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MISE AU POINT

Le polynucléaire neutrophile
dans la polyarthrite rhumatoïde :
une cellule oubliée ?
Neutrophils in rheumatoid arthritis: a forgotten cell?
A. Contis*, M. Kostine*, C. Richez*

L
a polyarthrite rhumatoïde (PR) est associée à recrutement, d’activation et d’apoptose du PNN joue
un dérèglement de la réponse immune, impli- ainsi un rôle central dans l’entretien de la réponse
quant aussi bien des cytokines que des acteurs inflammatoire et la progression de la maladie (2).
cellulaires. Si le rôle des lymphocytes T et B est
clairement établi dans la pathogénie de la PR, et
ce depuis plusieurs années, qu’en est-il aujourd’hui Le recrutement
du polynucléaire neutrophile (PNN) ? Longtemps des polynucléaires neutrophiles
considéré comme une cellule différenciée passive,
il se révèle être un chef d’orchestre de la réponse (figure 1)
immune, coordonnant le recrutement et l’activation Les PNN sont de loin les cellules immunitaires les
cellulaire grâce à un réseau cytokinique complexe. Il plus représentées au sein du liquide synovial d’une
peut ainsi, dans le cadre d’une inactivation inappro- arthrite rhumatoïde. Plusieurs modèles animaux (3)
priée du système immunitaire, contribuer aux lésions ont montré que ce sont les premières cellules à
* Service de rhumatologie, CHU tissulaires de maladies inflammatoires chroniques gagner la cavité articulaire, via un gradient de
de Bordeaux.
telles que la PR (1). L’altération des mécanismes de facteurs chimioattractants, et que leur déplétion
protégeait contre le développement de l’arthrite.
Ce modèle a permis d’identifier les chimiokines et
autres médiateurs responsables du recrutement
des PNN, principalement le LTB4, le C5a, le G-CSF,
l’IL-8 et l’IL-17. Ces molécules sont produites par
Recrutement cytokinique les cellules sentinelles synoviales en réponse à une
stimulation par des molécules de danger appelées
LTB4 Damaged-Associated Molecular Patterns (DAMP),
G-CSF
C5a
augmentant jusqu’à 10 fois le nombre de PNN cir-
IL-8 culants. L’accumulation des PNN articulaires est
IL-17 également la résultante d’un défaut de leur mort
programmée par apoptose. Ainsi, certaines cyto-
kines du liquide synovial (IL-2, IL-4, TNFα ou G-CSF)
altèrent la régulation de ce processus, avec pour
conséquence un taux basal d’apoptose chez les
IL-2 patients plus faible que dans d’autres pathologies
IL-4 articulaires inflammatoires (4).
G-CSF
TNFα

Fonctions
Diminution de l’apoptose des polynucléaires neutrophiles
Les PNN sont pleinement activés par les stimuli
Figure 1. Recrutement du polynucléaire neutrophile dans la cavité articulaire. inflammatoires locaux (complexes immuns ; cyto-
kines : IL-1β, IL-6, TNFα ; facteurs de croissance) et

12 | La Lettre du Rhumatologue • No 407 - décembre 2014


Points forts
» Le polynucléaire neutrophile (PNN) est la première cellule immunitaire à gagner le liquide synovial
Mots-clés
d’une arthrite rhumatoïde. Polynucléaire
neutrophile
» Longtemps considéré comme un simple effecteur, le PNN coordonne le recrutement et l’activation
d’autres partenaires cellulaires grâce à un réseau cytokinique complexe. Polyarthrite
» Le PNN est directement en cause dans les dommages tissulaires par ses fonctions de dégranulation rhumatoïde
et de burst oxydatif. Recrutement
» Si les traitements actuels de la polyarthrite rhumatoïde ne ciblent pas directement le PNN, la plupart NETose
ont des effets collatéraux sur cette cellule, responsables parfois d’authentiques neutropénies.
Tocilizumab
GM-CSF

