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Laboratoire de Toxicologie du

Département de Pharmacie d’Alger

Classification-
Hypnotiques
Barbituriques
Année universitaire : 2019-2020

Radia ZAMOUM
Laboratoire de Toxicologie Année 2019-2020 Département de Pharmacie

Sommaire
1. Classification
2. Généralités
3. Classification des hypnotiques
4. Propriétés physico-chimiques
5. Caractéristiques cinétiques et métaboliques de l’hypnotique idéal
6. Hypnotiques barbituriques
7. Relation structure-activité
8. Toxicocinétique
9. Mécanisme d’action toxique
10. Symptômes
11. Traitement
12. Analyse toxicologique

1. Classification
La classification des substances psychoactives qui a été généralement adoptée est celle de
J. Delay et P. Deniker. Elle est fondée sur les effets dominants au point de vue clinique et
expérimental, et distingue trois principaux groupes d'agents : les psycholeptiques, ou sédatifs ;
les psychoanaleptiques, ou stimulants du tonus mental ; les psychodysleptiques, qui dévient ou
perturbent l'activité psychique.

Dans le groupe des psycholeptiques, on trouve : les hypnotiques, dépresseurs de la vigilance et


inducteurs de sommeil ; les tranquillisants, qui ont des actions sédatives symptomatiques ; les
neuroleptiques, caractérisés par de puissantes activités thérapeutiques dans les psychoses et par
une aptitude à produire des symptômes neurologiques (à laquelle ils doivent leur nom). Il
convient d'y ajouter le sous-groupe des « régulateurs de l'humeur » dont le prototype est
le lithium, qui se situe entre les neuroleptiques et les antidépresseurs. Des premiers, il partage
l'action sédative dans les états d'excitation (maniaques), mais il exerce aussi une action
préventive pour les dépressions.
Dans le groupe des psychoanaleptiques, on distingue : les stimulants de la vigilance, ou
antihypnotiques, dont le type est l'amphétamine ; les stimulants de l'humeur, ou antidépresseurs,
capables de redresser les tendances dépressives, voire de les inverser ; les autres
psychotoniques, ou neurostimulants.

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Dans le groupe des psychodysleptiques se situent : les hallucinogènes, ou onirogènes, capables


de produire un état de rêve éveillé ; les stupéfiants, ou euphorisants, tels que la morphine et le
chanvre indien ; les agents producteurs d'ivresse (alcool, éther).

2. Généralités
Hypnotiques
La classe des hypnotiques regroupent l’ensemble des médicaments susceptibles d’induire
et / ou de maintenir le sommeil en déprimant le système nerveux central.
Classes des hypnotiques
Trois grandes classes de médicaments agissent sur le sommeil :
• Les somnifères ou hypnotiques : très actifs, ils permettent un prompt endormissement et
évitent les réveils pendant la nuit. Mais ils présentent des inconvénients : ils réduisent les
phases de sommeil lent et de sommeil paradoxal et peuvent créer un état de dépendance.
• Les anxiolytiques ou calmants : tranquillisent l’anxiété de l’insomniaque et permettent
un endormissement plus facile.
• Les antidépresseurs : agissent sur l’insomnie et la fatigue matinale du déprimé.

Sommeil :
Le sommeil est un état naturel récurrent de
perte de conscience accompagnée d'une
diminution progressive du tonus musculaire,
survenant à intervalles réguliers.
 L'alternance veille-sommeil correspond
au rythme circadien.
 Chez l'humain, le sommeil occupe près
d'un tiers de la vie.
 Se distingue de l'inconscience (ou
coma) par:
- la préservation des réflexes
- la capacité de la personne endormie à ouvrir les yeux et à réagir à la parole et au
toucher.
Pendant le sommeil, l'activité électrique en provenance du tronc cérébral est réduite ce qui
provoque en même temps une diminution de l'activation thalamocorticale et une
désinhibition de l'activité GABAergique.
La modification de l'équilibre entre les neurones excitateurs et les neurones inhibiteurs
conduit à un changement circadien de la préparation au sommeil.

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Insomnie
 Difficulté à s’endormir, à rester endormi ou encore sommeil non réparateur.
 Elle n’est pas une maladie mais un symptôme et peut être : occasionnelle, transitoire
ou chronique.
3. Classification des hypnotiques
- Psycholeptiques :
Ralentissent l’activité du système nerveux.
- Nooleptiques
Diminuent la vigilance et entraînent le sommeil:
 Inducteurs du sommeil : – Benzodiazépines, les Carbamates et les Phénothiazines
 Les hypnotiques vrais : – Barbituriques, Non Barbituriques

Barbituriques= ancêtres des somnifères


Classification des Barbituriques
Dès 1997, et pour leurs nombreux inconvénients les barbituriques ne sont utilisés que pour
leur effet anticonvulsivant avec une seule molécule le phénobarbital, anesthésiant pour le
thiopental.

