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L’Encéphale (2010) 36, 91—93

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ÉDITORIAL

Génétique de la schizophrénie : le grand retour vers


la clinique ?
The genetics of schizophrenia: back to the clinic?

La schizophrénie est une maladie complexe et sévère. Sa révélées par des mesures électrophysiologiques ou cogni-
physiopathologie reste à ce jour pour l’essentiel méconnue. tives, par exemple) a vu le jour, comme moyen d’améliorer
Si les études d’épidémiologie génétique ont clairement mon- l’étude de la concordance entre génotype et phénotype
tré l’existence de facteurs génétiques de prédisposition, la [4].
nature de ces facteurs, leur nombre et leur transmission Dans les dernières années, deux avancées ont secoué le
restent des inconnues. Le modèle le plus en vogue est celui monde de la génétique en général, et celui de la schizo-
d’une transmission polygénique multifactoriel (PGMF), où phrénie en particulier. La première, chronologiquement, est
plusieurs gènes combinent leurs effets aux facteurs de risque celle de la mise en évidence de la fréquence d’anomalies
environnementaux pour que le phénotype s’exprime. structurales microdélétion ou microduplication, ou copy
L’une des variantes de ce modèle, connue sous la déno- number variation (CNV) dans le génome humain et de la
mination « maladie commune, variants communs » (common surreprésentation de ces anomalies dans plusieurs mala-
disease/common variants ou CDCV) stipule l’existence de dies neurodéveloppementales comme l’autisme et le retard
variants alléliques de susceptibilité avec une fréquence éle- mental. Cinq études dans la schizophrénie [8,16—19,22],
vée dans la population générale ; cette fréquence élevée est regroupant en tout des dizaines de milliers de sujets sug-
le pendant moléculaire de la fréquence de la maladie dans gèrent que la fréquence de ces CNV chez les patients atteints
la population générale. Pour que la maladie se manifeste, de schizophrénie est élevée comparé à la population géné-
les effets individuellement mineurs de plusieurs allèles de rale. Ces CNV seraient notamment plus fréquentes dans
susceptibilité s’ajoutent les uns aux autres pour atteindre un les formes à début précoce et seraient au moins en partie
niveau critique. Ainsi, l’effet d’un polymorphisme transmis commune à plusieurs autres maladies neurodévéloppemen-
est dépendant du terrain génétique et donc des autres poly- tales, notamment l’autisme ou le retard mental [5]. De plus,
morphismes transmis. Si le nombre des variants alléliques les études ont montré que ce sont les anomalies structu-
nécessaires pour l’expression de la maladie est relative- rales rares qui sont surreprésentées chez les patients, et
ment élevé, deux membres d’une même famille peuvent plus précisément les anomalies de novo, non transmises par
avoir la maladie en raison de combinaisons assez distinctes les parents [22].
des variants de susceptibilité. Cette hétérogénéité géné- Cette découverte a soulevé de nombreuses questions et
tique contraste avec l’homogénéité observée dans le cas débats portant sur :
des maladies génétiques simples, dites mendéliennes. Cette
complexité de la relation entre le phénotype et le géno-
type a stimulé le développement d’outils de caractérisation • la définition éphémère de la rareté dépendante de la des-
phénotypique plus fins que nos traditionnels critères diag- cription antérieure dans les bases de données génétiques ;
nostiques, dont chaque clinicien admet l’utilité tout en • la possibilité d’artefacts liés à l’utilisation d’ADN issu de
regrettant que certains patients ne leur facilitent pas la lignées sanguines transformées ;
tâche en restant obstinément à la frontière de deux caté- • la signification de ces anomalies structurales dont la pré-
gories ou en changeant de catégorie au cours du temps. La sence au niveau périphérique n’est pas synonyme de leur
vogue des marqueurs endophénotypiques (caractéristiques présence dans le cerveau ;

0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2010.


