Vous êtes sur la page 1sur 7

¶ 7-005-A-50

Carcinome hépatocellulaire
et hépatocarcinogenèse virale
S. Pol, V. Mallet, A. Vallet-Pichard, H. Fontaine, P. Sogni, C. Perret, B. Terris,
C. Cavard

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente, en fréquence, la cinquième cause de cancer dans le


monde et la troisième cause de décès par cancer. L’incidence du CHC est supposée augmenter au cours
des 20 prochaines années, ce qui coïncide avec le ressenti des médecins, notamment ceux en charge des
patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC). Le VHC est en effet un des rares virus humains, avec le
virus de l’hépatite B (VHB), les papillomavirus (HPV), le virus lymphocytotropique humain (HTLV) et
certains virus de la famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez l’homme. Un certain nombre de facteurs
carcinogènes ont été identifiés, pour lesquels il est difficile de distinguer les facteurs initiateurs des facteurs
promoteurs. Les infections virales chroniques hépatotropes, la cirrhose elle-même et les carcinogènes
chimiques s’intriquent pour favoriser l’incidence annuelle de 2 % à 5 % de CHC survenant sur cirrhose. Les
mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont complexes. Ils associent, du fait de l’intégration du
génome viral (autorisée par une étape de reverse transcription dans la multiplication du VHB), des
réarrangements chromosomiques, des mécanismes de cisactivation d’une part et de transactivation
d’autre part. Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la mutagenèse insertionnelle
(cisactivation d’un proto-oncogène cellulaire). Des phénomènes de transactivation sont probables : ainsi,
la protéine X du VHB mais aussi les protéines virales du VHC pourraient jouer un rôle de transactivation
sur de nombreux promoteurs hétérologues ou homologues.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Cirrhose ; Carcinome hépatocellulaire ; Hépatocarcinogenèse virale

Plan partir des cellules biliaires et l’angiosarcome ou l’hémangioen-


dothéliome épithélioïde à partir de la cellule endothéliale.
Le CHC représente, en fréquence, la cinquième cause de
¶ Introduction 1
cancer dans le monde [1] et la troisième cause de décès par
¶ Hépatocarcinogenèse : données actuelles 2 cancer. Son incidence est faible en Europe du Nord, mais
¶ Infections par le virus de l’hépatite B 2 fréquente en Afrique noire ou en Extrême-Orient où non
Évidence épidémiologique 2 seulement les virus hépatotropes mais aussi les expositions aux
Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B 2 mycotoxines sont d’incidence élevée. Il complique une cirrhose
¶ Infections par le virus de l’hépatite C 3 dans plus de 90 % des cas, avec une nette prédominance
Données épidémiologiques 3 masculine (80 %).
Hépatocarcinogenèse liée au VHC, données nouvelles 4 La prévalence du CHC est en hausse en raison d’une aug-
Virus de l’hépatite C, stress réticulaire et stress oxydant 5 mentation de son incidence dans le monde [2], d’une améliora-
Modèles transgéniques d’étude du VHC 5 tion des techniques et des critères diagnostiques et des
conséquences de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC).
¶ Autres carcinogènes 5
L’incidence du CHC est supposée augmenter au cours des
Carcinogènes chimiques 5
20 prochaines années, ce qui coïncide avec le ressenti des
Alcool 5
médecins, notamment ceux en charge des patients infectés par
¶ Conclusion 5 le VHC [2, 3]. Le VHC est en effet un des rares virus humains,
avec le virus de l’hépatite B (VHB), les papillomavirus (HPV), le
virus lymphocytotropique humain (HTLV) et certains virus de la
famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez l’homme. Le VHC
■ Introduction devrait donc être classé dans la famille des Oncovirus.
Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse restent imprécis.
Les cancers primitifs du foie sont des tumeurs développées à Un certain nombre de facteurs carcinogènes ont été identifiés,
partir des différentes cellules hépatiques. Le carcinome hépato- pour lesquels il est difficile de distinguer les facteurs initiateurs
cellulaire (CHC), développé à partir des hépatocytes, représente des facteurs promoteurs. Les infections virales chroniques
environ 80 % à 90 % des cancers primitifs du foie. L’hépato- hépatotropes, la cirrhose elle-même et les carcinogènes chimi-
blastome est une tumeur spécifique de l’enfant, le cholangio- ques s’intriquent pour favoriser l’incidence annuelle de 2 % à
carcinome intrahépatique ou extrahépatique est développé à 5 % de CHC survenant sur cirrhose.

