Cours n 1 : Pharmacogénétique et pharmacogénomique :

Pharmacologie

C’est l’étude du devenir du médicament dans l’organisme depuis sa prise par le malade jusqu’au a son effet
thérapeutique puis son élimination.

C’est la science qui étudie les interactions des médicaments avec l’organisme .

La notion de médicament est précisément définie en France par l'article L5111-1 du code de la sante publique :

« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou
préventives à l'égard des maladie humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée
chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer,
corriger ou modifier leurs fonctions physiologique » .

Les études de Garrod en 1902 sur l'alcaptonurie et la phénylcétonurie lui indiquaient qu'il existait une personnalité
biochimique humaine.

Haldane a résumé son point de vue en 1949 en déclarant: «Il est avantageux pour une espèce d'être biochimiquement
diversifiée. Car les espèces biochimiquement diverses contiendront au moins quelques membres capables de résister à
toute peste particulière. "

En 1943, Savin et Glick ont remarqué un manque génétique d'atropine esterase chez certains lapins; Ces animaux sont
morts en mangeant des feuilles de belladone, alors que la plupart des lapins n'ont pas été touchés.

1. Définition de la pharmacogénétique :

La pharmacogénétique, une division de la pharmacologie (étudie les mécanismes d'interaction entre une substance
active et l‘organisme). Créée par Vogel en 1959, elle est un aspect spécifique de la génétique biochimique.

C’est l'étude de l’influence du génotype sur la variabilité de la réponse à un traitement médicamenteux .

En présence d’une dose standard de médicament, certains individus vont s’éloigner de la réponse attendue, en
présentant soit une diminution ou une absence d’efficacité soit des effets indésirables ou une toxicité.

Ce domaine de la pharmacologie est actuellement en grand développement car il permettrait d'adapter les traitements
thérapeutiques selon des nouveaux critères, mesurés directement à partir du génome.

2. Causes et variabilité :

• La variabilité interindividuelle peut être liée à

• Des états physiologiques particuliers : nouveau-nés, femmes enceintes, grand âge

• Des maladies : insuffisance rénale, insuffisance hépatique

• Des facteurs environnementaux : tabagisme, alimentation

• Des facteurs génétiques

3. Influence du génotype 

De nombreux polymorphisme (du  πολλοί (polloí) = « différent » et μορφος (morphos) = « forme ») génétiques sont

décrits, ils affectent les gènes,

• Par exemple:
Le cytochrome P450 2D6, la majorité des individus présentent un métabolisme rapide (activité enzymatique normale),
ce sont des métaboliseurs rapides. Certains individus qui présentent un métabolisme lent (défaut ou absence d’activité
de l’enzyme) sont métaboliseurs lents,

À l'inverse certains autres individus présentant un métabolisme ultra-rapide (activité enzymatique excessive) sont des
métaboliseurs ultrarapides.

Par exemple la codéine pour être efficace contre une douleur modérée doit être transformée en morphine par le
cytochrome P450 2D6.

Les individus dont l’activité de cette enzyme est réduite ou nulle ne ressentent aucune analgésie.

Alors que ceux dont l’activité est excessive présentent des effets indésirables. 

La pharmacogénomique :

La Pharmacogénomique est une descendance récente de la pharmacogénétique.

La  pharmacogénomique a pour objet l’étude des effets des médicaments sur le génome humain.

Non seulement les gènes peuvent affecter l'action du médicament, mais les médicaments peuvent affecter la fonction
des gènes.

L'espoir est d'optimiser l'efficacité des médicaments, de minimiser les réactions indésirables aux médicaments et de
faciliter la découverte, le développement et l'approbation des médicaments.

Les buts de la Pharmacogénomique

• But 1: Création d'une base pour la médecine personnalisée

Des études menées dans des hôpitaux américains ont suggéré que 6,7% des patients avaient des effets indésirables
graves et 0,32% des réactions médicamenteuses mortelles. Cette dernière cause environ 100 000 décès par an aux États-
Unis.

