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Physiologie du pancréas exocrine


M. Dufresne

Le pancréas est une glande à la fois exocrine et endocrine. La fonction du pancréas exocrine est de sécréter
les enzymes digestives, l’eau et les électrolytes dans le duodénum pour assurer la dégradation des aliments
en oligopeptides, oligosaccharides et monoglycérides qui sont absorbés par l’intestin. Le pancréas, qui est
l’organe qui synthétise le plus de protéines, a servi de modèle pour l’étude des mécanismes de synthèse,
de transport, d’exocytose des protéines et celle des voies de signalisation régulant leur sécrétion. Les
neurotransmetteurs et hormones stimulant la sécrétion, les médiateurs intracellulaires et les mécanismes
moléculaires de la sécrétion les plus récemment identifiés sont présentés. Au cours du développement
embryonnaire, l’induction séquentielle et l’action régulée de nombreux facteurs et signaux permettent
la différenciation de tous les types cellulaires qui composent le pancréas. Le rôle de ces facteurs est
maintenant connu grâce aux modèles murins transgéniques. On dispose cependant de données encore
incomplètes sur la formation du pancréas exocrine. Une découverte majeure de la dernière décennie a
été la démonstration qu’à l’âge adulte, les cellules pancréatiques différenciées sont en fait très plastiques.
Cette propriété pourrait permettre de comprendre comment débute l’adénocarcinome pancréatique et
ouvre également de nouvelles perspectives pour le traitement du diabète.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Sécrétion ; Enzymes digestives ; Métaplasie ; Cholécystokinine ; Granule de zymogène ;


Pancreas transcription factor 1

Plan d’un système canalaire qui sécrète une solution hydroélectroly-


tique riche en ions HCO3– . Le pancréas exocrine joue un rôle
■ Introduction 1 essentiel dans le contrôle de la digestion. Le tissu endocrine est
organisé en îlots de Langerhans constitués de quatre types cel-
■ Développement du pancréas 1 lulaires qui sécrètent le glucagon, l’insuline, la somatostatine et
Morphogenèse du pancréas 1 le polypeptide pancréatique. Il régule l’homéostasie glucidique.
Développement embryonnaire du pancréas exocrine 2 Chez l’homme, le pancréas mesure de 15 à 25 cm de long et
■ Structure histologique du pancréas 2 pèse environ 80 g. Il est situé profondément dans la région épi-
Différents types cellulaires du pancréas 2 gastrique entre le duodénum et la rate, en arrière de l’estomac.
Structure des acini 2 Il est connecté au duodénum au niveau de l’ampoule de Vater,
Cellules canalaires 2 dans laquelle se déverse le suc pancréatique par deux canaux
Plasticité des cellules pancréatiques 2 excréteurs : le canal principal, dit canal de Wirsung, et le canal
■ Composition du suc pancréatique 3 accessoire ou canal de Santorini. Trois parties du pancréas sont
Sécrétion hydroélectrolytique 3 généralement décrites de la région proximale vers la région dis-
Sécrétion protéique 4 tale : la tête au contact du duodénum, le corps et la queue.
Protection contre l’autodigestion du pancréas 5
■ Synthèse, transport et sécrétion des enzymes pancréatiques 6
Contrôle de l’expression des gènes des enzymes du pancréas  Développement du pancréas
exocrine 6
Synthèse des enzymes et transport 6 Morphogenèse du pancréas
Mécanismes d’exocytose 6
Stimulation de la sécrétion acinaire 6 Le pancréas se développe à partir de deux bourgeons, l’un
ventral, l’autre dorsal, issus de l’intestin primitif d’origine endo-
dermique. Les signaux nécessaires à l’initiation de l’organogenèse
et au développement correct du pancréas proviennent de la noto-
chorde, des vaisseaux sanguins et finalement du mésenchyme
 Introduction pancréatique.
Le bourgeon dorsal, qui se forme à partir du duodénum, appa-
Le pancréas est une glande mixte composée de plusieurs popula- raît entre la 4e et la 5e semaine de gestation. Le bourgeon ventral
tions cellulaires de morphologie et de fonction différentes. Le tissu se développe plus tardivement au niveau de la jonction du
exocrine est formé d’acini qui sécrètent les enzymes digestives et canal biliaire hépatique et de la paroi intestinale. L’émergence

EMC - Hépatologie 1
Volume 7 > n◦ 3 > juillet 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(12)59709-3
7-007-A-40  Physiologie du pancréas exocrine

