomies-
curages et 15 % de pCR (20).
Le Groupe des Investigateurs de la R~gion Est des Centres (GIREC) a utilis6
le m6me protocole randomis~ contre 6 cycles d'une combinaison Epirubicine-
Taxot~re| Le FEC 100 a obtenu 84 % de cRO, 69 % de conservation mammaire
avec 24 % de pRC (23) chez 45 patientes (18).

AVCF • MTX
C'est notre protocole de chimioth~rapie n~oadjuvante le plus ancien (tableau
I) qui a ~t~ appliqu~ chez 167 patientes avec des r~sultats int~ressants sur la
r~ponse tumorale (63 % de cRO, 27 % de cRC et 68 % de conservation) mais le
taux de pRC selon la classification de Chevallier est le plus bas de nos 6 proto-
coles soit 7 % (4-9).

Lesprotocoles ~ base de Navelbine|

NE
L'~tude Topic 2 a randomis6 6 cycles de Navelbine ~ 25 mg/m 2 en J 1 et J8 associ~
60 mg/m 2 d'Epirubicine chez 240 patientes contre 6 AC. Six cures de NE
obtiennent 64 % de cRO dont 17 % de cRC, 12 % de pRC et 53 % de conserva-
tion mammaire (27).
160 Le cancer du sein

NEP
Une etude multicentrique italienne (92 T2-3/N0-2) a utilise 3 ~ 4 cycles d'une
association comportant 25 m g / m 2 de Navelbine | 100 m g / m 2 d'Epirubicine et
50 mg/m 2 de Cisplatine. Meme si cette chimioth&apie d'induction est br~ve
(3 ou 4 cycles), les r6sultats sont int6ressants fl consid6rer = 75 % de cRO, 9 %
de cRC, 18 % de pRC et 67 % de conservation (2).
NEM
Cent douze patientes ont regu 6 cycles d'une combinaison NEM fractionn6e sur
2 jours (J1 et 18)/l la posologie de 25 mg/m 2 de Navelbine, 35 mg/m 2 d'Epiru-
bicine et 20 mg/m 2 de Methotrexate. 14 % de r6ponse complete pathologique a
6t6 obtenu selon la classification de B. Chevallier (28).
TNCF
I1 s'agit de notre protocole le plus actif (cRO de 86 % dont 52 % de cRC avec
34 % de pCR selon Chevallier). Mais il a ete applique aux tumeurs les plus
agressives, ce qui explique vraisemblablement l'excellente chimiosensibilite.
Toutefois, nous n'avons pas observe plus de rechutes locales et a distance
malgr4 la s4lection des patientes les plus graves. I1 s'agit toutefois d'une
combinaison trhs hematotoxique qui necessite un support constant de G ou
GM-CSF (8).

Protocoles ~ base de Taxol|

AT
Deux protocoles successifs ont ete realises combinant 60 mg/m 2 d'Adriamy-
cine et 200 mg/m 2 de Taxol| : le premier pour 4 cycles pre-operatoires contre
4 cycles d'AC ; le second dit ETNA (pour Etude Neo-Adjuvante) pour valider la
superiorite de 6 cycles d'AT par rapport/i 4 cycles du meme protocole.
Dans le premier protocole, 160 patientes ont regu 4 AT avec un taux de pCR
qui a evolu~ de 10 % dans la publication de V. Didras (11) /i 16 % lorsque la
relecture a 6t6 centralisee (non publiC).
Le protocole ETNA, quant/a lui, a inclus 117 patientes dans le bras 6 cycles
d'AC eta permis d'obtenir 87 % de cRO dont 32 % de cRC, 64 % de conserva-
tion mammaire dont 17 % de pRC (13).
NET
Combiner les trois drogues majeures du traitement du cancer du sein semblait
trhs intdressant pour optimiser la reponse tumorale. Cependant alors qu'un taux
important de reponse clinique (cRO = 91% dont 56 % de cRC) et de reponse
echographique (= 83 %) a 4te observe, la pRC n'a ete que de 13 % selon Cheval-
lier. Mais l'analyse selon la classification de Sataloff a remonte le taux a 21% ce
qui nous semble beaucoup plus prhs de la realite (29).
Quand faire de la chimioth4rapie n~oadjuvante ? 161

Protocoles ~ base de Taxot#.re|

Taxot~re monoth~rapie
Le Docetaxel est souvent donne en monoth~rapie dans le cancer du sein metas-
tatique. I1 6tait donc logique de le tester fi la posologie optimale de 100 mg/m 2
pour une duree optimale de 6 cycles en situation ndoadjuvante. Les r~sultats
sont tout/t fait interessants = 83 % de cRo, 43 % de cRC, 21% de pRC et 71%
de conservateur chez 86 patientes (1).
Taxot~re75 - Epirubicine 75
Le bras E-TXT de l'~tude r~alis~e par le GIREC a permis de conserver le sein
chez 85 % des 45 patientes trait6es avec un taux de pRC selon Sataloff de 24 %
(18).
gaxot~re s~quentiel
Deux etudes ant valide la place de 4 perfusions de Taxot~re | faisant suite/t
4 cycles de chimiothdrapie 5. base d'anthracyclines.
L'etude TAX-301 d'Aberdeen a obtenu grfice &4 TXT ~ 100 mg/m 2 un taux
de rdponse mammaire pr&operatoire de 94 % dont 62 % de cRC chez 47
patientes ayant repondu 5. 4 cycles de CVAP (cyclophosphamide, vincristine,
adriamycine, prednisone). La poursuite de la meme chimiotherapie CVAP pour
4 cycles supplementaires n'a obtenu, quant ~ elle, que 66 % de cRO dont 34 %
de cRC. Le taux de r~ponse complete histologique selon Miller et Payne (21) est
de 34 % dans le bras s~quentiel (4 CVAP suivis de 4 TXT) contre 18 % pour le
bras 8 cycles de CVAP (50 patientes). Par ailleurs, les 48 patientes non rdpon-
deuses/a 4 CVAP qui ant regu 4 TXT 100 ant r~pondu pour 55 % d'entre elles
mais le taux de pCR n'a ete que de 2 % (14).
Quant 5 l'etude B-27 du NSABP, elle est trOs informative : 8 cycles de chimio-
therapie neoadjuvante chez 805 patientes (4AC suivis de 4 TXT) augmentent
notablernent le taux de cRC et doublent le taux de pRC par rapport ~ moitie
mains de cycles d'AC (4 cycles) appliques chez 804 patientes (63.6 % v s 40.2 %
de cRC ; 26.1% v s 12.9 % de pCR), ce qui indique qu'il est stSrement important
de prolonger la chimiotherapie neoadjuvante jusqu'/a 8 cycles et d'appliquer en
s6quentiel 4 cycles de Taxotere apras 4 cycles g base d'anthracyclines (3).

Dur~e de la chimioth~rapie
Dans l'exp6rience du Centre Jean-Perrin, la r6ponse tumorale a 6te reguli~re-
ment Ovaluee par 3 m6thodes : clinique, 6chographique et mammographique. I1
a toujours observe une ma)oration des rOponses ~ 6 cycles par rapport 5, l'~va-
luation plus prOcoce (non publie).
Seul le protocole ETNA a valeur scientifique en ce sens qu'il a randomis6
6 cycles (117 patientes) contre 4 cycles (115 patientes) d'une combinaison
162 Le cancer du sein

Adriamycine ta 60 mg/m 2 et Taxol| a 200 mg/m 2. L'avantage revient bien stir au


bras 6 cycles avec 87 % de cRO, 32 % de cRC, 64 % de conservation mammaire
contre 83 %, 20 % et 61% respectivement. La reponse complete pathologique
est alors de 17 % selon Chevallier et 26 % selon Sataloff dans le bras 6 AT contre
11% et 15 % respectivement dans le bras 4 AT (13).
Mais la tendance actuelle va vers 8 cycles de chimiotherapie d'induction
telles que l'ont montre les 2 protocoles ayant utilise 4 cycles de Taxothre | faisant
suite ?a 4 cycles a base d'anthracyclines mentionnes dans le chapitre precOdent
(3-14).

Conclusions

Apr~s plus de vingt annees de pratique, la chimiotherapie neoadjuvante du


cancer du sein operable est certainement arrivee ?a maturit4 aujourd'hui. Son
principal objectif qui est la conservation mammaire est atteint dans 60 ?a 90 %
des cas dans les differentes series, avec un gain de 10 % dans les essais rando-
mis6s. Ce r6sultat est obtenu en toute securitd pour les malades, c'est ~ dire,
sans augmentation du risque de rechute locale et/ou ~ distance par rapport ?a
l'application d'une strat6gie therapeutique classique. I1 commence m6me ~ se
degager une amelioration de la survie sans rechute et peut-etre meme de la
survie globale en cas d'augmentation du taux de r6ponse complete clinique
et de reponse compl&te histologique. C'est pourquoi il convient d'utiliser le
meilleur protocole de chimioth&apie permettant d'optimiser la reponse tumo-
rale immediate. I1 semble aujourd'hui que cette chimiotherapie d'induction
doit 4tre appliquee au moins pour 6 cycles, voire 8 cycles, et comporter au
minimum deux des trois medicaments ou families de medicaments majeurs du
traitement du cancer du sein que sont les anthracyclines, la vinorelbine et les
taxanes. L'application sequentielle d'une chimiotherapie ?abase d'anthracyclines
et d'un taxane, en particulier le docetaxel, commence ~ s'imposer. La question
du traitement adjuvant apres chirurgie en cas de residu tumoral reste posee
pour am6liorer la survie. Et, parce que la chimioth6rapie neoadjuvante est un
modele d'dtude in vivo incomparable de la chimiosensibilit6 d'une tumeur, il
apparait indispensable de prevoir des etudes biologiques tumorales annexes,
lesquelles pourraient, ~ terme, r6orienter la th6rapeutique, voire permettre
demain des traitements ~ la carte.
Quand faire de la chimiotMrapie n4oadjuvante ? 163

Tableau I - Protocoles de chimioth4rapie n4oadjuvante r4alis4s au Centre Jean-Perrin de


1982 ~t 2002.

Protocole Cytostatiques Doses (mg/m 2) Cycle Intervalle


(nb de patientes) (jours)

AVCF + M (166) Adriamycine 30 J1


Vincristine 1 J1
Cyclophosphamide 300 J2aJ5 28
Fluoro-uracile 400 J2 ~t J5
M4thotrexate 20 J2 ~t J4

NEM (112) Vinorelbine 25 J1 etJ8


t~pirubicine 35 J1 etJ8 28
M4thotrexate 20 J1 etJ8

TNCF* (69) THP-adriamycine 20 J1 etJ3


Vinorelbine 25 J1 etJ4
21
Cyclophosphamide 300 J1 etJ4
Fluoro-Uracile 400 J1 etJ4

NET (50) Vinorelbine 25 J1 etJ8


l~pirubicine 35 J1 etJ8 21
Paclitaxel 175 J9

TXT (86) Docetaxel 100 21

FEC 100 (40) Fluoro-Uracile 500


I;pirubicine 100 21
Cyclophosphamide 500

* Suivi de facteur de croissance hdmatopoi4tique GM-CSF ou G-CSF pendant 10 jours.

Tableau I I - Protocoles de phase II-III de chimioth4rapie ndoadjuvante comprenant 6 cycles


ou 8 cycles et ayant inclus ~lus de 40 patientes.

Taux de
Auteur/ cRO cRC pRC conserva-
Protocoles Nb ptes (%) (%) (%) tion
r6f6rence
(%)
AC Smith/27
211 59 14 12 56
(TOPIC 2)

FEC 100 Mouret-


40 69 33 15 70
Reynier/20

AVCF + Curd/9 68
167 63 27
MTX

N-E60 Smith/27
240 64 17 12 53
(TOPIC 2)

N-E70-M 112 Van Praagh/28 90 28 14 87

TNCF 69 Chollet/8 86 52 34 71
164 Le cancer du sein

Taux de
Auteur/ cRO cRC pRC conserva-
Protocoles Nb ptes (%) (%) (%)
rifirence tion
(%)

A6o-TXL2oo Fumoleau/13
117 87 32 17 64
(ETNA)

NET 45 Van Praagh/29 91 56 21" 76

TXTlo o 86 Amat/1 83 43 21 71

E75-TXT1o o Luporsi/18
45 84 ND 24* 85
(GIREC)

4AC Bear/3
805 90.7 63.6 26.1 50.8
puis 4 TXT (NSABP B27)

4CVAP Heys/14
puis 4TXT 47 (Aberdeen 94 62 34** 67
trial)

A = Adriamyclne ; C = Cyclophosphamide ; E = Epirubicine ; F = Fluorouracile ; N = Navel-


bine|
P = Prednisone ; T - THP-Adriamycine ; TXL -- Taxol ; TXT = Taxot~re ; V -- Vincristine.
cRO = r6ponse objective clinique ; cRC = rdponse complete clinique
ND = not done
pRC = r~ponse compl&e pathologique souvent &alu6e selon B. Chevallier (6) sauf * et **
9 taux de pRC selon Sataloff (23)
9* taux de pRC selon Miller et Payne (21).

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166 Le cancer du sein

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Traitement adjuvant du cancer du sein
n'exprimant pas HER2
J.-Y. Pierga

Introduction

Le cancer du sein reste au premier rang des causes de d~ces par cancer chez la
femme en France, avec 11 637 ddc~s observ4s en 2000. Deux 414ments semblent
avoir contribu4 ~ l'am41ioration des taux de survie, constante durant ces vingt
dernieres anndes : la pratique du d~pistage par mammographie et les progr~s
r4alisSs dans la prise en charge th4rapeutique, avec, en particulier, le d~ve-
loppement de traitements adjuvants de plus en plus efficaces et destin4s ~ un
nombre plus important de patientes. La derniSre actualisation de la m4ta-
analyse des traitements adjuvants dans le cancer du sein localis~ confirme
leur impact positif sur la survie globale des patientes. Surtout, elle dSmontre
la baisse de la mortalit4 par cancer du sein dans les pays occidentaux depuis
les anndes 1990 alors que l'incidence augmente (1). Cette tendance est surtout
nette aux l~tats-Unis et au Royaume-Uni o6 la mortalit4 4tait particuliere-
ment 41ev4e alors qu'elle est moins spectaculaire en France o6 la mortalitd
dtait plus faible et reste stable avec une orientation ~ la baisse (2, 3). Une
modSlisation statistique sur les donnSes aux I~tats-Unis entre 1975 et 2000
montre une contribution relativement 4quivalente ~ la fois du d4pistage par
mammographie et des traitements adjuvants (4).
Si le traitement locordgional, qui associe la chirurgie et la radioth4rapie,
a progress4 vers des traitements de moins en moins mutilants, les progr~s
proviennent surtout de la lutte prScoce contre la diss4mination m4tastatique
de la maladie au moyen des traitements adjuvants. Ceux-ci se sont gdndra-
lis~s des que la tumeur est associde ~ des parametres de mauvais pronostic.
Le concept de chimiothdrapie adjuvante, apparu dans les ann4es 1980, a 4t~
4valu8 par de nombreux essais th~rapeutiques de phase Ill et a fait l'objet de
plusieurs malta-analyses. Ces chimioth~rapies ont progressd avec l'apparition de
nouveaux agents cytotoxiques :les anthracyclines dans les ann4es 1980, puis
plus r4cemment les taxanes. L'hormonoth4rapie adjuvante, qui a longtemps
168 Le cancer du sein

repose sur le tamoxif~ne ou la castration, a nettement 4volu4 avec l'arrivee des


anti-aromatase de nouvelle generation qui bloquent la production endoghne
d'oestroghnes. Leur l'utilisation prolong~e a 4t4 validee. D'autres therapeutiques
recentes comme l'utilisation des anticorps anti-HER2 vent egalement contri-
buer/t ameliorer le pronostic en situation adjuvante dans certaines populations
surexprimant HER2 mais que nous ne traiterons ici.

Hormonoth rapie adjuvante

Tamoxifne
Le tamoxif~ne est le traitement antihormonal le plus utilis4 depuis des dizaines
d'ann4es en adjuvant dans les cancers du sein exprimant les r4cepteurs hormo-
naux (RH+). La m4ta-analyse de I'EBCTCG (Early Breast cancer Trialist colla-
borative Group) a montr6 que l'adjonction de tamoxifhne pendant cinq ans
chez les patientes ayant une tumeur R e + (recepteurs aux oestroghnes positifs)
reduisait le risque absolu de recidive a dix ans de 12,6 % pour les patientes
ayant une atteinte ganglionnaire axillaire (N+) et de 5,3 % pour les patientes
sans atteinte ganglionnaire (N-) (1, 5). Ce benefice est independant de l'age,
du statut menopausique, des recepteurs/a la progest4rone et de l'adjonction
de chimiotherapie adjuvante. Aucun benefice n'a 4te montre chez les patientes
ayant une tumeur n'exprimant pas les recepteurs hormonaux. Le tamoxif~ne
n'est pas recommande chez ces patientes (RH+).
La duree optimale du traitement par tamoxif~ne n'est pas clairement definie.
La reCta-analyse montre qu'un traitement de cinq ans est superieur aux traite-
ment de durees plus courtes de deux ou trois ans (5). Une prolongation du trai-
tement au-del/a de 5 ans (le plus souvent/a dix ans) n'a pas montre de benefice et
pourrait meme 6tre delet6re selon deux essais (6, 7). Cependant, une etude avec
un faible effectif de patientes N+ ayant requ de la chimioth4rapie serait en faveur
d'une reduction du risque de recidive ou de cancer controlateral avec une prolon-
gation du tamoxit~ne au-dela de cinq ans (8). Actuellement, deux essais tentent
de r~pondre ~ la dur~e optimale de tamoxif~ne : l'essai ATLAS (Adjuvant Tamoxi-
fene Longer Against Shorter) qui a randomis4 15 254 patientes R e + ou inconnus
entre 5 et 10 arts de tamoxifene et l'essai aTTOm (adjuvant Tamoxifen Treatment
Offer more ?) qui vient de clore les inclusions apr6s 8 625 patientes.
Le tamoxifene est globalement bien toler6 mais ses effets secondaires les plus
frequents sent les bouffees de chaleur et les pertes vaginales. Chez les femmes
menopausees les risques thromboemboliques et de cancer de l'uterus sent
augmentes d'un facteur 2 ~ 3. Ces risques sent diminu4s chez les femmes non
menopausees, les benefices du traitement depassant largement les effets secon-
daires. De plus le tamoxif~ne a un effet favorable sur la densite osseuse et les
profils lipidiques (9).
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 169

Chez les femmes non m nopaus es


Les traitements hormonaux utilisables chez les femmes non m~nopausdes dont
la tumeur exprime les r~cepteurs hormonaux sont la castration ou la suppres-
sion ovarienne, le tamoxifene ou l'association des deux.

Castration

La d~monstration d'une rdponse d'un cancer du sein ~ l'ablation chirurgicale


des ovaires chez une femme non m~nopausde a dt6 apport6e par Beatson
la fin du x~xe siecle (10). Depuis, plusieurs essais de petite taille n'avaient pas
clairement dtabli l'int~r6t de ce traitement. Ce sont les r6sultats de la premiere
m6ta-analyse publi~e en 1996 qui ont montr6 une r6duction en taux absolu de
9,8 % en survie globale et de 8,5 % en survie sans r~cidive chez les femmes de
moins de 50 ans. Ce bdn6fice ~tait ind~pendant de l'gtge, et du statut ganglion-
naire. L'actualisation de cette m6ta-analyse en 2005 sur pres de 8000 patientes
montre un b6n~fice significatif (p < 0, 00001) mais plus modeste de 4,3 % en
survie sans r6cidive et de 3,2 % (p < 0,004) en survie globale (1). L'avantage de
la castration disparaissait en cas d'association avec la chimiothdrapie compar~e
la chimioth6rapie seule (1, 11). L'amdnorrh6e d~finitive induite par la chimio-
th~rapie chez les patientes de plus de 40 ans peut expliquer ce rdsultat (12).
Plusieurs essais ont compar6 la castration, par agonistes de la LH-RH ou
chirurgicale, seule ou en association avec le tamoxif~ne, chez les patientes non
m~nopaus~es avec une tumeur hormono-sensible, ~ la chimioth&apie (tableau I).
Les premieres ~tudes ont compar6 la castration (13, 14) ou deux ans d'agonistes
de la LH-RH (15-17) avec une chimiothdrapie de type CMF (cyclophosphamide,
mdthotrexate et 5FU) chez des patientes sans envahissement ganglionnaire (N-).
Aucune diff6rence statistiquement significative n'a 6t~ retrouv~e en survie sans
r6cidive ou survie globale. Un autre essai a compard chez des patientes N-, 6 cures
de CMF classique ~ la meme chimioth6rapie suivie de 2 ans d'agoniste de la LH-
RH gos~r61ine (Zoladex | ou ~ seulement deux ans de gos~rdline sans chimio-
th6rapie (18). Environ 30 % des patientes avaient une tumeur RH ndgative. Sur
l'ensemble de la population ou sur le sous-groupe de patientes RH-, il n'y avait
aucune difference en survie globale ou survie sans r~cidive. Cependant on notait
une tendance en faveur du traitement combind (chimioth6rapie + agoniste) chez
les patientes de moins de 40 ans ayant une tumeur RH+.
La comparaison entre une chimioth6rapie de type CMF ou FAC/FEC (5-FU,
adriamycine/6pirubicine et cyclophosphamide) ~ la castration soit chirurgicale
soit par agoniste associ6e fi du tamoxif~ne a ~t~ r~alisde dans trois essais (19-21).
Seul l'essai n ~ 5 de I'ABCCSG qui comparait chez 1034 patientes RH+, trois ans
de gos6rdline associds ~ cinq ans de tamoxif~ne,/~ six cures de CMF, a montr~
une sup6riorit6 en survie sans r~cidive du blocage oestrog~nique complet sur la
chimioth~rapie (20). I1 faut remarquer que le bras CMF dtait d~savantag6 par
l'absence de traitement par tamoxif~ne suivant la chimioth6rapie, alors que cela
correspond ~ un standard.
170 Le cancer du sein

Tableau I - Comparaison de la castration ou suppression ovarienne (SO) +/- tamoxif~ne


avec la chimiotherapie chez les patientes non menopausees (d'aprhs (27)).

Essais Traitement Stade R4sultats


Scottish (13) CMF/3 sem versus SO Pas de difference
Scandinavian (14) CMF/3 sem versus SO Pas de difference
Pas de difference
ZEBRA (15, 16) CMF/4 sem versus G 2 ans N+
pour R0+
TABLE (17) CMF/4 sem versus L 2 ans N+ Pas de difference
Pas de difference
IBCSG VIII (18) CMF +/- G versus G 2 ans NI
pour R0+
GABG trial IV-A-93
CMF versus G 2 ans N_ Pas de difference
(81)
GROCTA 02 (19) CMF/4 sem versus SO/G +TAM N-/N+ Pas de difference
Meilleur SSR
ABSCG 5 (20) CMF/4 sem versus G 3 ans +TAM I/II
pour SO+TAM
FASG 06 (21) FEC versus T 3 ans +TAM N+ Pas de difference
Abr6viations :
Agonistes de la LH-RH : G, gosdreline ; L = leuproreline ; T = triptoreline ;
ABCSG :Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group ;
CMF : cyclophosphamide, methotrexate et 5-fluorouracil ;
FASG : French Adjuvant Study Group ;
FEC : 5-fluorouracil, Epirubicine, et Cyclophosphamide ;
GROCTA : Gruppo di Ricerca in Oncologia Clinica e Terapie Associate (Italian Breast Cancer
Adjuvant Study Group) ;
IBCSG : International Breast Cancer Study Group ;
N - : ganglions negatifs ;
N+ : ganglions positifs ;
RO + : recepteurs aux oestrog6nes positifs ;
SO : suppression ovarienne ;
Sere: semaines
SSR : Survie sans Recidive
TABLE : Takeda Adjuvant Breast Cancer Study with Leuprorelin Acetate;
TAM : tamoxif~ne ;
ZEBRA : Zoladex| Early Breast Cancer Research Association.

Bas6e sur ces r6sultats, la s u p p r e s s i o n o v a r i e n n e associ6e au t a m o x i f e n e , est


considdr6e c o m m e u n e o p t i o n de t r a i t e m e n t s t a n d a r d chez les patientes n o n
m 8 n o p a u s 4 e s avec u n e t u m e u r R H + p a r le c o n s e n s u s de St Gallen (22, 23). La
c h i m i o t h 6 r a p i e suivie de t a m o x i f ~ n e est pr6f6r6e p a r le c o n s e n s u s d u N a t i o n a l
Institute o f Health ( N I H ) et la s u p p r e s s i o n o v a r i e n n e laiss6e c o m m e u n e o p t i o n
p o u r certains cas s6lectionn6s (24).
D e u x autres 4tudes o n t Ovalu6 l ' a d d i t i o n de la s u p p r e s s i o n o v a r i e n n e au
t r a i t e m e n t a d j u v a n t standard. D a n s la p r e m i e r e , l ' a d j o n c t i o n de gos6r6line et
de t a m o x i f ~ n e / t u n e c h i m i o t h 6 r a p i e de type CAF a am6lior6 la survie sans r6ci-
dive (25). I1 n'y avait a u c u n b6n4fice ~ l ' a d d i t i o n de gos6r6line seule chez les
patientes N + , R H + . U n e analyse en s o u s - g r o u p e suggere q u e les patientes les
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 171

plus jeunes et celles qui ne sont pas en am~norrhde apr~s chimiothdrapie, ont
le plus grand bdndfice de l'adjonction d'agonistes de la LH-RH alors que l'ad-
dition de tamoxif~ne est plus efficace chez les plus ggdes ou celles qui sont en
am6norrh6e apr~s chimioth~rapie.
L'essai ZIPP (Zoladex in Premenopausal Patients) a utilis~ un plan factoriel
2X2 pour comparer deux ans de tamoxif~ne ~t deux ans de gosdrdline, ou l'as-
sociation des deux, ou ~t l'absence de traitement hormonal chez des patientes
non mdnopaus6e, inddpendamment du statut des RH apres chimioth~rapie ou
non (26). La gosdrdline amdliorait la survie sans r~cidive mais l'analyse en sous-
groupe sugg~re un effet plus net chez les patientes RH+ n'ayant pas regu de
chimioth~rapie.
Les effets secondaires les plus frequents des agonistes de la LH-RH sont l'os-
tdoporose, l'hypertension, le diab~te, la prise de poids et les alterations de la
qualit~ de vie lides fi la privation hormonale (bouffdes de chaleur, alt6ration de
la libido, etc.). Ceux-ci doivent etre pris en compte avant de ddcider d'un trai-
tement dont le b~ndfice n'est pas clairement demontr~.
Les questions qui persistent sur la place des agonistes de la LH-RH sont:
- c o m selectionner la sous-population de patientes qui peut bdndficier de
m e n t

la castration associ6e ou non au tamoxif~ne comme seul traitement adjuvant ?