De nombreux chercheurs espèrent que les réactions indésirables ou les échecs thérapeutiques seront éliminés par
l'introduction de la médecine personnalisée, ce qui signifie que le médicament à administrer à un patient sera déterminé
par les gènes du patient.

Le génome humain contient approximativement 3 milliards de paires de bases, et les SNPs se produisent en moyenne
dans environ 1 pour 1000 bases; Ainsi, ils provoquent la variation génétique de beaucoup de protéines humaines.

Ces variants sont des objets d'étude importants parce que les individus humains diffèrent généralement les uns des
autres par moins de 1% de leurs gènes; Ainsi, les SNP sont importants.

• But 2: Médicaments affectant l'expression génétique

Pour qu'un gène forme une protéine, son ADN doit être converti en ARN, qui agit dans un ribosome. Diverses études
ont montré que la quantité d'ARN peut varier, indiquant une variation fonctionnelle du gène, quantifiée en terme
d'expression génique.

Nous savons maintenant que l'interaction génique peut signifier qu'un gène affecte l'expression et la fonction d'autres
gènes.

En outre, l'expression génique peut être modifiée par des hormones, par une maladie, par des aliments ou par des
médicaments.

• But 3: Identification de nouveaux cibles pour les médicaments futurs

Les maladies courantes sont habituellement causées par une action combinée de plusieurs ou de nombreux gènes, en
plus des influences environnementales.
On peut chercher un produit chimique qui cible ce gène ou son produit protéique; Ce produit chimique peut alors
devenir un médicament qui aide à combattre la maladie.

Ce type d'effort a été appelé une recherche de «cibles médicamenteuses»

Elle explique pourquoi un médicament donné peut guérir la maladie seulement chez certaines personnes.

Les études génomiques qui disent à l'avance quelle personne peut bénéficier d’un médicament font partie de la
médecine personnalisée.

Cours :03 : Drug screening

1) Les études pré-cliniques ou non-cliniques :

Consistent à évaluer en laboratoire l’efficacité et la sécurité d’emploi potentielles du produit.

L’efficacité est évaluée dans divers modèles de culture cellulaire (études in vitro) et en modèle animal (études in
vivo).

La toxicité potentielle du candidat-médicament, des effets indésirables attendus et des risques liés à l’utilisation
constitue une part importante des études pré-cliniques.

Enfin, des méthodes analytiques doivent être mises au point afin de suivre le devenir du candidat-médicament
dans l’organisme.

2) Les études cliniques

Les études cliniques chez l’homme sont habituellement conduites en trois phases:

Phase I
Phase II
Phase II
Phase I :
Premières administration  chez l’être humain sain, et comprend les études d’activité pharmacodynamique
et pharmacocinétiques de tolérance et de la sécurité d’emploi
(le plus souvent chez les volontaires sains). Le nombre de sujets vaux de 20 à 80 selon le médicament.

Phase II
• Premières essais chez le malade.
•  Ils comprennent les études permettant d’évaluer l’efficacité du produit, sa posologie optimale dans les
essais à court terme.
• Le nombre de sujet varie entre 100 et 200.
Phase III
• Ils portent sur un grand groupe de malades dans des conditions proches de l’utilisation future du
produit. 
• Ils sont réalisés sous forme comparative entre aux moins 2 groupe de malades. Un groupe reçoit le
placebo est sert de témoin, l’autre groupe reçoit le produit à évaluer.
1- LA NÉCESSITÉ DE LIAISON DU MÉDICAMENT À SA CIBLE :
« Corpora non agunt nisi fixata »
Les substances n'agissent pas si elles ne sont pas fixées. Paul Ehrlich (1854-1915, Prix Nobel 1908)

• L'effet du médicament est initié par sa liaison à une macromolécule de l'organisme, ou cible
moléculaire.
• Très généralement une protéine cellulaire, voire extracellulaire.
• Cette liaison, ou interaction entre le médicament et sa cible, implique une reconnaissance mutuelle des
deux partenaires.
Une affinité réciproque.