des deux bourgeons pancréatiques n’est pas seulement distincte sain. Ils sont constitués de quatre types cellulaires principaux,
temporellement, mais semble également être régulée par des les cellules ␣, ␤, ␦ et PP, synthétisant et sécrétant respective-
mécanismes de signalisation indépendants provenant des tissus ment l’insuline, le glucagon, la somatostatine et le polypeptide
environnants. Les deux bourgeons se développent séparément pancréatique (PP). Les îlots sont richement irrigués par un
l’un de l’autre jusqu’à la 7e semaine de gestation pour former un réseau dense de capillaires sanguins qui drainent les sécrétions
réseau tubulaire autour de leur propre canal excréteur (canal de endocrines pancréatiques. Ils sont intimement liés au tissu exo-
Wirsung et canal de Santorini). Puis, le futur duodénum subit une crine et bien que celles-ci ne soient que partiellement connues,
rotation amenant le bourgeon ventral en position caudale par des relations étroites existent entre les deux compartiments du
rapport au bourgeon dorsal permettant ainsi la fusion des deux pancréas.
bourgeons. Des excroissances de l’endoderme pénètrent dans le
mésoderme qui les entoure et forment des structures très ramifiées,
qui s’organisent en canalicules et acini, constituant l’épithélium Structure des acini
pancréatique.
Les acini sont des cellules polarisées et compartimentées [9] . Les
récepteurs des hormones et neurotransmetteurs régulant la sécré-
tion des enzymes sont localisés sur la membrane basolatérale. Le
Développement embryonnaire du pancréas réticulum endoplasmique rugueux (RER) ou granuleux et le noyau
exocrine se situent au pôle basal, le complexe de Golgi et les granules de
zymogène sont au pôle apical et s’accumulent près de la mem-
Bien qu’ayant des phénotypes distincts et des fonctions diffé- brane qui projette de nombreuses microvillosités dans la lumière
rentes, toutes les cellules pancréatiques sont issues des mêmes centroacinaire.
cellules précurseurs multipotentes de l’endoderme de l’intestin Plusieurs types de jonctions intercellulaires séparent le compar-
primitif. Les facteurs de transcription essentiels au développe- timent luminal du compartiment basolatéral et assurent la
ment du pancréas, leur séquence d’induction et leur chronologie cohésion des cellules acineuses entre elles. Les jonctions
d’action ont été identifiés depuis une quinzaine d’années grâce communicantes permettent le couplage métabolique et électrique
aux techniques de biologie moléculaire, de transgenèse ou des cellules épithéliales au sein de l’acinus.
d’invalidation génique chez la souris. Ces données ont fait l’objet
de revues bibliographiques récentes [1–4] . Nous nous limiterons
ici aux facteurs indispensables au développement du pancréas
exocrine. On dispose de peu d’informations sur la génétique du
développement pancréatique humain, mais il semble que la mise
“ Point important
en jeu spatiotemporelle des facteurs de transcription soit similaire
à ce qui est décrit chez la souris. Les acini pancréatiques
La différenciation acinaire commence vers E13.5 chez la souris • Les cellules acinaires synthétisent, stockent et sécrètent
(11e semaine de gestation chez l’Homme). Le facteur de trans- une quantité importante de protéines.
cription clé est le pancreas transcription factor 1a (PTF1a) appelé • Ces protéines sont en majorité des enzymes digestives
aussi p48. La perte de PTF1a est responsable d’une agénésie des
indispensables à la digestion des protéines, des glucides et
acini chez la souris. Des mutations du gène PTF1a conduisant
des lipides.
à l’expression d’une protéine non fonctionnelle ont été carac-
• Les enzymes sont stockées au pôle apical des cellules
térisées dans l’espèce humaine [5] . Ces mutations génèrent une
agénésie des acini et sont létales. acinaires dans les granules de zymogène.
Les facteurs de transcription Mist1, c-Myc, hepatic nuclear fac- • La fonction sécrétoire des acini est contrôlée par les
tor 1a (Hnf1a) sont également indispensables à la différenciation variations de calcium intracellulaire.
acinaire. L’invalidation génique de c-Myc cause une hypoplasie • La cholécystokinine est le stimulant majeur de la sécré-
des acini sans affecter la différenciation du pancréas endocrine [6] . tion enzymatique.
Mist1 permet l’acquisition d’une polarité acinaire apicobasale
correcte et intervient aussi dans la différenciation des acini en
bloquant le cycle cellulaire [7] . Les souris knock-out pour le facteur
Hnf1a expriment PTF1a, mais à un niveau moindre [8] . Il existe
peu de données sur les facteurs impliqués dans la différenciation
des cellules canalaires. Cellules canalaires
L’épithélium canalaire est formé de cellules cuboïdes ou pyra-
midales selon leur situation dans le réseau canalaire. Les cellules
 Structure histologique canalaires sont pourvues d’une quantité importante de mitochon-
dries [10] . Elles se caractérisent par l’expression de cytokératine 19,
du pancréas de l’anhydrase carbonique II et des mucines MUC1 et MUC6.
Les transporteurs et canaux ioniques impliqués dans la sécré-
Différents types cellulaires du pancréas tion des ions chlore et bicarbonate sont situés au pôle apical des
cellules [11] .
Le compartiment exocrine représente plus de 90 % de l’organe.
Il est organisé sous la forme de lobules regroupant plusieurs
acini composés d’un groupe de cinq à huit cellules acinaires Plasticité des cellules pancréatiques
centrées autour d’un espace luminal commun formé par les
cellules centroacinaires. Les acini synthétisent et sécrètent les Un certain nombre de travaux récemment publiés mettent en
enzymes digestives. La sécrétion acinaire est déversée par exo- lumière la capacité des cellules pancréatiques à changer de phé-
cytose dans les canaux intercalaires ou centroacineux puis notype. Les arguments expérimentaux se sont accumulés avec
dans les canaux intralobulaires et les canaux interlobulaires qui le développement des modèles murins de pathologie du pan-
convergent dans le canal de Wirsung. Les cellules canalaires, créas exocrine (cancer, pancréatite), des modèles expérimentaux
ou cellules ductales, qui forment les canaux excréteurs, repré- de régénération pancréatique et les outils de lignage cellulaire per-
sentent le type cellulaire exocrine mineur. Elles sécrètent l’eau mettant de tracer le devenir des cellules. On sait désormais que les
et les électrolytes qui drainent le suc pancréatique au travers du cellules pancréatiques différenciées de façon « irréversible » sont
tissu. en fait étonnamment plastiques.
Le compartiment endocrine est formé par les îlots de Lan- Il est maintenant clairement démontré que les acini peuvent
gerhans, éparpillés au sein du parenchyme exocrine, qui devenir des cellules canalaires. Le remplacement d’un type cel-
représentent 1 % à 2 % du poids du pancréas humain adulte lulaire par un autre est défini en histologie par la métaplasie.