- la castration doit-elle etre associ6e apres la chimiotherapie chez certaines
patientes ?
- quelle est la durde optimale du traitement par agonistes de la LH-RH, 2
ans, 3 ans ou 5 ans?
- quels sont les effets exacts fi long terme des ces traitements ?
Trois essais sont actuellement en cours pour essayer de r~pondre fi ces ques-
tions. L'essai SOFT/BIG2-02 qui compare le tamoxifene seul pendant 5 ans
au tamoxif~ne associ6 ~t la suppression ovarienne et dans un troisieme bras
la suppression ovarienne et associ6 fi un inhibiteur de l'aromatase (ex~mes-
tane). L'essai TEXT/BIG3-02 (Tamoxifen and Exemestane Trial) compare,
apr~s chimiothdrapie ou non, la suppression ovarienne avec du tamoxif~ne
la suppression ovarienne avec de l'ex6mestane. Le troisi~me essai PERCHE
(Premenopausal Endocrine Responsive Chemotherapy) 6value l'addition ou non
de chimioth6rapie fi un blocage oestrog~nique complet- tamoxif~ne et suppres-
sion ovarienne) (27).

Chez les femmes m~nopaus~es


Inhibiteurs de I'aromatase

Le changement principal dans l'hormonoth~rapie a et~ constitud par la d~mons-


tration du benefice de la classe des inhibiteurs de l'aromatase (IA) de troisi~me
generation dans le traitement adjuvant du cancer du sein de la femme m~no-
pausde. Ce changement s'est appuy6 sur la publication de grands essais de phase
III de comparaison directe des IA avec le tamoxifene ou de leur utilisation
172 Le cancer du sein

s6quentielle avec le tamoxif~ne. Les principaux essais se r6partissent en trois


grandes catdgories : les essais c o m p a r a n t d'embl6e cinq ans de tamoxif~ne it
cinq ans d'IA (ATAC, BIG 98), les essais c o m p a r a n t cinq ans de tamoxif~ne t~
un traitement s6quentiel (deux t~ trois ans de tamoxifene suivis de deux ~ trois
ans d'IA, ce changement 6tant d 6 n o m m d ~ switch ~, c o m m e l'essai IES, A R N O
95 et ABCSG-8) et les essais s6quentiels apres cinq ans de tamoxif~ne c o m m e le
MA17 (fig. 1) (tableau II).

Principaux essais d'inhibiteur de l'aromatase en adjuvant chez les patientes


Fig. 1 -
m6nopaus6es.
Abriviations 9
ABCSG :Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group ;
ARNO : A r i m i d e x - Nolvadex ;
ATAC : Anastrozole or Tamoxifen Alone or in Combination ;
BIG : Breast International Group ;
FACE : Femara versus Anastrozole Clinical Evaluation ;
IES : Intergroup Exemestane Study;
TEAM : Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Multicenter.
a chez les patients pN+
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 173

Tableau II - Principaux essais d'inhibiteurs de l'aromatase en adjuvant. D'apr~s (82).

Design et Suivi Risque B6n6fice B6n6fice


fltude nombre de m6dian relatif de absolu en survie R~f~rence
patientes (mois) r6cidive en SSR globale
Double
aveugle 68 0,87 3,7 %/t
ATAC NS (29,30)
9 366 p - 0,01 6ans

Double
aveugle 25,8 0,81 2,6 %/t
BIG 1-98
2,2 ans
NS (83)
8 010 p - 0,003
Double 1,6%~
0,73 4,7%~
IES aveugle 55,7 5 ans (35,36)
4 742 P < 0,001 3 ans
p =0,05
0,57
ITA Ouvert 426 64 NS (39,84)
p -0,02
ABCSG-
Ouvert 0,60 3,1% ~,
8/ARNO-
3 224
28
p - 0,0009 3 ans
NS (38)
95
Double NS
0,58 3,5 %/t
MA.17 aveugle 30 Chez les N+ (32,85)
5187 P < 0,01 2,5 ans
0,64 p - 0,04

Le premier essai publi4 a 4t4 I'ATAC (Arimidex, TamoxiJ~ne Alone or in


Combination). Cette 4tude, qui comparait cinq ans de tamoxifhne a cinq ans
d'anastrozole ou ~i cinq ans de la combinaison des deux, montre avec 68 mois
de recul la sup4riorit4 en survie sans r&idive de l'anastrozole ainsi qu'en r&i-
dive locale et pr4vention de l'apparition de cancer controlat4raux (28-30). Elle
ne montre toujours pas de diff4rence en survie globale.
L'essai BIG 1-98 portant sur 8028 patientes m4nopaus4es dont la tumeur
4tait RH+, comparait quatre modalit4s d'hormonoth4rapie diff4rentes : soit
cinq ans de tamoxifhne, soit cinq ans de 14trozole (FEMARA), soit deux ans
de tamoxifhne suivi de trois ans de 14trozole, soit deux ans de 14trozole suivi de
trois ans de tamoxifhne (31 ). En raison du faible recul, l'analyse avait 4t4 r6alis4e
sur les quatre bras de l'4tude mais en censurant les donn4es a deux ans et demi
aprhs le <<switch ~ pour les deux bras qui comportent une alternance dans la
s4quence d'hormonoth4rapie. Aprhs un suivi m4dian de 25,8 mois, le taux de
r6cidive 4tait significativement diminu4 dans le bras 14trozole avec un taux
cinq ans de 13,6 % (tamoxifhne) contre 10,2 % (14trozole), RR 0,81 (0,70-0,93)
p = 0,003. Avec le 14trozole, on constate significativement moins d'accidents
thromboemboliques (p < 0,0001), de bouff4es de chaleur (33 contre 38 %), de
saignements vaginaux, et de cancers de l'endomhtre (6 contre 15, p = 0,08). En
revanche, on observe plus de fractures osseuses, de douleurs articulaires, d'hy-
percholest4rol4mie et d'insuffisances cardiaques (p = 0,01).
L'essai MA17 qui comparait aprhs cinq ans de tamoxif~ne adjuvant la
surveillance ou cinq ans de 14trozole (Femara| confirme le b4n4fice en survie
174 Le cancer du sein

sans rdcidive en faveur de I'IA et montre un avantage en survie globale dans le


sous-groupe des patientes avec atteinte ganglionnaire (32), cela sans degrada-
tion de la qualite de vie lice au traitement (33). Le letrozole ne semble pas modi-
fier significativement les taux de cholesterol et de triglycerides chez les patientes
recevant plus de trois ans de letrozole apres 5 ans de tamoxif6ne (34).
L'6tude IES (Intergroup Exemestane Study) comparait en situation adjuvante
chez des patientes dont la tumeur etait RH+ soit la poursuite du tamoxif~ne
pendant cinq ans soit le passage ~l l'exemestane (Aromasine | awes deux ~a
trois ans de tamoxif~ne (35). L'actualisation en 2006 avec un recul de 55,7 mois,
montre un benefice en survie globale en faveur du ~ switch ~ (36). La compa-
raison n'est statistiquement significative qu'apr~s exclusion des cas de tumeurs
recepteurs hormonaux negatifs inclus dans l'6tude. La difference en survie ~i
cinq ans est de 1,6 % en valeur absolue (p - 0,05). La qualite de vie n'etait pas
differente entre les deux bras (37).
L'analyse combinee de deux essais prospectifs (ABCSG 8 et ARNO 95)
comparant cinq ans de tamoxif~ne contre deux ans de tamoxif~ne suivis de
trois ans d'anastrozole chez 3 224 patientes, retrouve une amelioration signifi-
cative de la survie sans 6venement en faveur de l'inhibiteur de l'aromatase avec
un suivi de 28 mois (38). De meme, l'essai ITA sur 488 patientes avec un recul
moyen de 36 mois, confirme le benefice du ~ switch ~ de l'hormonoth&apie
adjuvante par anastrozole (Arimidex| apres deux ~itrois ans de tamoxifene par
rapport au tamoxif~ne cinq ans (39). La difference en survie sans evenement
etait largement significative (RR 0,35, p = 0,002). En revanche, il n'y avait pas
de difference en survie globale.
Les principaux effets secondaires des IA sont les douleurs articulaires,
le risque accru d'osteoporose avec plus de fracture. En revanche, les risques
thrombo-emboliques et de cancer de l'endom6tre sont significativement moin-
dres par rapport au tamoxif~ne (40). Une tendance ~il'augmentation des evene-
ments cardiovasculaires, en particulier des infarctus du myocarde avec les IA a
ete evoquee mais n'est pas confirm6e dans l'dtat actuel du suivi des essais.
Au total, les inhibiteurs de l'aromatase (IA) ont confirme leur interet dans
le traitement adjuvant du cancer du sein par rapport ~i une hormonotherapie
simple par cinq ans de tamoxif~ne. Cependant, selon le consensus de I'ASCO
2004, il n'existe pas actuellement de donndes pour savoir si un traitement de
cinq ans d'IA d'emblee est superieur et mieux tolere qu'un traitement s6quen-
tiel de tamoxif~ne pendant deux ~i trois ans suivi d'IA (41). Une modelisation
des diff~rents essais disponibles montrerait une reduction de 6 % du risque
relatif de recidive par la sequence tamoxif~ne 2,5 ans puis 2,5 ans d'AI (switch)
par rapport ~l cinq ans d'emblee d'AI (42). Cependant ces donnees doivent etre
confirmees par le suivi des essais actuellement terminals comme le BIG 98 ou
l'essai en cours TEAM.
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 175

Association
Trois analyses r4trospectives de la prescription concomitante ou non du tamoxi-
fhne avec la radioth4rapie (43) n'ont montr4 aucune difference en survie ou
contr61e local (43-46), rendant licite la prescription du tamoxifhne en m4me
temps que l'irradiation ; on ne dispose encore d'aucune donn4e pour les anti-
aromatases.

Chimioth rapie adjuvante

La malta-analyse de I'EBCTCG a d4montr4 que la chimioth4rapie adjuvante


diminue significativement le risque de r4cidive et de d4chs par cancer du sein,
quels que soient l'age, le statut ganglionnaire, le statut des r4cepteurs hormo-
naux ou le statut m4nopausique (1, 47, 48). Cependant, le b4n4fice en survie
est proportionnel au risque de r4cidive et diminue au fur et a mesure que l'age
augmente.
Le b4n4fice de la chimioth4rapie adjuvante chez les patientes de plus de 70
ans reste ind4termin4 en raison des faibles effectifs de cette population dans la
grande majorit4 des essais randomis4s. Les donn4es de quatre essais du CALGB
(Cancer and Leukemia Groupe B) chez les patientes de plus de 65 ans ayant
une atteinte ganglionnaire montrent que les patientes ag4es recevaient le m4me
b4n4fice de la chimioth4rapie adjuvante que les plus jeunes (49). Cependant le
nombre de patientes de plus de 70 ans n'4tait que de 159 et seules les patientes
sans co-morbidit4 importante et ayant un risque 4lev4 de r4cidive ont d6 4tre
incluses malgr4 leur age.

CMF
La chimioth4rapie de type CMF (cyclophosphamide, m4thotrexate, 5-fluoro-
uracile) a 4t4 publi4e initialement par Bonnadonna e t a 4t4 largement utilis4e
comme r4f4rence. Son b4n4fice en survie sans r4cidive et survie globale a 4t4
largement confirm4 aprhs trente ans de suivi (50). Pour certains, cela reste
une option en cas de contre-indications des anthracyclines et chez certaines
patientes N - (27).

Anthracyclines
La m4ta-analyse de I'EBCTCG montre que chez les patientes N+, une chimio-
th4rapie ~tbase d'anthracyclines entraine un gain absolu de 4 % en r4duction du
risque de r4cidive et de d4chs par rapport/a une chimioth4rapie de type CMF
176 Le cancer du sein

apr6s un suivi m6dian de plus de dix ans (48). La r6duction du risque persiste au-
del5 de quinze ans avec une reduction de la mortalit6 de 26 % en relatif chez les
patientes les plus jeunes (1). La demonstration de la sup~riorit6 des chimioth&
rapies avec anthracyclines sur le CMF a demand6 de nombreux essais cliniques
comparant du FAC (5-fluoro-uracile, doxorubicine, cyclophosphamide), du FEC
(5-fluoro-uracile, 6pirubicine, cyclophosphamide) ou une s~quence de A ou E
(doxorubicine, 6pirubicine) suivie de CMF, avec le CMF classique comportant du
cyclophosphamide oral ou le CMF modifi6 avec du cyclophosphamide intravei-
neux (51, 52). Une Otude anglaise r~cente confirme le benefice des anthracyclines
dans le traitement adjuvant du cancer du sein (53). Deux essais National Epiru-
bicin Adjuvant Trial (NEAT) et BR9601) comparant quatre cycles d'6pirubicine
suivis de CMF/~ du CMF sur 2 391 patientes montrent un avantage significatif
en survie sans recidive et survie globale en faveur de l'6pirubicine. L'essai MA 5
montre une supdriorit~ d'un FEC sur un CMF chez des patientes non m6nopau-
s6es N+ (54). La diff6rence entre les deux bras de traitement est tres significative
chez les patientes HER2+ (20% des patientes) et ne l'est pas chez les patientes
HER2- (55). Ces rdsultats seraient un argument suppl6mentaire en faveur de la
meilleure r6ponse des tumeurs HER2+ aux anthracyclines. Une 6tude scandinave
(Scandinavian Breast Group trial 9401) ~tablit que le benefice le plus important
des anthracyclines est observe chez les patientes qui ont une amplification asso-
cite de HER2 et du g~ne de la topo-isom6rase II, cible des anthracyclines et situ6
tr~s pros du g~ne HER2 sur le bras long du chromosome 17 (56).
La chimioth~rapie optimale comportant des anthracyclines reste contro-
vers~e. En Europe et au Canada, une association de trois produits est le plus
souvent utilis6e (CAF/CEF, ou FAC/FEC, A/E suivi de CMF). Cependant, il
n'y a pas eu de comparaison directe entre l'association de deux produits (AC),
sch6ma de reference aux Etats-Unis et les associations de trois produits. Cepen-
dant quatre cycles d'AC ou huit cycles d'EC (6pirubicine-cyclophosphamide)
dans de grands essais randomis~s n'ont pas reussi/~ montrer un avantage en
survie par rapport au CMF (57, 58). Un autre point tres discut6 est la dose
optimale d'anthracyclines dans la mesure o/1 il existe une relation dose-efficaci6
pour la doxorubicine et l'6pirubicine. I1 existe un seuil au-dessus duquel il n'y
a pas de gain en survie mais une augmentation de la toxicit6. En dessous de
cette dose, l'efficacit~ du traitement est significativement rdduite ; Cette dose
est estimee/t 60 mg/m 2 de doxorubicine (59) dans l'association AC et de 90/t
100 mg/m 2 pour l'6pirubicine (54, 58, 60). Cette d6monstration est particu-
li6rement claire dans la comparaison 50 contre 100 mg/m2 d'Opirubicine dans
l'association FEC (60). Selon la m6ta-analyse, la durde optimale de la chimio-
therapie est de quatre/t six mois (48). Les r~sultats/t plus de dix ans de suivi de
l'essai de chimioth6rapie adjuvante du French Adjuvant Study Group (FASG) 01
confirme l'importance de la dur6e du traitement chez les patientes N+, avec une
sup~riorit~ en survie sans r6cidive et en survie globale (p = 0,02) de six cures de
FECS0 sur seulement trois cures de FEC 50 ou de FEC 75 (61).
Les avantages en survie doivent ~tre pes~s en fonction des risques d'effets
secondaires. La toxicit6 des chimiothOrapies/t base d'anthracyclines depend de
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 177

la dose administr~e (dose intensit4 et dose-densit4) ainsi que du type d'anthra-


cyclines utilis~. Les toxicit4s h4matologiques et non h4matologiques les plus
fr4quentes sont r~versibles et g4rables en pratique courante. Plus pr4occupants
sont les effets secondaires ~ long terme comme les insuffisances cardiaques et
les leucemies secondaires. L'incidence des deux est faible, de l'ordre de moins
de 1% (62, 63).
De plus, un effet secondaire ~ long terme chez les patientes non menopau-
sees des chimiotherapies adjuvantes en general, est l'induction d'une meno-
pause pr~coce avec ses sympt6mes associ4s comme les bouff~es de chaleur et
surtout les effets cardiovasculaires et l'ost4oporose. Ces effets doivent donc 4tre
pris en compte dans la d~cision d'une chimiotherapie adjuvante en evaluant le
rapport entre ses avantages et ses inconvenients.
La combinaison de la chimiotherapie et de l'hormonotherapie en cas de
tumeur hormonosensible a montre une augmentation significative du gain
en survie sans recidive et survie globale par rapport t: ce qui est obtenu avec
un de ces traitements seuls (48). Ce gain est obtenu avec un traitement par
CMF ou comportant des anthracyclines chez les patientes N+ (64, 65). Chez
les patientes N-, le benefice de l'adjonction du tamoxifhne g la chimiotherapie
reste discute (66, 67). En revanche, l'association chimiotherapie et tamoxi-
f~ne doit se faire de manihre sequentielle non concomitante comme le montre
l'essai INT 0100 (SWOG-8814) qui comparait chez 1477 patientes menopau-
sees N+ RH+ tamoxif~ne seul contre tamoxifhne et chimiotherapie de type
CAF de manihre concomitante ou CAF suivi de tamoxif~ne (sequentiel) (68).
Apr~s un suivi median de dix ans, il y avait une avantage significatif en survie
sans recidive chez les patientes recevant l'association de manihre sequentielle.
De m4me, une tendance en faveur du schema sequentiel tamoxifhne suivant
une chimiotherapie de type EC etait retrouvee dans un plus petit essai mais
portant sur le m~me type de population (69).

Taxanes

Les taxanes (docetaxel et paclitaxel) ont montre une activite importante dans
le cancer du sein metastatique et ont ete ensuite incorpores dans le traitement
adjuvant (70). Plus de 30000 patientes ont ete incluses dans des essais comparant
des chimiotherapies contenant des taxanes et des anthracyclines, administrees
soit de fagon concomitante soit de fagon sequentielle, ~ des chimiotherapies
standard avec anthracyclines (premihre generation d'essais) (tableau III). Une
seconde generation d'essais ont porte sur le schema optimal d'utilisation des
taxanes, incluant pros de 2 500 patientes.
178 Le cancer du sein

Tableau I I I - Principaux essais des taxanes en adjuvant.

Suivi
Survie
Patientes midian SSR 5 ans
globale
(mois)
Paclitaxel

CALGB 9344 ACx4 -9 Px4 70 % vs 65 % 80 % vs 77 %


3 170 N+ 65
(59) vs 4AC p = 0,0023 p - 0,0064
NSABP B28 ACx4 -9 Px4 76 % vs 72 %
3 060 N+ 64 85 % NS
(71) vs 4AC p - 0,006
MDACC 524 N+ et Px4-9 FACx4
60 p - 0,09 NS NS
(86) N- vs FACx8

GEICAM FECx4-9Px4 85 % vs 79 % 94 % vs 92 %
1284 46
9906 (87) vs FECx6 p - 0,0008 NS
Doc6taxel

BCIRG O01 TACx6 75%vs68% 87 % v s 8 1 %


1491 N+ 55
(73) vs FACx6 p = 0,001 p - 0,008
FECx3 -+Tx3 78,4 % vs 90,7 % vs
PACS01 (72) 1999 N+ 60 vs FECx6 73,2 % 86,7 %
p = 0,011 p -0,017
2 952 N+ et ATx4
E2197 (74) 59 87 % NS NS
N- vs AC x 4

Abriviations 9
AC : doxorubicin et cyclophosphamide ;
AT : doxorubicin et docitaxel ;
BCIRG : Breast Cancer International Research Group ;
CALGB : Cancer a n d L e u k e m i a Group B ;
FAC : 5-fluoro-uracil, doxorubicin, et cyclophosphamide,
FEC : 5-fluoro-uracil, 6pirubicine, et cyclophosphamide ;
MDACC : M D Anderson Cancer Center ;
NSABP : N a t i o n a l Surgical A d j u v a n t Breast a n d Bowel Project;
P : paclitaxel ;
PACS : Protocole Adjuvant dans le Cancer du Sein ;
T : docitaxel ;
TAC : doc&axel, doxorubicin, et cyclophosphamide.

Premi&e g~n~ration d'essais


Schema s~quentiel anthracyclines-taxanes
D e u x essais o n t c o m p a r d chez plus de 3 0 0 0 p a t i e n t e s c h a c u n , q u a t r e cycles
de paclitaxel s u i v a n t q u a t r e cures d ' A C c o n t r e q u a t r e cures d ' A C seules chez
des p a t i e n t e s p N + (59, 71). L'essai d u CALGB 9344, qui c o m p a r a i t chez
3 121 p a t i e n t e s N + , q u a t r e cures de c h i m i o t M r a p i e de t y p e AC ( a d r i a m y c i n e -
c y c l o p h o s p h a m i d e ) fi q u a t r e cures d ' A C suivies de q u a t r e cures de paclitaxel
(Taxol| avec u n suivi m d d i a n de 69 m o i s (59) m o n t r e c l a i r e m e n t u n e r~duc-
t i o n de 18 % de la m o r t a l i t ~ p a r c a n c e r d u sein avec l ' a d j o n c t i o n d u paclitaxel
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 179

(p = 0,006). Cet effet du taxane est essentiellement significatif dans le sous-


groupe des patientes R H - c'est-a-dire non hormonosensibles. L'essai B28 du
NSABP a compare chez 3060 patientes N+, quatre cures d'AC a quatre cures
d'AC suivies de quatre cures de paclitaxel toutes les trois semaines (71). Avec
soixante-quatre mois de suivi, il existe un benefice significatif en faveur du
paclitaxel en survie sans recidive (p = 0,006) mais pas de difference en survie
globale. La survie globale etait de 85 % +/- 2 % dans les deux groupes.
L'etude adjuvante PACS 01 comparait six cycles de FEC100 a trois cycles de
FEC100 suivis par trois cycles de docetaxel 100 mg/m 2 chez 1999 patientes ayant
un cancer du sein N+ (72). A cinq ans de suivi, il existe une difference signifi-
cative en termes de survie sans recidive entre les deux bras avec une difference
absolue de 5,2 % en faveur du traitement sequentiel avec doc4taxel (HR = 0,83,
p = 0,012). En survie globale, le bras s4quentiel apparait sup4rieur au FEC100
(p = 0,017). L'addition de trois cycles de docetaxel aprhs trois cycles de FEC100
n'a pas entraine de toxicite inattendue. Les patientes dans le bras sequentiel ont
presente moins d'evenements cardiaques, moins de neutropenies ~ J21 devant
faire differer le traitement, moins d'utilisation de G-CSF malgre un taux plus
eleve de neutropenies febriles.