Hépatologie 1
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 06/10/2010 par Biomédicale Bibliothèque (52190)
7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale

■ Hépatocarcinogenèse : (n = 3,582)
données actuelles .4 ADN VHB initial (copies/ml)

Incidence cumulée de cirrhose


36,2 %
Le cancer est une maladie de l’acide désoxyribonucléique
(ADN). La transformation maligne d’une cellule est secondaire .3
à des altérations génétiques et/ou épigénétiques de gènes
contrôlant le cycle, la prolifération cellulaire et la survie des 23,5 %
cellules. L’apparition de mutations « donnant l’avantage » .2
favorise l’émergence de clones hépatocytaires dont la proliféra-
tion accrue favorise les nouvelles mutations. .1 9,8 %
On peut schématiquement classer les mécanismes de trans- 5,9 %
formation hépatocytaire en deux groupes en fonction de leur 4,5 %
émergence sur foie cirrhotique ou non cirrhotique. 0
Le premier groupe, de loin le plus fréquent, survient dans un 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
contexte nécrotico-inflammatoire chronique, de stress géno-
Années de suivi
toxique et de régénération. La réponse normale d’une cellule
aux altérations de son ADN est un arrêt du cycle. À l’échelon ≥ 106 300 – < 104
d’un organe, la conséquence de l’arrêt en cycle des hépatocytes 105 – < 106 < 300
est un défaut de régénération. Parfois, les barrières naturelles 104 – < 105
sont franchies, favorisant l’émergence de clones hépatocytaires
Figure 1. Étude Reveal (d’après [9]) indiquant le lien étroit entre le
plus ou moins dysplasiques. Les altérations génétiques observées
niveau de réplication virale B et le risque de carcinome hépatocellulaire.
à ce stade sont des pertes ou des gains de chromosomes
VHB : virus de l’hépatite B. ADN : acide désoxyribonucléique.
entraînant des altérations de l’expression de p53, des mutations
de bêtacaténine et d’axin responsables d’une activation de la
voie Wnt/bêtacaténine, des inactivations de pRb1, IGF2R et de
p16. L’apparition du CHC chez les patients ayant une cirrhose HBs en Europe et aux États-Unis), de la morbidité et de la
dépend de l’activité, de la durée et de l’étiologie de la maladie mortalité rapportées à l’infection, et ces dix dernières années, de
hépatique initiale et les nodules dysplasiques et les macronodu- la fréquence du CHC dans les zones de haute endémie (Hong
les de régénération doivent être considérés comme des lésions Kong, Singapour, Taïwan) par les politiques de vaccination
précancéreuses [4, 5] :
systématique des nouveau-nés et des adolescents [8]. À titre
• l’émergence de CHC au sein de nodules cirrhotiques est
d’exemple, à Singapour, où la vaccination a été débutée de
classique (aspect de « nodule dans le nodule ») ;
manière extensive dès 1987, l’incidence du CHC parmi les
• 50 % à 60 % des macronodules cirrhotiques ont une compo-
hommes a diminué significativement de 27,8 entre 1978 et
sante monoclonale si l’on étudie le profil de méthylation du
chromosome X ; 1982 à 19 pour 100 000 habitants par an entre 1988 et 1992. À
• des aberrations chromosomiques et des pertes d’allèles sont Taïwan, où la vaccination a débuté en 1984, l’incidence
trouvées dans la moitié des nodules cirrhotiques et dans les annuelle du CHC chez les enfants de 6 à 14 ans a diminué
nodules dysplasiques. significativement de 0,7 entre 1981 et 1986, à 0,57 entre
Le deuxième groupe explique les rares cas de CHC sur foie 1986 et 1990 puis à 0,36 pour 100 000 enfants entre 1990 et
sain et est spécifique de certains mécanismes et de certains 1994. Cette tendance est encore plus nette dans la tranche des
pathogènes : mutagenèse insertionnelle et VHB, mutation R249S 6-9 ans où cette même incidence passe de 0,52 chez les enfants
de p53 et exposition à l’aflatoxine B1, mutation kRAS et nés entre 1974 et 1984 à 0,13 pour 100 000 enfants nés entre
exposition au chlorure de vinyle, mutation du facteur de 1984 et 1986 [8]. Ceci est la première démonstration d’une
transcription HNF1a et adénomes hépatocytaires, mutations prévention du cancer par un vaccin. Parallèlement, le lien
germinales du gène APC et hépatoblastomes. causal entre niveau de multiplication virale et CHC a été
On peut également classer les mécanismes transformants clairement établi par l’étude taïwanaise « Reveal » (Fig. 1) [9, 10]
selon la présence ou l’absence d’instabilité chromosomique. Les et par l’efficacité de la virosuppression par les analogues
CHC secondaires au VHB sont souvent peu différenciés et liés à nucléosidiques, par la réduction de l’incidence du CHC d’autre
une instabilité chromosomique et à une mutation fréquente de part (Fig. 2) [11, 12].
p53. Les CHC non liés au VHB sont souvent bien différenciés,
dénués d’instabilité chromosomique, et souvent associés à des
mutations de la voie Wnt/bêtacaténine. Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B
Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont
■ Infections par le virus complexes [13]. Ils associent, du fait de l’intégration du génome
viral (autorisée par une étape de reverse transcription dans la
de l’hépatite B multiplication du VHB), des réarrangements chromosomiques,
des mécanismes de cisactivation d’une part et de transactivation
Évidence épidémiologique d’autre part (Fig. 3).
Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la
L’association entre les infections par le VHB et le CHC est mutagenèse insertionnelle (cisactivation d’un proto-oncogène
suggérée par l’augmentation d’incidence de ce cancer dans les
cellulaire) décrite pour l’insertion dans le gène de la cycline A,
zones d’endémie virale, par les études cas-contrôles montrant
le gène du récepteur b de l’acide rétinoïque et le gène codant la
que les sujets porteurs de l’antigène HBs ou des anticorps anti-
mévalonate kinase humaine.
HBc présentent plus fréquemment un CHC que les patients sans
marqueur viral, avec un risque relatif (RR) de 10 à 100 dans les Des phénomènes de transactivation sont probables : ainsi, la
zones d’endémie [6, 7]. Enfin, les études prospectives, notam- protéine X du VHB pourrait jouer un rôle de transactivation sur
ment à Taïwan, et les modèles animaux d’infections par les de nombreux promoteurs hétérologues ou homologues.
Hepadnavirus (particulièrement le virus de la marmotte), Bien que les mécanimes d’hépatocarcinogenèse virale B soient
affirment l’association entre les infections par le VHB et le CHC. acquis, il est probable qu’ils interagissent avec d’autres facteurs
Un argument épidémiologique fort est la diminution signifi- étiologiques : l’alcool, des cocarcinogènes chimiques, des
cative de l’incidence de la maladie virale B (réduction de 85 % hormones notamment sexuelles (le CHC est plus fréquent chez
du portage chronique chez les nouveau-nés de mères infectées l’homme que chez la femme), le VHC ou la cirrhose elle-même
et de 50 % de la prévalence du portage chronique de l’antigène (Fig. 4).