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 Composition du suc pancréatique


“ Point important La sécrétion pancréatique est constituée d’eau, d’électrolytes
et de protéines. Le suc pancréatique est toujours isotonique au
Les cellules canalaires plasma. De pH alcalin, riche en bicarbonates, il va tamponner
• Le réseau canalaire adulte comprend quatre comparti- le suc gastrique acide entrant dans le duodénum. Le volume de
ments : le canal principal, les canaux interlobulaires, les sécrétion quotidien est en moyenne de 2,5 l.
canaux intralobulaires et les canaux intercalaires ou cen-
troacineux.
• Les cellules canalaires sécrètent l’eau et les électrolytes Sécrétion hydroélectrolytique
indispensables au transport des enzymes jusqu’au duodé- La sécrétion pancréatique est constituée à 98 % d’eau contenant
num. des cations dont la concentration est relativement constante :
• La sécrétion canalaire est riche en HCO3 – . De nombreux sodium (Na+ ), 154 mM ; potassium (K+ ), 4,8 mM ; calcium (Ca2+ ),
transporteurs et échangeurs ioniques assurent la sécrétion 1,7 mM ; magnésium (Mg2+ ), 0,3 mM et des anions qui sont essen-
du HCO3 – . tiellement les ions Cl– et HCO3 – . Les concentrations des anions
• La sécrétine est le stimulant majeur de la sécrétion varient en fonction du débit sécrétoire alors que les concentra-
tions respectives des cations restent constantes. Sous stimulation,
hydroélectrolytique.
lorsque le débit sécrétoire augmente, la concentration de bicarbo-
• On connaît peu les facteurs régulant la différenciation
nates augmente jusqu’à un maximum variable selon les espèces,
des cellules canalaires. pendant que celle du chlore diminue de façon symétrique, de telle
sorte que leur concentration totale reste stable. La concentration
en HCO3 – est voisine de celle du plasma en conditions basales et
atteint environ 140 mM quand le débit sécrétoire est élevé.
Dans le pancréas, la métaplasie acinocanalaire se produit en
réponse à un stress cellulaire oxydatif, oncogénique ou inflam-
matoire. La métaplasie peut se produire par transdifférenciation, Fonction
c’est-à-dire par changement direct de phénotype, par dédiffé- La sécrétion hydroélectrolytique du pancréas assure le transport
renciation avec perte des caractéristiques fonctionnelles d’un des enzymes pancréatiques jusqu’à la lumière de l’intestin. Le suc
type cellulaire et réacquisition de caractères embryonnaires ou alcalin neutralise l’acide gastrique déversé dans le duodénum et le
encore par élimination d’un type cellulaire et expansion d’un maintien d’un pH neutre permet l’activité optimale des enzymes
autre type de cellules. Il est cependant impossible de prouver pancréatiques.
directement in vivo que les acini pancréatiques du pancréas
humain sont plastiques même si cette propriété est fortement
suggérée sur les coupes de pancréas de patients présentant des Régulation de la sécrétion hydroélectrolytique
lésions précancéreuses. La métaplasie acinocanalaire, caractéri- La sécrétine est le stimulant majeur de la sécrétion hydro-
sée par l’expression de marqueurs canalaires et acinaires dans électrolytique dans l’espèce humaine. La sécrétine se lie sur son
les mêmes structures cellulaires, y est en effet fréquente [12–14] . récepteur spécifique, un récepteur couplé aux protéines G (RCPG),
L’isolement des acini pancréatiques humains a toutefois permis de présent sur les cellules canalaires. Les RCPG ont une séquence
démontrer que ces cellules deviennent spontanément des cellules peptidique monomérique, possèdent une extrémité N-terminale
canalaires quand on les met en culture [15] et que le processus se fait extracellulaire, sept hélices transmembranaires et une extrémité
par transdifférenciation [16] . Ces cultures peuvent aussi subir une C-terminale intracellulaire. Les RCPG se couplent aux protéines