Schema combin~ anthracyclines-taxanes


L'essai du BCIRG 001 comparant chez 1491 patientes N+ six cycles de l'asso-
ciation TAC (docetaxel, adriamycine, cyclophosphamide) au FAC 50 montre
un avantage en survie sans recidive et surtout en survie globale ~ cinq ans
(87 contre 81%, p = 0,008) (73). Le taux de neutropenie de grade III et IV
et surtout de neutropenie f4brile etait significativement augmente dans le bras
TAC sans augmentation des dechs toxiques. L'essai randomise E2197 de I'ECOG
a compare chez 2 952 patientes une chimiotherapie adjuvante par quatre cycles
d'adriamycine-docetaxel (AT 60 mg/m 2 - 60 mg/m 2) a quatre cycles d'AC stan-
dard (60 mg/m2-600 mg/m 2) (74). La dose de docetaxel etait faible, 60 mg/m 2
au lieu de 75 mg/m 2 plus souvent utilisee. De plus, dans le bras AT, les patientes
recevaient de la ciprofloxacine pendant dix jours ~ partir de J8. Les crithres d'in-
clusion etaient representes par des tumeurs N+ (<4) ou N - mesurant plus de
1 cm. Avec un suivi median de 53 mois, aucune difference n'etait observee entre
les deux bras en survie sans recidive ou survie globale. L'association AT etait
plus hematotoxique avec 28 % de neutropenies febriles contre 10 % et quatre
d4chs toxiques contre aucun. On constate d'abord un excellent pronostic de ces
patientes avec une survie sans maladie de 87 % a quatre ans contre les 78 %
attendus ; le faible nombre d'evenements rend plus difficile l'observation d'une
difference. La duree de la chimiotherapie etait courte, quatre cycles seulement.
Enfin dans l'analyse en sous-groupe, on observait une tendance, non signifi-
cative, en faveur du bras AT chez les patientes RH-. Chez les patientes RH+,
un suivi beaucoup plus long est necessaire pour observer une difference, les
courbes pouvant ne s'ecarter qu'au-del~ de la cinquihme annee.
L'essai RAPP 01 comparant chez les patientes N - ou ayant moins de
3N+ l'association AT (adriamycine 50 - docetaxel 75) ~ I'AC 60, a inclus
180 Le cancer du sein

627 patientes mais a dfi 4tre interrompue en raison de deux d4chs toxiques
et d'une p4ritonite sur perforation lors d'une neutrop~nie f4brile dans le bras
AT. Le taux de neutrop4nie f4brile ~tait de 4 1 % dans le bras AT contre 7 %
dans le bras AC (p < 0,001) (75).
Le paclitaxel suivant quatre cycles de chimioth4rapie de type AC est devenu
le standard de traitement chez les patientes ayant une atteinte ganglionnaire
axillaire aux t~tats-Unis. En Europe, le paclitaxel et le doc4taxel sont enregistr4s
comme traitement adjuvant soit en combinaison soit en traitement s4quentiel.
L'int4r4t des taxanes reste pour certains encore discut4 en raison de certaines
4tudes n4gatives. De plus, seuls certains sous-groupes de patientes seraient
susceptibles de b4n4ficier des traitements par taxanes. Ainsi, une analyse
combin4e des essais du CALGB et de I'US Breast Cancer Intergroup a permis de
regrouper les donn4es de 6644 patientes N+ recevant ou non des taxanes, des
chimioth4rapies s~quentielles ou concomitantes avec les taxanes. Le b4n4fice
des taxanes est trhs significatif dans la population des patients n'exprimant pas
les r4cepteurs aux oestroghnes (76). Une analyse group4e des r4sultats de neuf
essais portant sur les taxanes en adjuvant a 4t4 r4alis4e (77). Elle portait sur
15 600 patientes et montrait une diff4rence en survie globale trhs significative,
p < 0,0001. Le b4n4fice absolu en survie sans r4cidive allait de 3,3 ~ 4,6 % et
l'avantage en survie globale 4tait de 2 a 2,8 % sur l'ensemble de la population et
sur les patientes N+ respectivement. Les r4sultats de la prochaine m4ta-analyse
de I'EBCTCG sont attendus pour confirmer ce point.
Les taxanes pourraient-ils 4tre une alternative aux anthracyclines ? C'est
la question que posait l'essai du groupe US Oncology Research. Dans cet essai,
1016 patientes ont 4t4 randomis4es entre quatre cycles d'AC standard (adria-
mycine 60 mg/m 2 cyclophosphamide 600 mg/m 2) et quatre cycles de TC (doc~-
taxel 75 mg/m 2 cyclophosphamide 600 mg/m 2) toutes les trois semaines (78).
A cinq ans, la survie sans r4cidive est significativement meilleure dans le bras
TC compar4 au bras AC. La diff4rence en survie globale n'est pas statistique-
ment significative (p = 0,13). La tol4rance a 4t4 meilleure dans le bras sans
anthracyclines (TC).
De nombreuses questions restent pos4es sur l'utilisation des taxanes en
adjuvant :
- quel est le meilleur taxane (paclitaxel ou docOtaxel) ?
- quel est le meilleur sch4ma d'administration (hebdomadaire ou toutes les
troissemaines) ?
- quelle est la meilleure dose ?
- quelle est la dur6e optimale du traitement ?
- y a-t-il une indication des taxanes chez les patientes sans atteinte ganglion-
naire axillaire ?
Traitement adjuvant du cancer du sein n'exprimant pas HER2 181

Dose densit
La dose densit4 en chimioth4rapie adjuvante repose sur le concept d'une plus
grande efficacite du traitement en reduisant l'intervalle entre les cures de chimio-
therapie en diminuant la repopulation tumorale. Ainsi, l'essai du CALGB 9741
a compare selon un plan factoriel 2 x 2 chez 2 005 patientes N+ quatre schemas
differents de chimiotherapie :
- I (sequentiel standard) toutes les trois semaines : quatre injections d'adriamy-
cine (A), puis 4 paclitaxel Taxol| (T) puis 4 cyclophosphamide Endoxan| (C) ;
- II (sequentiel dense), le meme schema mais espace de seulement deux
semaines entre chaque injection ;
- III (concomitant standard) quatre cures d'AC suivi de quatre cures de T
toutes les trois semaines ;
- IV (concomitant dense), le meme sch4ma que pr6cedemment mais espace
de seulement deux semaines (79). Avec un recul de trois ans, la survie sans reci-
dive et la survie globale, sont significativement augmentees dans les schemas
dose dense (p = 0,01). I1 n'y a, en revanche, aucune difference entre les schemas
sequentiels et concomitants. Un autre essai chez 1214 patientes a compare un
traitement par FEC 60 soit un cycle tousles 21 jours soit tousles 14 jours sous
G-CSF (80). La tolerance du traitement tousles 15 jours etait significativement
plus mauvaise. Apr~s un suivi de dix ans, on observe aucune difference en survie
sans recidive ou survie globale. Cependant dans cet essai qui ne contenait pas de
taxanes, la dose d'anthracyclines etait suboptimale.

Conclusion

L'hormonothdrapie adjuvante a montr4 clairement un bdnefice chez les patientes


ayant des tumeurs exprimant les recepteurs aux oestroghnes. Le traitement par
tamoxifhne pendant cinq ans reste la reference chez la femme non mdnopausde
et l'adjonction d'agonistes de la LH-RH reste discutde chez les patientes les plus
jeunes pour une durde qui n'est pas clairement definie. Les inhibiteurs de l'aro-
matase sont devenus le traitement de choix chez les femmes menopausdes avec
la persistance d'une discussion sur l'utilisation d'emblde des IA pendant cinq
ans ou selon un schema sdquentiel qui comporte du tamoxif~ne. La chimio-
thdrapie adjuvante reduit le risque de rdcidive et de mortalite quels que soient
le statut hormonal, l'~ge, l'atteinte ganglionnaire, mais ce benefice est le plus
important chez les patientes les plus jeunes, ayant une tumeur non hormo-
nosensible. La chimiotherapie doit durer de quatre ~ six mois avec un gain de
l'adjonction d'anthracyclines ~t dose optimale. Les taxanes sont indiques en cas
d'atteinte ganglionnaire axillaire selon un schema soit combine soit sequentiel.
En cas de tumeur hormonosensible, la chimiotherapie et l'hormonotherapie
doivent etre utilisees de manihre sequentielle.
182 Le cancer du sein

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abstract 39
Importance de la dose densit dans
la chimioth rapie des cancers du sein
L. Zelek

Apr~s quinze ans d'essais cliniques successifs, en particulier dans le cancer


du sein, la dose-densitd demeure un sujet d~battu dont l'intdret a dt6
rdcemment relanc~ apr~s la publication de r~sultats encourageants en
adjuvant (1).
Le sujet a fait l'objet d'une revue g~n~rale exhaustive en 2000 (2): si les
chimioth~rapies avec intercure raccourcie ~ quatorze jours sont bien toldr~es
et de maniement globalement aisd, la sup~riorit~ des traitements dose-denses
n'~tait pas ~tablie sauf peut-etre dans certaines tumeurs prolif~rantes comme les
cancers bronchiques ~ petites cellules. Dans le sein en revanche, o/a le nombre
d'essais publids est le plus grand, aucun essai randomisd en phase m~tastatique
ne permettait d'affirmer une quelconque supdriorit~, l'essai de l'adjuvant de
Fetting retrouvant une amelioration non significative de la survie ~ quatre ans
au prix d'effets secondaires significatifs, avec des protocoles qui ne correspon-
dent de toute fagon plus aux standards actuels (2). Les essais se sont depuis
accumul~s avec des protocoles de type FEC, aucun ne retrouvant de bdn~fice
significatif (3, 4). La question se pose essentiellement pour les taxanes, le pacli-
taxel hebdomadaire semblant supdrieur au schdma classique (5), la question
demeurant posde pour le doc6taxel dont la toxicitd extrahdmatologique n'est
pas n~gligeable avec un tel schdma (2).
Par ailleurs, apres plus de dix ans de recherche clinique, nous ne savons
toujours pas si des sous-groupes donn~s de patients tirent un bdndfice parti-
culier d'un traitement dose-dense, notamment ceux atteints de tumeurs ~t fort
coefficient de proliferation. Enfin, la meilleure comprdhension des mdcanismes
de l'oncogen~se et les avanc~es th~rapeutiques qui en d~coulent, pourraient
rendre la probl~matique du traitement dose-dense d~pass~e pour certains
cancers :
- d a n s l'exemple du cancer du sein, le bdn~fice apport~ par l'introduc-
tion du trastuzumab exc~de largement celui, hypothdtique, attendu avec un
traitement dose-dense mais cela ne concerne que la minorit6 de patientes
190 Le cancer du sein

avec surexpression de HER2 (cependant, la question de la dose-densitd n'est


pas compl6tement exclue de la prise en charge de ces patientes, un essai ayant
montr6 des r~sultats intdressants avec un schema paclitaxel + carboplatine +
trastuzumab hebdomadaire par rapport ?a un schema classique (6)) ;
- dans le cas des cancers colorectaux, les traitements dose-dense sont une
rdf~rence en France depuis de nombreuses ann6es mais leur sup~riorit~ sur
le FUFOL en adjuvant n'est pas ddmontr6e (7) et l'avancde marquante des
derni6res ann6es r6side surtout dans l'utilisation des anti-angiogdniques et des
inhibiteurs de I'EGFR.

Rappelsth4oriques

I1 n'est pas inutile de rappeler en premier lieu les lois de Skipper:


- l'esp&ance de survie spontan4e d4pend du volume tumoral au moment
du traitement ;
- l'administration d'un cytotoxique/i une dose d4finie d4truit un pourcen-
tage constant de cellules tumorales ind6pendant du volume tumoral au moment
de l'application du traitement.
Quatre principes fondamentaux ont 6t6 d6duits des lois de Skipper:
- sensibilit6 des cellules en cycle/i l'action des cytotoxiques ;
- taux de destruction cellulaire ddpendant de la dose et de l'intervalle entre
les injections;
- efficacit6 (log-kill) ddcroissante avec la r~duction des doses;
- recroissance de la population cellulaire tumorale avec l'6largissement des
intervalles entre les traitements (8).
Les limites du mod6le de croissance exponentiel ont par la suite conduit
au choix du mo&le gompertzien qui comprend une phase initiale exponen-
tielle suivie d'une croissance en plateau; ce mo&le a 6t~ revisit6 en 1988 par
Norton et Simon (9). I1 implique que la quantit6 de cellules malignes tu~es par
la chimiothdrapie est suppos~e proportionnelle/i la croissance cellulaire/l un
moment donnd et donc variable au cours de l'6volution de la tumeur. D'un
point de vue pratique, les sch6mas J l-J21 induisent pendant l'intercure une
croissance cellulaire qui augmente en raison inverse du volume tumoral, ce qui
conduit/a l'6chappement th6rapeutique, mais pourrait etre contrebalanc~ par le
raccourcissement de l'intercure.
Par ailleurs, dans ses versions ult6rieures (10) le mo&le a fourni un
rationnel pour des monoth6rapies s6quentielles, en contradiction avec l'hypo-
th6se de Goldie et Coldman (11). Cette derni~re revient/i relier la probabilitd
d'6mergence d'un clone r6sistant au volume tumoral, selon une loi de Poisson,
mais deux observations cliniques simples la contredisent quotidiennement :
Importance de la dose densit6 dans la chimioth6rapie des cancers du sein 191

corr61ation entre proliferation cellulaire et rdponse a la chimioth4rapie, r4in-


troduction efficace de la m4me chimioth4rapie en cas de progression tumorale
survenant dans les mois suivant l'arr4t du traitement.

Donn es cliniques r centes dans le cancer du sein

Trois essais cliniques avec des schdmas de type FEC ont dtd publids depuis 2000
dans les cancers du sein localement avancds ou m~tastatiques, aucun d'entre
eux ne montrant une activitd significativement accrue malgrd des augmenta-
tions de dose-intensit~ allant jusqu'g 80 % :
- l'essai de Del Mastro (12) a randomis6 151 patientes mdtastatiques entre
un FEC60 tous les 21 jours et un FEC100 tousles 14 jours sans retrouver de
diff6rence significative ni en termes de taux de rdponse, ni en termes de d6lai
avant progression; l'essai ~tait conqu pour d6tecter une amelioration du taux
de r6ponse de 25 % avec un risque d'erreur de type I de 5 % et une puissance
de 90 %. I1 est un peu 6tonnant qu'aucune diffdrence ne soit ddtectde : l'essai de
Focan (13) montre la sup~riorit~ du FEC100 sur le FEC50 avec des intervalles
de 21 jours, l'essai de Bastholt randomisant 4 paliers de doses d'dpirubicine
allant dans le meme sens (14) ;
- l'essai de Baldini est plus rdcent (3) et a inclu 150 patientes atteintes de
stades IIIA ou liB recevant trois cycles de FEC toutes les 2 v e r s u s 3 semaines
ce qui correspond/a une augmentation de la dose-intensitd de 30 %, l'objectif
dtant de mettre en 6vidence une augmentation de 30 % du taux de r6ponses
completes histologiques ; ce dernier demeure dtonnamment bas dans les deux
bras : 2,6 v e r s u s 4,1%, on notera que la mddiane de survie n'est pas atteinte dans
le bras dose-dense mais l'effectif limite ne permet pas d'en tirer des conclusions
formelles ;
- l'essai de Therasse (SAKK) (4) compare chez 448 patientes atteintes de
cancers localement avanc6s un FEC standard (6 cycles espacds de 28 jours) ?a
un EC/t forte dose + G-CSF (6 cycles espac6s de 14 jours), sans retrouver de
difference significative entre les deux bras.
Par ailleurs, deux essais cliniques ont 6t6 publi6s avec des sch6mas anthra-
cyclines + taxane :
- l'essai de Fountzilas (15) compare un sch4ma classique avec 4pirubicine
+ paclitaxel t o u s l e s 21 jours v e r s u s un sch4ma s4quentiel avec 4pirubicine
110 mg/m2/14 j x 4 -~ paclitaxel 225 mg/m2/14 j chez 183 patientes atteintes
de cancer du sein m4tastatique, la m4thode de randomisation utilis4e n'est pas
optimale (tables de nombres al4atoire) ;le traitement s4quentiels jl-jl4 permet
un taux de r4ponses complhtes significativement sup4rieur : 21,5 % v e r s u s 9 %
mais le taux de r~ponse et le d41ai avant progression ne sont pas significative-
ment diff4rents (55 v e r s u s 42 %, 10 v e r s u s 8,5 mois) ;
192 Le cancer du sein

- l ' e s s a i allemand Geparduo ( G e r m a n Preoperative Adriamycine Doce-


t a x e l ) (16) vient d'etre publiC. 1000 patientes ont ete incluses en deux ans dans
77 centres et randomisees entre doxorubicine + docetaxel/14j (ADOC) x 4
cycles (+ G-CSF) et quatre cycles d'AC suivis de 4 doc4taxel avec des intervalles
de 21 jours (AC-DOC). Le taux de r4ponses complhtes histologiques est de 14 %
avec AC-DOC v e r s u s 7 % avec ADOC (hypoth6se de d4part : 15 % de r4ponses
completes histologiques dans chaque bras, pour un essai de non-inferiorite avec
deux analyses intermediaires planifiees). Cependant, cet essai compare un trai-
tement s4quentiel/l 2 + 1 cytotoxiques sur 24 semaines ~ 2 cytotoxiques d4livres
sur 8 semaines. I1 n'existe pas ?al'heure actuelle d'essai public comparant EC (ou
equivalent) x 4 -9 docetaxel x 4 tous les 21 v e r s u s 14 jours.

L'argument essentiel en faveur des traitements dose-dense dans le cancer du


sein reste donc l'essai intergroupe du CALGB public par Citron et al. (1) qui a
4te abondamment comment4 et dont les resultats actualises ont ete recemment
pr4sentes (17). On rappelle qu'il s'agissait d'un essai avec un design factoriel
2 x 2 comparant les sequences A-gT-gC v e r s u s AT-gC avec des intervalles de 14 j
v e r s u s 21 j. L'analyse publiee a et6 faite a 36 mois et l'actualisation faite 5 4 ans,
2 005 patientes atteintes de cancers avec envahissement ganglionnaire ayant 4te
incluses. Les r4ductions de risque de rechute et de deces sont de 26 % et 3 1 %
avec un traitement tousles 14 jours, la survie/t 4 ans etant de 82 % v e r s u s 75 %
avec des intervalles de 21j. I1 n'y a pas de difference en fonction de la sequence
therapeutique. Plus recemment, Ktimmel et al. ont mis en evidence une amelio-
ration non significative de la survie dans un petit essai ayant inclus un peu
plus de 200 patientes N+ avec un bras de reference sans taxane, Fountzilas e t
al. aboutissant q u a n t a eux aux memes resultats avec un design different (deux
schemas dose-dense dont un sans taxane) sur un effectif plus important (18,
19). Pour memoire enfin, Venturini et al. ont public en 2006 un essai randomise
ayant inclus 1214 patientes sans difference significative entre les deux bras mais
qui compare des intercures de 14 et 21 j avec un schema de type FEC, ce qui ne
correspond donc plus aux standards actuels des patientes N+ (20).
L'ensemble des essais est resume dans le tableau I.

Tableau I - Ensemble des essais randomis6s.

Auteur, annie Pts.


Traitements itudiis Risultats
(rif.) (n =)
Adjuvant
ET, puis CMF/14 jours SSR" 85 vs 64 % ~ 4 ans
Ktimmel, 2006 (18) 216 vs (NS)
EC, puis CMF/21 jours SG" 75 vs 58 %/l 4 ans (NS)
Venturini, 2006 Pas de diffOrence
1214 FEC/14j vs FEC/21 jours
(20) significative
Fountzilas, 2005 E puis T puis CMF/14 jours SSR" 80 vs 77 % (NS)
604
(19) vs E puis CMF/14 jours SG" 93 vs 90 % (NS)
Importance de la dose densitd dans la chimiotMrapie des cancers du sein 193

Tableau I - (suite).

Auteur, ann6e Pts.


Traitements 6tudi6s R6sultats
(rdf.) (n =)
SSR: 82 vs 75 % ~ 4 ans
A puis T puis C (p = 0,01)
Citron, 2004 (17) 2005 vs AC puis T 14 vs 21 jours SG : 92 vs 90 % g 4 ans
(design 2 x 2) (p = 0,013)
En faveur des bras 14 jours
M6tastatique et localement avanc6
Von Minckwitz, 913 AD/14 jours vs AC En faveur du bras tSmoin
2005 (16) puis D/21 jours (RCH 7 vs 10 %)
EC haute dose/14 jours RO, RCH et survie non
Therasse, 2003 (4) 448
vs FEC (]1, ]8)/28 jours significativement diff4rentes
FEC puis CMF/14 jours RO, RCH et survie non
Baldini, 2003 (3) 150
vs/21jours significativement diffdrentes
Del Mastro, 2001 FEC 80/21 jours vs RO, SSR et SG non
151
(12) FEC 60/21 jours significativement diff4rentes
Fountzilas, 2001 E puis T/14 jours vs RO, SSR et SG non
183
(15) ET/21 jours significativement diff4rentes
Abr4viations : E : 4pirubicine ; C : cyclophosphamide ; M : m4thotrexate ; F : fluoro-uracile ;
T : paclitaxel ; D : docetaxel ; SSR : survie sans rechute ; SG : survie globale ; RCP : rSponse
complete histologique ; RO : r~ponses objectives.

Si l'intdret des schemas dose-dense demeure rdel, la question reste posde de


leur rapport cofit/b~n~fice et de la s~lection des patientes qui doivent en b~n4fi-
cier. Pour certains, ils seraient fi r4server aux patientes atteintes de maladies agres-
sives ~ fort risque de rechute, mais aucun essai sp4cifique ~t ces patientes n'a 4te
conduit pas plus qu'il n'a 4t4 tenu compte dans les essais ant4rieurs de la cin4tique
tumorale. A l'heure oh les thdrapeutiques innovantes en d~veloppement se multi-
plient dans le cancer du sein, et o/1 les crit~res de s41ection se complexifient avec
un int4ret croissant pour la g4nomique, il devient de moins en moins probable
que des essais randomis4s portant sur les chimioth~rapies dose-dense voient le
jour. Cependant, un certain n o m b r e de grands essais randomisds sont en voie
d'achevement et devraient etre prochainement publids. I1 n'est donc pas certain
que ce chapitre de l'oncologie mddicale soit clos en l'4tat.

R4f4rences

Citron ML, Berry DA, Cirrincione C e t al. (2003) Randomized trial of dose-dense versus
conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy
as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report
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194 Le cancer du sein

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and 5-fluorouracil: a randomized phase III trial in locally advanced breast cancer. Ann
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phase III trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with a dose-
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followed by docetaxel every 21 days compared with doxorubicin and docetaxel every 14
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Importance de la dose densit4 dans la chimioth4rapie des cancers du sein 195

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Traitement adjuvant et cancer du sein
surexprimant HER2
C. B e r n a r d - M a r t y , M. P i c c a r t - G e b h a r t

Introduction

Le d~veloppement du trastuzumab, anticorps monoclonal humanis6 anti-


HER2, a d6but~ en 1984 avec l'identification de l'oncogene HER2 (1), rapi-
dement suivie par son clonage (2, 3) et par la d6monstration qu'un anticorps
monoclonal dirig~ contre le produit de l'oncog~ne- en l'occurrence le r~cep-
teur HER2 - pouvait inhiber la croissance des cellules transform6es HER2 (4).
Dans le meme temps, la recherche translationnelle prouvait la correlation entre
l'amplification du gene HER2, pr~sente dans 25/i 30 % des cancers du sein,
et un mauvais pronostic (5). L'impact clinique a et~ ~tabli des 2001, en phase
m6tastatique, avec une amdlioration de la survie des patientes avec cancer du
sein HER2 positif gr~lce ~ila combinaison avec la chimioth6rapie (6), et confirmd
de faqon particuli~rement impressionnante en phase adjuvante en 2005 avec
les r~sultats de cinq dtudes randomis~es distinctes (7-10), permettant toutes
d'obtenir une rdduction du risque relatif de rechute de 50 %, chiffre rarement
atteint dans l'histoire des essais adjuvants pour le cancer mammaire. Ces cinq
~tudes cliniques adjuvantes publi~es ou rapport~es, c'est-~-dire l'6tude HERA
(7, 8), l'analyse poolde (9) des deux 6tudes nord-am6ricaines, NSABP-B31 et
NCCTG/N9831, l'6tude BCIRG 006 ( 10, 11) et l'~tude FinHER (12), sont analy-
s6es et discut~es dans ce chapitre.

I]tudes randomisdes : similaritd et diffdrences (tableau I)

L'dtude HERA (7, 8), multicentrique, a randomis6 les patientes dans trois bras :
soit 1 an de trastuzumab, soit 2 ans de trastuzumab, soit observation, apres la
fin de la chimioth6rapie (au moins quatre cycles d'un r~gime consider6 comme
198 Le cancer du sein

<<acceptable ~>) et de la r a d i o t h e r a p i e . Ce design p e r m e t t a i t ainsi d ' e t u d i e r le


benefice d u t r a s t u z u m a b , i n d e p e n d a m m e n t d u type de c h i m i o t h e r a p i e utilis4,
d o n c applicable dans le m o n d e entier.

Tableau I - Trastuzumab adjuvant 9schema des etudes et caracteristiques des patientes.

Populations
HERA poolees BCIRG 006 FinHER
B31//N9831

Nombre total/
2 043/1 736//
patientes analy- 5 090/3 387 3222/3222 232/232
2766/1615
s6es

Suivi m4dian 12 mois 24 mois 23 mois 36 mois

AC'x4 -+ P'x4
AC x4-+
Tout regime de P'x4+T
CT standard
T 1 an tt partir ACx4-~ D'x
AC'x 4 -->P*x 12 V ' x 8 ou
de la fin de la 4 A C x 4 -->
AC'x4 --> D x 3 avec ou
CT D'x4+T
P*xl2+T sans T
Traitement debutant en
T 2 ans ~ partir d&utant en meme concomitant
de la fin de la m4me temps
temps que P x9
CT (non inclus que D
AC x 4--> puis FEC'x 3
dans cette D'Cbx6 + T
P*xl2+T
analyse) debutant aprhs P
(non indus dans
cette analyse)

Hebdomadaire
Toutes les 3 hebdomadaire/ pendant la CT,
Trastuzumab hebdomadaire
semaines hebdomadaire puis toutes les
3 semaines

OS/DFS (DFS
Objectifs
DFS pour l'analyse DFS RFS
primaires
combinee)

IHC et/ou
IHC centralise FISH dans
Test HER2 FISH centralise CISH centralise
_+FISH laboratoires
<<approuves ~>

% de cas
51 51 52 ND
< 50 ans

% de cas
ganglions 32(a) 5,7 29 (b) 16(c)
n6gatifs
Traitement adjuvant et cancer du sein surexprimant HER2 199

Tableau I - (suite)

Populations
HERA pool6es BCIRG 006 FinHER
B31//N9831

% de cas grade
60 69 ND 65
III

% de chimio-
th6rapie avec 26 100 100 50
taxane

% d'hormono-
th6rapie plani- 46 52 54 ND
fi6e

la fin du
Fonction cardi- traitement Aprhs la Aprhs la
Awes AC x 4
aque normale locor~gional et chirurgie chirurgie
de la CT

Nombre de pays
39 40
participants

(a) seulement si tumeur > 1 cm; (b) si autres facteurs de risque (grade > 1, absence de
r~cepteurs hormonaux) ; (c) si tumeur > 20 mm et r~cepteur de progesterone n~gatif.
A - doxorubicine ; CISH - hybridation in situ chromog~nique ; C - cyclophosphamide ;
Cb - carboplatine ; CT - chimiothSrapie ; D - docStaxel ; DFS - survie sans maladie ; E
= 6pirubicine ; F - 5-fluoro-uracile 9 FISH - hybridation fluorescente in situ ; HR - hazard
ratio ; IHC - immunohistochimie ; ND - non disponible ; OS - survie globale ; P - pacli-
taxel 9RFS - survie sans rechute ; T - trastuzumab ; V - vinorelbine.
Toutes les trois semaines - * hebdomadaire.