• La liaison du médicament modifie les propriétés de la cible moléculaire. Il en résulte une réaction, ou
réponse, de la cellule.
• Cette réponse peut être plus particulièrement contractile , sécrétoire ou métabolique.

Pour comprendre l'effet thérapeutique d'un médicament, il est nécessaire de connaître:

• sa cible moléculaire
• le fonctionnement intime de cette cible
• les mécanismes biochimiques qui engendrent la réponse de la cellule.

Ces mécanismes sont appelés voies de signalisation

Les grandes étapes du mécanisme d'action des médicaments.

 Les limites du dogme de liaison du médicament à sa cible :
Quelques médicaments n'interagissent pas strictement avec une cible moléculaire, Ex:
• les médicaments destinés à détruire les organismes pathogènes.
• les agents de modification du pH sanguin ou du pH de l'estomac.
• les laxatifs osmotiques.

2. LA DIVERSITÉ DES MÉDICAMENTS ET DE LEURS CIBLES :

«On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être
administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier
leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique».

Article L 5111. I du Code de la Santé .Publique

Combien de molécules actives commercialisées ?

• Les milliers de médicaments commercialisés ne correspondent en fait qu'à près de 1 200 molécules actives.

• D'origine végétale (une quarantaine) ou produites par synthèse chimique et par les techniques de biotechnologie.

• Chaque année quelques nouvelles molécules actives sont mises sur le marché et d'autres sont retirées

Combien de cibles moléculaires?

• 1 200 molécules actives se partagent environ 330 cibles.

• 270 codées par le génome humain et 60 appartenant aux organismes pathogènes, virus, bactéries et parasites.

• Une même cible peut être visée par plusieurs médicaments. Il peut s'agir de molécules ayant des effets identiques
ou de molécules à effets opposés (agonistes et antagonistes d'un même récepteur).

Répartition des molécules utilisées actuellement comme médicament en fonction de la nature de leurs cibles.

Les grandes familles de cibles sont :

• Les enzymes: visées par environ 25 % des molécules actives actuelles. Ces molécules sont essentiellement des
inhibiteurs de l'activité enzymatiques.
• Les pompes, transporteurs et canaux ioniques: protéines membranaires qui régissent les équilibres
transmembranaires des principaux ions, visés par environ 15 % des molécules.

• Les récepteurs membranaires: visés par environ 40 % des molécules médicamenteuses.

• Les récepteurs nucléaires: visés par environ 1O % des molécules actives

• Ces quatre familles de cibles correspondent à près de 90 % des médicaments.

• Il faut y ajouter 5 % des molécules se liant à des cibles diverses, par exemple les protéines des microtubules.

• Enfin, les cibles d'environ 5 % des molécules actives reconnues ne sont pas déterminées, par exemple la cible du
paracétamol.

Les grandes familles de récepteurs des médiateurs, cibles de médicaments.

Un canal ionique est une protéine membranaire qui permet le passage à grande vitesse d'un ou plusieurs ions.
 une
amplification d'un message hormonal aboutissant à une réponse cellulaire.

 sont capables d’une activité enzymatique à type de protéine kinase : récepteurs des facteurs de croissance, récepteur
de l’insuline.

Jouent un rôle dans la communication cellulaires, Ces protéines transmettent le signal provenant du récepteur à
différents effecteurs intracellulaires permettant la génération d’une réponse cellulaire appropriée

Ce sont des protéine  actives dans le noyau des cellules qui, pour nombre d'entre elles, transmettent à celles-ci des
signaux hormonaux spécifiques conduisant à la modulation de l'expression de gènes cibles.

