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Actualités pharmaceutiques Ř n° 508 Ř Septembre 2011

fiche
pharmacothérapeutique pratique 53
Série métabolisme

ŘFibrates
ŘBiguanides
ŘGlitazones
ŘSulfamides hypoglycémiants

Sulfamides hypoglycémiants
ŘGlinides

Sulfamides hypoglycémiants
Les sulfamides sont des molécules L’augmentation de la sécrétion d’insuline est sen-
prescrites dans plusieurs domaines siblement identique quel que soit le niveau glycé-
mique. En effet, il s’agit d’une libération d’insu-
thérapeutiques. Certains sont utilisés
line présynthétisée et non d’une augmentation de
comme antibactériens, d’autres dans le synthèse de l’hormone. Cela implique évidemment
traitement du diabète, d’autres encore que le patient présente un pancréas fonctionnel.
comme diurétiques. Le mécanisme d’action des divers sulfamides est iden-
tique. C’est pourquoi, en cas d’inefficacité d’un sulfa-
mide hypoglycémiant à dose maximale, il n’y a aucun
bénéfice à prescrire une autre molécule de la même

L’
effet hypoglycémiant des sulfamides fut décou- classe. Toutes présentent une efficacité similaire.
vert à Montpellier, dans les années quarante, Les sulfamides hypoglycémiants sont capables d’abais-
à l’occasion de l’étude d’un représentant de ser l’hémoglobine glyquée (HbA1c) d’environ 1 %.
cette classe utilisé comme antibactérien. Ces médica- Ils permettent aussi de réduire les complications micro-
ments sont encore utilisés chez de nombreux patients angiopathiques (rétinopathies, néphropathies) liées à
souffrant d’un diabète de type 2. l’hyperglycémie. Cependant, ils n’ont pas d’effet démon-
tré sur les macro-angiopathies (complications cardio-
Mode d’action vasculaires responsables de la mortalité du diabète).
– Propriétés pharmacologiques
Les sulfamides hypoglycémiants, ou sulfonylurées, stimu- À noter
lent la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas en L’étude United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) a montré, sur
les sensibilisant à l’action du glucose (figure 1). Ils se lient un suivi moyen de dix années, que les sulfamides hypoglycémiants étaient
à un récepteur situé sur la membrane plasmique, SUR1 capables, chez les diabétiques de type 2 sans surpoids ou avec surpoids
(sulfonylurea receptor), et inhibent l’efflux de potassium modéré (indice de masse corporelle < 27 kg/m2), de réduire de 25 % le
de la cellule β par fermeture des canaux potassiques ATP- risque de survenue de la micro-angiopathie diabétique et de 67 % le risque
dépendants (Kir 6.2). L’élévation de la concentration de de doublement de la créatinine plasmatique.
potassium intracellulaire qui en résulte crée une dépolari- Cette même étude n’a pas montré de différence significative entre le
sation cellulaire suffisante pour déclencher l’ouverture des glibenclamide et un régime quant à la morbidité cardiovasculaire ou la mortalité
canaux calciques voltage-dépendants. L’influx de calcium totale, et la mortalité liée au diabète.
provoqué par cette ouverture conduit à l’exocytose de Source : 8.3URVSHFWLYH'LDEHWHV6WXG\ 8.3'6 *URXS,QWHQVLYHEORRGJOXFRVHFRQWURO
ZLWKVXOSKRQ\OXUHDVRULQVXOLQFRPSDUHGZLWKFRQYHQWLRQDOWUHDWPHQWDQGULVNRIFRPSOLFDWLRQV
vésicules d’insuline vers la membrane plasmique. LQSDWLHQWVZLWKW\SHGLDEHWHV 8.3'6 /DQFHW

Ř Figure 1 : Mécanisme d’action des sulfamides hypoglycémiants.


Les effets extrapancréatiques des sulfamides hypo-
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 glycémiants sont également parfois évoqués. Ainsi,
ces médicaments augmenteraient la sensibilité
à l’insuline des tissus périphériques : foie, mus-
cles et tissus adipeux.