L'dtude NSABP-B31 a c o m p a r d q u a t r e cycles de d o x o r u b i c i n e - c y c l o p h o s -


p h a m i d e (AC) suivis de q u a t r e cycles de paclitaxel (P) t o m e s les trois s e m a i n e s
(AC-P, bras 1) au m e m e t r a i t e m e n t associ~ ~ d u t r a s t u z u m a b h e b d o m a d a i r e
d ~ b u t a n t en m e m e t e m p s que le t a x a n e (AC-PT, bras 2).
Dans l'etude N C C T G / N 9 8 3 1 , o n t ~t~ compares quatre cycles de AC suivis de
douze semaines de P h e b d o m a d a i r e (AC-P, bras A), le m e m e traitement suivi de
t r a s t u z u m a b h e b d o m a d a i r e (AC-P-T, bras B) et le m e m e traitement avec tras-
t u z u m a b h e b d o m a d a i r e d~butant en m e m e temps que le taxane (AC-PT, bras C).
Ces d e u x ~tudes o n t fait l'objet d ' u n e analyse poolde (9), c o m p a r a n t les bras
1 et A, consid~r~s c o m m e le bras contr61e aux bras 2 et C (bras t r a s t u z u m a b
c o n c o m i t a n t au taxane).
L'etude BCIRG 006 (10, 11) a r a n d o m i s ~ 3 150 patientes dans trois b r a s :
q u a t r e cycles de AC suivis de q u a t r e cycles de doc~taxel (D) t o m e s les trois
semaines, le m e m e t r a i t e m e n t avec t r a s t u z u m a b d~but~ en m e m e t e m p s q u e le
t a x a n e ( A C - D T ) ou u n r e g i m e sans anthracyclines avec six cycles de doc~taxel-
c a r b o p l a t i n e avec t r a s t u z u m a b d ' e m b l ~ e ( D C b T ) . D a n s les d e u x derniers bras,
200 Le cancer du sein

le trastuzumab 6tait d4but4 en hebdomadaire en m4me temps que le taxane et


poursuivi aprhs la fin de la chimioth4rapie sous la forme d'une administration
toutes les trois semaines.
L'6tude FinHER (12), plus limit4e, a randomis4 trastuzumab neuf semaines
v e r s u s observation pour 232 patientes trait6es concomitamment par poisons du
fuseau (8 semaines de vinorelbine hebdomadaire ou trois cycles de doc4taxel
toutes les 3 semaines) suivis de trois cycles a base d'anthracycline (5-fluoro-
uracile, 4pirubicine et cyclophosphamide).
Globalement, le recrutement de ces cinq 6tudes a concern6 plus de 13 000
patientes, mais un nombre non ndgligeable de patientes n'est pas repris dans
cette pr4sente analyse : les 1694 patientes du bras <<2 ans de traitement ~ de
l'6tude HERA, les 842 patientes du bras s4quentiel chimioth6rapie suivie de tras-
tuzumab (AC-P-T) de l'4tude N9831 (non incluses dans l'analyse combin4e),
334 patientes sans donn6es de suivi (325 dans NSABP-B31/N9831, 9 dans
HERA) et 152 patientes exclues de l'6tude N9831 car recrut4es pendant un arr4t
temporaire d'un des bras de l'6tude.
La comparaison du design de ces cinq 4tudes adjuvantes montre des diff4-
rences notables avec en particulier le moment d'initiation du trastuzumab et le
schema d'administration des drogues (taxanes et trastuzumab).
Dans l'~tude HERA, le trastuzumab est administr~ apr~s la fin de la
chimioth6rapie, ce qui implique une administration retardde du trastuzumab,
en moyenne huit mois apr6s la chirurgie ; ceci contraste avec un d41ai m6dian
de quatre mois dans les dtudes nord-am6ricaines et un mois dans les 6tudes
BCIRG 006 et FinHER. L'importante question du timing optimal du tras-
tuzumab risque de demeurer sans r~ponse car l'utilisation plus pr4coce du
trastuzumab dans les 6tudes autres que HERA requiert l'utilisation concomi-
tante de r4gimes de chimioth4rapie sp6cifiques supposes potentialiser l'effica-
cit6 du trastuzumab (13, 14).
Le probl~me de la diff&ence de sch6ma d'administration du trastuzumab
- toutes les trois semaines (HERA), hebdomadaire (NSABP-B31/N9831) ou
les deux (BCIRG 006) - et du sch6ma et du type de taxane - toutes les trois
semaines (NSABP-B31, BCIRG 006) ou hebdomadaire (N9831) que ce soit le
paclitaxel (NSABP-B31/N9831) ou le docetaxel (BCIRG 006) - n'est pas encore
r4solu. Cependant, il a probablement peu d'importance 6tant donn6 les r4sul-
tats r6cents de l'6tude ECOG 1199 (15) ne montrant pas de diff6rence en termes
de survie sans r4cidive, quel que soit le taxane utilis4 et le sch6ma d'administra-
tion. En ce qui concerne le trastuzumab, les deux sch6mas d'administration ont
montr~ une efficacit6 semblable en phase m~tastatique mais ils n'ont jamais ~t~
compar4s directement ( 16-19).
Traitement adjuvant et cancer du sein surexprimant HER2 201

Population cibl6e

Le tableau I reprend les caractdristiques des patientes incluses dans les cinq
dtudes adjuvantes.
Globalement, on peut retenir le jeune age (50 ans de m4diane), la forte
proportion de grade 41evd (60-70 %) et une hormonosensibilit~ potentielle
dans la moitK des cas.
Les differences majeures sont la proportion de ganglions n~gatifs (tr~s faible
dans NSABP-B31/N9831 et nulle dans FinHER, non n4gligeable dans HERA et
BCIRG 006), l'utilisation des taxanes (obligatoire dans NSABP-B31/N9831 et
BCIRG 006, utilis6s dans moins de la moiti6 des cas dans les 4tudes HERA et
FinHER), et la distribution g~ographique des pays participants (4tendue seule-
ment dans HERA et BCIRG 006). Par ailleurs, la dur~e du suivi cardiologique
dtait sensiblement diffdrente au cours de ces cinq ~tudes (tableau II). D'apr~s les
criteres d'inclusion, les patientes avec des facteurs de risque cardiologique et/ou
une dysfonction cardiaque (mesur4e par ~chographie ou scintigraphie myocar-
dique) n'ont pas dtd randomis~es du fait de la notion d'interaction pdjorative
entre les anthracyclines et le trastuzumab en phase m6tastatique (6). Cepen-
dant la premiere ~valuation cardiaque a 4t4 r4alis4e ~ des moments diffdrents :
soit juste apres la chirurgie (BCIRG 006, FinHER), soit apr~s trois mois d'an-
thracyclines (NSABP-B31/N9831), soit h la fin de la chimioth6rapie et de la
radioth4rapie (HERA), ce qui dans le dernier cas repr4sente une s~lection plus
drastique.

Tableau I I - Trastuzumab ad uvant" cardiotoxicit4.

HERA NSABP-B31 NCCTG/N9831 BCIRG 006

Bras de AC AC AC
Obser- 1 an AC -9 AC -9 -gp AC --> AC -9
traite- -~p -+p DCbT
vation T D DT
ment PT PT -9 T
Femmes/l
1693 1694 872 864 807 808 842 1050 1 0 5 6 1068
risque
Mort
1 0 1 0 0 1 ND 0 0 0
toxique

Insuf-
fisance 3 4 17
0 9 3 30 0 20 12
cardiaque (0,3) (4,1) (0) (2,4) (1,4) (0,38) (0,37) (1,87)
(0) (0,6)
classe
3-4 (%)
NB" Pas d'insuffisance cardiaque classe 3-4 ni de mort d'origine cardiaque rapport~e dans
l'dtude finlandaise.
A" doxorubicine ; C" cyclophosphamide ; Cb 9carboplatine 9 ND 9non disponible, P 9pacli-
taxel ; T" doc6taxel
202 Le cancer du sein

Tolerance

Mises/t part des rdactions d'hypersensibilitd prdsentdes en gdn&al au cours de la


premiere perfusion, la toxicitd cardiaque (principalement insuffisance cardiaque
congestive) est l'effet secondaire le plus important du trastuzumab. En phase
mdtastatique, l'incidence rapportde est de seulement 1,4 % des patientes traitdes
en monothdrapie (17-19) alors qu'elle passe ~ 13 % en cas d'association avec
le paclitaxel et jusqu'~ 27 % avec les anthracyclines (6). Pour cette raison, un
monitoring cardiaque rapproch6 dtait pr~vu dans les 6tudes adjuvantes ainsi
que des r~gles d'arret de traitement spdcifiquement en relation avec l'apparition
de cardiotoxicitd.
Le tableau II reprend les plus importants rapports de cardiotoxicitd des
diffdrentes dtudes adjuvantes. Meme s'il est hasardeux de tirer des conclu-
sions de comparaison d'dtudes diffdrentes, on peut tout de meme retenir trois
dldments 9
- l'administration concomitante de trastuzumab avec un r6gime de chimio-
thdrapie sans anthracyclines (DCbT) entraine un tr~s faible taux d'insuffisance
cardiaque sdv~re (0,37 %) ;
- l'administration sdquentielle de chimiothdrapie par anthracyclines puis
taxane suivie de trastuzumab pourrait etre associde avec une ldg~re augmenta-
tion du risque (1,4 % dans le bras s6quentiel AC-P-T de l'dtude N9831), ce qui
n'est pas clairement retrouvd dans l'dtude HERA (0,6 %) peut-etre du fait du
plus court suivi ;
- l'administration concomitante de taxane et trastuzumab apres quatre
cures de AC entraine un risque plus important, entre 1,87 % avec le docd-
taxel (AC-DT), 2,4 % avec le paclitaxel hebdomadaire (AC-PT de l'dtude
N9831) et 4,1% avec le paclitaxel toutes les trois semaines (AC-PT de
l'dtude NSABP-B31).
I1 est actuellement difficile de dire si ces rdsultats sont le reflet de risques indi-
viduels lids aux schdmas d'administration ou seulement ~ d'autres comorbidit6s
(diab~te, hypertension artdrielle, tabagisme) ou s'il s'agit du fait du hasard.
Par ailleurs, peu de toxicit6s inattendues ont dtd rapportdes, ~ l'exception
de 9 cas de pneumonies interstitielles possiblement relides au trastuzumab
(NSABP-B31/N9831) avec 2 morts toxiques, et 2 cas de pneumonies fatales
dans le bras concomitant (DCbT) du BCIRG 006. Dans l'6tude HERA, ce type
d'infection sdv~re n'a pas dtd rapportd, mais un taux ldg~rement plus important
d'infections en gdndral dans le bras traitement par rapport au bras observation
(1,7 % pour 0,6 %).
Le suivi de ces dtudes est trop court pour avoir une idde du taux de leucdmie
secondaire avec ou sans trastuzumab.
Globalement la compliance a dtd exceUente avec un arret du traitement pour
raison autre que progression ou toxicitd variant entre 2,5 % (HERA) et 6 %
(NSABP-B31/N9831).
Traitement adjuvant et cancer du sein surexprimant HER2 203

,.o
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o-,Z

c~ ~ ~ oo ,~ II
c~
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204 Le cancer du sein

Efficacit

Les r6sultats rapport~s en termes d'am6lioration de la survie sans maladie,


impressionnants et concordants, sont repris dans le tableau III: dans toutes les
etudes, il y a une r6duction relative du risque de r6cidive variant entre 39 % et
52 %, chiffre largement statistiquement significatif, avec un suivi m6dian allant
de 24 fi 36 mois.
I1 est important de noter que les r~cidives pr6coces sont souvent ~ distance
(deux tiers des cas) et donc globalement incurables.
Par ailleurs, un impact positif, statistiquement significatif, sur la survie
globale a ~t~ retrouv~ dans l'~tude NSABP-B31/N9831. Comme il est haute-
ment probable que les patientes des bras observation ont requ du trastuzumab
au moment de leur rechute m4tastatique, ce b4n4fice en termes de survie globale
sugg0re que le trastuzumab est plus efficace lorsqu'il est administr4 t6t dans
l'histoire de la maladie.

Perspectives de recherche

Un certain nombre de questions reste en suspens.

Y a-t-il un sous-groupe de patientes qui ne bdndticie pas du trastuzumab ?

Cette question est importante au vu du cotSt tr0s ~lev4 de la th4rapie.


Les donn4es du trastuzumab en phase m6tastatique ont permis de d4mon-
trer l'existence d'une r4sistance de n o v o dont les m4canismes sont actuellement
mal connus (20). La collection des blocs de tumeur pour recherche translation-
nelle en cours dans les 4tudes adjuvantes permettra sans doute d'identifier des
<<signatures mol4culaires ~ de succ0s ou d'6chec du traitement.
Lors du congr0s de San Antonio de d4cembre 2005, S. Paik a pr~sent4 des
r4sultats pr4liminaires mais fascinants provenant de la recherche translationnelle
de l'6tude NSABP-B31 (21). Les tumeurs qui pr~sentent une co-amplification
de HER2 et de cMYC semblent 4tre dramatiquement sensibles au trastuzumab,
ph~nomhne probablement en rapport avec le fait que le m4dicament permet de
<<rallumer ~ la fonction pro-apoptotique du g~ne cMYC d4r4gul4 en cas d'am-
plification du g~ne HER2.

Y a-t-il un sous-groupe de patientes qui pourrait bdndticier


d'une chimioth#.rapie moins agressive ?

Une analyse interessante- bien que retrospective- dans le cadre de l'6tude BCIRG
006, sugg0re que la co-amplification du gone de la topoisomdrase IIot, survenant
dans un tiers des cas, conf~re une sensibilitO particuli0re aux anthracyclines, qui
Traitement adjuvant et cancer du sein surexprimant HER2 205

ne semble pas exister lorsque seul HER2 est amplifi6 (10). Dans ce dernier cas, on
pourrait donc envisager d'administrer une chimioth6rapie sans anthracyclines si
ces rdsultats ~taient confirm~s de mani~re ind~pendante.
Par ailleurs, il existe un int6ret grandissant pour les formulations liposo-
males des anthracyclines, afin de r~duire le risque de cardiotoxicit~ dans cette
population.
L'6tape suivante est de se demander si, devant un tel effet du trastuzumab, on
ne pourrait pas 6viter compl~tement la chimiothdrapie 5. un petit sous-groupe
de patientes s~lectionn6es.

Y a-t-il un timing optimal pour initier le trastuzumab ?

Les donndes du bras contr61e de ces 6tudes adjuvantes permettent de mieux


comprendre 1'<<histoire naturelle ~ des cancers du sein surexprimant HER2
trait~s par chimiothdrapie seule. Dans l'~tude HERA, le risque de rechute fi deux
ans a ~td analys~ sur base du statut hormonal et ganglionnaire : il est 6valu~ ~t
33 % en cas de prdsence de 4 ganglions envahis (quels que soient les r6cepteurs
hormonaux), ~ 25 % en cas de 1 fi 3 ganglions positifs et r6cepteurs hormonaux
ndgatifs, ~ 18 % en cas de r6cepteurs hormonaux n~gatifs et ganglions n~gatifs
et ~ environ 10 % en cas de rdcepteurs hormonaux positifs et ganglions sains ou
si moins de 4 positifs (22). Ces r6sultats ne doivent pas conduire fi la conclusion
qu'un sous-groupe (r6cepteurs hormonaux positifs- ganglions ndgatifs) ne
doit pas recevoir de trastuzumab. Ils doivent plut6t servir g dvaluer les groupes
de patientes qui rel~vent d'une administration plus pr6coce de trastuzumab, en
particulier lorsque l'on est en pr6sence d'un risque de cardiotoxicite.

Peut-on faire aussi bien avec une administration prolong~.e o u plus courte ?

Actuellement, tousles r~sultats portent sur un an de trastuzumab adjuvant, sauf


pour l'6tude FinHER. On aura seulement en 2008 les r~sultats comparatifs de
deux ans v e r s u s un an de trastuzumab adjuvant grgtce h l'~tude HERA. Devant
le poids mddico-~conomique d'une telle th6rapeutique, il est tentant de vouloir
r~duire le temps d'administration du trastuzumab. Dans l'~tude BCIRG, par
exemple, le poids dconomique du trastuzumab repr6sente 79 % et 75 % du
budget des bras AC-DT et DCbT respectivement (23). D'aucuns pourraient
se baser sur les r6sultats de l'6tude FinHER pour conclure que neuf semaines
de traitement suffisent. L'~tude est malheureusement de trop petite taille pour
asseoir un nouveau standard th6rapeutique ; on notera que le b6n~fice impor-
tant observ~ est peut-~tre en partie li~ ~ une synergie entre le trastuzumab et les
anthracyclines administr8es ~tun moment o/l le taux serique de trastuzumab est
encore non n6gligeable du fait de sa longue demi-vie.
Par ailleurs, dans le cadre d'un programme compassionnel en France,
l'~tude PHARE va comparer six mois v e r s u s douze mois de trastuzumab et, si
la puissance statistique est suffisante, permettra peut-~tre de rSpondre ~t cette
question.
206 Le cancer du sein

L'effet du traitement reste-t-il aussi int&essant avec le temps ?


Est-il homog~ne ou d~.pend-il de certains facteurs comme par exemple le
niveau d'amplitication, I'existence d'une polysomie ?
Pourrait-on am~.liorer les r~.sultats avec d'autres thdrapies biologiques 7.

I1 reste encore beaucoup de travail avant de pouvoir r 4 p o n d r e / i toutes ces


questions.

Conclusion

I1 existe actuellement un niveau de preuve 1 pour dire que le trastuzumab adju-


vant administr4 pendant un an est une th4rapeutique efficace et que le b4n4fice
surpasse largement le risque pour la plupart des patientes.
Un pr&requis indispensable est la possibilit4 d'une 4valuation du statut
HER2 fiable et donc la n4cessit4 de travailler en collaboration avec un labora-
toire expdriment4 de qualit4 :les pires scenarios seraient d'offrir le trastuzumab
/i un faux positif ou de le refuser/i un faux n4gatif.
Par ailleurs, une 4valuation rigoureuse de la balance <<b4n4fice/risque >>doit
4tre faite/i l'4chelon individuel. I1 importe de rappeler qu'il n'y a pas de donn4es
pour les patientes de 70 ans et plus ni pour les tumeurs de moins de 1 cm et
ganglions n4gatifs.
Un certain nombre de recommandations peut 4tre fait pour aider le m4decin
et sa patiente a d4cider de l'option th4rapeutique. S'il y a une inqui4tude r4elle
par r a p p o r t / l un risque de cardiotoxicit4, on peut conseiller d'utiliser la stra-
t4gie de l'4tude HERA ou du bras sans anthracyclines de l'4tude BCIRG 006.
En revanche si l'inqui4tude r4side surtout dans un risque de rechute pr4coce,
la strat4gie des 4tudes nord-am4ricaines avec une introduction plus pr4coce du
trastuzumab est ~ favoriser.

R4f4rences

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Traitement adjuvant et cancer du sein surexprimant HER2 207

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(AC TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in hER2 positive
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11. Slamon D, Eiermann W, Robert N e t al. (2006) BCIRG 006: 2nd interim analysis
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followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclosphosphamide followed by
docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab
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208 Le cancer du sein

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17:381-90
Traitement du cancer du sein m4tastatique
A. D u f r e s n e et X. Pivot

Objectifs

Le cancer du sein m4tastatique est reconnu comme 4tant une maladie incurable
dont la prise en charge est palliative. Le but des traitements administr4s est alors
de contr61er la croissance tumorale pour r4duire les sympt6mes en induisant le
moins de toxicitds possible, c'est-a-dire augmenter la survie en prdservant une
bonne qualit4 de vie. Le praticien doit choisir le traitement qui permettra d'ob-
tenir le meilleur 4quilibre entre ces diffdrents objectifs. Toutefois, cette notion
est ~t nuancer en fonction de la patiente, de sa maladie et de la ligne de traite-
ment concern4e. Si avec la succession des lignes, la pr4servation de la qualit4 de
vie devient essentielle, l'efficacit4 du traitement doit 4tre un objectif prioritaire
en premiere ligne. En effet, Greenberg a montr4 que, parmi les patientes en
rdponse complete apres la premiere ligne, 11% sont vivantes plus de 10 ans
apres le diagnostic de m4tastases (1). Un deuxieme groupe de patientes, dont le
site m4tastatique unique est accessible ~ une ex4rese chirurgicale apres un trai-
tement syst4mique, pourrait 4galement repr4senter une proportion non ndgli-
geable de survivantes ~ long terme. En 2002, Hortobagyi s'interrogeait : <<C a n
w e cure l i m i t e d m e t a s t a t i c breast cancer ? ~ (2).

Strat4gie

Le choix initial du traitement du cancer du sein mdtastatique doit reposer sur


des criteres biologiques tumoraux (statut HER2, statut des rdcepteurs hormo-
naux), cliniques (age et 4tat gdndral de la patiente, intervalle libre entre le
diagnostic de cancer et celui de m4tastases, localisation et symptomatologie des
m4tastases) et th4rapeutiques (efficacit4 et tol4rance d'4ventuels traitements
administrds ~ la phase adjuvante). Quelques grands principes de base sont
210 Le cancer du sein

respecter. Le statut HER2 doit etre determine systematiquement. Sa positi-


vite est frequemment associ6e ~ des crit6res d'hormonoresistance (maladie
de mauvais pronostic, d'evolution souvent rapide, peu sensible ~al'hormono-
thdrapie) qui font plut6t choisir une association chimiotherapie-trastuzumab.
Toutefois, si la maladie est peu agressive, le traitement hormonal peut etre
efficace, d'autant plus qu'il est associe au trastuzumab. Les essais randomises
evaluant l'association anti-aromatase-herceptine sont en cours. Quand le statut
HER2 est negatif, les criteres d'hormono - et de chimiosensibilite qui orientent
vers l'un ou l'autre des traitements sont bien definis. Un ttge eleve de la patiente,
un intervalle libre entre le diagnostic de la tumeur primitive et la rechute sup&
rieur ta deux ans, l'absence de metastases viscerales et la positivite des recepteurs
hormonaux sont des facteurs pr6dictifs favorables de reponse ta l'hormonoth&
rapie, ik l'inverse, les maladies rapidement progressives chez les femmes jeunes,
avec atteintes viscerales doivent etre traitees par chimiotherapie. En pratique,
toute patiente recevra plusieurs lignes de chimiotherapie et/ou d'hormono-
therapie. Nous ne possedons pas d'etudes permettant de definir les strategies
optimales de succession des traitements. Faut-il pr6f6rer un enchainement des
lignes d'hormonotherapie, avant de proposer une chimiothdrapie ou d~buter
par une chimiotherapie d'emblee relayee par une hormonotherapie en entre-
tien ? Le deplacement en situation adjuvante des traitements les plus efficaces
tt la phase metastatique (anthracyclines, taxanes, anti-aromatase, trastuzumab)
rend impossible la standardisation des traitements de premiere, deuxi~me ou
troisieme ligne mdtastatiques. Le choix des traitements ta la phase metastatique
depend directement de ceux administres en adjuvant, de leur efficacite et des
toxicites qu'ils ont pu engendrer.

Chimiothdrapie chez les patientes prdsentant


une tumeur HER2 n~gatif

Si la maladie est na'ive de tout traitement ou sensible


aux anthracyclines et taxanes
Dans ce cas, elle doit etre traitee par ces molecules qui restent les plus efficaces
dans le cancer du sein.

Mono-ou polychimioth&apie ?

Classiquement, la meta-analyse de Fossati (3) a montre l'activite plus impor-


tante des polychimiotherapies mais au prix d'une toxicite majoree. L'utilisation
de polychimiotherapies permet d'obtenir un taux de reponse significativement
plus eleve (OR: 1,79) et une survie prolongee (HR: 0,82 ; 95 % CI, 0,75-0,90)
avec une reduction de 18 % du risque de deces. La plus importante etude de
Traitement du cancer du sein m~tastatique 211

phase III men6e sur le sujet est celle de Sledge (4) qui randomise 739 patientes
et compare doxorubicine 60 mg/m 2, paclitaxel 175 mg/m 2 et l'association de
doxorubicine et paclitaxe! aux doses respectives de 50 et 150 mg/m 2. Les taux de
r6ponse et temps fi progression sont significativement sup6rieurs pour l'associa-
tion compar6e aux monoth6rapies. En revanche, la survie globale et la qualit6 de
vie sont identiques entre les trois groupes. I1 faut pr&iser qu'environ la moitid
des patientes incluses dans chacun des bras de monoth6rapie ont bdn6fici6 d'un
cross-over et que 20 % d'entre elles ont pr6sentd une r~ponse objective apr~s ce
cross-over (tableau I).

Tableau I - Essai randomis~ de Sledge comparant les mono et polychimioth6rapies.

N = 739 Schdma Taux de Temps/,


r6ponse progression Survie
doxorubicine 36 % 5,8 18,9
paclitaxel 34 % 6 22,2
doxorubicine + paclitaxel 47 %a 8b 22

a p = 0,007 pour association versus doxorubicine, p = 0,004 pour associahon versus pacli-
taxel
b p = 0,003 pour association versus doxorubicine, p = 0,009 pour association versus pacli-
taxel

Quelle monochimiothdrapie ?
En plus de l'~tude de Sledge qui ne retrouve pas de diffdrence entre ses deux
bras de monochimiothdrapie par doxorubicine et paclitaxel, deux essais
randomis~s ont compar6 les anthracyclines aux taxanes en monoth6rapie en
premiere ligne m~tastatique. L'~tude de Chan (5) retrouve un taux de r~ponse
objective significativement plus important avec le docdtaxel que la doxorubi-
cine en monothdrapie ; le temps ~tprogression et la survie semblent dgalement
allongSs sans que ces r6sultats soient significatifs. En revanche, le paclitaxel
en monoth6rapie est moins efficace que la doxorubicine dans l'dtude de Pari-
daens (6), 8 la fois en termes de taux de rdponse et de survie sans progression.
(tableau II).

Tableau I I - Essais randomis6s comparant anthracyclines et taxanes en monoth6rapie en


premiere ligne m~tastatique.

