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Cour 5eme année de pharmacie Le05 ;11,2018

Pr : D.YEKROU/ Oncologie médicale.

Principe de la chimiothérapie
plan du cour  :
1 -Introduction.

2-Intérêt de la question.

3- mécanisme de résistance.

4- Classification de l’anti cancéreux et leur mécanisme d’action.

5 - Chimiothérapie et cinétique Cellulaire.

6. -Voies d’administrations.

7 : Modes d’administrations

8 : Toxicité de la CT 

9. Indication et contre indications de la chimiothérapie 

10. modalité de surveillance

11. Surveillance de la CT 

12. conclusion
1 -Introduction :

La chimiothérapie représente une arme thérapeutique contre le cancer Faisant


appel à des substances chimiques capables de détruire et d'arrêter la
prolifération des cellules malignes.

TRT systémique à base d’anti mitotique dont mécanisme est antiprolifératif.

-Non spécifique -non sélectives.

-Efficace sur les cellules proliferantes.

2-Intérêt question :

- Inhiber prolifération
- réduit métastases.
-Améliorer la survie globale et la survie sans récidive.

3- mécanisme de résistance :

La résistance peut exister d’emblée ou secondairement.

Le risque est plus élevé si TR évolué soit par

-Diminution de l'entrée : défaut de transporteur ou d’activation .

-Augmentation de la sortie

Plusieurs transporteurs membranaires vont expulser le médicament de la cellule :


glycoprotéine P, protéines MRP et LRP.

-Résistance MDR ou MultiDrug Resistance : résistances primaires ou acquises :


anthracyclines, vincaalcaloïdes, taxanes, épipodophylotoxines. La résistance est
croisée entre ces médicaments.

Le principal transporteur de ces médicaments est la glycoprotéine P, codée par le


gène MDR1. Certaines tumeurs présentent des taux naturellement élevés de
glycoprotéine P : côlon, pancréas, rein, hépatocarcinomes. D'autres expriment
des taux initialement faibles qui augmentent en cours des traitements : estomac,
sein, ovaire, poumon, sarcomes, lymphomes.

Les Moyens cliniques pour contourner cette résistance :

Utilisation de la synergie entre médicaments : poly-chimiothérapie.


Augmentation de la dose

Utilisation d'agents reversants du phénomène MDR

Optimisation de l'utilisation des chimiothérapies conventionnelles :

Thérapie génique : Réparation des systèmes géniques déficients (traitement


encore expérimental).

4. Classification des anti cancéreux  et leurs mécanisme d’action:


4.1. Médicaments induisant des modifications covalentes de l’ADN (alkylants) :
formation des liaisons covalentes avec l’ADN

a/Moutardes à l'azote : Chlorambucil, chlorméthine, cyclophosphamide,


ifosfamide, melphalan.

Aziridines : Mitomycine C, thiotépa.

B /Nitroso-urées :Carmustine, fotémustine, lomustine, streptozocine.

c/Organoplatines : Carboplatine, cisplatine, oxaliplatine.

d/Autres :Altrétamine, busulfan, dacarbazine, estramustine, pipobroman,


procarbazine.

4.2. Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN (intercalants) :


intercalant dans les brins ADN formation de radicaux libres.

a/Inhibiteurs de topoisomérase I : Irinotécan, topotécan

b/Inhibiteurs de la TOPO II : Anthracyclines : Daunorubicine, doxorubicine,


épirubicine, idarubicine,

pirarubicine

c/Autres intercalants : Amsacrine, dactinomycine (ATU), elliptinium,


mitoxantrone.

d/Épipodophyllotoxines : Étoposide, phosphate d’étoposide, téniposide.

e/Autre : bléomycine.

4.3. Médicaments agissant sur la biosynthèse de l’ADN (antimétabolites)


a/Antagonistes foliques : Méthotrexate, raltitrexed : inhibe synthèse acide
folique en inhibant dihydrofolate réductase.

b/Antagoniste puriques :6-mercaptopurine, 6 thioguanine (ATU), cladribine,


fludarabine, pentostatine.

c/Antagonistes pyrimidiques : actif apres metabolisme intra caire en 5dump


bloque synthese de l’ADN par utilisation de la thymidilate synthetase : 5-
fluorouracile (5-FU), cytarabine, gemcitabine, UFT.

Autre Hydroxy urée : inhibe la ribonucleotide réductase.

4.4.Médicaments interagissant avec la tubuline (poisons du fuseau)

a/Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline  vinca-alcaloïdes: Vinblastine,


vincristine, vindésine, vinorelbine.

b/Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline (taxoïdes, ou taxanes : TXT


ou TXL :

5 : Chimiothérapie et cinétique Caire :

5. 1-Drogue phase et cycle dépendante :

Cycle dépendante : drogue plus active sur les cellules engagées dans le cycle que
les cellules quiescente en G0.
-Phase dépendante :

La plupart des agents anti-cancéreux inhibent des enzymes necessaries à la


synthèse de l'ADN, exerçant leur activité maximale durant la phase S. C'est le
cas des anti-métabolites, mais également des anthracyclines.