En situation de traitement chronique, ils diminuent la
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!*$ #( production hépatique de glucose et, par conséquent,
 la glycémie à jeun. Leur effet inhibiteur au niveau
  
 hépatique semble être expliqué par une réduction de
(
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la glycogénolyse et de la néoglucogenèse.
Les sulfamides hypoglycémiants sont des acides
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54 pharmacothérapeutique pratique

Tableau 1 : Pharmacocinétique des sulfamides


Sulfamides hypoglycémiants

– insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépato-


hypoglycémiants
cellulaire (risque de surdosage et d’hypoglycémie) ;
Biodisponibilité Bonne (> 90 %)
– porphyrie hépatique (risque de déclenchement
Liaison aux protéines plasmatiques De 50 à 99 % (albumine)
d’une crise aiguë) ;
Métabolisme hépatique Importante – hypersensibilité aux sulfamides (hypoglycémiant,
Élimination Urinaire antibactérien, diurétique).
Demi-vie Variable (de 2 à 45 heures) En cas d’insuffisance rénale ou hépatique légère
Durée d’action Variable (de 12 à 70 heures) à modérée, il est recommandé d’utiliser le gliclazide
ou le glipizide à la posologie minimale efficace et en
Leur profil pharmacocinétique est très favorable évitant les formes à libération prolongée.
(tableau 1). Ř Précautions d’emploi
L’alcool, la malnutrition, le jeûne, les troubles de la
Indications conduite alimentaire et l’activité intense augmentent
Les sulfamides hypoglycémiants sont indiqués dans le risque de survenue d’une hypoglycémie. Il est donc
le diabète de type 2, chez l’adulte, lorsque le régime important de manger après l’administration d’un sulfa-
alimentaire, l’exercice physique et la réduction pondé- mide. Toute fièvre, infection, traumatisme ou interven-
rale seuls ne sont pas suffisants pour obtenir l’équilibre tion chirurgicale peut également perturber l’équilibre
glycémique (tableau 2). glycémique.
Ils sont utilisés chez les patients diabétiques de type 2 : Les patients âgés, dénutris ou présentant une altération
obèses et insulinorésistants en deuxième intention, de l’état général, de même que ceux souffrant d’une
lorsque la metformine n’est pas suffisante, mal tolé- insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, ou encore
rée ou contre-indiquée ; chez lesquels la composante d’un dysfonctionnement thyroïdien, sont particulièrement
d’insulinorésistance n’est a priori pas prépondérante, sensibles à l’action hypoglycémiante des antidiabéti-
en particulier chez les sujets normopondéraux. ques. Chez eux, il faut éviter d’utiliser des sulfamides
Ils peuvent ainsi être prescrits en monothérapie ou en hypoglycémiants de demi-vie longue (carbutamide) ou
association à la metformine ou aux glitazones, afin présentés dans des formes à libération prolongée. Le trai-
d’augmenter la sécrétion d’insuline et d’améliorer tement doit être initié en utilisant des doses réduites.
l’insulinosensibilité.
Grossesse et allaitement
Contre-indications Ř Grossesse
Ř Contre-indications absolues : Les sulfamides hypoglycémiants sont généralement
– insulinopénie (diabète insulinodépendant, juvénile, tératogènes, à doses élevées, chez l’animal. Ils sont
acide-cétosique, précoma et coma diabétique) ; donc contre-indiqués pendant la grossesse.