I~tude
Taux de Temps Survie
(nb ScMma
r~ponse progression (mois)
patientes) _ _

doxorubicine 75 mg/m 2 33% 7,7 14


Chan (326)
doc~taxel 100 mg/m 2 48 % p = 0,008 9,7 15
Paridaens paclitaxel 200 mg/m 2 25% 3,9 15,6
(331) doxorubicine 75 mg/m 2 4 1 % p = 0,003 7,5 p < 0,001 18,3
212 Le cancer du sein

Ouelle polychimioth&apie ?
De nombreux essais randomis4s ont compar4 les polychimioth4rapies a base
d'anthracyclines et taxanes aux polychimioth4rapies contenant des anthracy-
clines. Parmi les cinq principales 4tudes de phase III publi6es (7-11 ), les sch4mas
contenant anthracyclines et taxanes am4liorent le taux de r4ponse dans quatre
4tudes, le temps a progression dans trois 4tudes et la survie globale dans deux
4tudes (4,4 et 5 mois). I1 faut toutefois noter une fr4quence plus importante de
neutrop4nies f4briles dans le bras associant anthracyclines et taxanes rapport4
par toutes ces 4tudes. Cette complication a 4t4 avanc4e pour expliquer l'absence
de b4n6fice observ4 dans l'4tude de Biganzoli ; en effet, le taux de neutrop4nies
f4briles qui passe de 9 % dans le bras AC a 32 % dans le bras AP a entrain4 une
r6duction importante de la dose-intensit6 dans le bras concern4. (tableau III).

Tableau III - Essais randomis4s comparant les polychimioth6rapies ~ base d'anthracyclines


et taxanes aux polychimioth4rapies ~ base d'anthracyclines seules.

1~tude Sch6ma (doses Taux de Temps/l


Survie (mois)
(nb patientes) en mg/m 2 r@onse progression
AP (50/220) 68 % 8,3 18,3
lassem (267)
FAC (500/50/500) 55 % p = 0,032 6,2 p = 0,034 23,3 p = 0,013
AP (60/175) 58% 20,6
Biganzoli (275)
AC (60/600) 54 % 20,5
AD (50/75) 59% 8,6 22,5
Nabholtz (429)
AC (60/600) 47 % p = 0,009 7,3 p = 0,014 21,7
AD (50/75) 58% 8 22,6
Bontenbal (216)
FAC (500/50/500) 37 % p = 0,003 6,6 p = 0,004 16,2 p = 0,019
EP (75/200) 65% 7 13
Langley (705)
EC (75/600) 55 % p = 0,015 7,1 14
A 9doxorubicine ; E 94pirubicine 9D 9 docetaxel ; P 9paclitaxel ; C 9 cyclophosphamide ;
F" 5-fluorouracile

Administration concomitante, sdquentielle ou alternative ?

L'int6ret d'une administration concomitante, s~quentielle, voire alternative,


des anthracyclines et taxanes en premiere ligne m4tastatique a fait l'objet de
plusieurs 6tudes randomis6es. Les quatre 6tudes principales (12-15) ne retrou-
vent pas de difference significative entre les traitements combin6s, sdquentiels et
alternatifs en termes de taux de rdponse, de temps ~ progression et de survie. Les
toxicit6s sont globalement plus fr~quentes avec les sch6mas combin6s. L'6tude
de Conte a inclus une 6tude de qualitd de vie qui ne retrouve pas de diff6rence
entre les bras. (tableau IV).
M e m e si elle est la plus 6tudi6e et la plus r6pandue, l'association anthracy-
cline-taxane n'est peut-etre pas la plus pertinente. L'id6e de combiner les deux
Traitement du cancer du sein m4tastatique 213

mol4cules les plus efficaces dans le cancer du sein a s4duit tout le monde et
a fait l'objet de trhs nombreux essais randomis4s. Toutefois, ~t la lecture des
rdsultats, sa supdriorit4 par rapport aux polychimiothdrapies a base d'anthracy-
clines seules et aux sch4mas sdquentiels est d4cevante (rapport bdn4fice/toxicit4
faible). Ceci n'est pas forcdment 4tonnant et deux notions peuvent l'expliquer :
le manque de donndes pr4cliniques sur la synergie entre ces deux moldcules et
une toxicit4 principale similaire qui se surajoute : la my41osuppression.
Tableau I V - Essais randomisds comparant l'administration combinde, sdquentielle ou alter-
native d'anthracyclines et taxanes en premiere ligne m4tastatique.

I~tude Taux de Temps/~


Sch4ma Survie (mois)
(nb patientes) r6ponse progression
4pirubicine --+ paclitaxel 58% 10,8 26
Conte (202)
@irubicine + paclitaxel 59% 11 20
doxorubicine --+ doc6taxel 61% 10,5 22,3
Alba (144)
doxorubicine + doc4taxel 51% 9,2 21,8
doxorubicine --+ docdtaxel 61% 7,6
Cresta (123) doxorubicine <--+doc6taxel 52% 7,8
doxorubicine + docdtaxel 63 % 8,3
FEC <--+doc4taxel 71% 9,5 22,8
Spielmann (136) FEC + doc4taxel 52,3 10,4 29
doc4taxel <-+ FEC 70,5 9,3 24,8
FEC - 5-fluorouracile, 6pirubicine et cyclophosphamide
+ concomitant; --+ s4quentiel ; <--4alternatif

Durde de la chimioth~.rapie
I1 n'existe aucune recommandation pr4cise concernant la dur4e optimale
pendant laquelle il convient de poursuivre un traitement cytotoxique efficace.
Plusieurs 4tudes (16-20) ont 4t4 men4es pour 4valuer l'influence de la dur4e de
la premihre ligne de chimioth4rapie sur son efficacit4. (tableau V).
TableauV- Essais randomis4s 4valuant l'influence de la dur4e de la chimiothdrapie sur son efficacit4.

l~tude Taux de Temps/t


Sch6ma Survie (mois)
(nb patientes) r6ponse progression
AC ou CMFP 3 cycles 4 9,4
Coates (308)
AC ou CMFP continu 6 p < 0,001 10,7
6 FAC 3,2 19,6
Muss (250)
6 FAC + CMF 9,4p < o,ool 21,1
11 FEC 75 57% 10,3 17,9
FESG (470) 4 FEC 100 + 8 FEC 50 64 % 8,3 18,9
4 FEC 100 48 % 6,2 p < 0,001 16,3
6 VAC, VEC, MMM 12 77% 7 10,5
Gregory
VAC, VEC, MMM 85% 10 p = 0,02 13
CMF 6 cycles 69% 3,5 14
Nooij (204)
CMF continu 65% 5,2 p = 0,011 14,4
214 Le cancer du sein

Globalement, ces dtudes retrouvent un bdn6fice en faveur d'une chimioth&


rapie prolongde en termes de survie sans progression mais sans augmentation
significative de la survie globale. Si la qualitd de vie ne semble pas altdrde par
la chimiothdrapie prolongde (16, 20), plusieurs dtudes rapportent des taux plus
dlevds d'effets secondaires (17, 19). Le choix d'une hormonothdrapie en traite-
ment de maintenance permettrait de contourner ce probl~me mais il existe tr~s
peu de donndes sur ce sujet.

Si la maladie ne peut plus ~tre trait~e par anthracycline


(pour apparition d'une r~sistance ou dose cumulative atteinte)
Dans ce cas, son traitement doit comporter des taxanes. Ils repr6sentent la seule
classe thdrapeutique ~ avoir ddmontrd une activitd dquivalente au traitement stan-
dard par anthracycline. Les essais incluant des taxanes sont nombreux : phases I,
II ou III d'associations tr6s diverses de mono-ou polychimiothdrapie ta des doses
et selon des schdmas d'administration variables et dans plusieurs indications
diffdrentes. L'identification des modalitds d'administration les plus pertinentes
des taxanes demeure incertaine. Quelques grandes notions essentielles doivent
guider le choix du praticien dans la prescription de cette moldcule.

Docdtaxel ou paclitaxel ?

Seul un essai de phase III (21) a rdellement compard face ta face les deux reprd-
sentants de la classe des taxanes. Quatre cent quarante-neuf patientes dtaient
randomisdes lors de la progression de leur maladie apr~s avoir requ un premier
schdma ~ base d'anthracyclines. La moitid d'entre elles ont dtd traitdes par
docdtaxel 100 mg/m 2 et l'autre moitid par paclitaxel 175 mg/m 2 toutes les trois
semaines. Les rdsultats retrouvent un bdndfice en faveur du docdtaxel en termes
de temps ~tprogression (5,7 mois v e r s u s 3,6 mois ;HR 1,64 ; 95 % CI 1,33-2,02 ;
p < 0,0001) et de survie globale (15,4 mois v e r s u s 12,7 mois ; HR 1,41 ; 95 % CI
1,15-1,73 ; p = 0,03). Le taux de rdponse est de 32 % pour le doc6taxel v e r s u s
25 % pour le paclitaxel (difference non significative). Si les toxicitds sont plus
importantes dans le bras docdtaxel, les dtudes de qualit6s de vie ne retrouvent
pas de diffdrence entre les deux traitements.

Administration hebdomadaire ou toutes les 3 semaines ?

De nombreux essais ont dtd mends pour tenter d'optimiser le traitement par
taxanes et augmenter le rapport bdndfice-risque de ces moldcules. L'adapta-
tion des doses et du rythme d'administration (administration hebdomadaire
de doses rdduites) du docdtaxel comme du paclitaxel semble augmenter leur
efficacitd et rdduire leur toxicitd. L'dquipe de Perez a publid rdcemment une
revue trhs compl6te des donndes disponibles pouvant orienter le choix du mode
d'administration des taxanes (22).
Traitement du cancer du sein mdtastatique 215

Concernant le docdtaxel, les ~tudes prdcliniques recommandent de ne pas


d~passer la dose de 40 mg/m 2 en administration hebdomadaire. Une dizaine
d'essais de phase II 6valuent l'efficacit~ du doc~taxel hebdomadaire en mono-
th~rapie. Les taux de r~ponse varient de 29 g 68 % avec des profils de toxicitds
tr6s intdressants : la principale toxicitd est la neutropdnie, son incidence g un
grade _ 3 est toujours infdrieure ~ 20 %. Deux essais de phase II randomisds de
83 et 30 patientes ont compar~ une administration hebdomadaire ~t une admi-
nistration toutes les trois semaines de docdtaxel seul. Les deux auteurs concluent
une efficacitd semblable entre les deux modes d'administration mais moins de
toxicit~s dans le bras hebdomadaire (moins de neutrop~nies, d'aplasies f~briles,
de mucites et de neuropathies).
L'administration hebdomadaire du paclitaxel a aussi dtd largement ~tudide.
La dose recommandde par les essais de phase I ne doit pas exc~der 100 mg/m 2.
Les essais de phase II rapportent un taux de rdponse de 22 g 53 % et un temps
progression de cinq/a six mois avec l'utilisation de paclitaxel hebdomadaire en
monothdrapie. La principale toxicit6 est la neuropathie.

Mono ou polychimioth~.rapie ?

Deux ~tudes randomis~es (23, 24) menses chez des patientes prdtraitdes par
anthracycline comparent un sch6ma de polychimiothdrapie contenant un
taxane (docdtaxel - cap~citabine et paclitaxel- gemcitabine) ~ une monochi-
miothdrapie par taxane. Elles retrouvent des r~sultats intdressants avec ddmons-
tration d'un b~ndfice en survie de 2,7 et 3 mois en faveur des deux associations.
(tableau VI).

Tableau V I - Essais randomises comparant des polychimioth~rapies ~tbase de taxanes ~tdes


monochimiothdrapies, chez des patientes prdtrait6es par anthracycline.

l~tude
Taux de Temps/l
(nb Sch6ma Survie (mois)
r6ponse progression
patientes)
O'Shaughnessy doc6taxel 100 mg/m2 30% 4,2 11,5
(511) doc6taxe175 mg/m2
+ capecitabine1250mg/m2 42 % p- 0,006 6,1 p = 0,0001 14,5 p = 0,013
Mbain (529) paclitaxel 175 mg/m2 26 % 3,5 15,8
paclitaxel 175 mg/m2
+ gemcitabine1250mg/m2 39 % p -0,0007 5,4 p = 0,0013 18,5 p = 0,018

Si la maladie ne peut plus ~tre trait~e par anthracyclines et taxanes

Les molecules ayant d6montrd leur efficacitd sont les anti-mdtabolites (cap&
citabine, 5-fluoro-uracile, gemcitabine, m6thotrexate), les autres poisons du
fuseau (vinorelbine), les inhibiteurs de topoisom6rase (~toposide), les alkylants
(ifosfamide, cyclophosphamide, mitomycine). Les anthracyclines liposomiales
216 Le cancer du sein

sont dgalement une possibilit~ quand les anthracyclines classiques sont contre-
indiqu6es. De multiples essais ont dtd men~s pour tenter de pr~ciser l'activit~ et
les toxicitds de ces molecules, administr6es seules ou en associations.
La capdcitabine est la plus 6tudi6e et semble la plus int~ressante. Quatre
grands essais de phase II (25-28) retrouvent un taux de r6ponse variant de 15
28 % chez des patientes prdtraitdes par anthracyclines et taxanes. Ce traitement
est peu toxique ;les toxicitds grade III-IV sont rares, ce sont essentiellement des
syndromes mains-pie& et des troubles digestifs ~ type de diarrMes et mucites.
Miles (29) a analys6 les patientes trait6es dans le bras doc6taxel monoth6rapie
de l'essai de O'Shaughnessy. Parmi ces patientes, celles qui ont requ de la cap&
citabine en deuxi~me ligne ou au-del~ ont un b~n6fice en survie de neuf mois
par rapport aux patientes qui n'ont jamais dtd exposdes ~ cette moldcule. Cette
analyse souligne l'impact de la capdcitabine qui pourrait etre considdrde, apr~s
les taxanes et les anthracyclines, comme la troisi~me chimioth&apie majeure
dans le traitement du cancer du sein. (tableau VII).

Tableau VII- Essais de phase II 6valuant la cap6citabine chez des patientes pr6trait6es par
anthracyclines et taxanes.

fltude Taux de Temps/l Survie


ScMma (doses)
(nb patientes) r6ponse progression (mois)
cap~citabine 2 510 mg/mVj
Blum (163) 20% 3,1 12,8
2 semaines sur 3
cap4citabine 2 510 mg/m2/j
Blum (75) 26 % 3,3 12,2
2 semaines sur 3
capdcitabine 2 500 mg/m2/j
Reichardt (136) 15% 3,5 10,1
2 semaines sur 3
Fumoleau cap6citabine 2 500 mg/m2/j
28% 4,9 15,2
(126) 2 semaines sur 3

Les taux de r4ponse de la vinorelbine en monoth4rapie varient de 35 5 50 %


dans les essais de phase II. Mais cette mol4cule qui cible les tubules comme les
taxanes a une activit6 mal d4finie aprhs un traitement par ces derniers. A la dose
de 1200 mg/m 2 trois semaines sur quatre, la gemcitabine entraine 14 ~ 37 % de
taux de r4ponse. Cette activit6 n'a pas justifi~ l'obtention d'une Autorisation
de Mise sur le March4 dans cette indication et le seul essai randomis~ qui a 4t4
effectu4 avec les anthracyclines a montr4 une activit4 significativement moindre
pour la gemcitabine qui ne peut pas 4tre consid~r4e comme une mol4cule
majeure dans cette pathologie. Les anthracyclines liposomiales peuvent avoir
un int4r4t pour les tumeurs sensibles aux anthracyclines chez les patientes pour
qui la dose cumulative d'exposition aux anthracyclines a 4t4 atteinte.
Une multitude d'essais de phase II combinant ces mol4cules dans divers
sch4mas ont 4t4 r4alis4s pour tenter, en vain, de mettre en ~vidence la sup~rio-
rit6 d'une association par rapport aux autres. Par exemple, en 2005, l'analyse de
la litt&ature retrouve les essais de phase II suivants : 5FU continu-vinorelbine,
Traitement du cancer du sein mdtastatique 217

capecitabine-vinorelbine, cap~citabine-paclitaxel, anthacycline liposomiale-


gemcitabine, gemcitabine-cisplatine, gemcitabine-paclitaxel, cisplatine-vino-
relbine, gemcitabine-vinorelbine, gemcitabine-cap~citabine, anthacycline
liposomiale-cyclophosphamide, cisplatine-~toposide, mitomycineC-vino-
relbine-cisplatine, paclitaxel-5FU-vinorelbine... Cette h6tdrog~ndit6 illustre
parfaitement le manque de traitement standard chez les patientes prdtraitdes
par anthracyclines et taxanes, pour lesquelles le bdn6fice d'une nouvelle ligne de
chimiothdrapie persiste. Aujourd'hui les nouvelles moldcules de chimiothdra-
pies se comparent en g~n~ral fi la cap~citabine qui semble apparaitre comme un
possible traitement de r4f4rence aprhs anthracyclines et taxanes. Actuellement,
les principales mol4cules en cours d'4valuation sont l'ixabepilone, le taxoide
RPR 109, la vinflumine.

Chimiothdrapie chez les patientes HER2 positif

D~termination du statut HER2

La ddtermination du statut HER2 est effectu6e par immunohistochimie ou par


FISH en cas de rdsultat positif deux croix en immunohistochimie. A la phase
m6tastatique se pose la question de l'origine du tissu (tumeur mammaire
initiale ou biopsie de mdtastase) sur lequel il convient de ddterminer le statut
HER2. Parmi 44 patientes mdtastatiques, Vincent-Salomon (30) retrouve 11
tumeurs dont le statut HER2 initial est positif et dans deux cas le statut HER2
de la mdtastase est n6gatif. Aucune tumeur HER2 ndgatif au niveau de la ldsion
primitive n'a prdsent~ de mdtastases HER2 positif. Les auteurs concluent au
maintien du statut HER2 entre la tumeur initiale et les mdtastases. L'~tude de
Zidan (31) rapporte des rdsultats tout ~ fait diffdrents chez 58 patientes. Le statut
HER2 entre la tumeur initiale et la m6tastase est discordant chez 8 patientes, il
se positive dans 1 cas et se n6gative dans 7 cas (dont 3 qui rdpondront au tras-
tuzumab).

Chimioth~.rapie et trastuzumab

L'association de trastuzumab h la chimioth6rapie permet d'amdliorer le taux de


rdponse, le temps ~tprogression, la survie globale et la qualit~ de vie. Deux essais
de phase III (32, 33) aboutissent/t ces m6mes conclusions. (tableau VIII).
L'impact de l'utilisation du trastuzumab dans ces dtudes est impression-
nant, amdliorant la survie de 4,8 et 8,5 mois. Dans l'~tude de Marty, le taux de
r6ponse et le temps ~ progression sont presque doubl6s avec le trastuzumab.
Mais la toxicit6 cardiaque gdndree par l'association anthracycline-trastuzumab
a conduit g recommander uniquement l'association avec le paclitaxel. L'dtude
de Slamon a donn~ lieu fi une ~tude de qualitd de vie portant sur 400 patientes
(34). Les rdsultats rapportent une am61ioration globale des scores de qualit6 de
218 Le cancer du sein

vie et de la fatigue lorsque le trastuzumab est associ4/t la chimioth4rapie. Aprhs


une premihre ligne contenant du trastuzumab, son maintien en entretien est
g6ndralement recommand4 par l'ensemble des experts.

Tableau V I I I - Essais randomis6s comparant l'association de trastuzumab et chimioth6rapie


~l la chimioth6rapie seule.

l~tude
Taux de Temps/l
(nb Sch6ma (doses) Survie (mois)
r6ponse progression
patientes)
chimioth4rapie a 32% 4,6 20,3
chimioth4rapie a
Slamon (469)
+ trastuzumab 4 puis 50 % p < 0,001 7,4 p < 0,001 25,1 p = 0,01
2 mg/kg
doc~taxel 100 mg/m 2 34 % 6,1 22,7
docetaxel 100 mg/m 2
Marty (186)
+ trastuzumab 4 puis 61% p = 0,0002 11,7 p - 0,0001 31,2 p -- 0,0325
2 mg/kg

adoxorubicine 60 mg/m2-cyclophosphamide 600 mg/m 2 ou 6pirubicine 75 mg/m2-cyr -


phosphamide 600 mg/m 2 ou paclitaxel 175 mg/m 1.

Les deux 4tudes princeps de l'utilisation de trastuzumab reposent sur


des associations avec les taxanes. De nombreuses autres mol4cules ont 6t4
testees dans des essais de phase II. Les resultats les plus int4ressants sont
obtenus avec la navelbine, la gemcitabine, la capecitabine, les sels de platine.
I1 n'y a pas, ~i ce jour, d'essais randomis6s comparant ces diff4rentes associa-
tions. Les triples associations (paclitaxel-carboplatine-trastuzumab, gemci-
tabine-cisplatine-trastuzumab, docetaxel-capecitabine-trastuzumab) sont
en cours d'etude.

Anthracyclines et trastuzumab

L'utilisation concomitante d'anthracycline et de trastuzumab est impossible du


fait d'une toxicit4 r4dhibitoire. L'4tude pivotale de Slamon rapporte 27 % de
cardiotoxicit4 parmi les patientes trait4es par anthracycline-trastuzumab, dont
13 % de grade III-IV. La place des anthracyclines dans le traitement des patientes
HER2 positif doit 4tre anticip6e. L'enchainement imm4diat anthracycline puis
trastuzumab est tol6r4, sous surveillance cardiaque stricte. La s4quence inverse
doit respecter un intervalle de six mois (la demi-vie d'41imination du tras-
tuzumab est de 25/i 28 jours, responsable d'une pr4sence r6siduelle jusqu'/i 24
semaines apr~s l'arr~t du traitement). La solution la plus ~tudi~e actuellement
est l'utilisation d'anthracyclines liposomiales. Aucun r~sultat publi~ n'est actuel-
lement disponible mais plusieurs abstracts rapportent des donn6es d'efficacit6
et de tol6rance int6ressantes avec des associations anthracyclines liposomiales-
trastuzumab.
Traitement du cancer du sein mdtastatique 219

R~.sistance au trastuzumab

La progression de la maladie m6tastatique sous un sch4ma a base de tras-


tuzumab ne traduit pas forc4ment l'apparition d'une r4sistance a cette mol4-
cule. Plusieurs 4tudes (35-37) retrouvent une efficacit4 d'une nouvelle ligne
de traitement incluant du trastuzumab associ6 a une autre chimioth4rapie. La
survie globale des patientes trait4es par plusieurs lignes de traitement conte-
nant du trastuzumab semble 4tre prolongee. La d4finition de la r4sistance au
trastuzumab est totalement inconnue ; elle va prendre toute son importance,
d'autant plus que cette mol4cule est pass6e dans l'arsenal des th6rapeutiques
adjuvantes. Aujourd'hui, plusieurs mol4cules int6ressantes qui ciblent HER2
sont en cours d'4tudes :le pertuzumab, le lapatinib.

Hormonoth4rapie

Chez la patiente m~nopaus~e


Les crithres pr4dictifs d'activit4 de l'hormonothdrapie sont connus et justi-
fient la proposition d'une hormonoth4rapie en premihre ligne dans de nombreux
cas. Le traitement de premiere intention pour une patiente pr4sentant une
tumeur m4tastatique non visc4rale, survenant aprhs un long intervalle libre par
rapport au diagnostic de la tumeur primitive, poss4dant des r4cepteurs hormo-
naux positifs est en g4n4ral une hormonoth4rapie. Ces traitements, depuis la
proposition de castration de Beaston en 1896, ont 4t4 l'objet de progrhs consi-
d4rables. Les premiers choix 4taient repr4sent4s par les oestroghnes ~thaute dose
et les progestatifs responsables de toxicites importantes, puis ces traitements
ont 4t4 supplant4s par le tamoxifhne dhs la fin des ann4es 1960. Par la suite, les
d4veloppements principaux ont surtout concern6s deux classes d'hormonoth&
rapie : les anti-aromatases et les anti-oestroghnes purs.

Apr~.s progression sous tamoxif~.ne

L'hormonoth4rapie standard apr~s le tamoxifhne 4tait l'acdtate de mdgestrol


ou l'aminoglutdthimide chez les patientes m4nopausdes. Ce dernier a 4t4
d4tr6n4 par le d4veloppement d'une nouvelle gdn4ration d'anti-aromatase
mieux tol4rde et plus efficace. La comparaison de l'acdtate de mdgestrol aux
trois nouvelles anti-aromatases qui sont le ldtrozole, l'anastrozole et l'exemes-
tane a, dans chaque cas, ddmontr4 la supdriorit4 de ces dernihres en termes
de rdponse, de bdndfice clinique, de survie sans progression et parfois de
survie (38-40). Aprhs le tamoxif~ne, l'hormonothdrapie de r4fdrence chez les
patientes mdtastatiques et mdnopausdes est devenue une anti-aromatase a la
fin des anndes 1990.
220 Le cancer du sein

Efticacit6 des anti-aromatases

L'efficacit4 des anti-aromatases non st6roidiens (anastrozole et 14trozole) et


st4roidiens (exemestane) a 4t6 encore plus 6vidente lors des comparaisons au
tamoxif~ne (tableau IX).

Tableau I X - Essais randomis4s comparant les anti-aromatases au tamoxif~ne en premi6re


ligne m6tastatique.