exercent alors de multiples fonctions (sécrétions de pro-inflammatoire avec production d’IL-1β, d’IL-6, de Highlights
cytokines, dégranulation, burst oxydatif) en cause TNFα ou de G-CSF. De même, le TNFα ou certaines » Neutrophils are the first
dans les dommages tissulaires (figure 2). protéines granulaires comme les alarmines induisent immune cells recruited in
la maturation des cellules dendritiques et leur recru- synovial fluid from patients
tement au sein de l’articulation (6). with rheumatoid arthritis.
Résorption osseuse Les PNN sont capables d’activer les lymphocytes T » More than effector cells,
par leur sécrétion cytokinique d’IL-12 et par leur neutrophils coordinate the
rôle de cellule présentatrice d’antigène accessoire. recruitment and the activation
Réciproquement, les lymphocytes T, et plus par- of other immune cells through
ticulièrement la sous-population Th17, qui joue a complex cytokine network.
NETose Burst oxydatif » Neutrophils are directly
un rôle majeur dans l’articulation rhumatoïde,
involved in tissue damage with
influencent les fonctions neutrophiliques en stimu-
an excessive degranulation and
PNN lant la granulopoïèse et le recrutement des PNN,
production of reactive oxygen
et en allongeant la durée de vie de ces derniers par species.
Synthèse Interactions
de médiateurs cellulaires le biais de l’IL-17 (7, 8). » While current drugs used in
de l’inflammation Le PNN demeure cependant un partenaire privilégié rheumatoid arthritis do not
des lymphocytes B. Il constitue une source majeure specifically target neutrophils,
Figure 2. Principales fonctions exercées par les de cytokines cruciales pour la survie, la maturation et most of them exhert inhibitory
polynucléaires neutrophiles dans la polyarthrite effects on these cells, with
rhumatoïde.
la différenciation des cellules B : BLyS et APRIL. Leurs
taux sont ainsi augmentés dans le sérum et d’autant sometimes deep neutropenia.
plus dans le liquide synovial des patients atteints
de PR. La stimulation concomitante des PNN par le Keywords
Synthèse de médiateurs G-CSF et le TNFα induit une libération rapide du BLyS Neutrophils
de l’inflammation membranaire, avec pour conséquence la prolifération
Rheumatoid arthritis
des lymphocytes B et l’allongement de leur durée de
À la suite de leur recrutement sur le site de l’inflam- vie, entretenant la production d’autoanticorps (7, 9). Neutrophil infiltration
mation, les PNN exercent un rôle crucial dans NETosis
l’amplification de la réponse inflammatoire et dans Tocilizumab
l’induction d’une réponse immune adaptative. Burst oxydatif GM-CSF
Ils produisent ainsi des médiateurs lipidiques de
l’inflammation et différentes cytokines, dont des Dans le liquide synovial, l’interaction des PNN (via
interleukines (IL-1β, IL-1Ra, IL-6, IL-12, TNFα, etc.), leurs récepteurs FcγR) avec les complexes immuns
des chimiokines (IL-8, CCL3 et 4…) et des facteurs de et le facteur rhumatoïde induit leur dégranulation
croissance (GM-CSF), qui vont recruter localement et la production de ROS (Reactive Oxygen Species).
davantage de PNN, mais aussi d’autres types cellu- Ce burst oxydatif est catalysé par le complexe
laires, et moduler leur état d’activation (5). NADPH oxydase membranaire, qui transfère des
électrons sur des molécules d’oxygène, générant
des anions superoxydes (O2–) puis, par dismutation,
Interactions cellulaires du peroxyde d’hydrogène (H2O2). Libérés dans le
milieu extracellulaire, ces ROS interagissent avec
Grâce à son réseau cytokinique, le PNN interagit les enzymes dégranulées par les PNN. Ainsi, H2O2
avec les cellules environnantes de l’immunité innée est converti par la myéloperoxydase (MPO) en acide
(macrophages, cellules dendritiques) et de l’immunité hypochloreux (HOCl) hautement réactif.
adaptative (lymphocytes B et T). Ainsi, la sécrétion Les ROS endommagent les acides nucléiques,
d’IL-8 et de MIP1 (Macrophage Inflammatory Protein 1) oxydent les lipides, les protéines et les lipoprotéines,
exerce un effet chimioattractif sur les macrophages et semblent impliqués dans des mutations de gènes
et favorise leur différenciation vers un phénotype codant pour les immunoglobulines, ce qui conduit

La Lettre du Rhumatologue • No 407 - décembre 2014 | 13


MISE AU POINT Le polynucléaire neutrophile dans la polyarthrite rhumatoïde :
une cellule oubliée ?