Tableau 2 : Principaux sulfamides hypoglycémiants


DCI Spécialité Présentation Posologie Demi-vie (h)
Carbutamide Glucidoral® + G Cp 500 mg Adulte de moins de 65 ans : 500 à 1 000 mg/jour en une prise au petit-déjeuner, en une prise, sans croquer ni sucer. 45
Personne de plus de 65 ans ou fragilisée : dose initiale de 250 mg/jour, puis adaptation de la posologie en fonction
de la glycémie, en respectant des paliers d’au moins 7 jours.
Glibenclamide Daonil® faible, Cp à 1,25, 2,5 Adulte de moins de 65 ans : 2,5 à 15 mg/jour répartis avant les 2 ou 3 principaux repas, sans croquer ni sucer. 5 à 10
Hémi-Daonil® et 5 mg Personne de plus de 65 ans ou fragilisée : dose initiale de 1,25 mg/jour, puis adaptation de la posologie en fonction
2,5 mg, de la glycémie, en respectant des paliers d’au moins 7 jours.
Daonil® + G
Glibornuride Glutril® + G Cp 25 mg Adulte de moins de 65 ans : 25 à 75 mg/jour en 1 à 2 prises/jour (matin/matin et soir), avant un repas. 8
Personne de plus de 65 ans ou fragilisée : dose initiale de 12,5 mg puis adaptation de la posologie en fonction
de la glycémie, en respectant des paliers d’au moins 7 jours.
Gliclazide Diamicron® + G Cp LM 30 à 120 mg en une seule prise orale/jour, au cours d’un repas, à la fin du petit-déjeuner, sans croquer ni écraser 12 à 20
30 et 60 mg les comprimés.
Cp à 80 mg
Glimépiride Amarel® + G Cp à 1, 2, 3 Dose initiale de 1 mg/jour puis adaptation de la posologie en fonction de la glycémie, en respectant des paliers d’au moins 5à8
ou 4 mg 7 jours (dose maximale 6 mg/jour). Les comprimés doivent être avalés sans être écrasés, ni mâchés, ni croqués, avec
un liquide, avant ou pendant le premier repas principal.
Glipizide Glibénèse®, Cp 5 mg Adulte de moins de 65 ans : 2,5 à 20 mg/jour répartis en 2 ou 3 prises, environ 30 min avant les repas. 2à4
Minidiab® + G Personne de plus de 65 ans ou fragilisée : dose initiale de 2,5 mg/jour, puis adaptation de la posologie en fonction
de la glycémie, en respectant des paliers d’au moins 7 jours.
Ozidia® + G Cp LP 5 et Adulte de moins de 65 ans : dose initiale de 5 mg/jour en une prise au petit-déjeuner, sans écraser ni croquer, ni mâcher
10 mg les comprimés, puis adaptation de la posologie en fonction de la glycémie, en respectant des paliers d’environ 1 semaine.
LM : libération modifiée ; LP : libération prolongée
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Mise en garde
Il est important d’éviter les boissons alcoolisées et les médicaments
contenant de l’alcool en raison de l’effet antabuse engendré, notamment