Hypnotiques Anxiolytiques Anesthésiques anticonvulsivants

Amobarbital
Aprobarbital
Hexobarbital
Pentobarbital Méphobarbital Phénobarbital
Thiobarbital
Sécobarbital
Talbuta

4. Caractéristiques cinétiques et métaboliques de l’hypnotique idéal


Un hypnotique dit “idéal” présente quelques propriétés :

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 Absorption rapide (10 – 15 minutes).


 Actif pendant au moins 5 à 7 heures.
 Préservation de l’architecture du sommeil.
 Ne cause pas de troubles de mémoire.
 Pas d’interaction avec d’autres traitements ni avec l’alcool.
 N’entraîne pas d’insomnie rebond ni de dépendance.
 Ne nécessite pas une augmentation progressive des doses pour garder son efficacité.
 Préservation d’une bonne vigilance diurne.

5. Hypnotiques barbituriques
Les barbituriques sont de puissants calmants qui ralentissent le SNC, classifiés comme
sédatifs hypnotiques.

 Diacides faibles (pKa [7.2 – 7.9])


 Dérivent du Malonylurée : urée + acide malonique
 2 formes: énolique/cétonique en fonction du pH.

L’acide barbiturique est un uréide à chaine


fermée, appelée aussi malonylurée car il est
obtenu à partir de l’urée et l’acide
malonique. Il existe un équilibre
tautomérique entre les formes lactame et
lactime. La forme lactame est la plus
stable et la plus fréquente en milieu neutre
ou acide; en milieu alcalin, les
barbituriques sont instables et vont
se comporter comme un diacide et acquérir
la structure tautomère correspondante ;
doublement chargée : lactime.

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6. Propriétés physicochimiques
Propriétés physiques Propriétés chimiques
Cristallisés D’ Malonylurée
Incolores, inodores Acides faibles pKa [7.2-7.9]
Saveur un peu amère 2 formes en fonction du pH: énolique=>
Peu hydrosolubles Lactime, cétonique=> Lactame
Leurs sels de Na hydrosolubles

7. Relation structure-activité
Les barbituriques sont obtenus par substitution sur l’acide barbiturique (qui est dépourvu
d’activité thérapeutique), cette substitution porte sur le groupement méthyle, sur l’un des deux
azotes ou sur l’oxygène.
 La Substitution en C5 pour une activité thérapeutique
 La Substitution en C2 est responsable de l’effet anesthésique.

X = oxygène(O) ou soufre(S)
R = hydrogène ou groupement alkyle
R1, R2 = radicaux alkyles saturés ou insaturés, aliphatiques ou aromatiques

8. Toxicocinétique des barbituriques


Absorption :
Absorption orale est plus fréquente lors d’intoxication volontaire, une fois dans l’estomac le
pH est acide favorise la forme non ionisée des barbituriques, ce qui facilite leur traversée de la
muqueuse gastrique.
Absorption complète aura lieu en 1/2 H à 3 H. Elle est plus lente en cas d’un coma suite à une
ingestion massive, car le péristaltisme intestinal est ralenti par action dépressive centrale et donc

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stagnation dans le tractus digestive, puis reprise de l’absorption, le taux sanguin dans ce cas ne
s’élève qu’après 2 à 3 jours de la prise.
L’absorption au niveau rectal est plus rapide (car pas de détoxication).
Distribution
Elle est en fonction du pH
Redistribution du Thiopental car forte liposolubilité
Les barbituriques sont véhiculés dans le sang sous forme libre et ou liés aux protéines
plasmatiques. Cette liaison aux protéines sériques est moyenne pour le phénobarbital (45
%) et plus élevée pour le thiopental (80 %). Cependant, cette liaison influe peu sur
la cinétique des agents comme sur leurs possibles interactions avec d’autres molécules.
Les barbituriques diffusent rapidement dans tous les tissus notamment le liquide céphalo-
rachidien (LCR).
La pénétration cellulaire dépend essentiellement de leur pKa mais aussi de leur liposolubilité :
plus le pKa est faible plus la diffusion est importante. L’acidose favorise le passage
intracellulaire contrairement à l’alcalose qui le réduit. L’alcalinisation thérapeutique diminue
donc la concentration dans les cellules cérébrales et graisseuses des barbituriques favorisée
essentiellement par leur liposolubilité, c’est pour cela que les dérivés liposolubles ont un délai
d’action rapide d’où l’endormissement rapide.
Biotransformation
Elle intéresse surtout les BRB à action courte
- BRB très liposolubles => peu stables => très métabolisés => Action rapide
- BRB peu liposolubles => stables => peu métabolisés => action lente mais prolongée
Les Barbituriques à action longue sont peu ou pas biotransformés.
Les Barbituriques à action intermédiaire ou courte subissent une biotransformation hépatique
en métabolites inactifs.
La dégradation hépatique se fait grâce à des enzymes microsomiales, ces transformations
métaboliques conduisent à des produits oxydés dépourvus de propriétés hypnotiques. Devenant
hydrosolubles, ils vont être éliminés par le rein.