transformation épithéliomésenchymateuse donnant origine à des liant le guanosine triphosphate (GTP), protéines G, afin de trans-
cellules qui expriment à la fois des marqueurs de cellules souches mettre le signal et de générer une réponse cellulaire. L’interaction
mésenchymateuses et des marqueurs de cellules progénitrices de la sécrétine avec son récepteur active l’adénylate cyclase, ce qui
pancréatiques [17] . augmente le taux d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc)
De plus, les cellules acinaires peuvent aussi se transdifféren- intracellulaire et stimule la protéine kinase A dépendante de
cier en cellules sécrétrices d’insuline. Cela a été montré au l’AMPc. C’est l’ion H+ du suc gastrique qui, en arrivant dans le
cours de la régénération pancréatique expérimentale chez le duodénum au contact du pôle apical des cellules S intestinales,
rat [18, 19] et in vitro dans des primocultures de cellules acinaires stimule la libération de sécrétine dans le sang [11] . Le pH optimum
de rongeurs [20, 21] ou de tissu acinaire adulte humain [22] . La trans- de sécrétion est de 4,5 et la quantité de sécrétine sécrétée est pro-
différenciation des acini, qui sont les cellules les plus abondantes portionnelle au titre d’acide [28] . Des facteurs régulant la libération
du pancréas, en cellules productrices d’insuline est un concept de sécrétine, dont la phospholipase A2 , ont été décrits [29] .
séduisant pour le traitement du diabète à condition qu’elle L’administration d’atropine inhibe la sécrétion de fluide et de
soit maîtrisée. En effet, le rôle des acini dans l’adénocarcinome bicarbonates stimulée par la sécrétine. Cela démontre le rôle du
pancréatique de phénotype canalaire, via le processus de méta- système nerveux dans les effets stimulants de la sécrétine.
plasie acinocanalaire, est désormais reconnu et soutenu par de
nombreux arguments expérimentaux. En particulier, l’activation
de Kras dans les acini provoque la formation de lésions
Mécanismes cellulaires de sécrétion
prénéoplasiques qui peuvent évoluer en tumeur en cas de pancréa- L’épithélium canalaire sécrète activement le HCO3 – à la concen-
tite [23–25] . L’origine canalaire de l’adénocarcinome pancréatique tration d’environ 140 mM. Le Na+ et le K+ diffusent passivement
de phénotype canalaire est ainsi de plus en plus remise en par les jonctions serrées, l’eau est transportée par osmose par
question. les aquaporines. Ce sont les expériences de microfluorimétrie, de
La mise en évidence d’une néogenèse d’îlots de Langerhans microperfusion, de vidéomicroscopie et les nouveaux outils issus
fonctionnels à partir de l’épithélium canalaire pancréatique sug- de la biologie moléculaire qui ont permis de comprendre les méca-
gère que des cellules précurseurs pluripotentes présentes dans nismes de la sécrétion du bicarbonate par les cellules canalaires et
les canaux prolifèrent et se différencient en récapitulant le d’identifier les transporteurs et échangeurs ioniques de la cellule
développement embryonnaire [26] . Il est aussi envisagé que cer- canalaire [11] . L’ensemble de ces transporteurs assure la sécrétion
taines cellules canalaires récupérent les capacités de cellules de HCO3 – et le maintien du pH intracellulaire (Fig. 1). Cepen-
embryonnaires pour générer les différents lignages cellulaires dant, les données expérimentales sont encore fragmentaires et
du pancréas endocrine. Cette question n’est pas définitivement la contribution respective des différents transporteurs tout au
tranchée et ces propriétés ont été récemment également attri- long du système canalaire ainsi que le rôle des interactions pro-
buées aux cellules centroacinaires qui sont des cellules canalaires téines/protéines au sein des complexes récepteurs/molécules du
particulières [27] . signal/transporteurs restent à déterminer.