Sulfamides hypoglycémiants
Cependant, le glibenclamide peut être parfois utilisé
avec le glibenclamide et le glipizide.
aux 2e et 3e trimestres de la grossesse, hors autori-
L’augmentation de l’effet hypoglycémiant (inhibition des réactions
sation de mise sur le marché (AMM). En effet, son
de compensation) peut alors engendrer des comas hypoglycémiques.
passage placentaire est négligeable et il ne serait
pas tératogène chez l’animal. Les quelques données
publiées chez les femmes enceintes exposées au
cours du 1er trimestre n’ont pas révélé de malforma- Interactions médicamenteuses
tions. Aux 2e et 3e trimestres, les données disponibles, Ř Association contre-indiquée avec le miconazole
concernant essentiellement le diabète gestationnel, (Daktarin®) par voies orale et buccale : augmentation
sont nombreuses : aucun effet néonatal particulier de la demi-vie d’élimination plasmatique des sulfami-
n’est retenu chez les nouveau-nés. des par effet inhibiteur enzymatique, d’où la survenue
Ř Allaitement possible d’hypoglycémies, voire de comas.
Les sulfamides hypoglycémiants sont déconseillés Ř Associations déconseillées
pendant l’allaitement, principalement par mesure de Avec la phénylbutazone (Butazolidine®) : augmentation
précaution, compte tenu du manque de renseigne- de l’effet hypoglycémiant des sulfamides par diminution
ments concernant le passage dans le lait maternel. de leur métabolisme hépatique. Il est préférable d’utiliser
un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou de
À noter renforcer l’autosurveillance par glycémie capillaire, voire
Un diabète déséquilibré est responsable d’une d’adapter la posologie du sulfamide pendant et après
augmentation de la fréquence des malformations. arrêt du traitement anti-inflammatoire.
ŘUne consultation préconceptionnelle est donc Avec le danazol (Danatrol®), responsable d’un effet
nécessaire chez les femmes diabétiques afin d’obtenir le diabétogène. Si cette association ne peut être évitée,
meilleur équilibre glycémique possible avant la conception. il convient de renforcer l’autosurveillance par glycémie
ŘDurant la grossesse, le diabète, gestationnel ou non, est capillaire et, si besoin, adapter la posologie du sulfa-
traité par l’insuline. En effet, cette molécule ne passe pas la mide pendant et après arrêt du danazol.
barrière placentaire. En cas de découverte d’une grossesse
sous sulfamides hypoglycémiants, il est recommandé Précautions d’emploi
d’arrêter le traitement et d’instaurer le relais par l’insuline. Ř Avec les inhibiteurs de l’enzyme de conver-
sion, ou IEC (en particulier le captopril et l’énalapril) :
risque d’insuffisance rénale fonctionnelle entraînant
un surdosage en sulfamides.
Effets indésirables Ř Avec le fluconazole (Triflucan®) : risque de surve-
Ř L’effet indésirable majeur des sulfamides hypo- nue d’hypoglycémies, d’où la nécessité de renforcer
glycémiants est le risque d’hypoglycémie dose- l’autosurveillance par glycémie capillaire et, si besoin,
dépendante. Celui-ci s’observe avec tous les repré- d’adapter la posologie du sulfamide pendant le trai-
sentants de cette classe, mais il est plus important tement par fluconazole.
avec les molécules de première génération présentant Ř Avec la chlorpromazine (Largactil®) à forte dose
une longue durée d’action, comme le carbutamide. (100 mg/jour) : élévation de la glycémie par une dimi-
Le risque d’hypoglycémie sous sulfamides est surtout nution de la libération de l’insuline. L’autosurveillance
majoré chez les personnes âgées, les malades dénu- par glycémie capillaire doit être renforcée et, si
tris et les insuffisants rénaux. besoin,la posologie du sulfamide pendant et après
Ř Une prise de poids, généralement de 2 à 5 kg, est l’arrêt du traitement par neuroleptique adaptée.
retrouvée lors d’un traitement par sulfamide. Ř Avec les analogues de la somatostatine : risque
Ř Réactions rares : les sulfamides hypoglycémiants d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie par diminution ou
peuvent provoquer des troubles digestifs, de façon augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.
peu fréquente, de rares allergies cutanées, allant de La surveillance doit être renforcée et la posologie du
l’urticaire au syndrome de Lyell, une photosensibili- sulfamide adaptée pendant le traitement par l’octréo-
sation, de rares atteintes hépatiques (ictère choles- tide (Sandostatine®) ou le lanréotide (Somatuline®).
tatique, hépatite cytolytique) et hémato logiques Ř Avec les bêtabloquants : susceptibles de masquer
(thrombopénie, leucopénie, agranulocytose) et des les signes de l’hypoglycémie tels que les palpitations,
hyponatrémies. les tremblements et la tachycardie. Là encore, lorsque
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Sulfamides hypoglycémiants

