Experimento de fisicoquímica: Polimorfismos y estabilidad de fase en el acetaminofen

(Paracetamol)

Muchos ingredientes farmacéuticos activos exhiben múltiples formas cristalinas, este

fenómeno se conoce como polimorfismo. Las poliformas de componentes
biológicamente activos tienen diferentes estabilidades relativas termodinamicas, pero
su conversión de una forma a otra puede llegar a ser muy lenta. Como resultado, es
posible crear a proposito o accidentalmente formas cristalinas metaestables que de
repente puedes convertirse en formas mas estables, después de años de formulaciones
medicas, que se han ido desarrollando: esta fue la situación con el ritonavir, que es un
medicamento usado para tratamiento del sida, el cual desarrollo problemas de
formulacion, y fue sacada del mercado temporalmente. Estos problemas de formulacion
se dieron debido a las diferencias termodinamicas entre las formas cristalinas; las
formas mas estables siempre son menos solubles que las formas menos estables. Esta
baja solubilidad puede ser tratada con la biodisponibilidad del ingrediente activo.
Infortunadamente la cinetica de la cristalizacion favorece a las formas metaestables.

Un conjunto de reglas termodinamicas para interpretar la densidad, la calorimetria, y la

espectroscopia de las formas cristalinas ha estado siendo desarrollado para permitir a los
quimicos determinar que forma es probablemente las mas estable a una temperatura
dada( enantiotropismo) y cual es mas estable a todas las temperaturas ( monotropismo).
Las reglas de Burger- Ramberger y el metodo de Yu, son simples pero elegantes
oportunidades para realizar analisis termicos, y obtener otro tipo de datos de las formas
cristalinas polimorficas para determinar si un sistema es monotropico o enantiotropico y
cual es la forma mas estable a una determinada temperaratura.

Este experimento presentado aquí examina el un barrido de calorimetria diferencial de

dos poliformas del acetaminofen, e indaga a los estudiantes para aplicar las reglas
termodinamicas de Burguer- Ramberger, y las calculos usados por Yu, para determinar
las estabiliades relativas de las formas.

Este experimento conecta la fisicoquimica con importantes ramas de las quimica en las
que se trabaja las formas solidas, como lo son la farmaceutica, y de alimentos.

Un barrido de calorimetria diferencial ( DSC) es requerido para este experimento.

Experimento
El acetaminofen comercialmente disponible es de la forma I. Este acetaminofen es
secado en un horno a 70ºC por 90 minutos en un recipiente utlizado para DSC, para
posteriormente realizarle el barrido calorimetrico diferencial.. Este barrido se realizo en
un rango de temperaturas de 100-200ºC a una rata de 20ºC/min. Después del
calentamiento, este fue enfriado a una rata de 50ºC/min a una temperatura de 50ºC. Para
producir la forma II, la muestra fue calentada en un rango de temperatura de 50-140ºC a
a una rata de 20ºC/min y se tuvo a 140ºC durante 5 minutos. Esta muestra fue enfriada y
calentada a un rango de temperatura de 100-200ºC a una rata de 20ºC para analizar la
forma II.
Resultados
El tipico rastro de DSC para la forma I y II del acetaminofen es mostrado en la figura 1.
Para estos rastros, la temperatura de transición y la entalpia de transición fue 172.3ºC y
30.57kJ/mol para la forma I, y 160.1ºC y 29.56kJ/mol para la forma II. La forma I esta
comercialmente disponible, la forma II, es creada directamente en el recipiente de DSC.

En las 13 repeticiones de este experimento, el punto de fusion observado por medio de

DSC para la forma I, ocurrio en un rango de 172.3-176.3ºC con un promedio de
174.2ºC. El punto de fusion observado para la forma II se encontro en el rango de
160.1-164.3ºC con un promedio de 161.9ºC

Un amplio rango de estos puntos de fusion hace que la determinación de cual es la

forma que tiene el punto de fusion mas alto no sea tan preciso como quisiéramos. Sin
embargo las temperaturas reportadas dependen de las condiciones del ambiente, las
cuales pueden variar de acuerdo al grupo de laboratorio.
La diferencia entre los puntos de fusión es reportada de forma mas exacta que los
puntos de fusion de ellos mismos. La diferencia en los puntos de fusion para la forma I
y la forma II, fue de 12.26+- 0.29ºC con la forma I siempre siendo alta.

La entalpias de fusion estimadas para las formas I y II ocurren en un rango de 27.71-

30.57