EMC - Hépatologie 3
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Lumière Bestrophine CFTR SLC26A6


Cl-

Membrane
apicale
Cl- HCO3- Cl- HCO3- 2HCO3-
H2O

H2CO3 AC

CO2

Na+ HCO3- H+
Membrane
AMPc
basolatérale

CO2

Na+ K+ Na+ K+ 2Cl- Cl- Na+ 2HCO3- Na+


NKCC1 AE2 pNBC1 NHE1 Sécrétine
Figure 1. Transporteurs ioniques de la cellule canalaire pancréatique. Les transporteurs et échangeurs ioniques mis en jeu au cours de la sécrétion de
bicarbonate sont représentés. Les canaux, assurant l’efflux de K+ du côté basolatéral, activés par l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) produite après
liaison de la sécrétine sur son récepteur, sont omis pour davantage de clarté. AC : anhydrase carbonique ; CFTR : cystic transmembrane conductance regulator ;
NKCC1 : sodium, potassium, 2Cl– ; AE2 : échangeur d’anions ; NHE1 : sodium proton exchanger.

Du côté basolatéral de la cellule canalaire activé par l’AMPc, intervienne aussi dans l’efflux de HCO3 – [34] . En
Les bicarbonates proviennent de l’accumulation intracellulaire outre, il est capable d’interagir avec d’autres transporteurs, en par-
du CO2 qui diffuse passivement au travers de la membrane ticulier SLC26A6. SLC26A6 et CFTR s’activent ou s’inactivent ainsi
basolatérale. L’anhydrase carbonique intracellulaire effectue mutuellement [35, 36] . Les bestrophines sont des canaux Cl– acti-
l’hydratation du CO2 en acide carbonique. L’acide carbonique se vés par le calcium, exprimés au pôle apical des cellules canalaires
dissocie en H+ et HCO3 – . Un échangeur Na+ /H+ , appartenant à la humaines et qui sont perméables au HCO3 – [37] .
famille des solute carrier 9 (SLC9), permet le transport actif des
H+ vers le milieu extracellulaire [30] . L’isoforme NHE1 (sodium pro-
ton exchanger), présente sur la membrane basolatérale de la plupart Sécrétion protéique
des espèces, régule ainsi le pH intracellulaire des cellules cana-
laires. Le pancréas est l’organe du corps humain qui synthétise le plus
Un cotransporteur Na+ /HCO3 – (ou pNBC1) de la famille des de protéines qui sont pour la plupart des enzymes sécrétées dans
SLC4 permet également l’entrée de 2 HCO3 – et d’un ion Na+ par la lumière intestinale. Le pancréas humain délivre quotidienne-
la membrane basolatérale [31] . Ce transporteur est présent sur les ment 6 à 20 g d’enzymes. Le Tableau 1 indique les principales
canaux intercalaires, intralobulaires et interlobulaires. Il semble enzymes digestives protéolytiques, lipolytiques, amylolytiques et
que NHE1 et pNBC1 contribuent de manière égale à la sécré- les nucléases sécrétées par le pancréas. Les enzymes sont stockées
tion basale tandis que pNBC1 assurerait 75 % de l’entrée de et sécrétées en majorité en tant que proformes inactives ou zymo-
HCO3 – stimulée par la sécrétine [32] . Le rôle de pNBC1 dans la gènes.
sécrétion pancréatique humaine a été indirectement démontré
chez un patient porteur d’une mutation non-sens sur le gène du Protéases
transporteur. En effet, chez ce patient, le niveau anormalement
élevé d’amylase sérique suggérait fortement un dysfonctionne- Les protéases sont classiquement divisées en deux groupes :
ment de la fonction canalaire pancréatique [33] . Un échangeur les endopeptidases, ou protéases à sérine, clivant les protéines
d’anions (AE2) permettant l’échange HCO3 – /Cl– et un cotranspor- à l’intérieur de leur séquence et les exopeptidases qui attaquent
teur chlore/cation ou NKCC1 (sodium, potassium, 2Cl– ) sont aussi l’extrémité carboxyterminale des protéines. Trypsine, chymotryp-
présents sur la membrane basolatérale. Enfin, l’adénosine triphos- sine, élastase et kallikréine possèdent dans leur site actif un résidu
phatase (ATPase) Na+ /K+ maintient le potentiel de membrane et le sérine mis en jeu dans les processus d’hydrolyse. L’action combi-
gradient de Na+ qui permet l’accumulation de HCO3 – dans la cel- née des protéases pancréatiques et de la pepsine gastrique génère
lule via NHE1, pNBC1 et NKCC1. Les canaux K+ assurent l’efflux des oligopeptides et des acides aminés dont l’absorption intesti-
de K+ . Ils sont activés par l’AMPc. nale est réalisée grâce à des transporteurs spécifiques [38] .

Sur la membrane apicale de la cellule canalaire Trypsine


Les bicarbonates sont sécrétés dans le canal pancréatique au La trypsine joue un rôle clé, car c’est elle qui va permettre
travers de la membrane apicale. Cette sécrétion fait intervenir l’activation en cascade de toutes les proformes d’enzymes. Elle
l’action conjointe de plusieurs canaux et transporteurs. clive les protéines au niveau des résidus d’acides aminés basiques
L’échangeur apical Cl– /HCO3 – est SLC26A6 (ou putative anion lysine et arginine. Le trypsinogène est activé en trypsine par
transporter 1 − PAT1). L’échangeur SLC26A3 (ou down-regulated l’entérokinase, une peptidase de la bordure en brosse duodénale.
in adenoma − DRA) peut également participer à la sécrétion de Il existe plusieurs variants de trypsinogène caractérisés par leur
HCO3 – . Les stœchiométries de SLC26A6 et de SLC26A3 sont migration électrophorétique :
différentes chez la souris (respectivement 1 Cl– échangé contre • le trypsinogène 3 ou cationique (protease serine 1 − PRSS1) est le
2 HCO3 – et 2 Cl– contre 1 HCO3 – ), mais ne sont pas déterminées plus abondant ;
dans le pancréas humain. • le trypsinogène 1 ou anionique ou PRSS2 ;
Il est très probable que le cystic fibrosis transmembrane conduc- • le trypsinogène 2 ou mésotrypsinogène ou PRSS3, peu abon-
tance regulator (CFTR), connu pour sa perméabilité aux ions Cl– et dant, mais résistant à l’inhibiteur trypsique sécrétoire [39] .

4 EMC - Hépatologie
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Tableau 1. La carboxypeptidase B agit de manière concertée avec la tryp-


Principales enzymes et zymogènes sécrétoires. sine puisqu’elle clive les protéines au niveau des acides aminés
Enzyme/zymogène Substrat basiques.