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 Ouverture du noyau
Cette voie métabolique est plus importante dans le cas des : N-alkyl barbiturique

 Oxydation des chaines latérales (Voie majeure)


Si R1 et R2 sont des radicaux Aliphatiques → Formation de (COOH) Formation d’un
alcool secondaire
Si R1 et R2 des radicaux cycliques → Formation de groupements cétoniques diversement
localisés
R1 et R2 sont aromatiques → le phénobarbital peut être transformé en
Parahydroxyphénobarbital ; composé inactif qui est éliminé dans les urines sous forme
conjuguée et non conjuguée.
Les thiobarbituriques (thiopental) sont partiellement désulfurés avec formation d’analogues
oxygénés correspondant qui subiront leur propre métabolisme. Un des métabolites formés est
le pentobarbital, barbiturique d’action rapide à intermédiaire.
Les barbituriques N méthylés peuvent subir une déméthylation.

 Voie mineure
Coupure de la molécule avec formation d’urée et d’acide malonique.
En cas d’insuffisance hépatiques les barbituriques rapides voient leur durée d’action
augmentée.
! Induction enzymatique : Augmentent l’activité des Cyt p450: accélèrent leur propre
métabolisme et celui d’autres médicaments associés.
Elimination
L’éliminartion est essentiellement urinaire sous forme inchangée pour les barbituriques à
action longue t1/2>18h (phénobarbital 30%) et sous forme de métabolites inactifs pour
les Barbituriques à action intermédiaire: t1/2=6-8h et les barbituriques à action courte:3-4h.
L’élimination biliaire est la plus fréquente, les barbituriques sont éliminés sous forme de
métabolites inactifs.

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Passage à travers les barrières biologiques : Les barbituriques traversent la barrière placentaire
et passent dans le lait maternel.
• Demi vie du thiopental entre 10-15 heures ; du phénobarbital 80-120 Heures.
9. Mécanisme d’action

 Système GABA
L'acide γ-aminobutyrique, souvent abrégé
en GABA (de l'anglais gamma-aminobutyric acid),
est le principal neurotransmetteur inhibiteur du
système nerveux central chez les mammifères et les
oiseaux.
GABA= C4H9NO2
Ce récepteur GABAA est très important dans le
cerveau car on le trouve un peu partout, sur
différentes sortes de neurone et il a été démontré
qu'il est également la cible de médicaments comme
les benzodiazépines (ou tranquillisants, comme le
lexomyl ou le séresta) ou encore les barbituriques.
Tous facilitent les effets inhibiteurs du GABA.

1. Fixation du GABA 3. Entrée des ions Cl-

2. Ouverture du canal Cl- 4. Hyperpolarisation de la cellule

5. Potentiel inhibiteur

 Agonistes des récepteurs GABA (augmentation ouverture Cl-)


 Inhibiteurs des synapses excitatrices (blocage de l’accumulation du Ca++ dans les
terminaisons nerveuses) => Antagonistes au Glutamate/(-) libération de l’Acétylcholine
 Inhibiteurs des ganglions sympathiques périphériques et des fonctions neuromusculaires et
respiratoires à forte dose

Les barbituriques se fixent dans tout les cellules du SNC, sauf le cervelet et la moelle épinière
et provquent une action dépressive centrale d’où les propriétés : sédative, anesthésique,
anticonvulsivante.
A dose toxique, cette action dépressive s’exerce sur le métabolisme oxydatif mitochondrial et
va atteindre les centres corticaux (troubles de la conscience : coma), le bulbe (troubles

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respiratoires + hypotension aggravés par aréflexie et hypotonie des muscles glossopharyngés.),