2 Hépatologie

© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 06/10/2010 par Biomédicale Bibliothèque (52190)
Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale ¶ 7-005-A-50

du VHB dans un nombre non négligeable de cas souligne


% Progression de la maladie

l’origine virale B de certains CHC survenant en l’absence


en intention de traiter

d’antigène HBs [13] . Différents arguments, principalement


21 %
épidémiologiques, suggèrent que le VHC pourrait favoriser
l’émergence de CHC par des mécanismes différents du VHB du
Placebo fait de l’absence d’intégration dans le génome de l’hôte. En effet,
p = 0,001 des anticorps dirigés contre le VHC sont présents plus fréquem-
9% ment dans la population de patients ayant un CHC (30 % à
70 %) que dans la population générale (1 %), en l’absence
Lamivudine d’antigène HBs détectable. Les mécanismes de l’hépatocarcino-
genèse virale C restent inconnus et sont probablement multifac-
toriels. Cependant, le VHC est maintenant clairement considéré
1 an 2 ans 3 ans
comme un facteur étiologique majeur de la carcinogenèse
hépatique. La forte prévalence de l’infection VHC explique, dans
% Carcinome hépatocellulaire

ce contexte, l’augmentation d’incidence du CHC et son accrois-


sement prévisible dans les 20 prochaines années [2, 3].
Les mécanismes de la carcinogenèse hépatique associés à
l’infection à VHC sont mal connus : l’inflammation chronique
p = 0,047 associée à l’infection virale, la fibrose hépatique qui en est la
10 %
conséquence et dont le stade final est la cirrhose jouent un rôle
Placebo majeur. Elles entraînent une prolifération des cellules hépati-
5% ques, la synthèse de différentes cytokines et la perte des
Lamivudine
interactions cellules-cellules et cellules-matrice extracellulaire.
L’importance de ces facteurs est illustrée par le développement,
dans environ 90 % des cas, du CHC sur des lésions d’hépatite
1 an 2 ans 3 ans chronique et de cirrhose.
Figure 2. Efficacité de la lamivudine dans une étude randomisée contre Cependant, un rôle direct du VHC est suggéré par les obser-
placebo indiquant le bénéfice de la virosuppression B sur les risques de vations suivantes : in vivo, des séquences d’acide ribonucléique
progression de la maladie hépatique et sur le risque de survenue du (ARN) VHC (brins positifs et négatifs) sont clairement détectées,
carcinome hépatocellulaire (réduction de 50 %) chez des patients ayant à la fois en polymerase chain reaction (PCR) et en hybridation in
une fibrose extensive F3-4. D’après [11]. Placebo : n = 215 ; YMDD (mu- situ, dans les cellules tumorales, et l’expression de la capside
tants de la lamivudine) : n = 209 ; wild type (virus sauvage ou VHB dans le foie de souris transgéniques induit le développement de
sauvage) : n = 221. CHC ; in vitro, l’expression stable de la protéine non structurale
NS3 transforme des cellules NIH 3T3. L’expression de la capside
VHC, associée à l’oncogène Ha-ras, pourrait transformer des
fibroblastes embryonnaires de rat en culture primaire (mais ces
■ Infections par le virus résultats sont discutés).
de l’hépatite C Données épidémiologiques
Certains CHC étaient observés chez des patients n’ayant pas L’histoire naturelle de l’infection par le VHC comprend une
d’antigène HBs détectable, suggérant l’intervention d’autres virus longue période d’infection persistante durant laquelle la
que le VHB, même si la mise en évidence de séquences intégrées majorité des individus infectés sont asymptomatiques et ont