Endopeptidases
Trypsine(ogène) (1, 2, 3) Protéines, résidus Arg et Lys Enzymes hydrolysant les lipides
Chymotrypsine(ogène) Protéines, résidus Phe, Tyr et Trp Les enzymes hydrolysant les lipides sont sécrétées principa-
(Pro)élastase 2 Élastine lement par le pancréas, les lipases linguales et gastriques ne
(Pro)protéase E ou (pro)élastase 1 Résidus aliphatiques contribuant que minoritairement à la digestion. Les principales
enzymes pancréatiques qui hydrolysent les lipides sont la trigly-
Kallikréine(ogène) Kininogène
céride lipase (ou lipase) et les phospholipases.
Exopeptidases Les phospholipases coupent les liaisons esters de phospho-
(Pro)carboxypeptidases A1 et A2 Résidus carboxyterminaux Phe, glycérides et libèrent des acides gras libres, comme l’acide
Tyr et Trp arachidonique, et des lysophospholipides. Seule la phospholipase
(Pro)carboxypeptidases B1 et B2 Résidus carboxyterminaux Arg et A2 (PLA2) a été décrite dans la sécrétion pancréatique. C’est la
Lys première PLA2 sécrétée clonée chez les mammifères [44] . Elle appar-
tient au groupe IB comme certaines PLA2 du venin de serpent. Elle
Lipases nécessite, comme les autres PLA2 sécrétées, des concentrations de
Lipase pancréatique Esters d’acides gras Ca2+ élevées de l’ordre du millimolaire et a peu de sélectivité vis-
(Pro)colipase Cofacteur de la lipase à-vis des acides constituant les phosphoglycérides. Le clonage de
(Pro)phospholipase A2 Esters d’acides gras cette enzyme a révélé qu’elle est aussi présente dans le poumon,
le rein, la rate et les ovaires et ses fonctions extradigestives ont été
Carboxylester hydrolase Phospholipides, triglycérides
confirmées par le clonage d’un récepteur transmembranaire spé-
Autres enzymes cifique [45] . La PLA2 pancréatique exerce, via l’activation de son
Amylase Amidon récepteur, plusieurs fonctions dont un rôle proprolifératif, promi-
Ribonucléase ARN
gratoire et régule aussi l’expression d’enzymes du métabolisme
des phospho- et des sphingolipides [46] . La lipase pancréatique
Désoxyribonucléase ADN
hydrolyse les triglycérides en acides gras en exerçant son action à
ARN : acide ribonucléique ; ADN : acide désoxyribonucléique. l’interface lipide-eau. Les acides biliaires qui favorisent les émul-
sions de triglycérides et la colipase sont nécessaires à l’action de
la lipase. L’inhibition de la lipase pancréatique a des applications
thérapeutiques dans le traitement de l’obésité.
Le trypsinogène a la capacité de s’autoactiver in vitro, mais
chez le sujet sain, le suc pancréatique qui arrive dans le duo-
dénum n’a pas d’activité catalytique. Des mutations de PRSS1 Amylase et nucléases
sont associées à la pancréatite chronique héréditaire et aux pan- L’amylase humaine existe dans la salive, le pancréas, le sang,
créatites idiopathiques [40] alors qu’un variant de PRSS2 serait l’urine, le foie, l’appareil génital et le poumon. L’amylase pan-
protecteur [41] . créatique et l’amylase salivaire contribuent chacune pour 50 %
à l’hydrolyse du glycogène d’origine animale et de l’amidon, de
Chymotrypsine l’amylose et de l’amylopectine d’origine végétale. Elles diffèrent
Il existe deux formes moléculaires majoritaires de chymo- par leurs propriétés physicochimiques, mais ont des activités
trypsinogène dans le suc pancréatique humain. Le chymo- enzymatiques identiques [47] . Leurs produits d’hydrolyse sont des
trypsinogène A représente plus de 70 % de l’activité totale. La dextrines, le maltose et le maltotriose. La maltase et l’isomaltase
chymotrypsine clive les liaisons peptidiques au niveau des acides entérocytaires complètent l’hydrolyse de ces produits en glucose
aminés aromatiques : phénylalanine, tyrosine et tryptophane ; elle dont la réabsorption intestinale est assurée par un transport actif
est insensible aux inhibiteurs trypsiques. glucose-sodium [48] .
Les fonctions physiologiques des désoxyribonucléases (DNase)
Élastase et les ribonucléases (RNase) pancréatiques ne sont pas définies.
Deux variants, la protéase E et l’élastase 2 ont été isolés et carac-
térisés. Sécrétés sous forme de zymogènes, ils ont une grande
variété de substrat. L’élastase 2 clive l’élastine, protéine du tissu Protéines non enzymatiques
conjonctif, alors que la protéase E a très peu d’activité hydro- Le suc pancréatique contient environ 10 % de protéines
lytique sur ce substrat. Le pancréas n’est pas le site unique de non enzymatiques. On trouve parmi celles-ci la colipase [49] ,
synthèse de l’élastase et ce sont en particulier les élastases leuco- l’inhibiteur trypsique sécrétoire (PSTI), appelé aussi serine protease
cytaires qui sont impliquées dans les désordres vasculaires de la inhibitor Kazal (SPINK) de type 1 [50] et les protéines de la famille
pancréatite aiguë. Reg dont le rôle dans le pancréas exocrine est encore contro-
versé [51] .
Kallikréine
La kallikréine est une endopeptidase qui libère la kinine à par-
tir du kininogène plasmatique. Le pouvoir catalytique de cette
enzyme ressemble à celui de la trypsine. Il existe deux types de kal- Protection contre l’autodigestion
likréine structurellement différentes, la kallikréine plasmatique et du pancréas
la kallikréine tissulaire exprimée dans différents tissus dont le pan-
créas. La famille des kallikréines tissulaires comprend 15 membres Il existe plusieurs mécanismes de protection contre la digestion
dans l’espèce humaine. C’est un composant mineur de la sécrétion enzymatique. Tout d’abord, les enzymes sont synthétisées sous
pancréatique aux fonctions physiologiques diverses et qui semble forme de précurseurs inactifs, stockés dans les granules de zymo-
également avoir un rôle potentiel de marqueur dans plusieurs gène à pH acide, pH auquel les enzymes sont inactives. Rappelons
cancers [42, 43] . aussi que l’activation de la trypsine se fait dans le duodénum.
Enfin les acini pancréatiques synthétisent et stockent un inhi-
Carboxypeptidases biteur dans les granules de sécrétion. L’inhibiteur pancréatique
Contrairement aux endoprotéases, les carboxypeptidases sont trypsique sécrétoire PSTI/SPINK1 a pour fonction d’empêcher la
des métalloprotéases qui contiennent un atome de zinc au niveau cascade d’activation trypsique dans le pancréas. Les mutations de
du site actif. La carboxypeptidase A préfère les acides aminés PSTI/SPINK1 sont associées aux pancréatites chroniques idiopa-
aromatiques et complète ainsi l’action de la chymotrypsine. thiques ou héréditaires [52–54] .