à la formation du facteur rhumatoïde (10). En outre, granulaires et cytoplasmiques dans le milieu extra-
l’acide hypochloreux protège les enzymes dégranu- cellulaire. La formation de ce réseau de chromatine,
Références lées par le PNN de l’action des antiprotéases. Ces appelé NET (Neutrophil Extracellular Traps), implique
bibliographiques enzymes (collagénases et gélatinases) exercent alors un stress oxydatif qui entraîne la production de
leur activité destructrice sur la matrice collagène du ROS par le complexe NADPH oxydase et la MPO.
1. Kaplan MJ. Role of neutro- cartilage. Elles sont également des médiateurs de L’un des stimuli conduisant à ce processus serait la
phils in systemic autoimmune
diseases. Arthritis Res Ther l’inflammation, à l’image de la protéinase 3 qui, par citrullination des histones. Cette modification post-
2013;15:219. son activité protéolytique, clive les précurseurs du traductionnelle des résidus arginine est catalysée
2. Cascão R, Rosário HS,
Souto-Carneiro MM, Fonseca
TNFα, de l’IL-1β et de l’IL-8 en formes actives. Enfin, par l’enzyme peptidyl arginine deiminase 4 (PAD4),
JE. Neutrophils in rheumatoid les ROS activent la voie NF-κB des PNN, impliquée dont l’histone représente le substrat majeur. In vitro,
arthritis: More than simple dans la synthèse de chimiokines et de cytokines pro- l’inhibition de cette enzyme réduit drastiquement
final effectors. Autoimmun
Rev 2010;9:531-5. inflammatoires. l’émission de NET, témoignant de son implica-
3. Wipke BT, Allen PM. Essen- tion (11). Dans la PR, la NETose des PNN circulants
tial role of neutrophils in the et articulaires apparaît significativement augmentée,
initiation and progression
of a murine model of rheu- Résorption osseuse comparativement à des sujets sains ou atteints
matoid arthritis. J Immunol d’arthrose. Elle semble corrélée aux marqueurs de
2001;167:1601-8.
4. Raza K, Scheel-Toellner D,
Les érosions caractéristiques de la PR sont la consé- l’inflammation systémique mais également à la pré-
Lee CY et al. Synovial fluid leu- quence de l’activité des ostéoclastes, elle-même sence d’anticorps antipeptides citrullinés (ACPA). En
kocyte apoptosis is inhibited in régulée par RANKL (Receptor Activator of NF-κB effet, par l’exposition au sein des NET d’autoanti-
patients with very early rheu-
matoid arthritis. Arthritis Res Ligand). Ce ligand ainsi que son récepteur leurre, gènes citrullinés, elle induit in vitro la production
Ther 2006;8:R120. l’ostéoprotégérine (OPG), sont présents à des taux d’ACPA mais aussi de chimiokines et de cytokines
5. Wright HL , Moots RJ, élevés dans le liquide synovial de PR actives. Les (IL-6, IL-8). Les ACPA produits et d’autres cytokines
Bucknall RC, Edwards SW.
Neutrophil function in inflam- PNN articulaires de PR surexpriment RANKL, compa- pro-inflammatoires (TNFα et IL-17) entretiennent
mation and inflammatory rativement aux PNN de sujets sains (7). Ainsi, leur le processus de NETose, perpétuant l’inflammation
diseases. Rheumatol Oxf Engl
2010;49:1618-31. présence en nombre à l’interface pannus synovial/os (figure 3) [12].
6. Kumar V, Sharma A. Neu- facilite l’interaction de RANKL avec les récepteurs La NETose semble également impliquée dans
trophils: Cinderella of innate RANK exprimés à la surface des ostéoclastes, et la pathogénie de l’une des complications de la PR :
immune system. Int Immuno-
pharmacol 2010;10:1325-34. potentialise le remodelage osseux. En outre, les PNN le syndrome de Felty (13).
7. Mantovani A, Cassatella MA, sont capables d’induire leur propre différenciation
Costantini C, Jaillon S. Neutro- et celle des monocytes en ostéoclastes (2).
phils in the activation and regu-
lation of innate and adaptive Polynucléaires neutrophiles
immunity. Nat Rev Immunol
et syndrome de Felty
2011;11:519-31.
8. Pelletier M, Maggi L, Miche-
NETose
letti A et al. Evidence for a Ce syndrome associant arthrites chroniques, spléno-
cross-talk between human La NETose est une forme de mort cellulaire des mégalie et leuconeutropénie affecte 1 à 3 % des
neutrophils and Th17 cells.
Blood 2010;115:335-43. PNN, conduisant à la libération de chromatine patients porteurs d’une PR typiquement très érosive
décondensée, d’histones, ainsi que de protéines et déformante, après un délai moyen de 10 à 15 ans
d’évolution de la maladie. Il est intéressant de noter
la faible activité de la PR chez certains patients, qui
TNFα, IL-17, PAD4 est peut-être dûe à la neutropénie prolongée. Sur le
ACPA Histone citrullinée plan immunologique, ce syndrome s’accompagne
de titres élevés de facteurs rhumatoïdes, d’anti-
corps antinoyaux et d’anticorps antihistones. Une
des hypothèses physiopathologiques actuellement
NETose discutées est celle d’une NETose accrue, corrélée à
la citrullination (13). Ainsi, l’inflammation articulaire
TLR7 chronique contribue à l’activation des PNN et de
leurs enzymes PAD4, catalysant la déimination des
histones. Cette modification des histones facilite la
ACPA décondensation de la chromatine et l’émission de
NET (11). L’exposition d’autoantigènes nucléaires au
Figure 3. La NETose dans la polyarthrite rhumatoïde. sein de ces derniers déclenche ainsi la production
d’autoanticorps ciblant les histones citrullinées.