Temps/l
l~tude Sch4ma (doses en Taux de B6n6fice
mg/m 2 progression
(nb patientes) r6ponse clinique
(mois)
tamoxif~ne 20 mg/j 17% 46 % 5,6
Nabholtz (353) 59 % p = 0,009 11,1 p - 0,005
anastrozole 1 mg/j 21%
Bonneterre tamoxif~ne 20 mg/j 32% 55%
(668) anastrozole 1 mg/j 32% 56 %
Resultats
tamoxif~ne 20 mg/j 27% 52% 7
combines
anastrozole 1 mg/j 29% 57% 8,5
(1021)
6,4
(sous-groupe des patientes ER et/ou PgR positifs)
10,7 p = 0,022
Mouridsen tamoxif~ne 20 mg/j 21% 38% 6
(916) letrozole 2,5 mg/j 32 % p = 0,0002 49 % p = o,ool 9,4 p < 0,0001
tamoxifhne 20 mg/j 17% 42%
Paridaens (122)
ex4mestane 25 mg/j 41% 57%

Les 4tudes nord-am4ricaine de Nabholtz (41) et internationale de Bonne-


terre (42) ont 4t4 congues sur le m4me sch4ma pour permettre d'analyser
leurs donndes combin4es. Seule l'6tude de Nabholtz retrouve un b6ndfice
pour l'anastrozole en termes de bdn4fice clinique et temps a progression (le
b4ndfice clinique 6tant ddfini c o m m e une r4ponse complhte, r6ponse partielle
ou maladie stable persistant plus de 24 semaines). Lorsque les donndes de
ces deux 4tudes sont combin4es (43), le temps a progression reste significati-
vement favorable pour l'anastrozole dans le sous-groupe des patientes dont
les rdcepteurs h o r m o n a u x sont positifs. L'6tude c o m p a r a n t le 16trozole au
tamoxifhne (44) a d6montr6 une sup4riorit4 en faveur de l'anti-aromatase
en termes de taux de r4ponse, de b4n4fice clinique et de temps a progression.
L'absence de traduction de ce bdndfice sur la survie globale peut s'expliquer
par le cross-over dont ont b4n4fici6 52 % des patientes dans le bras ldtrozole
et 50 % des patientes dans le bras tamoxif6ne. Les r4sultats 6valuant l'effica-
cit4 de l'exemestane (45) sont 4galement significatifs en termes de rdponses
et de survie.
Au total, les anti-aromatases ont d6montr6 une activit4 au moins 4quiva-
lente, voire supdrieure, a celle du tamoxif~ne en engendrant moins d'effets
secondaires. Les anti-aromatases sont devenus le standard en premihre ligne
th4rapeutique dans la prise en charge des patientes m6nopaus6es.
Traitement du cancer du sein mdtastatique 221

Place des anti-oestrog~nesputs

Les anti-oestrogenes ont prouv6 leur efficacit~ ~ travers leur chef de file, le
tamoxif~ne, mais le developpement d'anti-oestrog~ne pur de nouvelle g~n~ra-
tion a apporte une nouvelle possibilite th~rapeutique. L'efficacite du fulvestrant
a ete comparee ~ celle de l'anastrozole (46, 47) en deuxieme ligne d'hormono-
therapie et ~t celle du tamoxifene (48) en premiere ligne (tableau X).

Tableau X - Essais randomisds comparant le fulvestrant fi l'anastrozole en deuxieme ligne


et au tamoxit~ne en premiere ligne.

l~tude Temps/l
Sch6ma (doses Taux de B6n6fice
(nb progression
en mg/m2) r6ponse clinique
patientes) (mois)
anastrozole 1 mg/j 15,7 % 45% 5,1
Howell (451)
fulvestrant 250 mg/m 20,7 % 44,6 % 5,5
anastrozole 1 mg/j 17,5 % 36,1% 3,4
Osborne (400)
fulvestrant 250 mg/m 17,5 % 42,2 % 5,4
tamoxif~ne 20 mg/j 33,9 % 62% 8,3
Howell (587)
fulvestrant 250 mg/m 31,6 % 54 % p = 0,026 6,8

Apres progression sous une premiere ligne d'hormonotherapie, le fulvestrant


se revele aussi efficace que l'anastrozole. En premiere ligne, le fulvestrant n'a pas
pu demontrer sa non-inferiorite par rapport au tamoxifene. Toutefois, chez les
patientes RH positifs (42 % de la population), le taux de r@onse est plus eleve
dans le bras fulvestrant (44,3 % v e r s u s 29,8 % ;p = 0,01). Aujourd'hui, le fulves-
trant constitue une nouvelle ligne d'hormonotherapie.

Chez la patiente pr~m6nopaus6e


I1 est admis de longue date que, chez ces patientes, le tamoxif~ne a une acti-
vite equivalente ~ la castration ovarienne qu'elle soit chimique (agonistes de
la LH-RH), chirurgicale ou radiotherapique. Klijn (49) a montre dans un
essai randomise que l'association de la castration et du tamoxif~ne etait supe-
rieure aux monotherapies par castration ou tamoxif~ne. Un bendfice signifi-
catif en termes de reponses, de survie sans progression et de survie globale a
ete observe. La meta-analyse de Klijn (50) combinant les resultats de quatre
essais de phase III a demontre que l'association du tamoxifene aux agonistes
de la LH-RH est superieure ~ la castration seule en termes de taux de r@onse
(HR 0,67 ; p = 0,03), temps ~ progression (HR 0,70 ; p < 0,001) et survie globale
(HR 0,78 ; p = 0,02). Cette association est devenue le traitement de reference
chez les patientes prdmenopausees. L'activite des associations anti-aromatase et
analogues de la LH-RH est en cours d'etude et les resultats ne sont pas encore
disponibles.
222 Le cancer du sein

Quel avenir pour I'hormonoth~rapie ?


L'efficacit4 de l ' h o r m o n o t h 4 r a p i e a 4t4 consid4rablement am4lior4e lors de
la dernihre d4cade et ces molecules ont u n r61e cl4 dans la strat4gie de prise
en charge des patientes pr4sentant u n e 4volution m4tastatique. I1 est int4res-
sant de rappeler que l ' h o r m o n o t h 4 r a p i e repr4sente le p r e m i e r t r a i t e m e n t cibl6
utilis4 en canc4rologie a une p4riode o~ les n o u v e a u x traitements anticanc4reux
cibl4s suscitent l ' e n t h o u s i a s m e des oncologues. Ce rappel est a m u s a n t q u a n d
il parait 4vident que les futurs d4veloppements de l ' h o r m o n o t h 4 r a p i e r4sulte-
r o n t p r o b a b l e m e n t de leur c o m b i n a i s o n avec ces th4rapeutiques <<cibl4es ~. Les
c o m b i n a i s o n s de ces traitements cibl4s en cours d'4valuation sont m u l t i p l e s :
a n t i - a r o m a t a s e avec le t r a s t u z u m a b o u le lapatinib ou un inhibiteur de mTor.
Ces associations a l'efficacit4 parfois spectaculaire c o n f i r m e n t que l ' h o r m o n o -
th6rapie c o n t i n u e r a de jouer u n r61e m a j e u r dans les stratdgies th4rapeutiques
futures.

R4f4rences

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Cancer du sein associ la grossesse
P. Pautier et S. Delaloge

Introduction

La survenue simultan4e d'un cancer et d'une grossesse est rare. L'incidence


rapport4e des cancers pendant la grossesse est d'environ 1 pour 1000 grossesses.
Une femme sur 118 pr4sentant un cancer est enceinte au moment du diagnostic
(1, 2). Les cancers les plus fr4quemment diagnostiqu4s chez la femme enceinte
sont ceux de la femme en age de procr4er, ~asavoir le cancer du sein, les cancers
gyn4cologiques (cancer du col en particulier), les leuc4mies, les lymphomes, le
m41anome, le cancer thyroidien et les cancers colorectaux (3). Le cancer du sein
est le cancer le plus fr4quent pendant la grossesse.
Si 13 % des cancers du sein surviennent chez des femmes de moins de 45
ans, entre 0,2 % et 3,8 % de l'ensemble des cancers du sein surviennent pendant
la grossesse ou l'allaitement (4). Uincidence annuelle de cancer du sein pendant
la grossesse serait d'environ 3 500 aux l~tats-Unis (5). La pr4valence est en
augmentation en raison de l'age plus tardif des femmes lors de leur grossesse.
Un cancer du sein est diagnostiqu4 lors d'environ 1 grossesse sur 3000, la d4fi-
nition ~ cancer du sein pendant la grossesse ~ ayant 4t4 41argie a un diagnostic
port6 soit pendant la grossesse elle-m4me, soit dans les douze mois qui suivent
l'accouchement.
Si l'effet protecteur des grossesses ?a long terme sur le risque de cancer du
sein est bien connu, il semble cependant exister un effet transitoire d'aug-
mentation du risque dans les ann4es qui suivent l'accouchement, comme mis
en 4vidence dans une 4tude cas-t4moin su4doise (6). Cette observation a 4t4
4galement faite chez les femmes porteuses de mutations germinales des ghnes
BRCA1 et BRCA2, dont le risque de cancer du sein augmente notablement dans
les deux ann4es qui suivent la grossesse, avec pourtant au-del~a de 40 ans, un
effet protecteur 4quivalent a celui de la population g4n4rale (7, 8).
Une fois le diagnostic port4, les options th4rapeutiques sont modul4es par
la n4cessit4 de donner le meilleur traitement a la mhre, tout en minimisant les
risques pour l'enfant.
228 Le cancer du sein

Contrairement ~ ce qui a longtemps 6t6 pens6, le pronostic du cancer du


sein chez la femme enceinte semble aujourd'hui etre le meme que celui des
autres femmes ~tage et facteurs pronostiques identiques (9-11). En revanche, les
tumeurs sont souvent plus volumineuses, avec plus d'envahissement ganglion-
naire et une extension m6tastatique plus fr6quente (12). Le risque d'envahis-
sement ganglionnaire augmente avec le temps; pour des tumeurs ~ croissance
rapide (65 jours de temps de doublement), il est d'environ 1,8 % en un mois,
5,2 % en 3 mois et jusqu'~ 10,2 % en six mois.
On notera cependant que des 6tudes cas-t6moins sugg~rent un impact
pronostique ndgatif d'une grossesse r6cente (moins de deux ans avant le
diagnostic de cancer du sein) par rapport/t une grossesse plus ancienne (plus
de deux ans avant le diagnostic) (13).
I1 apparait aujourd'hui, au vu des donn6es de l'expdrience accumul6e que
nous allons r6sumer ici, que la prise en charge th6rapeutique au moins initiale
d'un cancer du sein (chirurgie, initiation de la chimiothdrapie) est compatible
avec la grossesse, dans des modalit6s ~ discuter prdcisdment en fonction du
terme de celle-ci.
De toutes les publications sur le sujet, l'interruption th6rapeutique de gros-
sesse ne semble pas augmenter la survie (14). La ddcision d'avoir recours ~ un
avortement th6rapeutique doit 6tre prise en regard des d6sirs de la patiente, du
stade et du pronostic de l'affection, de l'urgence ou non ~ r6aliser une chimio-
thdrapie et/ou une radioth6rapie spdcifiques selon leur compatibilit6 avec
la grossesse, et surtout du terme de la grossesse. Toute d6cision devrait etre
multidisciplinaire sur le plan m6dical et bien stir partag6e avec la patiente apr~s
information 6clair6e, d6taill6e sur l'affection, ses traitements, le pronostic du
cancer et de la grossesse.

Diagnostic et stadification

Le diagnostic est souvent plus difficile en raison des modifications physiologi-


ques du sein pendant la grossesse.
L'examen clinique devient plus difficile avec l'avancde de la grossesse. On
rappelle que toute femme enceinte doit avoir un examen clinique r6gulier des
seins, mensuel selon les recommandations.

Imagerie
Meme si la plupart des masses d6couvertes pendant la grossesse sont bdnignes,
toute masse suspecte ou douteuse doit etre explorde par imagerie et biopsie.
La mammographie avec une protection abdominale est parfaitement r6ali-
sable pendant la grossesse avec un risque minimal (15, 16). C'est un examen
performant, malgr6 la densit6 du parenchyme (17).
Cancer du sein associ~/~la grossesse 229

Selon Mazonakis, une dose de 200-400 mGy est d~livr~e par une mammo-
graphie standard bilat6rale, ce qui induit une exposition foetale inf6rieure ~ 50
mrad (0,5 btGy), bien en dessous des 10 rad (100 mGy) qui augmentent le risque
de malformation fcetale de 1% (18).
En premiere approche ou pour guider la biopsie, une 6chographie peut
~tre r6alis~e, mais on rappelle que pour toute masse douteuse ou suspecte une
mammographie sera indispensable. L'IRM avec injection de gadolinium n'a
pas prouv~ son innocuit6 totale pendant la grossesse, aussi son utilisation n'est
recommand6e aujourd'hui que si elle est indispensable.
Le bilan d'extension peut comporter une radiographie de thorax avec
protection abdominale, une ~chographie h6patique et une IRM sans injection
du rachis dorsal et lombaire pour exclure des l~sions osseuses secondaires (19).
Les scanners et scintigraphie osseuse ne sont pas recommand~s pendant la
grossesse, m6me si un scanner avec protection abdominale peut ~tre envisag6
partir du second trimestre.
Un bilan biologique pourra 6tre r~alis~. La grossesse peut causer une 61~vation
physiologique des marqueurs tumoraux, en particulier du Ca 15-3 utilis~ dans le
bilan initial, g des niveaux peu 61ev6s cependant et variables selon le terme.

Pathologie
Durant la grossesse et l'allaitement, des figures d'atypies cytomorphologiques
sont d4crites au sein du tissu normal, ce qui rend l'interpr4tation des 4chan-
tillons pr41ev4s par aspiration fine difficile (20). I1 est donc recommand4 de
r4aliser des vraies biopsies, en particulier lorsqu'il existe une masse palpable.
Comme pour chaque geste r4alis4 sur le sein d'une femme enceinte ou allai-
tante, il existe un risque de fistule d'un galactophore et un plus grand risque
d'infection et de saignement.
On retrouve des similitudes dans les facteurs histologiques et pronostiques
avec les cancers du sein des femmes jeunes en g~n~ral (21, 22).
Les types histologiques sont repr4sent4s dans les m4me proportions qu'en
dehors de la grossesse (19). Les carcinomes canalaires infiltrants sont les plus
frequents (75-90 %), suivis des carcinomes lobulaires infiltrants. Les carcinomes
inflammatoires restent rares (1,5-4 % des cas). Les formes intracanalaires pures
sont exceptionnelles.
Les tumeurs sont souvent de haut grade, avec des emboles vasculaires et
lymphatiques frequents, de plus grande taille et avec un taux d'atteinte ganglion-
naire ~lev4 (56-67 %). Les 4tudes ont montr4 que les tumeurs du sein associ4es
la grossesse ou ~ l'allaitement sont diagnostiqu4es ~un stade plus avanc4 que
des cas contr61es et le plus souvent n'expriment ni les r4cepteurs hormonaux
(environ 70 % des tumeurs sont n4gatives pour les r4cepteurs aux oestroghnes
RE et a la progest4rone RP) ni HER2/neu.
Dans la s4rie prospective de Middleton rapportant 39 cas, 32 sur 38 analys4s
sont des carcinomes canalaires infiltrants de haut grade, 61% pr~sentent un
230 Le cancer du sein

envahissement lymphovasculaire ; les r~cepteurs dtaient positifs pour les oestro-


g~nes dans 7 cas sur 28 test6s et pour la progest&one dans 6 cas sur 28 ; HER-
2/neu dtait positif dans 7 cas sur 28.

Options th rapeutiques

Chirurgie
Elle peut etre r6alis~e avec un risque minimal pour le ddveloppement du foetus,
quel que soit le terme de grossesse. I1 existe malgr6 tout un risque d'avortement
spontand ldgerement augmentS, si le geste est r6alis6 avant la douzi~me semaine
de grossesse (lid ~i l'anesth6sie g6n6rale).
Dans les publications, la majorit6 des patientes a eu une mastectomie, le plus
souvent pour 6viter l'irradiation pendant la grossesse, compte tenu du stade de
prdsentation ou par habitude des praticiens (23). La conservation mammaire
avec curage axillaire est cependant envisageable, en particulier chez les femmes
dont le diagnostic est port6 au troisi~me trimestre ou pour celles n6cessitant
une chimioth6rapie ndoadjuvante (stades avanc6s) (24).

Technique du ganglion sentinelle


Un certain nombre d'auteurs consi&rent la technique de biopsie du ganglion
sentinelle comme non utilisable pendant la grossesse. Tout d'abord le taux d'at-
teinte ganglionnaire est plus important, justifiant pour la plupart un curage
(25), et les risques de l'exposition du foetus aux radio-isotopes (/a court et long
terme) sont inconnus. Enfin, la migration mammaire du traceur pourrait ~tre
modifi6e dans le contexte de grossesse et de modifications du tissu mammaire
(25).
En 2002, le panel d'experts de la conf&ence de consensus sur le ganglion
sentinelle s'est d6clard contre son utilisation en routine chez la femme enceinte
avant d'avoir plus de donndes.
Le calcul des doses reques en dehors du site tumoral primitif et du ganglion
sentinelle pousse cependant certains auteurs ~ile proposer meme chez la femme
enceinte (26).

Chimioth~rapie
La d6cision de d6buter une chimioth&apie chez une femme enceinte est souvent
difficile ~ prendre. I1 faut en effet tenir compte du potentiel de mutag6nicit~ des
m6dicaments utilis~s, et donc du risque pour l'enfant, sans compromettre ni la
sant6, ni la vie de la m~re.
Cancer du sein associ~ ~ la grossesse 231

La possibilitd d'utiliser des antindoplasiques pendant une grossesse semble


largement ddpendante de la drogue utilisde, de son m6canisme d'action, de la
durde d'exposition du foetus ~ la drogue et de l'ttge gestationnel au moment de
l'exposition.
L'action des antin6oplasiques est, pour partie, d6pendante de leur capacitd
inhiber les cellules en cours de division. Le foetus est donc sensible aux anti-
ndoplasiques, tout spdcialement pendant le premier trimestre de la grossesse,
moment o~1 les cellules se divisent tr~s rapidement. Les anticanc&eux admi-
nistr~s pendant la premiere semaine de grossesse produisent probablement un
ph6nomene du <<tout ou rien ~ : avortement spontan6 ou enfant normal. Durant
le premier trimestre (moment de l'organogen~se), les drogues peuvent induire
des malformations cong6nitales et/ou un avortement. Durant les second et troi-
si~me trimestres, il n'est plus observd d'augmentation du nombre de malfor-
mations (27), mais il peut se produire un retard de la croissance foetale et du
ddveloppement psychomoteur, d6celable tardivement. La croissance neuronale
c~rdbrale se poursuit en effet durant cette p~riode, et des dommages apres le
premier trimestre peuvent induire microcdphalies, retards mentaux ou ddfauts
d'apprentissage ou du comportement.

T~.ratog~nicit~
La tdratog~nicit~ et le potentiel mutag~ne de la chimioth~rapie ont ~td clai-
rement d~montrds chez l'animal. Malheureusement, l'extrapolation des datas
chez l'animal ~tl'organogenese humaine n'est pas possible. Malgr~ tout, des tests
chez l'animal sont requis avant la mise sur le marchd d'un mddicament.
La phase critique de tdratog~nicit~ est le premier trimestre de la grossesse, au
moment de l'organogenese embryonnaire (27-29).
La plupart des s~ries rapportent peu de cas. L'incidence se situe entre 7 % et
17 % de malformations fcetales apres utilisation d'antindoplasiques pendant le
premier trimestre (27).
Les drogues les plus frdquemment assocides ~ des malformations cong&
nitales durant le premier trimestre sont les antimdtabolites, en particulier les
antagonistes de l'acide folinique que sont le mdthotrexate et l'aminoptdrine. Les
agents alkylants sont moins t~ratogenes. Les antibiotiques tels la daunorubicine
et la doxorubicine ne semblent pas augmenter le risque d'anomalies fcetales. I1
n'y a pas non plus de cas rapport~ de malformations avec le cisplatine, l'dtopo-
side ou les taxanes (30, 31). Cela peut, en particulier pour ces derniers, etre li6
au peu d'exp&ience dans cette situation particuliere.
L'utilisation de la doxorubicine pendant la grossesse est mieux ddcrite (32).
I1 existe une toxicitd foeto-embryonnaire, mais le risque est faible surtout apr~s
le premier trimestre et si les doses utilis~es de doxorubicine sont infdrieures/t
70 mg/m 2.
Des conclusions sont malgr~ tout difficiles ~t Otablir, mais il existe beaucoup
de cas d'enfants normaux pourtant exposds fi de la chimioth~rapie pendant le
premier trimestre.
232 Le cancer du sein

Chez le foetus expose ~t une chimiotherapie pendant les second et troisieme


trimestres de la grossesse, il n'y a pas plus de malformations congenitales que
chez les non exposes (4).

Toxicitd organique chez I'enfant exposd

La chimiotherapie peut avoir une toxicite directe chez l'enfant expose in utero.
Une myelosuppression peut induire des infections ou des hemorragies foetales
(33 % de nouveau-nes, dont la mere a regu une chimiotherapie pendant le
dernier mois de grossesse, ont une cytopenie/i la naissance (33)). Des necroses
myocardiques associees/i l'utilisation d'anthracyclines ont ete decrites (32, 34).
Une serie retrospective frangaise (35) a porte sur des patientes ayant regu un
ou plusieurs cycles de chimiotherapie pendant la grossesse pour un cancer du
sein. Chez 18 patientes ayant regu une chimiotherapie apres le premier trimestre,
17 enfants sont vivants dont 3 avec des complications liees/i cette chimiothe-
rapie (anemie, leucop4nie et retard de croissance) et 1 enfant est n6 vivant et
deced~ 8 jours plus tard de cause inconnue. Deux nouveau-nes ont presente des
complications liees/i la pr6maturite (insuffisance respiratoire transitoire). Les
17 enfants ont un developpement normal/l 42,3 mois de suivi median.
Une serie prospective americaine rapporte les resultats d'un traitement par
FAC 50 (5 fluoro-uracile, adriamycine et cyclophosphamide) chez 22 patientes
porteuses d'un cancer du sein pendant la grossesse (23). Toutes les patientes ont
ete traitees pendant le deuxieme ou le troisieme trimestre. Le temps median/i la
delivrance etait de 38 semaines (33/i 40 semaines). I1 n'y a pas eu de malforma-
tion congenitale. Un enfant avait un petit poids de naissance en rapport avec une
prematurite (rupture des membranes hyalines). I1 n'y a pas eu de complications
neonatales particulieres. Un enfant a developpe une neutropenie transitoire
(naissance deux jours awes la derniere cure) sans complication infectieuse.
Une autre serie non prospective a porte sur 24 patientes traitees en cours
de grossesse pour un cancer du sein ; 23 sur 24 patientes ont ete traitees awes
le premier trimestre. La patiente traitee pendant le premier trimestre a fait une
fausse couche ; pour les autres, il n'y a pas eu d'anomalie congenitale ni de
complication neonatale sev6re (36).
Des donnees encore limitees/i des ~ case reports ~ concernent l'utilisation de
nouvelles drogues comme le docetaxel ou le paclitaxel pendant la grossesse (37-
40). Des resultats en faveur d'une forte expression des proteines expulseurs de
drogues, comme la glycoproteine-P (PgP) ou autres (BRCP-1), suggerent que
les agents se fixant sur la tubuline comme le paclitaxel ou les vincaalcaloides
pourraient ~tre donnes avec securit6 pendant les deuxi6me et troisieme trimes-
tres de la grossesse.

Effets ~ long terme de I'exposition in utero ~ la chimiothdrapie (30)

Ils sont tres mal ddcrits, les cohortes d'enfants ayant et6 exposes pendant la
grossesse etant tres mal evaluees au long cours.
Cancer du sein associd ~ la grossesse 233

Croissance
Des anomalies de la courbe de croissance foetale sont d~crites essentiellement en
cas d'irradiation c~r6brale chez la m~re. Le m~canisme en est inconnu (d~ficit
fonctionnel de l'hormone de croissance lid ~ des dommages sur l'axe hypotha-
lamo-hypophysaire ?).
D~veloppement intellectuel
Les effets potentiels de la chimioth~rapie sur les fonctions cognitives et intel-
lectuelles apr~s exposition in utero sont peu connus et m6riteraient d'etre
explor6s. Une 6tude portant sur 17 enfants ayant 6t6 exposds in utero
des agents cytotoxiques et ayant pass~ un test neuropsychologique n'a pas
rapport6 d'anomalie (41).
Fonction gonadique
Sachant que certains agents de chimioth6rapie ont un effet nocif sur les testi-
cules et sur les follicules ovariens chez l'enfant et l'adulte, on peut craindre que
le m6me risque existe chez les enfants exposes in utero, mais cela n'a pas dt6
rapport6.
Seconds cancers
La carcinogen~se transplacentaire est document~e chez l'animal. La suscepti-
bilit6 semble exister surtout en fin de grossesse. Elle existe chez l'homme aussi.
Ainsi, l'exposition in utero, non pas g une chimioth6rapie anticancdreuse,
mais au didthystilbestrol (Distilbene | a 6td associ6e g des ad6nocarcinomes
cellules claires du vagin chez la jeune femme, lusqu'alors aucune s~rie n'a mis
en ~vidence une augmentation de l'incidence de pathologies canc6reuses chez
les enfants de m~re trait6e pour cancer pendant la grossesse.

En Pratique

Chimioth~rapie n~oadjuvante
I1 s'agit d'une pratique de plus en plus r~pandue pendant la grossesse, malgr~
l'absence de donn~es pertinentes sur la question. Le risque de progression
tumorale sous chimioth~rapie en situation neoadjuvante ne doit pas etre omis,
risque qui pourrait conduire fi une impasse th~rapeutique le cas ~ch~ant en
cours de grossesse. Ainsi, le rapport b~ndfice (conservation mammaire)/risque
doit etre pese dans les choix th~rapeutiques proposals ~ la patiente, en fonction
du terme. Dans le cas d'un cancer du sein inflammatoire, oh le seul choix est
une chimioth~rapie, le pronostic vital de la m~re doit etre pesd et une discussion
doit clairement avoir lieu concernant le maintien de la grossesse et les risques
encourus dans cette situation.
234 Le cancer du sein

Utilisation des taxanes


La probl4matique des taxanes est aujourd'hui essentielle, le standard th4rapeu-
tique dans les cancers du sein en situation adjuvante en cas d'envahissement
ganglionnaire, ou en situation n4oadjuvante, ayant migr4 r4cemment pour une
association soit concomitante soit s4quentielle de chimioth4rapie ~i base d'an-
thracyclines et de taxanes, doc4taxel ou paclitaxel.
Si trois ~i quatre cycles de FAC ou FEC peuvent 4tre administr4s au-del~i de
la quatorzihme semaine d'am4norrh4e, ce traitement est souvent aujourd'hui
trop court et l'oncologue est confront4 ~ deux choix : poursuivre le FAC/FEC
jusqu'au d4clenchement ou l'accouchement, autour de 36-37 semaines g4n4ra-
lement et faire alors un choix de traitement sous-optimal, ou poursuivre avec
un taxane, pour lequel les donn4es sont encore trhs partielles. De nombreuses
4quipes optent cependant aujourd'hui pour l'administration d'un taxane pour
un ~i deux cycles en toute fin de grossesse lorsque la question se pr4sente.
Date d'accouchement
Les recommandations pratiques veulent que la date d'accouchement soit
programm4e au mieux par l'4quipe obst4tricien-oncologue afin de minimiser
les risques obst4tricaux et les risques de perte de chance concernant le cancer.
Ainsi, un d4clenchement est souvent programm4 autour de 36-37 semaines,
qui permet de cibler la chimioth4rapie pour 4tre hors zone neutrop4nique et de
minimiser les risques infectieux inh4rents a un accouchement survenu sponta-
n4ment dans une p4riode potentiellement cytop4nique. La chimioth4rapie peut
4tre ainsi reprise en post-partum dans les meilleurs d41ais dans les 8 a 10 jours
environ et en toute s4curit4 dans notre exp4rience.