3. L'AFFINITÉ ENTRE CIBLE ET MÉDICAMENT :

La caractérisation de l'effet d'un nouveau médicament comprend:

• La mesure de l'affinité de ce médicament pour sa cible

• La définition qualitative et quantitative de la réponse biologique induite, correspondant à son effet ou

activité

• L'approche de la sélectivité de cette nouvelle molécule pour sa cible permettant d'envisager ses effets
secondaires éventuels.
 Le niveaux d'étude de l'effet des médicaments.

4/ l’activité des médicaments :

L'activité, ou effet, d'un médicament correspond en fait à la réponse de l'organisme à ce médicament. Elle peut
être appréciée à différents niveaux expérimentaux

• Les réponses quantales DE5O:

Régies par le principe du tout ou rien, sont généralement observées chez l'animai entier. Elles sont quantifiées
par le paramètre DE50 (dose efficace 50)

Représente la dose nécessaire pour produire un effet chez 50 % des animaux.

La dose létale 50, DL50, est un exemple particulier de DE50.

• Les réponses graduelles:

• Elles sont quantifiées par les paramètres DE50 (dose efficace 50) et CE50 (concentration efficace 50)

• Elle représentent la dose ou la concentration nécessaire pour observer 50 % de l'effet maximum induit par le
médicament

Les divers ligands des récepteurs :

Dans le cas des ligands de récepteurs, les expériences fonctionnelles préliminaires permettent en général de
caractériser un nouveau ligand comme:

• Un agoniste: mime l'effet du médiateur, c'est-à-dire conduit à la même réponse cellulaire. Les
médicaments agonistes sont souvent des analogues de structure du médiateur et se lient au même site que le
médiateur.

• Un antagoniste neutre: s'oppose à la liaison du médiateur à son récepteur, mais sans entraîner de
réponse cellulaire.

• Un agoniste inverse: ou antagoniste négatif du récepteur, entraîne une réponse opposée à celle d'un
agoniste.

Cours :4 clonage moléculaire et pluricellulaire

• Un cosmide est un plasmide (avec son origine de réplication, ses gènes de sélection et son site de
polyclonage) dans lequel on a inséré les séquences cos nécessaires à l'encapsidation dans des particules
de bactériophage X.
 Phagemide ou  phasmid :

• Les phagemides sont des molécules hybrides entre un plasmide et un phage.

• Ce sont des molécules d'ADN bicaténaires, circulaires.

• Ils possèdent une origine de réplication, au moins un gène de résistance à un antibiotique, un site de
polyclonage.

• Et une séquence provenant du phage Ml 3 contenant l'origine de réplication qui permet d'obtenir la
forme monocaténaire.

• Yeast Artificial Chromosome ou chromosome artificiel de Levure, Saccharomyces cerevisiae: sont des vecteurs
construits à partir de séquences d'ADN chromosomique de Levure.

• Ils possèdent une origine de réplication (ARS, Autonomous Replicating Séquence).

• Plusieurs gènes de sélection codent pour des enzymes permettant de sélectionner les Levures ayant incorporé un
vecteur viable.

• Un site de clonage unique, situé dans le gène SUP42 , permet l'introduction d'ADN étranger ainsi que

• la sélection des vecteurs recombinants

• D'autres vecteurs permettent également le clonage de grands fragments d'ADN : les Bacterial Artificial
Chromosome (BAC) ou les Pl-derived Artificial Chromosome (PAC).

Transformation des bactéries :

• Afin de faciliter la pénétration des molécules d'ADN au travers de la paroi et de la membrane plasmique, les
bactéries en phase exponentielle de croissance sont fragilisées (comme p. ex. par un traitement au chlorure de
calcium à 4 °C).

• Ces bactéries ainsi préparées, appelées bactéries compétentes.

• Ils sont mises en contact avec la solution de plasmides à intégrer. Puis la membrane plasmique est
momentanément rendue perméable soit par un choc thermique, soit par un choc électrique

Transgénèse :

• Le terme de transgénèse qui représente l'intégration et l'expression d'un gène étranger dans le génome d'un
organisme donné.