EMC - Hépatologie 5
7-007-A-40  Physiologie du pancréas exocrine

 Synthèse, transport et sécrétion la protéine naissante passe dans la lumière du RER. Le peptide
signal est ensuite clivé. C’est dans le RER que s’effectuent les
des enzymes pancréatiques modifications cotraductionnelles (formation de ponts disulfures,
phosphorylation, sulfatation, glycosylation), le repliement et le
Contrôle de l’expression des gènes contrôle qualité des protéines. Celles-ci sont ensuite transportées
des enzymes du pancréas exocrine vers l’appareil de Golgi où peuvent survenir des modifications
post-traductionnelles des protéines (remaniement des ponts disul-
Le complexe transcriptionnel pancreas transcription factor 1-L fures, de la glycosylation). Après maturation, les protéines sont
(PTF1-L) est un régulateur essentiel de l’expression des gènes spé- soumises à un tri dans le réseau transgolgien et ainsi orientées
cifiques du pancréas exocrine [55–57] . À l’âge adulte, PTF1-L est vers leur site de destination : les enzymes lysosomales sont diri-
constitué de trois protéines qui sont chacune indispensables pour gées vers le lysosome, les enzymes digestives sont stockées dans
la fixation du complexe sur l’acide désoxyribonucléique (ADN) les granules de zymogène en attendant l’exocytose, les protéines
et l’activité transcriptionnelle du complexe. Ces protéines sont : membranaires sont amenées à la membrane dans des vésicules de
PTF1a, recombination signal binding protein JL (RBPJL) et un facteur transport.
de transcription de type basic helix loop helix (bHLH) ubiquitaire.
PTF1a est majoritairement exprimé dans les acini, mais également
nécessaire au développement de la moelle épinière, du cervelet Mécanismes d’exocytose
et de la rétine. RBPJL est un homologue de recombination signal
La sécrétion des enzymes se fait par exocytose. L’exocytose
binding protein J (RBPJ), le médiateur transcriptionnel de la voie
fait intervenir la fusion des grains de sécrétion (ou grains de
Notch, mais contrairement à RBPJ, il n’intervient pas dans la
zymogène) avec la membrane plasmique apicale pour libérer le
signalisation Notch et n’est exprimé que dans le pancréas et le
contenu enzymatique. Le rôle de plusieurs protéines des grains
cortex cérébral [58] . Le complexe PTF1-L se fixe sur l’ADN, sur
de zymogène a récemment été élucidé. Des petites protéines à
un élément de réponse bipartite composé d’une boîte E, dont la
activité guanosine triphosphatase (GTPase), les petites protéines
séquence est CACCTG, et d’une boîte TC (TTTCCCACG) présentes
G, dont Rap1, Rab3D et Rab27B, ont été identifiées sur la sur-
dans les promoteurs des gènes codant pour les enzymes digestives.
face externe des grains de sécrétion [63, 64] . Certaines de ces petites
PTF1a et le facteur bHLH ubiquitaire forment un hétérodimère qui
protéines G interviennent dans la fixation du granule sécrétoire
lie la boîte E tandis que RBPJL interagit avec le domaine C-terminal
à la membrane, d’autres jouent un rôle à d’autres étapes du
de PTF1a et se fixe sur la boîte TC.
processus de sécrétion. En particulier, les petites protéines G de
Des travaux très récents montrent que le récepteur nucléaire
la famille RhoA et Rac1 régulent la sécrétion en remodelant le
liver receptor homolog-1 (LRH-1) (ou NR5A2) est un autre facteur
cytosquelette d’actine. L’exocytose fait également intervenir les
important de la régulation des gènes de la synthèse et de la sécré-
protéines soluble N-ethylmaleimide factor attachment protein receptor
tion pancréatique exocrine [59] . Chez l’adulte, cette protéine est
(SNARE). Celles-ci sont chargées de diriger les vésicules présentes
fortement exprimée dans le pancréas exocrine, plus faiblement
dans la cellule vers un organite cible. Les SNARE vésiculaires
dans le foie et l’intestin, et joue un rôle crucial dans le métabo-
(vSNAREs) vesicle associated membrane protein 8 (VAMP-8) et VAMP-
lisme du cholestérol [60, 61] . La séquence consensus de fixation du
2/synaptobrevine sont associées aux grains de zymogène. Elles
LRH-1 est présente sur les promoteurs contenant les boîtes E et
interagissent avec d’autres SNARE (comme les syntaxines ou Syn)
TC de fixation du complexe PTF1-L (Fig. 2). LRH-1 serait de plus
présentes sur les membranes cibles pour former un complexe
impliqué dans la régulation de la sécrétion de fluide.
SNARE. Syn-2 a été localisée sur la membrane apicale, Syn-3, 7
et 8 sur les granules et Syn-4 sur la membrane basolatérale. Les
granules de zymogène exprimant VAMP-2 seraient plus spécifi-
Synthèse des enzymes et transport quement impliqués dans la voie de sécrétion constitutive tandis
que la sous-population de granules exprimant VAMP-8 contribue-
La cellule acineuse a servi de modèle aux études des méca-
rait plus particulièrement à la sécrétion stimulée [65, 66] . D’autres
nismes de synthèse et de transport des protéines dans la cellule [62] .
protéines identifiées sur les grains de sécrétion pourraient interve-
La cellule acineuse qui synthétise une grande quantité de pro-
nir dans la sécrétion. Il s’agit de la cysteine string protein (CSPalpha),
téines est équipée d’un nombre de ribosomes plus important
qui s’associerait avec VAMP-8 [67] , et de Sdmg1 [68] .
que dans n’importe quel autre type cellulaire de l’organisme. Les
mitochondries y sont présentes en abondance pour couvrir les
besoins énergétiques. La synthèse protéique est initiée après fixa-
tion de l’acide ribonucléique (ARN) messager sur les ribosomes.
Stimulation de la sécrétion acinaire
Le peptide signal constituant l’extrémité aminoterminale de la Récepteurs des neurohormones et rôle du calcium
protéine se fixe au réticulum endoplasmique rugueux (RER) et
intracellulaire
La sécrétion du pancréas exocrine est finement régulée par des
hormones et des neurotransmetteurs qui possèdent des récep-
teurs membranaires sur la cellule acinaire. Les récepteurs de
PTF1a

