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Cycle de Krebs

1ière année Pharmacie, 2012-2013


Biochimie métabolique
Pr Bouhsain Sanae
Définition
• Le cycle de Krebs ou cycle de l’acide citrique

• Voie du catabolisme oxydatif aérobie du groupement acétyle sous


forme active: acétyl-coenzyme A
– Oxydatif: enlèvement d’atomes d’H2 ( accepteurs: NAD+ et FAD)
– Aérobie: en présence d’oxygène
– Acétyl-coenzyme A (acétyl-CoA): point de convergence du catabolisme des
glucides, des lipides et des protéines

• Plate forme commune aux substrats énergétiques

• Voie mitochondriale productrice d’énergie:


– La réoxydation des coenzymes réduits NADH,H+ et FADH2 par la chaine
respiratoire mitochondriale produit de l’ATP
Étape préliminaire au cycle de Krebs:
Décarboxylation Oxydative du Pyruvate en Acetyl CoA++++
COO - NAD+ NADH + H + O
C O + HSCoA H3C C ~SCoA + CO2
Pyruvate
CH3 dehydrogenase
complex
pyruvate Acetyl CoA
++++

• Réaction irrevesible

• Dans la mitochondrie
Le complexe Pyruvate déshydrogénase HSCoA

E1 pyruvate déshydrogenase

Enzymes (3) E2 dihydrolipoyl transacétylase


NAD+
E3 dihydrolipoyl déshydrogenase

Thiamine PyroPhosphate, TPP (VitB1)

HSCoA (Vit B5)

Cofacteurs (5) Acide lipoΪque

NAD+ (Vit B3)

FAD (VitB2)
Intervention coordonnée des 3 enzymes
• E1- La Pyruvate déshydrogénase:
– Décarboxylation du pyruvate,
– Transfert du résidu acétyl sur le TPP, oxydation du résidu
en acétyl HSCoA

• E2- La dihydrolipoyl transacétylase


– Transfère l’acétyle et les équivalents réducteurs sur le
lipoate qui passe à l’état réduit (dihydrolipoate) NAD+
– Transfère le résidu acétyl au CoA formant l’acétyl CoA.
– Reste le dihydrolipoate à oxyder

• E3- La dihydrolipoyl déshydrogénase


– Réoxyde le dihydrolipoate en lipoate
– Les équivalents réducteurs sont captés par le FAD, avant
d’être cédés au NAD+ formant le NADH,H+
Les 8 Réactions du cycle de Krebs
Irrévesible
Étape limitante

2a 2b
Irréversible
Étape limitante

Enzyme mitochondrialeà NAD

Irréversible
Étape limitante
+++

6
7

8
++++
Les 8 réactions du cycle de Krebs
• Ensemble coordonné de 8 réactions catalysées par 8 enzymes:
– 7 solubles
– Une fixée dans la membrane interne de la mitochondrie: la succinate
déshydrogénase

• Voie cyclique: la dernière réaction régénère le substrat de la


première réaction: l’oxaloacétate (C4)

• 4 des 8 réactions: réactions d’oxydation dont l’énergie est


conservée dans des coenzymes réduits (NADH,H+ et FADH2)

• Une seule réaction produit directement le GTP


(Phosphorylation liée au substrat)
Bilans du cycle de l’acide citrique
La réaction globale est:

acétylCoA+3NAD++FAD+GDP+Pi+2H2O

2CO2+3NADH+3H++FADH2+GTP+ HSCoA

Bilan énergétique :
1 ATP
3NADH+3H+: 3 x3 ATP (CRM)
FADH2: 1 X 2 ATP (CRM)

1 molécule d’acétyl CoA:12 ATP par tour de cycle++++


Bilan énergétique de dégradation de
l’acide stéarique C18 (acide gras)
3- Régulation du cycle de Krebs
Objectif et moyens de régulation
• Objectif: adapter la vitesse du cycle de Krebs aux
besoins de la cellule en énergie (ATP)

• Moyens: Enzymes clés de l’oxydation aérobique


– Complexe Pyruvate Déshydrogenase: réaction commande le
flux d’entrée dans le cycle de l’acétyl-CoA d’origine glucidique

– Enzymes clès du cycle de Krebs:


• Citrate synthase
• Isocitrate déshydrogénase
• -cétoglutarate déshydrogenase
Complexe Pyruvate déshydrogenase

allosteric inhibitors: allosteric activators:


ATP, acetyl CoA, AMP, CoA,
NADH, FA NAD+,Ca2+
Régulation allostérique

Pyruvate dehydrogenase
(active form)

Pi ATP

pyruvate dehydrogenase Régulation covalente hormonale pyruvate dehydrogenase


phosphatase kinase
H2O ADP
(Muscle)
2+
pyruvate dehydrogenase P acetyl CoA, ADP,
Ca ,insulin (inactive form) NADH NAD+
(tissu adipeux)
Résumé de la régulation du cycle de Krebs

• Le cycle est accéléré lorsque


les besoins énergétiques
cellulaires sont insatisfaits
avec augmentation des
rapports:
– NAD/ NADH,H+
– ADP/ATP
– Coenzyme A/ Acétyl-CoA

• Le cycle est freiné lorsque les


besoins énergétiques sont
satisfaits avec diminution des
3 rapports
Fonctions métaboliques du cycle de Krebs
• Le cycle de krebs est amphibole: assure fonctions
cataboliques et anaboliques

• Fournit des précurseurs importants pour des voies


anaboliques:
– Oxaloacétate et malate: néoglucogènèse
– Succinyl CoA: Porphyrines
– Oxaloacétate et cétoglutarate: acides aminés
– citrate: acides gras, cholestérol

• Existe réactions métaboliques anaplérotiques:


regarnissent le cycle de Krebs:
– Éviter épuisement intermédiaires du cycle
– Dégradation des acides aminés fournit pyruvate ou
intermédiaires
• His, Glu, Arg: 2-cétoglutarate
• Ile, Val, Met: succinyl CoA
• Asp, Phe, Tyr: fumarate
• Ala, Ser, Gly: puruvate
Anomalies du cycle de Krebs
Le déficit en PDH
• Représentent la première cause d’acidose lactique congénitale primitive.

• Blocage de la transformation du pyruvate en acétyl-CoA: les sources d’ATP


sont limitées surtout au niveau du système nerveux central où l’activité de
PDH est la plus forte.

• Est une des causes majeures de perturbation du métabolisme


énergétique chez l’enfant. Il provoque :
– une augmentation anormale du lactate dans le sang et le liquide céphalo-
rachidien (hyperlactacidémie).
– Un développement anormal du système nerveux central.

• Les déficiences en PDH résultent essentiellement de mutations sur les


gènes de la composante E1, (PDH dont le cofacteur est TPP) du complexe
multi-enzymatique.
Ce qu’il faut retenir du cycle du citrate
Étapes irréversibles:
-Etapes 1, 3 et 4
-Sièges de la régulation+++

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