• La transgénèse comprend deux opérations distinctes : l’addition et le remplacement de gène.

• La première est très largement pratiquée chez plusieurs espèces, la seconde commences seulement à être mise en
œuvre chez des espèces autres que la souris.

• Il faut bien définir le LCR (locus control region).

Les étapes de la transgénèse :

• Etape 1 : Identifier, isoler, intégrer et multiplier un gène d'intérêt

• Etape 2 : Transférer le gène

• Etape 3 : Régénérer et évaluer les organismes transformées

• L’addition et le remplacement de gène sont des techniques laborieuses mais standardisées chez la souris
et les plantes.

• Il n’en est pas de même pour d’autres espèces, notamment pour les oiseaux et les gros mammifères.

• Malgré ses imperfections, la transgénèse a été largement adoptée par les expérimentateurs ainsi que par
certains industriels.

• Environ 1 000 gènes ont été modifiés par recombinaison homologue chez la souris

• La première protéine recombinante issue du lait  a été mis sur le marché en 2000.

• Plusieurs dizaines de plantes transgéniques destinées à la consommation humaine sont sur le marché ou
en cours d’expérimentation.

• Des animaux transgéniques sont également prêts à être proposés aux consommateurs.

Les techniques de transfert de gène :

 1. Le transfert de gène dans les gamètes : C’est une microinjection de gène dans les ovocytes des animaux.
L’introduction d’une particule rétrovirale recombinante recouverte de l’enveloppe du VSV (vesicular somatitis
virus) entre la zone pellucide et la membrane de l’ovocyte. conduit au transfert et à l’intégration des gènes du
vecteur . L’enveloppe du virus VSV permet une haute efficacité d’infection, et l’intégration est facilitée par
l’absence de membrane nucléaire de l’ovocyte au moment choisi pour réaliser l’infection.

2. cette technique est actuellement appliquée à la vache seulement.

La mise en contact direct des spermatozoïdes avec des solutions d’ADN suivie d’une fécondation in vitro ou in
vivo, n’a conduit qu’à l’obtention d’un très petit nombre d’animaux transgéniques:

Plusieurs invertébrés marins, des poissons, des poulets et un porc transgéniques ont pu être obtenus de cette
manière.

Le transfert de gène dans les embryons au stade une cellule : Cette technique perd très nettement de son
efficacité chez les gros mammifères du faible taux d’intégration de l’ADN étranger.

Pour contourner ces difficultés, les embryons peuvent être obtenus après maturation des ovocytes et fécondation
in vitro. Après microinjection, les embryons sont cultivés jusqu’au stade blastocyste.

3. Le transfert de gène par l’intermédiaire de cellules :

Les cellules dans lesquelles on a transféré des gènes peuvent être un intermédiaire intéressant pour engendrer des
organismes transgéniques.

La formation de chimères à partir de cellules multipotentes: blastocyste (cellules ES) ou des cellules
primordiales germinales d’un foetus (cellules EG).

Ces cellules sont considérées comme multipotentes si elles peuvent coloniser une morula ou un
blastocyste après y avoir été introduites par microinjection.

L’obtention de clones à partir de cellules différenciées: plus simple consiste, en principe, à recréer un
embryon et un organisme entier à partir d’une cellule plus ou moins différenciée.

• Le transfert de gènes est le plus souvent réalisé par biolistique. Ce procédé consiste à projeter à haute
vitesse des microbilles métalliques enrobées d’ADN.

• Ces projectiles traversent la paroi cellulosique et la membrane plasmique et délivrent ainsi leur ADN
dans la cellule
4. Le transfert de gène dans les organites cellulaires :

Deux organites cellulaires, les mitochondries chez les animaux et les chlorophastes chez les plantes sont des
cibles pour le transfert de gène.