la moelle épinière (baisse du tonus musculaire et des réflexes).
Autre effets cardiovasculaires peuvent être observés tels que la stase veineuse et la réduction
du débit cardiaque.
 Action dépressive sur le MTB oxydatif mitochondrial =>(-) chaine respiratoire
 Effet sur le bulbe, centres corticaux et moelle épinière
Tolérance et Sevrage
Si Arrêt brutal=> Sd de sevrage
[C]plasmatique Théra=15-30mg/L=> A, 20 mg/L=> E
Dose Toxique= 500 mg => A, 20 mg/kg => E
Les barbituriques à action courte et à action longue provoquent qualitativement les mêmes
symptômes. Les effets diffèrent par leur début et leur durée.
L’effet maximal se manifeste pour les substances à action courte après 2-4 heures, pour celles
à action longue après 6-18 heures. La demi-vie du phénobarbital est de 44 – 144 heures ce qui
explique la durée du coma (3 jours).
Le degré de gravité de l’intoxication est relatif à la tolérance aux barbituriques du patient et de
la prise éventuelle d’hypnotiques supplémentaires (exemple l’alcool).
Les barbituriques provoquent ainsi une confusion, somnolence, coma sur le SNC, une
dépression respiratoire dangereuse pouvant survenir dans des stades précoces du coma, une
hypotension artérielle et un état de choc (hypovolémique, neurogène) , des lésions cutanées
bulleuses (4–7% des cas) et nécroses de pression chez le patient comateux (En général dans
les 24 heures). Une rhabdomyolyse (Appareil locomoteur).
10. Toxicité aigue
 Troubles du comportement : « Ivresse barbiturique » ;
 Troubles de la conscience : coma barbiturique = coma profond, calme, hypotonie
musculaire, hypoglycémique
 Troubles respiratoires : Hypoventilation, apnée.
 Troubles circulatoires.
 Hypothermie (barbituriques rapides)
Evolution vers la Mort en 2 ou 3 jours par :
ˉ Blocage des centres respiratoires bulbaires.
ˉ Collapsus cardiovasculaire
ˉ Syndrome infectieux pulmonaire
Evolution Favorable: sortie progressive du coma et la guérison est totale

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11. Toxicité chronique


Développement d’une Tolérance et dépendance physique et psychique
Effet tératogène:
Des retards psychomoteurs ont été décrits chez des enfants de femmes traitées par
phénobarbital, souvent en polythérapie.
12. Traitement
Traitement évacuateur
Le LG devra être fait même tardivement en cas d’intoxication (ralentissement du transit
intestinal) et sera suivi de l’administration de charbon activé 50gr en fin de lavage puis
25gr/6h
Traitement épurateur
 pour les barbituriques lents
Alcalinisation /perfusion (sérum glucosé, bicarbonates, mannitol)
 pour les autres barbituriques
Diurèse forcée, hémodialyse: inutiles
Pas de traitement antidotal !!
Traitement symptomatique
Coma, Insuffisance ventilatoire, Insuffisance cardio-vasculaire, Hypothermie.
13. Analyse toxicologique

 Extraction : En fonction de la matrice


- Méthode du « Griffon »: Défécation urines/acétate de Pb, acidification par HCl=>
Epuisement par l’éther
- Méthode de « Bourdon et Younger »: Extraction du sang acidifié et solidifié par le
DCM, purification par tampon pH 7.4, 2ème extraction par NaOH (0.5N)
- Electrodialyse de Fabre/Ether acide (Stas) : Viscères
 Purification : Déshydratation/Na2SO4
 Réaction de Parri : Caractéristique du groupement CO-NH-CO
 Réalisée sur le résidu d’extraction
 Fondée sur la formation de complexe métallique avec les sels de cobalt en
milieu alcalin.
 La présence de barbituriques se traduit par une coloration violette stable
NB: Faux positifs avec l’hydantoïne, réaction perturbée par les salicylés
 Chromatographie sur couche mince:
 Révélation : sous lampe UV à 254nm
 Lemaire (oxyde jaune de mercure) : tache blanchâtre
 Tests immunologiques :

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 Technique EMIT ou FPIA (fluorescence polarisation immuno assay)


en utilisant des anticorps polyclonaux.
 Immuno-chromatographie.
 Dosage
 Méthode spectrophotométriques d’absorption dans l’ultraviolet:
Basée sur la mesure de la densité optique à deux longueurs d’onde dans deux solutions de
pH différent.
 Méthode immunologique:
Dosage du phénobarbital par technique FPIA par des anticorps monoclonaux dans cadre
du suivi thérapeutique.
 Méthodes chromatographiques : 3techniques retenus:
 CLHP-UV
 CLHP/SM ou CLHP/SM/SM.
 CPG-SM

Références bibliographiques :

 TAZI A.O,Les psychotropes. 19pages


http://www.fmpc.ac.ma/cours/Pharmacologie/04%20PSYCHOTROPES%2012%2013.pdf
 Pierre DENIKER, « Psychopharmacologie », Encyclopædia Universalis [en ligne],
consulté le 14 janvier 2020.
URL : http://www.universalis.fr/encyclopedie/psychopharmacologie/
 Heinz Lullmann, klaus Mohr et all; Atlas de poche de pharmacologie; 2010.
 Andrew E et all, Interpretation of Controversial Teratogenic Findings of Drugs Such As
Phenobarbital, International Scholarly Research Network ISRN Obstetrics and
Gynecology, 2011

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