doi:10.1016/j.encep.2009.12.003
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• le rôle pathogène des anomalies présentes à un taux non nique est encore plus hétérogène que l’hypertension ou le
négligeable chez des populations témoins, y compris dans diabète de type 2 pour lesquelles une approche similaire a
des gènes « majeurs » du développement, « contrôles » donné des résultats plus informatifs, quoique globalement
dont il n’est certes pas toujours possible d’après les décevants [20]. Il est grand temps de remettre en question
publications, de certifier qu’ils sont indemnes de toute le modèle unique « maladie commune ou variant commun »
pathologie ; comme seule source pour la schizophrénie et d’envisager
• la définition clinique des cas porteurs de telles anomalies : des modèles complémentaires. Une part non négligeable
« vraies » schizophrénies ou erreur diagnostique d’un syn- de la schizophrénie pourrait être une compilation de sujets
drome autistique négligé ou d’un retard mental méconnu porteurs d’anomalie touchant un gène particulier, entraî-
[7,9]. nant une perte de fonction suffisante pour être perceptible
à l’état hétérozygote. Les études d’anomalies cytogéné-
tiques avaient déjà attiré l’attention sur le fait que certains
Néanmoins, ces découvertes éclairent d’un jour nouveau patients pourraient avoir des anomalies « rares », voire
la génétique de la schizophrénie, que l’on ne peut plus, même uniques. C’est le cas de la translocation t(1;11) de
aujourd’hui, confiner au modèle polygénique et aux variants la famille écossaise qui a permis d’identifier DISC1 comme
communs à effet additif. gène candidat [3]. Ou encore les études de la microdélétion
La seconde avancée majeure date du mois de juillet : du 22q11 qui ont montré que cette anomalie est généra-
la publication de trois genome wide association stu- lement de novo, mais sans que le gène en question soit
dies (GWAS), étude d’association couvrant l’intégralité du formellement identifié [2]. Dans les deux cas, cependant,
génome, dans la schizophrénie [14,15,18]. Ces GWAS, tout certains porteurs de l’anomalie ne présentent pas la mala-
comme la découverte des CNV, sont basées sur des avancées die, montrant que ces accidents chromosomiques ne sont ni
technologiques permettant un génotypage à très grande nécessaires ni suffisants pour l’expression des troubles.
échelle d’un grand nombre de marqueurs (plusieurs cen- Les études génétiques devront répondre aux questions
taines de milliers) chez un grand nombre de sujets (plusieurs concernant la signification réelle des CNV et les statistiques
dizaines de milliers). Le modèle appliqué est, en revanche, expliquer pourquoi les GWAS ne confirment pas les résultats
des plus classique : cas—témoins avec une vision dichoto- des méta-analyses des études de linkage genome wide
mique des diagnostics (atteint ou non atteint, dans ce cas [13] ou des gènes candidats [1]. Mais plusieurs ensei-
schizophrène ou non schizophrène). Les variants étudiés gnements majeurs sont aussi à retenir et à explorer au
sont des single nucleotide polymorphisms (SNP), marqueurs niveau clinique. Le premier est le regain d’intérêt pour
bi-alléliques révélés par le séquençage du génome et dont la les formes sporadiques de schizophrénie écartées de façon
répartition sur le génome permet de « couvrir » l’ensemble quasi-systématique des grandes cohortes utilisées pour les
du génome (plus ou moins bien néanmoins, selon les zones). études génétiques. Le second est le regain d’intérêt pour
Les débats sont encore plus vifs au vu des résultats. . . plutôt la description de « cas » non seulement sur le plan du phé-
décevants. De ces trois études, portant au total sur plus de notype (et endophénotypes) « finaux » observés au moment
9000 sujets atteints de « schizophrénie » et 21 000 témoins, de l’interview, mais aussi (et surtout ?) sur le plan évolutif.
une région chromosomique (6p21) — contenant le complexe La question d’un recouvrement des champs nosographiques
majeur d’histocompatibilité — et deux polymorphismes — un entre les troubles du spectre autistique et la schizophrénie
dans le gène de la neurogranin (NRGN 11q24,2) et un a longtemps été vivement écartée et les critères du Diag-
SNP intronique dans un facteur de transcription (TCF4, nostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)
18q21,2) — atteignent péniblement un seuil permettant de ont figé la séparation des deux maladies en incluant des
les proposer comme pistes à explorer dans le futur. critères d’exclusion entre les deux troubles. Même si les
Les résultats négatifs sont autant porteurs résultats des études des CNV restent à valider, la génétique
d’enseignement que ces maigres significativités : aucun moléculaire suggère que ces deux maladies pourraient avoir
des gènes « candidats » pourtant confortés par des don- des mécanismes physiopathologiques en partie communs,
nées génétiques ou physiopathologiques sérieuses n’ont ce dont beaucoup de cliniciens fréquentant des patients
atteint le seuil. Oubliés DISC1, neuregulin, dysbindin dont atteints de schizophrénie, notamment dans sa forme pré-
la littérature du domaine pourtant avait fini par nous coce, progressive, hébéphrénique, sont au fond persuadés.
convaincre qu’ils pourraient jouer un rôle dans la schizo- De même, les troubles bipolaires semblent partager certains
phrénie [3,6,10,21] mais qui n’ont pas été retrouvés ni dans facteurs génétiques avec la schizophrénie [12].
les GWAS ni dans les méta-analyses portant sur plusieurs Finalement la génétique, tout comme les patients,
milliers de sujets [1]. semble ignorer les limites fixées par notre nosographie.
Certains crient au scandale des sommes englouties, les Quelles sont les nouvelles étapes à venir ? Les nouvelles
autres tentent de souligner l’intérêt des nouveaux gènes avancées technologiques vont vers le resequençage complet
élus ou réclament plus de sujets : ils pourraient falloir de gènes, voire de chromosomes entiers. Ces nouvelles
100 000 sujets pour identifier les gènes d’intérêt par cette technologies vont générer une quantité importante de don-
technique de GWAS dans la schizophrénie. Mais un lecteur nées génétiques dont l’interprétation sera bien difficile en
raisonnable s’interroge avant toute chose, dans un souci de l’absence de données cliniques fiables et exhaustives. La
meilleur rapport qualité—prix (ou effort), si l’hypothèse de génétique va être plus que jamais dépendante de la clinique.
départ était la bonne et le modèle exact [11]. De nouvelles grandes cohortes de patients caractérisés de
En réalité, le domaine de la génétique de la schizophré- façon homogène et précise devront voir le jour, accompa-
nie a fait au travers de ces études une avancée majeure : gnés de cohorte de témoins tout aussi bien caractérisés,
nous redécouvrons aujourd’hui que la maladie schizophré- faute de quoi la génétique de la schizophrénie risque de
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sombrer dans une hétérogénéité qu’elle ne saura interpré- [14] Shi J, Levinson DF, Duan J, et al. Common variants on
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