Des fragments d’ADN étranger peuvent être transférés dans des mitochondries isolées, et les mitochondries
peuvent être introduites par microinjection dans des cellules hôtes.

L’ADN étranger peut être introduit par biolistique ou par un système particulier de microinjection.

5. Le transfert de gène à l’aide de vecteurs épisomiques :

Les vecteurs capables de se répliquer de manière indépendante du génome principale par: des plasmides, des
phages, des cosmides, des BAC et de YAC.

LE CLONAGE DES ANIMAUX

• Le clonage est par définition la reproduction d'organismes génétiquement identiques. Ceci implique en
pratique un mode de reproduction non sexuée.

• Le clonage est le mode naturel de reproduction chez des organismes unicellulaires (bactéries, levures).

• Chez les organismes pluricellulaires, le clonage implique un phénomène de dé-différenciation.

• La dé-différenciation est donc la capacité pour une cellule appartenant à un tissu donné de donner
naissance par division cellulaire à des cellules filles capables de produire toutes les fonctions cellulaires.

02 techniques de clonage des animaux:

• Le clonage par clivage d'embryon

• Le clonage par transfert de noyau

Le clonage par clivage d'embryon :

Les cellules de l'embryon très précoce sont considérées comme totipotentes.

Les embryons de mammifère jusqu'au stade blastocyste peuvent être mécaniquement clivés. Les deux moitiés
d'embryon peuvent dans certaines conditions se développer et donner à des jumeaux vrais.

Le clonage par transfert de noyau :

• Après la fécondation, le noyau du spermatozoïde, dans lequel aucun ou très peu de gènes sont actifs.

• Quelques heures ou jours après, les gènes provenant du spermatozoïde sont activés pour permettre le
développement de l'embryon.
 • Le cytoplasme de l'ovocyte doit donc posséder les éléments qui permettent la programmation du
génome du spermatozoïde.

Le principe du clonage est d'utiliser cette propriété du cytoplasme de l'ovocyte pour ré-activer les gènes de la
différenciation à partir de n'importe quel type de noyaux, notamment ceux des cellules somatiques.

TRANSFORMATION GÉNÉTIQUE DES VÉGÉTAUX PAR AGROBACTERIUM TUMEFACIENS :

• Agrobacterium tumefaciens est une bactérie tellurique responsable de la galle du collet ou crown gall
(zone de liaison entre la racine et la tige).

• Une maladie des plantes dicotylédones, qui se traduit par une division anarchique des cellules au point
d'infection et le développement d'une tumeur végétale.

• Lors du processus d'infection, des mécanismes moléculaires complexes mènent à l'intégration de façon
stable d'un fragment d'ADN –plasmide- d'origine bactérienne dans le génome de la plante.

• A. tumefaciens possède un grand plasmide, le plasmide Ti (pour Tumour inducing), qui porte une part
importante des informations nécessaires au transfert d'ADN bactérien dans le génome de la plante hôte.

• La région T, présente sur ce plasmide Ti, correspond à la séquence d'ADN qui sera transférée dans le
génome végétal sous le nom d'ADN-T.

• Cette région est délimitée par 2 répétitions directes de 25 paires de bases, les bordures.

Entre ces bordures sont localisés : (i) les gènes induisant le développement de la tumeur (oncogènes), dont
l'expression entraîne des déséquilibres dans la balance hormonale des cellules transformées

(ii) les gènes qui dirigent la synthèse des opines, acides aminés liés à un sucre utilisables par la bactérie et non
par la plante
La région vir porte une série de gènes de virulence qui codent pour des protéines intervenant dans les
mécanismes de transfert de l'ADN-T dans la cell ule végétale (sous forme simple brin).

• Ainsi, l'interaction entre A. tumefaciens et la plante hôte constitue un mécanisme naturel de transfert
d'ADN chez les plantes. Ce mécanisme a été modifié pour devenir un outil versatile de transformation
génétique.
Cours : 5 la thérapie génique :
• Définition : Certaines maladies sont provoquées par des gènes défectueux qui produisent des protéines
défectueuses.