l’acétylcholine, de la cholécystokinine (CCK), de la sécrétine, du


bHLH

LRH-1 RBPJL vasoactive intestinal peptide (VIP), du gastrin releasing peptide (GRP),
de la somatostatine sont exprimés sur les acini. Ce sont des récep-
teurs couplés aux protéines G qui ont été identifiés et étudiés
TTT T CC principalement in vitro à partir de préparations de cellules aci-
C A CC
C T T C naires de rongeurs. C’est ainsi qu’ils ont été quantifiés sur les acini
T
C G A pancréatiques et qu’ont été déterminées leur affinité et spécifi-
C G
cité de liaison vis-à-vis de différents ligands. Ces études in vitro
ont aussi permis de connaître les cascades de signalisation qu’ils
LRHRE Boîte E Boîte TC
activent pour réguler la sécrétion enzymatique.
Figure 2. Contrôle de l’expression des gènes des enzymes pancréa- Le VIP et la sécrétine activent l’adénylate cyclase. L’AMPc pro-
tiques. Les facteurs essentiels de l’expression des gènes acinaires sont duit stimule la protéine kinase A dépendant de l’AMPc. Les
le récepteur nucléaire liver receptor homolog-1 (LRH-1) et le complexe autres neurohormones activent la phospholipase C qui, après
transcriptionnel pancreas transcription factor 1-L (PTF1-L) formé de recom- hydrolyse du phosphatidyl-inositol-4,5-diphosphate, produit des
bination signal binding protein JL (RBPJL), pancreas transcription factor 1a inositol-triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DAG). L’IP3 per-
(PTF1a), et d’un facteur basic helix loop helix (bHLH) ubiquitaire. Les met d’augmenter la concentration cytoplasmique en calcium. Le
séquences d’acide désoxyribonucléique liant spécifiquement ces facteurs calcium intracellulaire est le régulateur clé de la sécrétion acinaire.
sont indiquées. LRHRE : élément de réponse au LRH-1. Il est stocké principalement dans le réticulum endoplasmique et

6 EMC - Hépatologie
Physiologie du pancréas exocrine  7-007-A-40

libéré dans le cytoplasme après fixation de l’IP3 sur ses récep- exerce ses effets directement en se liant sur le RCCK1 acinaire et
teurs qui sont des canaux calciques. L’acide nicotinique adénine indirectement par la voie cholinergique [76] .
dinucléotide (NAADP) et l’adénosine diphosphate (ADP) ribose La question de la présence des récepteurs CCK sur les acini du
cyclique (ADPRc) interviennent également dans l’augmentation pancréas humain a fait l’objet de controverses. Il semble finale-
du calcium intracellulaire en stimulant respectivement les récep- ment que les deux types de récepteurs soient vraisemblablement
teurs canaux de la ryanodine sensibles au calcium et les récepteurs exprimés dans le pancréas exocrine humain [77, 78] . De plus, des
du NAADP [69, 70] . De même, d’autres organites stockant le calcium travaux récents tranchent la question de la fonctionnalité des
comme les mitochondries et un stock identifié au pôle apical des récepteurs CCK des acini du pancréas humain en démontrant
acini semblent participer à cette réponse. La réponse calcique aci- in vitro une réponse directe à l’action de concentrations physiolo-
naire est complexe et se fait en oscillations, pics locaux ou vagues giques de CCK qui stimulent une réponse calcique et l’exocytose
dans l’ensemble de la cellule [71] . L’existence de plusieurs mes- des grains de zymogène au pôle apical des cellules [79] . Cependant,
sagers intracellaires et la répartition de leurs récepteurs dans la il existe peu de résultats en faveur d’une contribution des récep-
cellule pourraient expliquer le profil de la réponse [72] . En outre, teurs CCK acinaires du pancréas humain à la sécrétion exocrine et
il semblerait qu’une réponse locale stimule la sécrétion de fluide la plupart des données suggèrent que la CCK agit majoritairement
acinaire tandis qu’une réponse globale, initiée au pôle apical au via l’activation de RCCK1 neuronaux [76] .
voisinage des grains de zymogène et se propageant par vagues
dans l’ensemble de la cellule, stimulerait la sécrétion d’enzymes
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M. Dufresne, Docteur en sciences, directrice de recherche Inserm (marlene.dufresne@inserm.fr).


Inserm UMR1037, Centre de recherche en cancérologie de Toulouse, Université Paul Sabatier, équipe Marqueurs et cibles pour les biothérapies des cancers
digestifs, CHU Rangueil, bat L3, BP 84225, 31432 Toulouse cedex 4, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Dufresne M. Physiologie du pancréas exocrine. EMC - Hépatologie 2012;7(3):1-9 [Article 7-007-A-40].

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