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MISE AU POINT

L’analyse du sérum de patients présentant un syn- un impact direct de l’IL-6 sur l’hématopoïèse, le Références
drome de Felty a ainsi permis de mettre en évidence rôle du couple IL-6/sIL-6R dans le recrutement des bibliographiques
des anticorps de forte avidité pour les histones leucocytes, ou encore un effet spécifique du toci- (suite)
citrullinées déiminées par la PAD4. S’ensuit une lizumab sur la lignée myéloïde. Somme toute, ces
9. Assi LK, Wong SH, Ludwig A
boucle d’activation des PNN par ces anticorps et neutropénies sont souvent précoces, transitoires et al. Tumor necrosis factor
l’entretien du processus de NETose, responsable de et ne semblent pas associées, à ce jour, à un sur- alpha activates release of
B lymphocyte stimulator by
la déplétion en PNN matures. risque infectieux. Les PNN sont aussi connus pour neutrophils infiltrating the
constituer une cible du TNFα dans la pathogénie rheumatoid joint. Arthritis
de la PR. Ainsi, une biothérapie anti-TNFα exerce Rheum 2007;56:1776-86.
Polynucléaires neutrophiles un effet indirect sur ces cellules en freinant la
10. Rasheed Z. Hydroxyl radical
damaged immunoglobulin G
et traitements synthèse des cytokines et chimiokines impliquées in patients with rheumatoid
dans le gradient chimiotactique de leur recrute- arthritis: biochemical and
de la polyarthrite rhumatoïde ment. Des travaux sur l’effet de l’étanercept et de
immunological studies. Clin
Biochem 2008;41:663-9.
Le rôle central joué par le PNN dans la physio- l’adalimumab sur la fonction des PNN démontrent, 11. Leshner M, Wang S, Lewis C
et al. PAD4 mediated histone
pathologie de la PR en fait une cible thérapeutique en revanche, le maintien d’une activité antimicro- hypercitrullination induces
de choix. Toutefois, s’il n’existe pas à ce jour de bienne adaptée (14). Le rituximab, par son action de heterochromatin decondensa-
thérapie ciblée des PNN, la plupart des traitements déplétion des lymphocytes B, stoppe la production tion and chromatin unfolding
to form neutrophil extra-
de la PR exercent des effets collatéraux sur ces d’autoanticorps et, par conséquent, l’activation des cellular trap-like structures.
cellules. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens PNN par les complexes immuns sériques ou arti- Front Immunol 2012;3:307.
(AINS) et les corticoïdes, outre leurs effets inhibi- culaires. L’abatacept s’oppose à la fonction de cellule 12. Khandpur R, Carmona-
Rivera C, Vivekanandan-Giri A
teurs sur le métabolisme des médiateurs lipidiques présentatrice d’antigène accessoire du PNN par le et al. NETs are a source of
de l’inflammation, bloquent l’adhésion des PNN blocage des molécules de costimulation, empêchant citrullinated autoantigens and
stimulate inflammatory res-