• Traitons-nous les symptômes ou bien la cause?

• La thérapie génique constitue un autre mode de traitement d'un trouble génétique par lequel on insère
ou intègre de nouveaux gènes dans les cellules humaines.

Type de thérapie génique :

1. Thérapie de la lignée germinale :

consiste à modifier les cellules germinales (cellules reproductrices), ce qui signifie que les modifications
génétiques subséquentes seront transmises à la descendance du patient,

2. Thérapie de la lignée somatique

implique l'altération de cellules somatiques (cellules non reproductrices du corps, comme les cellules de la peau,
du cerveau ou des muscles).

Cette manipulation génétique n'affectera que l'individu chez lequel on a effectué ces changements.

La thérapie de la lignée somatique est le seul type actuellement envisagé pour les êtres humains

Il convient de noter que même les techniques de thérapie des cellules somatiques les plus avancées n'en sont
encore qu'au stade des essais cliniques et que leur application générale n'a pas encore été approuvée. Il importe
de mener des recherches plus approfondies afin de mettre au point des techniques de thérapie génique sûres et
fiables.

• La maladie de Parkinson est la maladie neurodégénérative la plus fréquemment rencontrée après la maladie
d’Alzheimer.

• Elle affecte environ 5 millions de personnes à travers le monde et concerne 120.000 Français.

• En effet, des scientifiques français et britannique ont mené une étude clinique de phases 1 et 2 sur 12
patients atteints de Parkinson.

• La recherche, qui avait commencé en 2008, visait à améliorer la motricité et la qualité de vie des
malades en utilisant une thérapie génique, baptisée ProSavin.

• La technique consiste à injecter dans le cerveau un virus de cheval qui servira de vecteur à trois gènes
(les AADC, TH et CH1).

• Ces derniers sont indispensables à la fabrication de la dopamine, une hormone dont l’absence est
caractéristique chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

• Ainsi, la thérapie génique a permis aux 15 patients opérés de recommencer à fabriquer et à secréter de
petites doses de dopamine en continu.

"les symptômes moteurs de la maladie ont été améliorés jusqu'à 12 mois après l'administration du traitement
chez tous les patients, voire jusqu'à quatre ans chez les premiers à avoir été opérés", souligne le Pr Stéphane
Palfi, le neurochirurgien français ayant mené l’essai clinique à Créteil (hôpital Henri-Mondor).
• Toutefois, les chercheurs admettent qu'au-delà de 4 ans, les progrès moteurs tendent à s'amenuiser
puisque la maladie continue à dégénérer.

• Reste que les résultats prometteurs obtenus jusqu'ici encouragent les chercheurs à prolonger l'étude. La
thérapie génique ProSavin sera ainsi testée à plus grande échelle d’ici fin 2014.

Grippe : des souris protégées des virus grâce à une thérapie génique

• Une étude récemment publiée (le 31 mai 2013) montre comment une thérapie génique a permis de
protéger des souris contre différents virus de la grippe responsables de pandémie.

• Selon une étude menée au département de pathologie de la faculté de médecine de l'Université de

Pennsylvanie, les virus adéno-associés, utilisés pour transférer des gènes sont non pathogènes et existeraient
naturellement chez les humains et les primates. Ils sont donc extrêmement intéressants et prometteurs dans la
protection des humains contre les virus grippaux.

• Une fois dans le corps, ceux-ci seraient capables d'activer un anticorps neutralisant les souches de virus
grippaux.

D'après l'étude parue dans la revue Science Translational Medicine, une seule dose aurait suffi pour protéger
totalement les souris et furets contre les virus H5N1 et H1N1, pourtant hautement pathogène et responsables de
grippe mortelle. Les rongeurs ont même été immunisés contre la grippe espagnole (qui a causé la mort de 50
millions de personnes en 1918).