la prescription d’un bêtabloquant s’avère indispensa- – pratiquer l’autosurveillance par glycémie capillaire
ble, la surveillance doit être accrue. lors de séances d’éducation, afin de comprendre les
Ř Avec les bêta-2-mimétiques : associés à une effets du traitement et ceux du régime alimentaire.
augmentation de la glycémie et exigeant un renforce- Ř La prise d’alcool doit être déconseillée.
ment de la surveillance sanguine et urinaire, voire le Ř L’automédication est à proscrire : la prise d’AINS
passage à l’insuline. est fortement déconseillée et la réutilisation sponta-
Ř L’automédication doit être évitée étant donné le née d’un traitement antimycosique précédemment
risque d’interactions médicamenteuses relativement prescrit doit également être évitée.
important. Ř Le diabète étant un facteur de risque cardio-
vasculaire majeur, il est important de limiter les
Association autres risques comme le tabac, la sédentarité, le
Glucovance® est une association fixe de metformine surpoids et l’hypertension artérielle. Le patient doit
(500 mg) et le glibenclamide (2,5 ou 5 mg), indiquée en pratiquer une activité physique régulière et privilégier
seconde intention chez les patients pour lesquels le une alimentation équilibrée, en diminuant les quantités
traitement par metformine seule ne suffit pas à attein- de sucres rapides et de graisses : l’apport glucidi-
dre l’objectif glycémique. que doit représenter 50 % de la ration (en majorité
des sucres d’absorption lente) ; l’apport lipididique,
Modalités de prescription 30 % (avec autant d’acides gras saturés, mono-
La plupart des sulfamides hypoglycémiants ont une durée insaturés et polyinsaturés) ; l’apport protéique, les
d’action suffisamment prolongée pour permettre leur 20 % restants. 
administration en deux prises, voire une par jour. Sébastien Faure
En cas d’oubli d’un comprimé, il faut recommander au Maître de conférences des universités,
patient de prendre la dose habituelle au repas suivant, Faculté de pharmacie, Angers (49)
mais jamais de double dose. sebastien.faure@univ-angers.fr
La prise de sulfamide hypoglycémiant doit impérative-
ment être associée ou suivie d’un repas, afin d’éviter Sources
une hypoglycémie. En cas de prise unique, celle-ci se Gross JL, Kramer CK, Leitão CB et al. Effect of antihyperglycemic
fait le matin. Les autres schémas de prise sont matin agents added to metformin and a sulfonylurea on glycemic control
and weight gain in type 2 diabetes: a network meta-analysis.
et soir, ou matin, midi et soir. Ann Intern Med. 2011;154:672-9.
Jaffiol C. Current management of type 2 diabetes in France. Bull Acad
Surveillance Natl Med. 2009; 193:1645-61.
La glycémie et la glycosurie des 24 heures doivent
être surveillées périodiquement, la fréquence dépen- Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts
en relation avec cet article.
dant du patient et de la stratégie thérapeutique choisie.
Le dosage trimestriel d’HbA1c permet l’évaluation du
traitement au long cours.
Retenir l’essentiel pour la pratique
Conseils associés Ř/őHIIHWK\SRJO\F«PLDQWGHVVXOIDPLGHV est associé
Le principal effet indésirable des sulfamides est l’hypo- à un mécanisme insulinosécréteur.
glycémie, dont le patient doit apprendre à reconnaître Ř /HULVTXHGőK\SRJO\F«PLH doit en permanence être réévalué
les signes : palpitations, tachycardie, tremblements, au regard de l’état clinique du patient, du dosage et des
sueurs froides… Elle survient le plus souvent en fin associations médicamenteuses.
d’après-midi, mais peut simuler une simple fringale. Ř /HVVLJQHVGőK\SRJO\F«PLH doivent être bien connus
Ř Pour prévenir le risque d’hypoglycémie, il est des patients, qui doivent disposer en permanence
recommandé au patient de : d’une solution de resucrage.
– débuter le traitement par des posologies faibles ; Ř /DSULVHGőDOFRRO est fortement déconseillée aux patients
– se munir d’un sucre, à prendre immédiatement en sous sulfamides.
cas d’apparition des signes d’hypoglycémie ; Ř /HVVXOIDPLGHVUHVWHQWSDUPLOHVWUDLWHPHQWVGHU«I«UHQFH
– ne pas prendre de sulfamide hypoglycémiant du diabète de type 2. Le retrait des glitazones du marché
s’il pratique une activité physique très intense ou s’il peut laisser penser que la place des sulfamides va s’accroître
saute un repas ; au sein de la stratégie thérapeutique.
Ř Une nouvelle perspective s’ouvre avec l’utilisation
du glibenclamide chez la femme enceinte.