à l’endothélium vasculaire et freinent la produc- l’activation des lymphocytes T (5). ponses in rheumatoid arthritis.
tion de ROS ainsi que la dégranulation. De plus, Des traitements ciblant plus directement les PNN Sci Transl Med 2013;5:178ra40.
les AINS favorisent l’apoptose des PNN alors que, sont en cours de développement. C’est notamment 13. Dwivedi N, Upadhyay J,
Neeli I et al. Felty’s syndrome
paradoxalement, par un mécanisme non encore le cas d’antagonistes du G-CSF ou du GM-CSF avec, autoantibodies bind to deimi-
élucidé, les corticoïdes la retardent et induisent dans ce dernier cas, des résultats encourageants, nated histones and neutro-
phil extracellular chromatin
de surcroît une démargination des PNN dans le comparables à ceux obtenus avec un anti-TNF et traps. Arthritis Rheum 2012;
secteur intravasculaire. Le méthotrexate atténue sans survenue de neutropénies profondes (15). 64:982-92.
également le phénomène d’apoptose retardée À l’opposé, des exacerbations majeures de la PR 14. Capsoni F, Sarzi-Puttini P,
Atzeni F et al. Effect of adali-
et réduit parallèlement la synthèse de ROS et du ont été rapportées à la suite de l’administration mumab on neutrophil function
facteur chimiotactique LTB4. de G-CSF ou de GM-CSF pour le traitement d’une in patients with rheumatoid
Il n’est pas rare d’observer une diminution des PNN, neutropénie (16). arthritis. Arthritis Res Ther
2005;7(2):R250-5.
voire une authentique neutropénie, chez les patients 15. Burmester GR, Wein-
traités par biothérapie. Cet effet est en partie lié blatt ME, McInnes IB et al.
à l’action anti-inflammatoire de ces traitements, Conclusion Efficacy and safety of mavrili-
mumab in subjects with rheu-
mais ce n’est probablement pas l’unique explica- matoid arthritis. Ann Rheum
tion. En chef de file, le traitement par tocilizumab, Le PNN est une cellule cruciale de l’immunité innée, Dis 2013;72:1445-52.
16. Cornish AL, Campbell IK,
au cours duquel l’apparition d’une neutropénie qui, par son potentiel évolutif phénotypique et la McKenzie BS, Chatfield S,
est rapportée chez 16 à 39 % des patients dans complexité de ses fonctions, module le déroulement Wicks IP. G-CSF and GM-CSF
les essais cliniques. Plusieurs mécanismes ont été de la réponse immunitaire. Son apoptose retardée as therapeutic targets in rheu-
matoid arthritis. Nat Rev Rheu-
avancés pour expliquer cet effet : l’induction d’une et la libération de radicaux oxygénés entretiennent matol 2009;5:554-9.
cytotoxicité liée à la reconnaissance du récepteur les dommages tissulaires chroniques. Cibler les
membranaire CD126 (mIL-6R) à la surface des PNN, fonctions ou la survie du PNN représente donc une Les auteurs déclarent ne pas avoir
le rôle de l’IL-6 dans la démargination des PNN, approche d’avenir dans le traitement de la PR. ■ de liens d’intérêts.

La Lettre du Rhumatologue • No 407 - décembre 2014 | 15