Hépatite chronique
Facteurs de croissance (IGF-II)
Cirrhose
Oncogènes
Réarrangements chromosomiques
VHB

Action directe CHC

1. Mutagenèse par insertion

ADN cellulaire

2. Réarrangements chromosomiques au site d’intégration

3. Transactivation PréS2/S délétés


Protéine X du VHB

Protéine X
ADN cellulaire

Figure 3. Mécanismes de l’hépatocarcinogenèse liés à l’inflammation chronique d’une part et aux mécanismes viraux de cisactivation (mutagenèse
insertionnelle) ou de transactivation. CHC : carcinome hépatocellulaire ; VHB : virus de l’hépatite B ; ADN : acide désoxyribonucléique ; IGF : insulin-like growth
factor.

Hépatologie 3
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 06/10/2010 par Biomédicale Bibliothèque (52190)
7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale

VHB Alcool VHC

Hépatite chronique

Cirrhose

Carcinome hépatocellulaire

Prédisposition Carcinogènes chimiques Facteurs


génétique ? hormonaux
Aflatoxine B1, nitrosamines
Figure 4. Virus des hépatites, cirrhose et cofacteurs responsables de la survenue du carcinome hépatocellulaire. VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de
l’hépatite C.

une maladie minime progressant pas ou peu [14]. Chez certains du VHC dans des voies plus directes d’oncogenèse hépatocy-
individus, le plus souvent en raison de cofacteurs aggravants taire. Plusieurs protéines virales, notamment la protéine du core
(alcool, immunodépression, surcharge en fer, syndrome méta- du virus [23, 24] , NS3 [25] et NS5A [26] ont été directement
bolique), la maladie progresse vite, l’inflammation et la nécrose incriminées dans la transformation et dans le développement
conduisant à l’accumulation anormale d’une matrice cicatri- du CHC.
cielle fibreuse, correspondant, au stade ultime, à la cirrhose. La
cirrhose coïncide avec l’apparition des complications, notam- Protéine du core du VHC
ment carcinomateuses. La période depuis l’infection initiale
La protéine du core du VHC lie l’ARN viral pour réguler la
jusqu’à la cirrhose dépasse le plus souvent 20 ans et l’émergence
traduction des protéines virales, l’encapsidation et l’assemblage
du CHC prend encore 10 ans [15]. Le processus oncogénique de
du virus. La protéine du core du VHC est également impliquée
l’infection par le VHC est typiquement lent et insidieux et
dans la signalisation, l’activation transcriptionnelle, l’apoptose,
requiert probablement de nombreuses étapes d’altérations
le métabolisme lipidique et la transformation de la cellule hôte.
génétiques associées à des interactions complexes entre le virus,
La protéine du core lie p53, p73 [27] et pRb ; les conséquences
l’hôte et son environnement.
de ces interactions ne sont pas encore parfaitement comprises.
La liaison entre infection par le VHC et CHC a été démontrée La liaison core-p73 lève l’inhibition du cycle p53-dépendant en
aux États-Unis, en Europe, en Australie et au Japon [16, 17]. Aux partie par une modulation de l’expression de p21 waf , une
États-Unis, 27 % des patients ayant un CHC ont des marqueurs protéine inhibitrice du complexe régulateur du cycle cellulaire
sérologiques pour le VHC [18] . Des résultats similaires sont cycline/cycline-dependent kinase (CDK). Le core du VHC a
trouvés au Japon [19] où l’incidence du CHC lié au VHC a triplé également été impliquée in vitro dans l’activation de la voie
sur les 40 dernières années : aujourd’hui, 90 % des CHC au Raf1/mitogen-activated protein kinase (MAPK), et dans la levée de
Japon sont imputables à une infection par le VHC. L’odds ratio l’inhibition de la prolifération cellulaire en milieu sans sérum.
(OR) de développer un CHC en cas d’infection par le VHC est Récemment, le core du VHC a également été impliqué dans
de l’ordre de 11,5 et la co-infection VHC-VHB augmente le l’activation de la voie Wnt/bêtacaténine. L’expression de la
risque de transformation carcinomateuse [20]. La plupart des seule protéine du core du VHC induit la prolifération, la
CHC surviennent quasi exclusivement sur foie cirrhotique et synthèse d’ADN et la progression dans le cycle, en partie par
l’incidence annuelle du CHC est de l’ordre de 1 % à 4 % [21]. une activation des gènes de la voie Wnt-1 et de ses cibles,
Le lien entre éradication virale par le traitement et réduction notamment Wisp2 [28]. Le blocage de l’expression de Wnt-1 par
du risque de CHC chez le cirrhotique est suggéré par une méta- de l’ARN interférant bloque la prolifération induite par le core
analyse [22] sans qu’on puisse faire la part de ce qui revient aux du VHC.
mécanismes contrôlés par l’éradication sur l’inflammation et la Enfin, des variants de la protéine du core du VHC isolés à
régénération d’une part et à la réduction de l’expression de partir de tumeurs de patients, non retrouvés dans le tissu
protéines virales potentiellement transformantes d’autre part. hépatique adjacent à la tumeur, peuvent interagir avec Smad3,
inhibant la voie transforming growth factor (TGF)-b. Ces données
suggèrent qu’au cours de l’infection chronique par le VHC, des
Hépatocarcinogenèse liée au VHC, données variants viraux pouvant promouvoir la transformation cellulaire
nouvelles sont sélectionnés de manière clonale lorsqu’ils deviennent
résistants à l’effet antiprolifératif du TGF-b.
Le décryptage de la carcinogenèse liée au VHC, dont le cycle La protéine de core du VHC se lie aux membranes cellulaires,
est entièrement cytoplasmique, a ébranlé les théories conven- aux vésicules lipidiques, à l’apolipoprotéine II et réduit l’activité
tionnelles d’oncogenèse virale. Le CHC se développant le plus de la microsomal triglyceride transfer protein (MTP), induisant un
souvent après de longues années d’infection chronique par le défaut d’assemblage et de sécrétion des lipoprotéines de type
VHC et souvent sur foie cirrhotique, il a longtemps été consi- very low density lipoprotein (VLDL), conduisant à une stéatose [23].
déré que seule l’activité nécrotico-inflammatoire, responsable La signification in vivo de ces données in vitro est soutenue par
d’une régénération continue puis d’une cirrhose, était le le développement d’une stéatose et de CHC [23, 27] chez les
principal facteur du processus de transformation. De nombreu- animaux transgéniques exprimant la protéine du core du VHC
ses données expérimentales soulignent aujourd’hui l’implication dans leurs hépatocytes.