De la thérapie génique pour guérir les hémophiles

• L'hémophilie est une maladie héréditaire, elle se manifeste par des problèmes de coagulation, dus à un
déficit en facteur nécessaire à ce processus, principalement le facteur IX.

• une équipe anglo-américaine de scientifiques a présenté des résultats prometteurs (le 13 décembre
2011), ceux-ci sont parvenus à provoquer la production de facteur IX durablement chez six patients atteints
d'hémophilie B après une seule administration intraveineuse d'un traitement un peu particulier et basé sur une
technique de thérapie génique.

• "Nous avons remplacé le gène endommagé par un gène qui fonctionne normalement. Nous avons utilisé
un virus pour délivrer le gène manquant au foie", a expliqué le Dr Amit Nathwani, du département d'hématologie
de l'University College London Cancer Institute.

• Bien que deux patients aient développé une réaction hépatique temporaire au virus AAV8, quatre des
six malades ont pu, après l'injection, se passer complètement de l'administration de leur traitement auparavant
indispensable.

Un gène d'algue pourrait restaurer la vue des aveugles

• Des chercheurs américains ont découvert un gène d'algue qui, une fois inséré dans les cellules de la
rétine, permettait de restaurer la sensibilité à la lumière et à l'obscurité chez des souris auparavant aveugles.

• Des chercheurs de l'Institute of Genetic Medicine ont découvert un gène d'algue aux propriétés
surprenantes. Codant pour une protéine photosensible, celui-ci permettrait de restaurer la capacité de percevoir la
lumière et l'obscurité dans des cellules défectueuses de la rétine.

• Une introduction qui a nécessité l'emploi d'un virus pour atteindre les cellules de la rétine.

Pour l'instant, l'expérience n'a été conduite que sur des souris mais les résultats se sont révélés assez concluants.

• En mettant les animaux dans des corridors, les chercheurs se sont alors aperçus que ceux-ci étaient
devenus capables de trouver aisément la sortie : ils avaient recouvré la sensibilité à la lumière et à l'obscurité.

• Au bout de 10 mois, les souris présentaient toujours les améliorations visuelles. "Nous espérons que
cela devienne un traitement unique, permanent ou semi-permanent", a déclaré Alan Horsager.
 Traitement du SIDA : des cellules génétiquement modifiées pour lutter contre le VIH

• C'est une avancée importante dans la lutte contre le SIDA que viennent d'annoncer des chercheurs américains
dans la revue New England Journal Of Medicine.

• Depuis de nombreuses années, les scientifiques ont découvert que certaines personnes porteuses du virus du
SIDA ne développent jamais la maladie. Leur organisme est naturellement résistant au virus.

• Grâce à des études poussées, on a constaté que ces personnes étaient porteuses d'un gène CCR5 muté. Ce gène
code un récepteur particulier présent à la surface des lymphocytes T.

• Or, le virus du VIH se sert notamment de ce récepteur pour se fixer aux cellules et pénétrer à l'intérieur .

• Ils ont modifié génétiquement des lymphocytes T afin qu'ils présentent la mutation du gène CCR5. Ces cellules
ont ensuite servi à traiter des patients.

• Au total, 12 porteurs du VIH ont reçu une seule perfusion d'environ 10 milliards de cellules T génétiquement
modifiées entre mai 2009 et juillet 2012.

• Six des patients ont réussi à interrompre leur traitement antirétroviral pendant 12 semaines, en commençant un
mois après la perfusion.

• Mais les résultats prometteurs sont allés au-delà puisque les scientifiques ont observé que la technique permettait
aussi de supprimer le virus. D'après les résultats, la charge virale du patient, autrement dit, le taux de VIH dans le
sang, a fortement baissé chez quatre des patients qui avaient arrêté les antirétroviraux pendant 12 semaines. Chez
un des malades, la charge virale est même devenue indétectable.