Conclusion

Le problhme de la chimioth4rapie pendant le premier trimestre de la grossesse


est le m4me que dans les autres tumeurs, avec un risque t4ratoghne non n4gli-
geable, et l'avortement th6rapeutique doit donc 4tre propos4. Une alternative est
la r4alisation de l'acte chirurgical en fin de premier trimestre afin que la chimio-
th4rapie ne d4bute dans tousles cas qu'au-del~t de la quatorzi6me semaine
d'am4norrh4e environ. L'administration de la chimioth4rapie pendant les deux
autres trimestres n'augmente pas le risque de t4ratog6nicit4. En revanche, il faut
informer la patiente du risque d'autres toxicit6s, comme les toxicit4s organi-
ques, incluant une toxicit4 non 4valu6e encore sur le d6veloppement du syst6me
nerveux central de l'enfant, les retards de croissance intra-ut4rins, et le risque
d'accouchement pr4matur4.
Cancer du sein associ4 a la grossesse 235

Radiothdrapie(42)
Les risques ont ~t~ dtudi~s chez l'animal, mais dgalement chez les femmes
enceintes expos6es et survivantes apr~s explosion nucl~aire ou celles expo-
s4es apr6s l'accident de Tchernobyl. Le risque t4ratogene est maximal au
premier trimestre de la grossesse, comme pour la chimioth4rapie (43). Des
malformations peuvent apparaitre ~ partir d'une dose de 0,1 ~t 0,2 Gy. Entre
8 et 15 semaines de grossesse, le risque concerne le ddveloppement intellec-
tuel. Aux deuxi~me et troisi~me trimestres, le risque potentiel apres expo-
sition est celui des cancers secondaires et leuc~mies. Une dose de 0,01 gy
reque par l'embryon augmenterait le risque de cancer de 40 % (risque de 3
4 pour 1 000).
La dose regue au foetus d4pend de la distance entre le centre du faisceau et
le foetus. Lorsque le foetus est strictement dans le pelvis (ddbut de grossesse),
celui-ci n'est expos4 qu'a environ 0,1 ~t 0,3 % de la dose totale (soit 5 a 15 cGy
dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein). Au troisihme trimestre,
le foetus est beaucoup plus proche des champs d'irradiation et peut recevoir
jusqu'~t 200 cGy pour le m4me traitement, mais les malformations congdnitales
ce moment de la grossesse sont trhs rares. I1 y a en revanche les risques de
cancers secondaires qui ne sont pas nuls aces doses.

Conclusion

L'irradiation externe mammaire est en principe contre-indiqu4e pendant la


grossesse. Elle peut, la plupart du temps, 4tre reportde ~ la fin de la grossesse
puisqu'une chimiothdrapie sera, sauf cas trhs exceptionnel, administrde au
prdalable.

Hormonoth~rapie
Le tamoxif~ne est un anticestrog~ne non stdroidien. Des anomalies ndona-
tales de l'appareil gdnital ont 4t4 ddcrites chez la souris femelle. Dans la litt4ra-
ture, il a 4t4 d4crit des grossesses normales sans anomalie foetale chez l'enfant
(en particulier dans l'4tude de Clark qui rapporte une s4rie de 85 patientes
ayant regu du tamoxifhne pendant la grossesse dans le cadre de la pr4vention
des cancers du sein, et pour lesquelles aucune anomalie foetale n'est ddcrite)
(44). Cependant, il est 4galement ddcrit des anomalies, comme le syndrome de
Goldenhar (anomalies de la face et vert4brales) ou d'autres anomalies cranio-
faciales (45) ou gdnitales (46), sugg4rant un effet sur le foetus et qui, si elles ne
sont pas directement rapportdes fi la prise de tamoxifhne, doivent induire la plus
grande prudence et contre-indiquer la prise de tamoxifhne pendant la grossesse.
Par ailleurs, nous n'avons pas de donndes ~ long terme sur le devenir des enfants
exposds in utero pendant la grossesse (fertilitG risque de cancer chez l'enfant
expos4 comme avec le di4thystilbestrol [Distilbhne|
236 Le cancer du sein

La question de l'administration d'anti-aromatases n'a pas lieu d'etre chez


une femme non m6nopaus6e et, qui plus est, enceinte.

Immunoth~rapie
Les donn6es concernant le trastuzumab, qui a eu rdcemment son AMM en
situation adjuvante pour le traitement des cancers du sein surexprimant ou
amplifiant HER2/neu, sont extr8mement limit6es. Deux cas sont rapport6s. Le
premier rapporte un anhydramnios qui a ~td r6solutif apres arret de l'herceptine
/t vingt semaines de grossesse (47) et une deuxieme grossesse normale malgr6
l'utilisation de trois cycles d'herceptine (48). Actuellement, le trastuzumab est
g6n6ralement utilis6 en fin de programme th6rapeutique, ce qui aujourd'hui ne
pose pas encore le probleme crucial de son administration en per-partum.

Conclusion

La prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein pendant la grossesse


doit etre multidisciplinaire. Le traitement doit etre clairement planifi8 en regard
des risques pour l'enfant. Au vu des donnSes existantes, la chimioth~rapie doit
etre dvitde pendant le premier trimestre de la grossesse et ne doit d~buter
qu'au-del/l de la quatorzieme semaine d'am~norrh~e environ. En cas d'urgence
(maladie m8tastatique par exemple), un avortement thSrapeutique peut etre
propose. La chimiothdrapie comme le FAC (5 FU, adriamycine, cyclophospha-
mide) peut etre utilisde sans risque tdratogene important durant les second
et troisieme trimestres. I1 faut, en revanche, informer les patientes des risques
immddiats et retardds de la chimiothdrapie. La chirurgie pourra etre r~alisde
sans probleme mais la technique du ganglion sentinelle n'est pas recommandde.
La radiothdrapie externe sera propos~e apres l'accouchement. L'utilisation des
autres thdrapeutiques comme les taxanes et le trastuzumab ne peut pas etre
recommandde durant la grossesse,/i ce jour et doit faire l'objet d'~valuations
prospectives. Le tamoxif~ne n'est pas recommand~ pendant la grossesse.
I1 existe une banque de donndes (Mulvihill registre 405-271-8685, e-mail:
John-Mulvihill@ouhsc.edu.) qui permet l'enregistrement des cas, ce qui facilite
la collection des donn~es sur les effets des diffdrents traitements du cancer,/i la
fois chez la mere et l'enfant, et ~i court et long termes. I1 existe 8galement un site
Internet qui d~livre un grand nombre d'informations sur les effets tdratogenes
connus de chaque drogue (http://www.motherisk.org.).
Cancer du sein associe ~ila grossesse 237

R f rences

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Particularit6s du cancer du sein
chez la personne
M a t t i S. A a p r o

En Europe et en Amdrique du Nord, les femmes porteuses d'un cancer du sein


sont 8g~es de plus de 65 ans dans 30 % ~ plus de 50 % des cas. Dans d'autres
rdgions, comme l'Afrique ou l'Asie du Sud-Est, la population est dans l'en-
semble plus jeune, et les donn6es 6piddmiologiques sont fragmentaires. I1 y a
moins de cas <<~g6s ~, mais il est difficile de savoir si le risque de d~velopper un
cancer du sein chez les femmes de plus de 65 ans est le meme qu'en Europe, ou
moindre. Nous savons que l'incidence est moindre dans l'ensemble des pays
en voie de d6veloppement, surtout dans les campagnes, alors que l'incidence
augmente dans les populations des villes, se rapprochant peu 8 peu des taux
europ6ens. Bien que tr~s nombreuses, ces patientes 8g6es ont 6t6 souvent exclues
des 6tudes cliniques jusqu'~ r6cemment. De nombreuses mauvaises raisons sont
avancdes pour expliquer cette situation, alors que nous savons qu'une femme
<~moyenne )~, figde de 70 ans, a une esp6rance de vie de 15 ans et devrait donc
pouvoir b6n6ficier de tous les traitements disponibles. A situation biologique
tumorale dgale, les femmes 8g8es ont en effet le meme pronostic que les femmes
plus jeunes. Par rapport aux femmes plus jeunes, elles pr6sentent plus souvent
des m6tastases au moment du diagnostic et d6cedent plus souvent d'autres
maladies que le cancer (1). Ces donndes sont illustr6es par les r6sultats d'une
observation de 2 919 patientes ~gSes de plus de 65 ans, dans un collectif de
9 228 patientes. La positivit~ de la tumeur pour les r6cepteurs aux oestrogenes
est plus frSquente chez les femmes ~tg6es que chez les femmes plus jeunes (84 %
contre 67 %); 58 % (contre 50 % chez les plus jeunes) n'ont pas d'invasion
ganglionnaire, alors que 20 % ont des tumeurs de plus de 5 cm, contre 13 %
chez les femmes de moins de 65 ans (2). Une autre sdrie importante est celle
de l'Institut National du Cancer de Milan qui a 6valud une cohorte de 1289
patientes de plus de 75 ans dans un groupe de 14007 patientes (3). Cette 6tude
italienne, tout comme deux autres 6tudes r6centes, ne confirme pas les donn6es
initiales sur la n6gativit6 ganglionnaire augment6e malgre l'augmentation de
la taille tumorale (4,5). Dans le travail de Molino, un groupe de 3 814 patientes
avec cancer du sein invasif opdrable a etd divis6 en cinq groupes bas6s sur l'~ge
240 Le cancer du sein

au moment du diagnostic. Une analyse multivari6e a montr6 que, chez les


femmes ~g6es, on trouvait des tumeurs plus grandes et en mSme temps une
fr~quence plus importante d'invasion ganglionnaire axillaire, une augmenta-
tion de l'invasion lymphovasculaire, des tumeurs plus fr6quemment positives
pour les r&epteurs aux oestrog~nes et ~ la progestSrone, avec un grade plus
b a s e t des indices de prolif6ration moindres, plus rarement positives pour le
c-erbB2. L'autre 8rude chez des patientes de plus de 75 ans ne comprend qu'un
collectif de 146 personnes parmi les 2 999 patientes trait6es par l'Institut Euro-
p6en d'Oncologie et a aussi montr6 que les tumeurs pT4 6taient plus fr6quentes
(6,7 % v e r s u s 2,4 %) et que l'invasion ganglionnaire 6tait plus frSquente (62,5 %
v e r s u s 51,3 %).

D tection pr&oce

Dans de nombreux pays, l'~ge limite pour les campagnes nationales de d6tection
pr&oce du cancer du sein par mammographie est de 70 ans. I1 existe cepen-
dant un nombre important de donn6es qui indiquent que cette limite devrait
atre repouss6e au moins ~ l'gge de 75 ans. Au-del/t, la mortalit6 naturelle des
patientes et la tendance des tumeurs ~ 8tre plus fr6quemment biologiquement
moins agressives diminuent probablement les b6n6fices que l'on peut esp6rer
d'une d6tection pr&oce (6-8). Comme il est peu probable que des 6tudes pros-
pectives de d6tection pr&oce puissent 6tre conduites dans la population de 75
ans ou plus, les autorit~s devront adopter des attitudes pragmatiques et proba-
blement tenir compte de l'6tat de sant6 g~n6ral des personnes de 75 ans ou plus
pour justifier ou non le remboursement d'un examen de d6tection pr6coce.

Comorbidit : un l ment compliquant I'approche


chez la personne

Une raison probable de non-participation des personnes gg6es aux


programmes de d~tection pr&oce et aux 6tudes cliniques est l'augmentation
des maladies non cancSreuses concomitantes au cancer dans cette tranche
d'gtge avanc6. I1 a 6t6 bien document6 que, alors que le nombre de patientes
qui souffrent d'un cancer du sein augmente avec l'fige, le nombre de celles qui
en d6c~dent diminue alors que l'fige avance, puisque les patientes vont d&6der
d'une autre maladie (9). I1 existe pour mesurer l'impact de cette comorbi-
dit6 de nombreuses mSthodes qui ont ~t6 bien d6finies et valid~es (Charlson,
CIRS-G) et mises en corrdlation avec la mortalit6, la dur6e de l'hospitalisa-
tion et l'invalidit6 dans de nombreuses 6tudes de populations (10). L'&helle
de Charlson se concentre sur une courte liste de maladies s6lectionn6es et
Particularitds du cancer du sein chez la personne figde 241

a l'avantage de la simplicitY. Elle est bas~e sur la mortalit4 a un an chez des


patients admis dans le service g~neral d'un h6pital de r4ference. L'~chelle
CIRS-G est beaucoup plus complete et permet d'attribuer une importance
relative aux differentes comorbidit4s rencontrees chez le sujet examine. La
structure du CIRS-G ressemble t~ celle des echelles de toxicite de I'OMS,
echelle bien connue des radio-oncologues et des oncologues medicaux. Le
CIRS-G classifie les comorbidites en quatorze systemes d'organes et donne un
degre d'importance t~ chaque condition entre l'absence de probleme (degre
0) et une condition mettant la vie du patient en danger (degre 4). Les scores
obtenus peuvent 4tre resumes de differentes manieres qui toutes conduisent
t~ un resultat semblable. Cette echelle comprend une evaluation des comorbi-
dites ~ risque de mortalite, et de celles qui n'engendrent pas de mortalite mais
affectent potentiellement les conditions de vie du malade. Ce type d'echelle
est combine avec d'autres instruments d'evaluation generale dans l'evaluation
geriatrique complete de la personne agee, appelee en anglais Comprehensive
Geriatric Assessment (CGA). I1 a ete demontre que, dans le cadre oncologique,
cette evaluation complete apportait un plus par rapport ~ la simple evaluation
d'un indice de performance selon ECOG. Les chercheurs qui ont rapporte
cette donnee ont etudie 363 patients ages (195 hommes et 168 femmes, age
median 72 ans), atteints de tumeurs solides (271) ou hematologiques (92). En
plus de l'indice de performance, la performance physique de ces patients a 4te
evaluee par l'appreciation codifiee des activites de la vie quotidienne (AVQ)
et des activites instrumentales de la vie quotidienne (AIVQ). Dans cette etude,
les comorbidites ont ete categorisees selon l'indice de Satariano. Une analyse
multivariee a montrd que les patients cancereux ages ayant un indice de
dependance augmente selon AVQ ou AIVQ avaient un risque double d'avoir
un indice de Satariano augmente par rapport aux patients independants.
L'evaluation geriatrique complete etait fortement associee h l'indice de perfor-
mance, avec un risque multiplie par 5 d'avoir un indice de performance de 2
ou 3 chez les patients dependants selon l'evaluation AVQ et AIVQ (11). L'uti-
lisation d'une approche aussi complete reste cependant limitee a des centres
specialises et il est necessaire d'essayer de simplifier l'evaluation geriatrique
complete. La Societe Internationale d'Oncologie Geriatrique (SLOG) a de ce
fait mis en place un groupe de travail pour evaluer ce type d'approche chez
le patient cancereux. Ce groupe a mis en evidence l'importance du niveau
de l'albumine sanguine, de la clearance calculee/t la creatinine et du taux
d'h4moglobine dans l'evaluation du malade, mais n'a pas pu retenir un degre
d'importance relatif de ces differents elements, qui doivent tous 4tre pris en
compte. Le groupe de travail indique qu'une evaluation geriatrique complete
permet de mettre en ~vidence des problemes inconnus par une approche plus
simple chez les patients, avec le potentiel d'am~liorer le pronostic t~ moyen
terme et de r4duire la duree de l'hospitalisation chez ces malades. I1 y a un
certain nombre de donndes qui indiqueraient une amelioration de la survie des
malades grace h l'utilisation de cette approche complete, et m~me un rapport
cotSt/benefice favorable ~ l'utilisation de ces instruments. Dans le domaine
242 Le cancer du sein

cancdrologique, l'utilisation de l'dvaluation gdriatrique complhte est encore


mal ddfinie et ndcessite des dtudes ultdrieures. Les approches simplifides ont
4t4 testdes dans des situations d'urgence ou dans des services d'admission
hospitaliers, mais leur utilisation est encore mal ddfinie et, de ce fait, le groupe
de travail de la SIOG n'a pas pu recommander un instrument simplifid par
rapport a un autre (12).

Maladie Iocalis e

Traitement mddical primaire


Des etudes non contr61des publides dans les anndes 1980 ont suggdrd que le
tamoxif~ne en traitement isold dtait efficace chez les patientes t~gdes atteintes
d'un cancer du sein non opdrdes. Les dtudes randomis6es ult6rieures ont donnd
des rdsultats semblables, mais ont amend des conclusions diffdrentes. Dans ces
dtudes, les patientes ont dtd randomisdes entre tamoxif~ne et chirurgie immd-
diate, ou tamoxif~ne seul par rapport it chirurgie immddiate suivie de tamoxi-
f~ne. Une dtude a conclu que la chirurgie ne devait etre utilisde que chez les
patientes rechutant apr~s tamoxifene (13). Cependant Robertson et al. ont
montrd qu'apr~s chirurgie et tamoxif~ne, 70 % des patientes dtaient libres de
maladie locale, alors que le tamoxifene seul ne permettait d'avoir un contr61e
local que dans 47 % des cas apr~s un suivi mddian d'environ trois ans (14).
Une autre dtude a montrd que la survie et la qualitd de vie des patientes dtait
semblable que l'on op6re ou non, mais que les patientes recevant du tamoxif~ne
seul avaient frdquemment besoin d'une modification de la thdrapeutique en
raison d'une progression locale ou locordgionale (15). Ces diffdrentes dtudes
ont toutes souffert d'une cohorte relativement modeste, ne permettant pas de
donner des conclusions statistiquement valables, auxquelles sont arrivds les
chercheurs qui ont mis ensemble les donndes des diffdrentes dtudes italiennes
et anglaises, et qui ont de ce fait montrd que la mortalitd due au cancer du
sein dtait augmentde chez les patientes traitdes par tamoxif~ne seul par rapport
/t l'utilisation de chirurgie et tamoxif~ne (16). L'introduction des anti-aroma-
tases, ldtrozole, anastrozole et exemestane, a permis de conduire d'autres dtudes
n6oadjuvantes qui ont ddmontr~ l'efficacit6 de ces medicaments dans cette
situation (17-18). L'une des 6tudes les plus importantes dans ce domaine est un
travail randomis~, en double aveugle, multicentrique, qui a compare le 16tro-
zole/t 2,5 mg au tamoxif~ne t~ 20 mg chez 337 patientes post-mdnopausiques
avec des tumeurs endocrinosensibles (19). Au ddpart, ces patientes avaient dtd
dvaludes par le chirurgien comme inopdrables (14 %) ou non candidates it une
chirurgie conservatrice (86 %). Le but primaire de l'dtude 6tait de comparer
les rdponses objectives partielles et compl6tes ddtermindes par la palpation, et
le rdsultat a dtd clairement en faveur de l'utilisation du ldtrozole, avec 55 % de
Particularit4s du cancer du sein chez la personne ag4e 243

rdponses contre 36 % avec le tamoxifhne (p < 0,01). Dans les ddterminations


secondaires, la r6ponse par ultrason 6tait de 35 % contre 25 % (p = 0,042), la
r6ponse mammographique dtait de 34 % contre 16 % (p < 0,001) et le pourcen-
tage de chirurgies conservatrices a dtd de 45 % dans le bras avec 16trozole, contre
35 % dans le bras avec tamoxif~ne (p = 0.0222), confirmant donc l'impression
clinique de sup6riorit6 du 16trozole. I1 importe de relever que la dur6e de trai-
tement hormonal n'a pas besoin de d6passer trois mois s'il n'y a pas de r6ponse
clinique significative pendant les trois premiers mois et que ces patientes r6frac-
taires ne b~ndficient pas d'une prolongation du traitement pr6opdratoire.
L'ensemble des dtudes comparant un traitement endocrinien primaire
avec tamoxif~ne ~ la chirurgie avec ou sans traitement endocrinien ultd-
rieur postchirurgical, a 6t6 revu dans une analyse de type Cochrane dans un
collectif de patientes gtg6es de 70 ans ou plus et op6r6es pour leur cancer du
sein. Le risque proportionnel a 6t6 d6riv6 des r6sultats 6valu6s en fonction
du temps jusqu'~ l'dv6nement et un modele de type <<effet-fixe ~ a 6td utilis6
pour cette m6ta-analyse. Sept 6tudes ont dt6 identifides comme utilisables,
mais six seulement avaient des donn6es suffisantes par rapport au moment
jusqu'~ l'6v6nement alors qu'une dtude n'6tait encore que sous forme d'un
r6sum6 non utilisable pour la m6ta-analyse. La qualit6 de la randomisation
a dt6 vdrifide et estimde comme ad6quate dans trois des 6tudes et mal ddcrite
dans les quatre autres. Les donndes ont 6td dvalu6es sur un ensemble de 869
ddc~s chez 1 571 femmes, et la m6ta-analyse n'a pas permis de montrer une
diff6rence statistiquement significative en faveur de la chirurgie par rapport ~t
un traitement endocrinien seul en termes de survie globale dans cette popula-
tion. Cependant, la survie sans rechute 6tait significativement meilleure dans
le groupe avec chirurgie, avec un risque proportionnel de 0,55 (intervalle
de confiance 95 % allant de 0,39 ~ 0,77, p = 0,0006). De ce fait, cette mdta-
analyse a conclu qu'un traitement hormonal isol6 ne devrait etre propos6 que
pour les patientes effectivement inop6rables pour des raisons m6dicales ou
qui refusaient la chirurgie (20).