4 Hépatologie

© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 06/10/2010 par Biomédicale Bibliothèque (52190)
Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale ¶ 7-005-A-50

Protéine structurale E2 du stress oxydant et active les voies STAT-3 et nuclear factor-
kappa B (NF-kB). Le stress cellulaire active des voies de signali-
L’implication des autres protéines structurales du VHC dans sation cellulaire comme les voies MAPK qui facilitent la
les voies de l’oncogenèse hépatocytaire est moins directe que ne prolifération cellulaire et favorisent la transformation.
l’est la protéine de core. La glycoprotéine E2 interfère avec les
éléments de réponse aux interférons in vitro en inhibant
notamment la protéine kinase R (PKR), un intermédiaire Modèles transgéniques d’étude du VHC
important dans la réponse de la cellule aux interférons. L’inte- De nombreux animaux transgéniques ont été générés pour
raction d’une forme soluble de E2 avec CD81 et le récepteur aux étudier le potentiel carcinogène des protéines du VHC. Les
low density lipoproteins (LDL) à la surface des cellules active la protéines du VHC ont été exprimées seules ou en combinaison
voie MAPK/extracellular signal-regulated kinase (ERK), facilitant la dans le foie d’animaux transgéniques en utilisant différents
prolifération cellulaire et la survie de la cellule. promoteurs tissu-spécifiques. Trois lignées transgéniques
exprimant la protéine de core développent une stéatose et un
Protéine non structurale NS3 CHC [23, 27] ; d’autres animaux ne montrent qu’une stéatose ou
d’autres phénotypes [31] en fonction du promoteur utilisé, du
La sérine protéase NS3 est également douée d’un pouvoir
contexte d’expression et de la souche murine. Les animaux
transformant sur les cellules de mammifères in vitro. Ces
transgéniques exprimant NS5A dans le foie n’ont pas de
données ne sont pas, pour l’instant, confirmées in vivo [25]. Les phénotype. À ce jour, tous les animaux transgéniques ont
propriétés transformantes de NS3 pourraient être secondaires à exprimé des protéines du VHC de façon constitutive et donc ne
son interaction avec p53 [29]. Ces interactions seraient respon- peuvent répondre comme au cours d’une infection classique. Il
sables d’une répression dose-dépendante de la transcription du y a probablement là un biais majeur puisque les protéines du
gène p21Waf1. VHC ne sont pas accessibles à une régulation postnatale et
peuvent être soumises à des modifications épigénétiques
Protéine non structurale NS5A pouvant modifier le phénotype de l’animal au final.
NS5A a été impliquée dans la modulation de diverses fonc-
tions cellulaires comme l’apoptose, la transduction du signal,
l’activation transcriptionnelle et la transformation. NS5A bloque ■ Autres carcinogènes
les éléments de réponse aux interférons. In vitro, NS5A est un
inhibiteur puissant de l’activité PKR [30]. Cette liaison NS5A- Carcinogènes chimiques
PKR, rapportée initialement dans des modèles de levures et de
lignées de mammifères, a également été trouvée dans des Des carcinogènes chimiques ont été identifiés comme favori-
modèles de réplicons. On ne sait pas si la liaison NS5A-PKR est sant la survenue de la tumeur primitive du foie. La mycotoxine
impliquée in vivo dans la résistance aux interférons. De plus, aflatoxine B1 est la plus fréquemment décrite ; les zones à haute
NS5A lie et active la voie PI3 phospho-inositide 3-kinase (PI3K), exposition aux aflatoxines sont superposées à celles de haute
résultant dans l’activation de la voie Akt-protein kinase B (PKB) endémie pour le VHB. Il existe une probable interaction entre
et les voies de survie cellulaire dépendantes de Akt. les carcinogènes chimiques et les virus hépatotropes. Ainsi, chez
Récemment, il a été rapporté que l’expression de NS5A les sujets antigène HBs positif, exposés à l’aflatoxine, il a été