Les poisons du fuseau bloquent la cellule en phase M.

Les agents alkylants, le cisplatine, la bléomycine, agissent durant l'ensemble des


phases du cycle.

5.2Cinetique tumorale et sensibilité à la CT 

-Plus la prolifération est importante plus la croissance TR est rapide ceci


dépend :

Croissance tumorale et perte Caire (nécrose +MTS).

-plus le volume est élevé plus ya des résistances.

-Plus l’instauration de la CT est précoce, + les cellules tumorales sont éradiquées.

- la CT est efficace au début, puis son effet diminue.

6. Voies d’administrations :
-Voie veineuse: exp doxorubicine +++.

-Voie orale:5-Fu, Endoxon,methotrexate,cyclophosphamide, navelbine.

-Intra-musculaire et sous cutanée:endoxon,bleomycine

-Intra-sereuse: peritoine et les plevres : melfalon

-Endo-cavitaire: vessie : mitomycine.

7 : Modes d’administrations:

-CT continue : croissance lente, avec drogue demi vie courte

-CT discontinue : permet aux tissus de se régénérer.

-Mono : si poly n’est pas possible,Etat general altéré ,KC déjà traité par des
antimitotiques.

- poly : mécanismes d’action et toxicité différents, pas de resistance croisée.

8 : Toxicité de la CT :

8.1 .Toxicité commune :

Hematologique : anemie , leucopenie , thrombopenie 7-15jr apres la CT..

Digestive : vomissement , mucite , diarrhée , constipation , nausées.

Peau et phanère : alopécie , modification des ongles , Extravasation

Hyperpigmentation , Sd D main pied.

Gonadique : azoospermie, aménorrhée.

8.2 : Toxicité propre :

Cardiaque : : myocardiopathie , angor , IDM---- anthracycline

Pulmonaire : fibrose pulmonaire ----bleomycine , MTX .

Renale : necrose tubulaire insuffisanse rénale aigue----- CDDP

Vesicale : cystite hemmoragique ------cyclophosphamide .

neurotoxicité : neuropatie peripherique :------oxaliplatine , CDDP, vinorelbine ,


taxane ,
ototoxicité : CDDP(cisplatine)

hepatique : cytolyse cholestase------ MTX ,XELODA ;

METABOLIQUE : trouble ionique -----: CDDP , cyclophosphamide .

Retention hydrique :---- taxane

Hypersensibilité :----- taxane .

9. Indication et contre indications de la chimiothérapie :

9.1. Indication :

-CT curative : amener la guérison : leucemie , testicule , lymphomes.

-Ct adjuvante : complementaire a un geste comme la chirurgie ou radiotherapie ;


elle ameliore la survie , lutte contre micrometastases, diminue récidive. Exple :
Sein ,colorectaux

-Ct neoadjuvante : entamée avant traitement local afin de réduire le volume


tumoral pour une chirurgie optimale : exple : sein ,

-Ct palliative : prolonge la survie et améliore la qualité de vie . Exple : sein ,


colon , estomac .

9.2. Contre indication :

-Liée au malade : AEG, Insufisance cardiaque , pulmonaire , rénale , hépatique .

-Liée au  : chimiorésistance, TR curable par un autre moyen :cx.

-Liée au TRT anterieur  : récidive sur terrain irradié , séquelle toxique à un TRT
anterieur .

10. modalité de surveillance :


Efficacité de la CT :

RC (réponse complete): disparition totale de la TR pour une durée minimale de 4


semaines

RP (reponse partielle):↘au moins 50%ou plus a 4 semaines 

St (stabilité) : stationnaire pas de changement

PM (progression) : ↗de 25% des lesions mesurables. ou Apparition de nouvelles


lésions.

11. Surveillance de la CT :

Inter cure ; effets II aires, réadapter les doses si intolérance

Post thérapeutique après traitement adjuvant

Apres 2 – 3 cycle si cancer métastatique ou localement avancée.

12- conclusion :

La chimiothérapie est une arme majeure dans l'arsenal du traitement contre les
cancers. D'immenses progrès ont été enregistrés. En association avec la
chirurgie ou la radiothérapie la thérapie ciblée, elle augmente la probabilité de
guérison.
Références bibliographiques:

1. chimiothérapie :Mega GuideSTAGES IFSI(2eme edition);2015.page138-145

2. Evaluation de la réponse à la chimiotherapie;aux thérapies ciblées et à


l’immunothérapie Revue des Maladies Respiratoires Actualités(2015)7.455.461.

3. Pharmacologie et thérapeutiques(2eme édition)2015.Page (_6_à

4. Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL .Page125-147.

5. Pharmacologie (11eme édition);2007.Page179-203