Chirurgie
Bien que la chirurgie du cancer du sein soit bien tol6r6e meme ~ un age tr~s
avanc6, des dtudes montrent que le simple fait de l'~ge avancd va diminuer la
fr~quence du geste chirurgical, conduisant ~t un sous-traitement qui peut avoir
des consdquences tout ~ fait d6favorables (20). Les risques de mortalit6 op~ra-
toire dans la population tres ~g~e ont 6td rapport6s, comme 6tant de 1%
2 % (21-22) et sont essentiellement d6pendants de la prdsence de maladies
concomitantes qui doivent etre correctement 6valu6es dans ce type d'approche
chirurgicale 6lective. Les techniques modernes d'anesth~siologie diminuent
consid6rablement les complications durant le geste chirurgical et les difficultds
post-anesth6sie que l'on rencontre chez la personne ~gde et, de ce fait, ne consti-
tuent pas un 616ment limitant (23).
244 Le cancer du sein

Radioth4rapie

L'4tude randomis4e appel4e Milan III a compar4 la quadrantectomie avec


dissection axillaire et radioth4rapie (QUART) avec la quadrantectomie
avec dissection axillaire sans radioth4rapie compl4mentaire (QUAD) (24).
Entre 1987 et 1989, 579 patientes avec carcinome du sein de moins de 2,5 cm
ont 4t4 randomis4es entre ces deux approches th4rapeutiques. L'4tude a
compris deux 4valuations primaires,/i savoir la rechute dans le sein op4r4 et la
mortalit4 de toute cause. Le groupe de patientes avec chirurgie seule a pr4sent4
une incidence cumulative/i 10 ans de 23,5 % de rechute dans le sein op4r4 (59
cas sur 273), alors que le groupe soumis/i une radioth4rapie compl4mentaire
avait une incidence/i 10 ans de 5,8 % (16 cas sur 294). Cette difference 4tait
nettement marquee chez les patientes de moins de 45 ans, avec une tendance/i
la diminution de la fr4quence des rechutes malgr4 l'absence de radioth4rapie
chez les patientes de 65 ans ou plus, et les courbes de survie entre les deux
cohortes sont superposables avec une valeur de p = 0,326. I1 faut cependant
noter une probable am41ioration de la survie chez les patientes recevant une
radioth4rapie alors que la tumeur 4tait accompagn4e de ganglions positifs,
autrement dit les patientes ~ haut risque. Ces donn4es ont cependant 4t4
contredites par d'autres 4tudes qui indiquent que les patientes plus fig4es ont
tout de m4me un risque de rechute non n4gligeable (25), cependant toujours
sans influence sur la survie ultime des malades. Une 4tude conjointe de diff4-
rents groupes nord-am4ricains (CALGB, RTOG, ECOG) chez des patientes
fig4es de plus de 70 ans avec des tumeurs au stade clinique I, avec r4cepteurs
hormonaux positifs et recevant un traitement au tamoxifhne aprhs chirurgie
localis4e, a 4t4 conduite entre juillet 1994 et f4vrier 1999 pour 4valuer l'im-
portance de la radioth4rapie compl4mentaire. L'4valuation a 4t4 pr4sent4e
avec une m4diane de suivi de 28 mois, chez 647 patientes entr4es dans l'4tude.
Parmi les 319 patientes recevant le tamoxifhne seul, on a not4 6 rechutes loco-
r4gionales (4 au niveau du sein et 2/l l'aisselle) pour un taux annuel de 0,9 %,
par rapport/i l'absence complhte de rechute chez les patientes ayant re~u une
radioth4rapie. Un cancer controlat4ral a 4t4 observ4 dans 4 cas de patientes
trait4es par tamoxifhne et chirurgie, contre 5 cas dans la cohorte trait4e par
tamoxifhne, chirurgie et radioth4rapie. Les m4decins et les patientes ont
consider4 que le r4sultat esth4tique aprhs l'utilisation de la radioth4rapie 4tait
moins favorable qu'en l'absence de radioth4rapie. Cette 4tude n'a donc pas
permis, sous la r4serve d'une courte p4riode de suivi, de mettre en 4vidence
que la radioth4rapie compl4mentaire soit utile sur le plan de la survie pour
les patientes et la raret4 des rechutes observ4es a fait conclure/i de nombreux
observateurs que la radioth4rapie compl4mentaire/i la chirurgie conservatrice
4tait une option/i discuter avec les patientes plut6t qu'un standard/l appliquer
de fa~on indiscrimin4e chez les femmes ~g4es avec petite tumeur endocrino-
sensible (26). Cependant, ce point de vue n'est certainement pas partag4 par
d'autres groupes, par exemple : une 4tude chez 4 836 femmes fig4es entre 50 et
Particularit4s du cancer du sein chez la personne ag4e 245

89 ans, avec une tumeur T1-T2, N0-N, M0. Dans ce collectif, 773 patientes
6taient gtgdes de 75 ans ou plus et ont dte compardes aux patientes gtg~es de 50
~t 64 ans (2 398), et de 65 h 74 ans (1665). Cette 6tude a un suivi nettement
plus long, ~ savoir de 7,5 anndes. Les auteurs ont notd que la radiothdrapie
n'a pas 6t6 pratiqu6e chez 7 %, 9 % et 26 % des patientes, ~ savoir respective-
ment dans les cohortes des tranches d'gtge 50-64, 65-74, et _< 75 (p < 0,0001).
L'absence de radioth6rapie a conduit/a une diminution du taux de contr61e
local, de survie spdcifiquement liee au cancer du sein et meme par rapport/a la
survie globale des patientes, en depit de caractdristiques tumorales, et meme
en ddpit d'une augmentation, dans cette dtude, de la frdquence d'emploi d'un
traitement adjuvant compl6mentaire chez des patientes de 75 ans. Les auteurs
soulignent que ces donn~es supportent l'hypoth~se qu'un contr61e local
inad~quat est associ~/a une survie r6duite, meme chez les patientes gtgdes (27).
Les donndes ~pid~miologiques am~ricaines appel6es <<Surveillance, Epidemio-
logy, and End Results (SEER) ~ ont permis d'identifier, pendant la p6riode de
janvier 1992/a d6cembre 1999, 8 724 femmes ~gdes de 70 ans ou plus, trait6es
de fagon conservatrice pour un cancer du sein/a ganglions ndgatif, r6cepteurs
oestrogenes positifs ou inconnus. Les investigateurs ont fait une ~valuation
statistique par rapport ~ la possibilit~ que l'irradiation diminue le risque de
rechute locale par cancer ou le risque de mastectomie apr~s traitement conser-
vateur. L'irradiation a ~t~ associ~e avec une diminution du risque de rechute
de 4 ~v6nements par 100 femmes, avec 5 ans de suivi,/t savoir une diminution
du nombre d'~v6nements de 5,1 sans irradiation/a 1,1 avec irradiation. Avec
8 ans de suivi, le nombre d'6vdnements augmente ~ 8 sans irradiation et 2,3
avec irradiation (p < 0,001, test log-rank). Les auteurs ont aussi dvalud l'in-
fluence de la comorbiditd en indiquant que les patientes ayant le plus grand
bdn6fice de l'irradiation sont celles sans comorbidit~, agnes de 70/a 79 ans,
avec un nombre de patientes devant etre traitdes pour pr6venir un ~v6nement
de 21 /a 22, alors qu'il faut traiter 61 /a 125 patientes pour ~viter un dvdne-
ment chez les patientes ~g6es de 80 ans ou plus avec comorbidit~ mod6r6e ou
s6v~re (28). Signalons enfin que les techniques d'irradiation p~riop~ratoire
sont en phase de d6veloppement et pourraient apporter un grand bdn~fice
pour les patientes, en simplifiant le traitement radioth~rapeutique qui serait
appliqu~ lors du temps op~ratoire chez les patientes ~g6es, lesquelles ~prou-
vent encore plus que les autres de la difficult~/a venir quotidiennement au
centre de radiothdrapie ; ce progr~s sera certainement marquant et permettra
probablement de diminuer consid~rablement le nombre de patientes ne rece-
vant pas une radiothOrapie compl6mentaire.
part cette technique en ddveloppement, pour completer ce chapitre, il
faut signaler la possibilit~ de traitements hypofractionn6s, qui ont 6t6 utilisds
chez 115 patientes d'~ge mddian de 83 ans, le traitement dtant appliqu~ une
fois par semaine/~ raison de 6,5 Gy pour une dose totale de 32,5 Gy en cinq
fractions, et suivi de 1/a 3 fractions de 6,5 Gy sur le site tumoral. Avec un suivi
de 41 mois, les auteurs rapportent une absence de progression locale sur 5 ans
estim~e ?a 78 % (29).
246 Le cancer du sein

Traitements adjuvants
L'overview d'Oxford a ddmontre les avantages du traitement adjuvant par
tamoxif~ne m4me chez des patientes agees de plus de 70 ans, et ce traitement
est un standard en discussion pour le traitement de patientes agees avec tumeur
positive pour les recepteurs aux oestrog6nes. La r4duction du risque de rechute
est semblable, proportionnellement, chez les patientes avec ou sans invasion
ganglionnaire, sous tamoxif~ne, et l'effet sur la mortalite est de meme propor-
tionnellement semblable dans les deux groupes. La chimiotherapie n'a pas ete
4valu4e chez un groupe suffisant de patientes ag4es de plus de 70 ans (30) pour
qu'une conclusion statistiquement valable puisse 4tre tiree. Les etudes avec les
anti-aromatases ne sont pas encore suffisamment avancees pour pretendre au
remplacement absolu du tamoxif'ene dans la situation adjuvante (31 ) et la morbi-
dite de type ost4openie-osteoporose peut eventuellement poser un probRme
chez les patientes ag4es, qui a la base ont dej~a moins de reserves osseuses. Chez
les patientes plus jeunes, l'efficacite de l'acide zoledronique, un bisphosphonate
intraveineux puissant, a ete demontree (32), dans des 4tudes utilisant des anti-
aromatases, comme pouvant prevenir l'evolution vers une osteoporose. Notons
que le consensus de St. Gall n'a pas d'indication sp4cifique liee ~ l'age avanc4
des patientes (33).
Le b4n4fice d'une chimiotherapie chez les patientes de plus de 70 ans ne
devrait pas 4tre different, face a une biologie tumorale semblable, a ce qui se
passe chez les autres femmes post-menopausiques entre 50 et 69 ans. De ce
fait, cette barrihre est strictement artificielle. Les donnees de l'overview d'Ox-
ford publiee en 2005 indiquent que chez les patientes entre 50 et 69 ans, la
chimiotherapie amine une reduction de mortalite de 9,6 % (diminution de
42,9 % ~ 33,3 % de la mortalite ~ 5 ans) chez les patientes avec tumeur negative
pour les recepteurs aux oestroghnes et positive pour l'invasion ganglionnaire,
et que ce benefice est de 4,9 % chez les patientes avec des tumeurs positives
pour les recepteurs aux oestroghnes (diminution de 28,9 % ~ 24 %) lorsque l'on
compare la chimiotherapie plus tamoxif~ne au tamoxif~ne seul. Dans ces condi-
tions, il importe de soutenir les etudes adjuvantes en cours, qui seules permet-
tront de decider quelle est la meilleure attitude chez la patiente agee. L'etude
nord-americaine a et4 close fin decembre 2006, comparant AC ~ CMF et
capecitabine orale. I1 est remarquable que cette etude n'ait pas de bras contr61e,
sans chimiotherapie, et l'etude allemande compare capecitabine ?a l'absence de
chimiotherapie chez les patientes agees avec tumeur negative pour les recep-
teurs aux oestrog6nes. L'etude allemande evalue aussi l'utilisation d'un bisphos-
phonate chez les personnes agees dans la situation adjuvante. Le groupe IBCSG
a decide d'evaluer la doxorubicine liposomale pegylee v e r s u s bras contr61e ou
v e r s u s cyclophosphamide ~ faible dose et methotrexate (traitement metrono-
mique). Les etudes conduites en Europe evaluent aussi de faqon prospective
le score de Charlson, l'analyse appelee VES-13, les taux d'hemoglobine et d'al-
bumine et la clearance, ainsi que la clearance a la creatinine calculee comme
determinants de la tolerabilite et de la toxicite d'une chimiotherapie.
Particularit4s du cancer du sein chez la personne fig4e 247

Traitement de ia maladie m tastatique

Le traitement endocrinien devrait etre conduit sur plusieurs lignes th&apeu-


tiques, aussi longtemps que la menace vitale due g la maladie mdtastatique
n'est pas telle qu'une chimiothdrapie devrait etre mise en place en raison de
sa rapiditd d'action, lorsqu'elle est efficace. I1 importe aussi de remarquer que
de nombreuses tumeurs dites ndgatives pour les rdcepteurs aux hormones sont
en fait des fauxndgatifs et qu'en cas d'dvolution biologique compatible avec
une prdsence de rdcepteurs aux cestrog~nes, g savoir une mdtastatisation lente, ?a
prddominance osseuse, une thdrapeutique endocrinienne devrait etre envisagde
initialement, avant d'utiliser la chimiothdrapie. Dans le cadre de la maladie
mdtastatique, le tamoxifene semble avoir perdu sa premiere place par rapport
aux anti-aromatases (31). L'emploi de la chimiothdrapie demande bien 6videm-
ment l'dvaluation de la comorbiditd des patientes, qui peut etre un facteur ddter-
minant par rapport/a la toldrance envers la chimiothdrapie et qui peut ndcessiter
une adaptation des doses de traitement (10). La monothdrapie, si possible dans
une sdquence prdddterminde, semble etre une approche de choix en cas de
maladie mdtastatique, la polychimiothdrapie permettant simplement d'obtenir
un taux de rdponse plus important, ce qui serait ddterminant seulement dans
des situations de mdtastases, avec une implication immddiate sur la survie
court terme de la malade. La capdcitabine est un mddicament actif et bien toldrd
par la personne ~gde, ~ condition d'adapter son dosage ~tla clearance/a la crdati-
nine (34). Un autre mddicament bien toldrd par la personne ~gde semble etre la
doxorubicine liposomale pdgylde, qui n'a pas de toxicitd cardiaque significative
et pour laqueUe un dosage de 50 mg/m 2 toutes les 4 semaines a dtd indiqud
comme dtant acceptable chez des personnes ~gdes sans comorbiditd importante
(35). Notons aussi le ddveloppement de la vinorelbine orale et de la gemcitabine
pour utilisation chez la personne gtgde avec cancer du sein (36-37). Les patientes
avec mdtastases osseuses et lytiques devraient toutes recevoir des bisphospho-
nates, sous forme orale ou intraveineuse (38-39).

Conclusion

La ddtection pr6coce du cancer du sein chez les patientes ~gSes avec comorbi-
ditd, ainsi que le traitement du cancer du sein chez les patientes tres ~gdes qui
ont plusieurs maladies concomitantes restent des domaines encore peu dvaluds.
I1 importe de retenir que la chirurgie garde son importance chez toute patiente
~gde et qu'une chimiothdrapie adjuvante doit etre considdrde sans utiliser une
barriere artificielle d'gtge, en tenant compte du risque de rechute et du risque de
ddces lid ~ une autre maladie que le cancer du sein. Des donndes sur la toldra-
bilitd/a long terme des anti-aromatases chez la personne ~gde sont ndcessaires,
248 Le cancer du sein

afin de savoir si le risque d'6vdnement de type fractures osseuses est m o i n d r e ou


supdrieur par rapport t~ celui des patientes post-m6nopausiques plus jeunes. Les
traitements de soutien doivent p e r m e t t r e de faire mieux passer les chimioth~-
rapies chez la personne ttgde (40), qui doivent bien 6 v i d e m m e n t etre adapt6es t~
l'6tat physiologique de la malade.
L'utilisation des nouveaux agents biologiques p o u r le traitement des
personnes tlg6es avec cancer du sein sort du cadre de ce chapitre, aussi par
m a n q u e de donndes sp6cifiques p o u r cette population.

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in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer 42:2433-53
Cancer canalaire in situ (CCIS)
B. C u t u l i

Introduction

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) correspond ~i une prolif6ration cellulaire


maligne d~velopp4e ~i l'intdrieur des canaux galactophoriques et/ou des termi-
naisons ductolobulaires du sein. La 16sion n'atteint pas la membrane basale et il
n'y a donc pas de risque de diss4mination ganglionnaire ou h~matog~ne.
Le CCIS est consid~r6 par la majorit4 des auteurs comme une dtape interm&
diaire dans le processus de cancdrisation entre l'hyperplasie 6pith41iale atypique
et le cancer invasif (1).
Au ddbut, il s'agit donc d'une maladie strictement intramammaire, th4ori-
quement gu~rissable ~i 100 %. Son risque 4volutif est repr~sent~ par la progres-
sion vers un cancer invasif qui peut ensuite donner une atteinte ganglionnaire
et des m6tastases (2).

Epiddmiologie descriptive et analytique

Dans les anndes 1980, les CCIS reprdsentaient 1 ft. 3 % des cancers du sein. Dans
l'dtude de la CANAM conduite en France entre 1988 et 1990, on retrouvait
3,7 % des CCIS parmi les 3 007 femmes analys6es (3). En Am4rique du Nord
et en Europe, gr;ice au developpement du d4pistage mammographique, l'in-
cidence a ~td multiplide par trois ou quatre. Les CCIS repr6sentent d~sormais
15 ~i 20 % de l'ensemble des cancers du sein et environ 25 ~i 30 % des cancers
ddtect~s par mammographie (4). Aux l~tats-Unis, on comptait en 2003 environ
203 000 nouveaux cancers du sein infiltrants et 53 000 CCIS, dont 50 % entre 40
et 60 ans et 40 % entre 61 et 80 ans (5).
L'augmentation de l'incidence se retrouve dans toutes les tranches d';ige,
mais tout particulierement entre 52 et 59 ans (6).
252 Le cancer du sein

Les facteurs de risque de survenue des CCIS sont similaires ~tceux des cancers
infiltrants : antecedents familiaux de cancer du sein (surtout avant 50 ans),
l~sions mammaires b6nignes pr~alables, menopause tardive, nulliparit~, faible
nombre de grossesses et/ou premiere grossesse apr~s 30 ans (7). En revanche, le
traitement hormonal substitutif (THS) semble sans influence.

Circonstancesde diagnostic

Depuis plusieurs ann6es, les CCIS sont presque toujours diagnostiqu6s par
mammographie ; un Observatoire national a permis recemment l'evaluation de
1289 CCIS en France entre 2003 et 2004 (Etude PRACCIS) (8). Le diagnostic
a ~t~ fait par mammographie dans 88 % des cas. I1 s'agit dans 80 ~ 85 % des
cas d'un foyer de microcalcifications, ou parfois une zone de surdensit6 ou de
distorsion architecturale, voir l'association des deux (6, 9).
Beaucoup plus rarement, on retrouve une tumeur palpable, un ecoule-
ment mamelonnaire (le plus souvent sanglant), ou une maladie de Paget
du mamelon. Quelques cas sont decouverts lors d'une chirurgie pour
lesion mammaire benigne (fibroadenome, kyste) ou lors d'une plastie de
reduction.

Bilan mammographique

La mammographie (analogique ou numerique) reste l'examen indispensable


pour la detection et le bilan lesionnel des CCIS. On y deckle le plus souvent un
ou plusieurs foyers de microcalcifications dont la morphologie et la topogra-
phie sont variables. I1 s'agit d'images classees ACR4 ou 5 (repectivement 62 %
et 28 % dans l'Observatoire National Fran~ais). En plus des cliches de base
(craniocaudal et oblique externe), des cliches compl6mentaires sont indispen-
sables tels que le profil strict (interne ou externe) et surtout les agrandissements
centr~s qui permettent une meilleure ~valuation de l'~tendue des microcalcifi-
cations (6). Cela est particuli~rement important pour les lesions de bas grade
qui correspondent souvent ~ des foyers de microcalcifications punctiformes
la limite de la visibilit6 sur les incidences standards (risque de sous-estimation
lots de l'ex~r~se chirurgicale).
La verification de la qualite optimale lors de la realisation des cliches est
donc indispensable, et ce d'autant que les lesions sont de tr~s petite taille. Le
compte rendu mammographique doit comporter une description morpholo-
gique du (des) foyer(s) de microcalcifications et leur topographie, la forme et
la taille du foyer. Les 6ventuels signes associ~s (opacitY, surdensit~, distorsion
architecturale) et l'6volution dans le temps doivent ~galement Otre d~crits (9,
Cancer canalaire in situ (CCIS) 253

10). Plusieurs 6tudes ont 6tabli des corr61ations entre la morphologie des calci-
fications et le pourcentage de malignit6 (tableau I).

Tableau I - relation entre le type de microcalcifications et le pourcentage de malignitd.

TYPE DE CALCIFICATION
Rondes Polymorphes
Poudreuses Vermiculaires
Punctiformes Punctiformes
Amorphes Arborescentes
R6guli6res Irr6guli~res
R~f~rences % Malignit6 % Malignit6 % Malignit6 % Malignit6
LI~GAL 1984 19 39 59 96
DE LAFONTAN 1994 10 19 28 71
BERTRAND 1999 27 32 65 100

L'echographie n'est pas un examen de depistage, mais peut apporter des


informations complementaires en cas de seins denses ou de presence d'une
opacite et/ou d'une distorsion architecturale. Elle peut detecter une eventuelle
lesion invasive associee (6). L'IRM est en cours d'evaluation, en particulier chez
les femmes jeunes avec predisposition gen~tique.

Diagnostic prdth6rapeutique

Pr61~vement ~ I'aiguille fine


La ponction cytologique est deconseillee pour les foyers de microcalcifications,
car l'examen cytologique ne peut assurer le caract~re non invasif d'une prolif&
ration maligne (6).

Biopsies percutan~es
Le diagnostic pr6operatoire est recommande pour les lesions mammaires invasives
et non invasives. Cette procedure devrait etre realisee dans au moins 80 % des cas
selon les r~gles de l'European Society of Mastology (EUSOMA) (11). Elle permet
une optimisation de la prise en charge chirurgicale initiale (exdr~se large, avec
marges suffisantes d'embl~e) et r~duit de faqon tres significative le nombre d'in-
terventions (en cas de traitement conservateur comme de mastectomie) comme
cela a ete demontre dans l'Observatoire National Franqais (tableau II) (8).
Les biopsies percutanees correspondent ~ des microbiopsies (sans aspira-
tion), le plus souvent par des aiguilles 14 Gauge, alors que les macrobiopsies
sont realisees par des syst~mes plus complexes, ~t aspiration, avec des aiguilles
de calibre plus important, de 8 ou 11 Gauge (6). Une <<sous-stadification >>
254 Le cancer du sein

16sionnelle peut ~tre observ~e dans environ 15 ~ 25 % des cas et un pr~l~vement


biopsique montrant des l~sions de CCIS peut correspondre ~ une l~sion micro-
infiltrante, voir ~ un v6ritable cancer invasif (6).

Tableau I I - Corr61ations entre le nombre d'interventions et la r~alisation d'une biopsie


pr~alable dans l'Observatoire National Franqais (8).

Groupe chirurgie conservatrice (+/- RT) n = 896


Absence de Biopsie Microbiopsie Macrobiopsie
Intervention
( n - 257) ( n - 175) ( n - 334)
1 72,4 % 83,4 % 92,3 %
2(3) 27,6 % 16,6 % 7,7 %
p < 0,0001
Groupe mastectomie n = 393
Absence de Biopsie Microbiopsie Macrobiopsie
Intervention
( n - 138) ( n - 91) ( n - 163)
1 10% 53,8 % 58,3 %
2(3) 90 % 46,2 % 41,7 %
p < 0,0001

Cette sous-stadification est plus fr~quente en cas de prd~vement par microbiopsie


et pour les l~sions ~tendues. Ce brian diagnostique n&essite une 6troite collaboration
entre radiologue et pathologiste, avec v6rification de la qualit~ du ciblage (clich6s de
contr61e pr~- et post- proc6dure) et de la repr~sentativit6 des pr~l~vements.

Traitement chirurgical
Aprhs confirmation du diagnostic de CCIS, par un pr416vement biopsique, la
chirurgie doit obtenir, comme pour les cancers invasifs, une ex4rhse complhte
avec si possible un excellent r4sultat esth4tique. Dans tous les cas, un rep4rage
pr4alable est indispensable. La mise en place de deux ou trois rephres facilite le
geste en cas de 14sion 4tendue.
La pi&e doit 4tre transmise orient4e au pathologiste avec une radiographie
afin de v4rifier l'ex4rhse totale des microcalcifications par comparaison avec les
mammographies pr4op4ratoires. Un encrage est ensuite r4alis4, afin d'analyser
pr&is4ment les limites d'ex4r6se et de mesurer les marges (distance s4parant les
foyers de CCIS de la limite chirurgicale la plus proche) (6).

Compterenduanatomopathologique
La conf4rence de consensus de 1997 (1) a ~tabli que la description anatomo-
pathologique des CCIS doit pr&iser le grade nucl4aire, la pr4sence 4ventuelle
de n4crose, la polarisation cellulaire, l'aspect architectural de la prolif4ration
Cancer canalaire in situ (CCIS) 255

tumorale (avec environ 30 % de formes mixtes, entre com6docarcinome, papil-


laire ou micropapillaire, cribriforme massif ou clinging) et l'~tat des berges
d'ex6r~se (mesure en millimetres de la marge saine <<minimale ~).

Modalit4s th4rapeutiques :analyse de la litt rature

Mastectomie
Jusqu'au d4but des ann4es quatre-vingt, la chirurgie radicale a 4t4 r4gulihre-
ment utilis4e pour le traitement des CCIS comme pour les cancers infiltrants
avec des taux de guerisons d'environ 98 %.
Dans une ~<malta-analyse ~ publi4e en 1999, Boyages rapportait un taux
de RL aprhs mastectomie de 1,4 % (12). Les rares r4cidives sont dues a la
prdsence d'un foyer invasif non d4tectde, ou ~ la persistance d'un reliquat
glandulaire important et parfois h la rdalisation d'une mastectomie sous-
cutande. Elles sont presque toujours invasives. La mastectomie peut 4tre suivie
d'une reconstruction immddiate ou diffdrde. Dans l'4tude de l'Observatoire
National franqais 30 % des 1 289 patientes trait4es ont eu une mastectomie,
dont 55 % une reconstruction immddiate (80 % pour les moins de 40 ans et
16 % pour celles de plus de 70 ans) (8). Dans cette 4tude, 40 % des mastecto-
mies ont ~t4 rOalis~es d'embl4e, 50 % en deux temps et 10 % en trois temps, ce
qui confirme la difficult4 d'obtenir d'embl4e une ex6r~se complete des 16sions
(et la fr4quente sous-estimation de l'extension de celles-ci). Des techniques
particuli~res, comme la mastectomie avec prdservation de l'~tui cutan~ (<<skin
sparing mastectomy ~ des Anglosaxons), sont en cours d'4valuation dans des
cas sdlectionn6s.

Chirurgie conservatrice exclusive


A la suite du d4veloppement des traitements conservateurs pour les cancers infil-
trants, dans les ann4es 1970 et de la diffusion du d4pistage mammographique
permettant de d4tecter des 14sions de trhs petite taille, de nombreux auteurs ont
propos4 une chirurgie conservatrice exclusive pour les CCIS en se basant sur le
<<postulat ~ du <<bon pronostic ~ de ces 14sions consid4r4es comme peu 4volu-
tives. Les r4sultats sont trhs h4t4roghnes, et le taux de r4cidive locale (RL) varie
de 3 % a 63 % avec un taux moyen de 25 % ~a 10 ans. Cela s'explique en partie
par les diff4rences de crithres de s41ection, des types de chirurgie r4alis4e (tumo-
rectomie avec ou sans re-excisions, quadrantectomie, avec ou sans rep4rage des
pihces) et surtout des dur4es de suivi.
Trois s4ries avaient utilis4 des crithres trhs s4lectifs afin d'optimiser les r4sul-
tats (13-15).
256 Le cancer du sein

Lagios (13) avait inclu 79 patientes avec un CCIS de d6couverte mammogra-


phique, trait6es par tumorectomie entre 1972 et 1987, avec une taille moyenne
de 8 mm, des marges de resection compl6te et une mammographie postopera-
toire normale. Avec un recul de 135 mois, 17 recidives (22 %) sont survenues,
dont 10 invasives.
Schwartz (14) a trait6 256 CCIS de ddcouverte mammographique par
chirurgie conservatrice seule. Avec 67 mois de recul median, le taux global de
rdcidive est de 27,7 %, avec 45 recidives in situ (63 %) et 26 (37 %) invasives.
Les taux de recidive locale etaient significativement augmentes pour les lesions
de plus de 15 mm, de grade nucleaire 3, de type comedocarcinome ou presen-
tant une necrose abondante.
Dans la serie suedoise d'Arnesson (15), 169 patientes ont ete traitees de 1981
1994 ; 88 % des lesions decouvertes etaient infracliniques. Le taux actuariel de
rechute ~ dix ans est de 22 %.
Dans une serie multicentrique franqaise (16) incluant 265 patientes trai-
tees de 1985 ~t 1996 sans crit~res de selection particuliers (avec 64 % de lesions
infracliniques), on retrouve avec huit ans de recul un taux de r6cidive locale de
26,4 %, avec 39 recidives locales invasives (fig. 1). Parmi ces patientes, cinq ont
developpe ensuite des metastases (12,8 %).
A Boston, une etude prospective avait prevu d'analyser 200 patientes traitees
par tumorectomie seule avec un CCIS de taille inferieure ~ 2,5 cm et des marges
d'ex6r~se superieure ?a 1 cm, de grade I ou II. Cette serie a ete arretee apr~s
avoir inclus 157 patientes, car avec un recul de 40 mois, 13 recidives locales
(RL) etaient deja survenues, avec un taux estime de 12,5 % ~ 5 ans (17). I1 faut
remarquer que dans cette etude l'gtge moyen etait de 51 ans.

Chirurgie conservatrice avec radioth~rapie


Afin d'am61ior