conduit à une inhibition de la transcription de facteurs de type montré que l’aflatoxine B1 pouvait provoquer l’apparition d’une
Forkhead, à la phosphorylation et à l’inactivation de la glyco- mutation ponctuelle au niveau d’un gène suppresseur de
gène synthase kinase-3-b (GSK-3-b), responsables d’une accu- tumeurs ou « antioncogène » : la P53.
mulation de bêtacaténine et d’une activation de ses cibles D’autres carcinogènes chimiques tels que les nitrosamines
transcriptionnelles. Il est remarquable que la protéine codée par (dans les modèles animaux), le chlorure de vinyle (angiosarco-
mes) ou les agents permettant la prolifération des peroxysomes
le VHB HBx active également la voie bêtacaténine à travers une
(dans les modèles animaux) pouvaient favoriser l’apparition de
inactivation de la GSK-3-b par le biais de ERK. Cette voie ERK-
tumeurs primitives du foie.
GSK-3-b est activée par IGF-1, TGF-b et le récepteur tyrosine
kinase HER-2, responsable d’une activation de la voie bêtacaté-
nine non seulement dans le CHC mais également dans les Alcool
cancers du rein, de l’estomac et du sein. La voie Wnt/
La cirrhose alcoolique est associée à un risque de l’ordre de
bêtacaténine semble être une cible commune des protéines du
10 % de développement de cancer primitif du foie. Le risque
VHC et du VHB au cours de l’hépatocarcinogenèse.
relatif chez les buveurs excessifs est de l’ordre de 1,2 à 4,2.
Comme cocarcinogène, du fait de la dénutrition, de la fréquente
Virus de l’hépatite C, stress réticulaire exposition aux virus hépatotropes liées à l’alcoolisation chroni-
que, la consommation chronique d’alcool expose à un risque
et stress oxydant accru de CHC.
Le VHC et les autres Flaviviridae induisent un stress réticulaire
endoplasmique [27, 31]. Le stress réticulaire est un mécanisme
homéostatique qui régule le métabolisme cellulaire et la ■ Conclusion
synthèse des protéines en réponse à des perturbations dans la
biosynthèse et la maturation des protéines. Un stress réticulaire En résumé, les infections par le VHB et probablement par le
modéré module la synthèse des protéines induisant une baisse VHC sont directement impliquées dans la carcinogenèse hépa-
de la croissance cellulaire ; un stress réticulaire prolongé et tique. Plusieurs mécanismes, qui ne sont pas exclusifs, sont
soutenu conduit à l’apoptose par le biais d’une activation de la probablement intriqués chez un même malade : la cirrhose,
caspase-12. Bien que les conséquences à long terme du stress secondaire à une hépatite chronique active ou à une intoxica-
réticulaire modéré dans la pathogénie du VHC ne soient pas tion alcoolique chronique, est un facteur de risque majeur et
parfaitement comprises, il est suggéré qu’un stress réticulaire associé dans plus de 90 % des cas à la tumeur ; le VHB peut
persistant puisse conduire à une accumulation intra- et extra- avoir un effet direct du fait de l’intégration avec réarrangement
cellulaire d’éléments mutagènes pouvant induire des lésions de chromosomique ou mutagenèse insertionnelle ou par la trans-
l’ADN de la cellule hôte. Les marqueurs du stress cellulaire activation de protéines virales générées à partir d’ADN du VHB
oxydant sont élevés chez les patients infectés par le VHC. Des libre en cours de multiplication ou intégré dans l’ADN cellu-
souris transgéniques exprimant la protéine de core du VHC ont laire. Le VHC peut aussi directement intervenir par le biais de
une accumulation excessive de radicaux libres, qui corrèle avec protéines virales transformantes.
le développement du CHC [23, 27]. L’expression transitoire de La transformation maligne des hépatocytes survient en
NS5A altère la concentration intracellulaire de calcium, induit général dans un contexte de lyse et de régénération hépatique

Hépatologie 5
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 06/10/2010 par Biomédicale Bibliothèque (52190)
7-005-A-50 ¶ Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale

■ Références
.

chronique et le plus souvent sur foie cirrhotique. La proliféra-


tion cellulaire, l’inflammation et le stress génotoxique facilitent
l’accumulation d’anomalies génétiques et épigénétiques pou- [1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer
vant : burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001;94:153-6.
• « allumer » des oncogènes ou « éteindre » des antioncogènes ; [2] El-Serag HB, MasonAC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma
• modifier l’expression de protéines régulatrices du cycle in the United States. N Engl J Med 1999;340:745-50.
cellulaire ; [3] Tanaka Y, Hanada K, Mizokami M. Inaugural article: a comparison of
• réactiver la télomérase dans des hépatocytes sénescents. the molecular clock of hepatitis C virus in the United States and Japan
Les travaux sur le CHC des deux dernières décennies ont predicts that hepatocellular carcinoma incidence in the United States
cherché à définir si le VHC et le VHB, qui sont responsables de will increase over the next two decades. Proc Natl Acad Sci USA 2002;
la majorité des CHC dans le monde, ont un rôle direct dans 99:15584-9.
l’hépatocarcinogenèse, en dehors de leur capacité à induire une [4] Furuya K, Nakamura M, Yamamoto Y, Togei K, Otsuka H.
nécro-inflammation hépatique chronique. De nombreuses Macroregenerative nodule of the liver.Aclinicopathologic study of 345
informations sont aujourd’hui disponibles soulignant des autopsy cases of chronic liver disease. Cancer 1988;61:99-105.
propriétés inattendues de différentes protéines codées par le [5] Terada T, Ueda K, Nakanuma Y. Histopathological and morphometric
VHB (protéine HBx) ou du VHC (protéines core, E2, NS3 et analysis of atypical adenomatous hyperplasia of human cirrhotic livers.
NS5A), pouvant participer à la transformation carcinomateuse Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1993;422:381-8.
des hépatocytes et à la croissance tumorale, en plus des méca- [6] Beasley RP, Lin CC, Hwang LY, Chien CS. Hepatocellular carcinoma
nismes de mutagenèse insertionnelle liés à l’intégration de tout and hepatitis B virus: a prospective study of 22 707 men in Taiwan.
ou partie du génome du VHB. Il est cependant important de Lancet 1981;2:1129-33.
souligner que la plupart, si ce n’est toutes, ces fonctions [7] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:
transformantes putatives ont été caractérisées dans des systèmes 507-39.
artificiels, permettant le plus souvent une expression à haut [8] Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al.
niveau des protéines virales. Ces effets observés in vitro sont Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of
donc probablement moins applicables à l’infection in vivo où hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med 1997;336:
les protéines du VHC sont exprimées à des concentrations plus 1855-9.
basses. Les données expérimentales sont cependant des argu-
[9] Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis
ments forts en faveur d’une attitude thérapeutique agressive
risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.
visant à éradiquer le VHC et à réduire la réplication du VHB
Gastroenterology 2006;130:678-86.
pour en diminuer les impacts ultimes, notamment
[10] Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of
carcinomateux.
hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis
B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.
[11] Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al.
Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne ; l’année du copyright Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver
peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré. disease. N Engl J Med 2004;351:1521-31.
[12] Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history
and treatment. Semin Liver Dis 2006;26:142-52.
“ Points forts [13] Kremsdorf D, Soussan P, Paterlini-Brechot P, Brechot C. Hepatitis B
virus-related hepatocellular carcinoma: paradigms for viral-related
human carcinogenesis. Oncogene 2006;25:3823-33.
• Le CHC est fréquent au cours des cirrhoses (incidence [14] Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB, Hoofnagle JH. Pathogenesis, natural
annuelle d’environ 3 %), et plus fréquent en cas history, treatment, and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med 2000;
d’infection chronique qu’en l’absence d’infection par les 132:296-305.
virus des hépatites. [15] Tong MJ, el-Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after
• Son incidence va augmenter au cours des transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-6.
20 prochaines années. Ceci est majoritairement lié à la [16] Deuffic S, Poynard T, Valleron AJ. Correlation between hepatitis C
fréquence de la cirrhose, maladie précancéreuse (la virus prevalence and hepatocellular carcinoma mortality in Europe.
J Viral Hepat 1999;6:411-3.
régénération hépatique favorisant la sélection d’un clone
[17] Nagao Y, Tanaka K, Kobayashi K, Kumashiro R, Sata M. A cohort
tumoral, d’autant que persiste une activité nécrotico-
study of chronic liver disease in an HCV hyperendemic area of Japan:
inflammatoire). Les infections virales chroniques rendent a prospective analysis for 12 years. Int J Mol Med 2004;13:257-65.
compte aussi de cette augmentation : le VHC est en effet [18] El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United
un des rares virus humains, avec le VHB, les HPV, l’HTLV et States. Hepatology 2002;36(5suppl1):S74-S83.
certains virus de la famille Herpes, liés à l’oncogenèse chez [19] Kiyosawa K, Tanaka E. Characteristics of hepatocellular carcinoma in
l’homme. Japan. Oncology 2002;62(suppl1):5-7.
• Un certain nombre de facteurs carcinogènes ont été [20] Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological
identifiés, pour lesquels il est difficile de distinguer les studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in
facteurs initiateurs des facteurs promoteurs. causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1998;75:347-54.
• Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont [21] Degos F, Christidis C, Ganne-Carrie N, Farmachidi JP, Degott C,
complexes. Ils associent, du fait de l’intégration du Guettier C, et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence
of hepatocellular carcinoma and death. Gut 2000;47:131-6.
génome viral (autorisée par une étape de reverse
[22] Papatheodoridis GV, Papadimitropoulos VC, Hadziyannis SJ. Effect of
transcription dans la multiplication du VHB), des
interferon therapy on the development of hepatocellular carcinoma in
réarrangements chromosomiques, des mécanismes de patients with hepatitis C virus-related cirrhosis: a meta-analysis.
cisactivation d’une part et de transactivation d’autre part. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:689-98.
Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la [23] Moriya K, Fujie H, Shintani Y, Yotsuyanagi H, Tsutsumi T, Ishibashi K,
mutagenèse insertionnelle (cisactivation d’un proto- et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular
oncogène cellulaire). Des phénomènes de transactivation carcinoma in transgenic mice. Nat Med 1998;4:1065-7.
sont probables : ainsi, la protéine X du VHB mais aussi les [24] Yoshida T, Hanada T, Tokuhisa T. Activation of STAT3 by the hepatitis
protéines virales du VHC pourraient jouer un rôle de C virus core protein leads to cellular transformation. J Exp Med 2002;
transactivation sur de nombreux promoteurs 196:641-53.
hétérologues ou homologues. [25] Sakamuro D, Furukawa T, Takegami T. Hepatitis C virus nonstructural
protein NS3 transforms NIH 3T3 cells. J Virol 1995;69:3893-6.

6 Hépatologie

© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 06/10/2010 par Biomédicale Bibliothèque (52190)
Carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale ¶ 7-005-A-50

[26] Gale M Jr, Kwieciszewski B, Dossett M, Nakao H, Katze MG. [29] Ishido S, Muramatsu S, Fujita T, Iwanaga Y, Tong WY, Katayama Y,
Antiapoptotic and oncogenic potentials of hepatitis C virus are linked et al. Wild-type, but not mutant-type, p53 enhances nuclear accumula-
to interferon resistance by viral repression of the PKR protein kinase. tion of the NS3 protein of hepatitis C virus. Biochem Biophys Res
J Virol 1999;73:6506-16. Commun 1997;230:431-6.
[27] Moriya K, Nakagawa K, Santa T. Oxidative stress in the absence of [30] Gale Jr. MJ, Korth MJ, Tang NM, Tan SL, Hopkins DA, Dever TE, et al.
inflammation in a mouse model for hepatitis C virus-associated Evidence that hepatitis C virus resistance to interferon is mediated
hepatocarcinogenesis. Cancer Res 2001;61:4365-70. through repression of the PKR protein kinase by the nonstructural 5A
[28] Fukutomi T, Zhou Y, Kawai S, Eguchi H, Wands JR, Li J. Hepatitis C protein. Virology 1997;230:217-27.
virus core protein stimulates hepatocyte growth: correlation [31] Okuda M, Li K, Beard MR. Mitochondrial injury, oxidative stress, and
with upregulation of wnt-1 expression. Hepatology 2005;41: antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core
1096-105. protein. Gastroenterology 2002;122:366-75.

S. Pol (stanislas.pol@cch.aphp.fr).
V. Mallet.
A. Vallet-Pichard.
H. Fontaine.
P. Sogni.
C. Perret.
B. Terris.
C. Cavard.
Université Paris-Descartes, Paris, France.
Inserm U 567, Institut Cochin, 22, rue Méchain, 75014 Paris, France.
Service d’hépatologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Pol S., Mallet V., Vallet-Pichard A., Fontaine H., Sogni P., Perret C., Terris B., Cavard C. Carcinome
hépatocellulaire et hépatocarcinogenèse virale. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-005-A-50, 2010.

Disponibles sur www.em-consulte.com


Arbres Iconographies Vidéos / Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

Hépatologie 7
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 06/10/2010 par Biomédicale Bibliothèque (52190)

Vous aimerez peut-être aussi