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TOULSIE RAMTOHUL
HEGP - Décembre 2015

CT + DEBIRITM vs CT :
INTRODUCTION CCRm en première ligne
Visée curative
✦ Épidémiologie du cancer colorectal
Survie à 5 ans = 25-35%
2ème cancer en Europe (mortalité)
400 000 nouveaux cas/an
Le foie reste le seul site métastatique jusqu’à

15 %
un stade avancé
Peu de patients sont candidats à une résection

chirurgicale
40 %
L’atteinte hépatique est une source de M- foie M+ foie
morbidité importante et cause du décès pour la 60 %
majorité (90%)
85 %
Visée palliative
Traitements systémiques
Am J Kennedy et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 65, No. 2, pp. 412-425, 2006
INTRODUCTION
@ CCRm en première ligne
✦ Amélioration significative SG en première ligne

Soins palliatifs 5 mois Scheithauer W, et al. Br Med J 1993
5FU 12,6 mois Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000
FOLFIRI 18,6 mois Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011
FOLFOX 18 mois Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011
FOLFIRINOX 22,6 mois Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007
FOLFIRI
+ 23,5 mois Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011
ERBITUX/AVASTIN
6M 12M 18M 24M Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011

CONTEXTE CCRm en première ligne
✦ Raisons de développer les TIAH
• Vascularisation des métastases > 5mm est

artérielle (90%)
• La perfusion artérielle augmente la
concentration des antinéoplasiques au
niveau de la métastase
• Administration de concentrations fortes avec
un risque restreint de passage systémique
• Pas d’effet de premier passage hépatique
des drogues injectées
• Métastases hypervascularisées répondent
mieux aux TIAH
Taieb - Traitements intr-artériel des cancers colorectaux métastatiques - FMC 2013

✦ Raisons de développer les TIAH
• Vascularisation des métastases > 5mm est

artérielle (90%) Exposition IA vs IV
• La perfusion artérielle augmente la VISHAL GARG,* HITENDRA GARG,‡ ARSHI KHAN,‡ NIRUPAMA TREHANPATI,‡
ASHISH KUMAR,‡ BARJESH CHANDER SHARMA,* PUJA SAKHUJA,§ and SHIV
concentration des antinéoplasiques au KUMAR SARIN*,‡
niveau de la métastase Pyrimidines fluorées x10 à 300

• Administration de concentrations fortes avec Cisplatine x4 à 7
un risque restreint de passage systémique Oxaliplatine x5
• Pas d’effet de premier passage hépatique Mitomycine C x6à8
des drogues injectées
• Métastases hypervascularisées répondent
mieux aux TIAH

✦ Chimio-embolisation hypersélective par

micro-sphères chargeables
Microparticules d’embolisation pouvant relarguer un agent de

chimiothérapie
Biocompatibles non resorbables et calibrées (100 à 900 µm)
Délivrer l’agent anticancéreux in situ + obstruer les vaisseaux capillaires
de la tumeur
Procédure simple sans cathéter laissé en place
Cout économique favorable
Tolérance acceptable (syndrome post-embolisation)
Pellerin - Intra-arterial treatment of liver metastases from colorectal carcinoma - J Radiol 2011
✦ Preuve du concept
90 IV
75
IV IA Db-Iri
Nécrose tumorale
60
45
IA
30
15
0
1H 6H 24H
30 % de nécrose des vaisseaux tumoraux DEBIRI
Nécrose IA = DEBIRI à 6h
Augmentation significative de la nécrose à 24h pour DEBIRI
Chimiothérapie intra-artérielle hépatique, O. Vignaux - Cochin
✦ Place dans la stratégie thérapeutique
Cancer colorectal métastatique
Résécable Non Résécable
Néoadjuvant Potentiellement 1ère ligne

resécable
Chirurgie 2ème ligne
Adjuvant 3ème ligne
DEBIRITM 4ème ligne

Cancer colorectal métastatique

resécable

Martins (n=55)
Phase II
Fiorentini (n=74)
Phase III

OBJECTIF CCRm en première ligne
✦ DEBIRI in Unresectable Colorectal Liver

Metastases Refractory to Systemic
Chemotherapy: Results of Multi-Institutional Study
Étude américaine
Octobre 2006 à Aout 2008
Objectif principal : évaluer l’efficacité du DEBIRI
dans le cancer colorectal métastatique en DEBIRI (99
Résulats
progression après au moins une ligne procédures)
Taux de réponse
global 65%
complète 12%
CCRm en progression DEBIRI
(55 patients) 99 procédures
SSP médiane 11 mois
Au moins 1 ligne de 30% sous 5FU orale SSP hépatique 15 mois

CT antérieure ou iv concomitante
Survie médiane 19 mois
Martins, Ann Surg Oncol DOI 2010
✦ DEBIRI versus FOLFIRI for Hepatic Metastases

from Colorectal Cancer
Étude de phase III italienne

Juillet 2010 à Juin 2012
Objectif principal : augmenter la SG médiane de 40% à 2 ans
2 cures
200mg par procédure DEBIRI
x2 à 1 mois d’intervalle
(n=36)
CCRm en progression
sous CT R 1:1
(74 patients)
Au moins 2 lignes de FOLFIRI

8 cures J1 J15
CT antérieures
(n=38)
Fiorentini, Anticancer Research - 2012

✦ DEBIRI versus FOLFIRI for Hepatic Metastases

from Colorectal Cancer
Étude de phase III italienne

Juillet 2010 à Juin 2012
Objectif principal : augmenter la SG médiane de 40% à 2 ans
2 cures Résulats DEBIRI FOLFIRI p
200mg par procédure DEBIRI
x2 à 1 mois d’intervalle
(n=36)
Taux de
69 % 20 % 0,006
CCRm en progression réponse
sous CT R 1:1
(74 patients)
SSP
7 mois 4 mois
FOLFIRI médiane
Au moins 2 lignes de
8 cures J1 J15
CT antérieures
(n=38) SG 22 mois 15 mois 0,03
Coût/ 6450 € 10250 €

patient
FIORENTINI, ANTICANCER RESEARCH - 2012
Martin (n=70)
Cancer colorectal métastatique Phase II

resécable

Martins (n=55)
Phase II
Fiorentini (n=74)
Phase III

✦ Type d’étude
Essai de phase 2 (juin 2009 à mars 2014)
Multicentrique américain
Prospectif
Randomisé
Controlé contre traitement de référence
En intention de traiter
Martins- Randomized Controlled Trial of DEBIRI With Simultaneous FOLFOX and Bevacizumab - Cancer 2015
✦ Objectifs
Mettre en évidence FOLFOX + DEBIRI vs FOLFOX (+/- Bevacizumab) :
➡Profil de toxicité similaire
➡Amélioration des taux de réponse à 2, 4 et 6 mois
➡Meilleur taux de conversion (downsizing)
✦ Objectifs
Mettre en évidence FOLFOX + DEBIRI vs FOLFOX (+/- Bevacizumab) :
➡Profil de toxicité similaire
➡Amélioration des taux de réponse à 2, 4 et 6 mois
➡Meilleur taux de conversion (downsizing)
Pas d’objectif principal

Multiplication des objectifs
MATÉRIEL ET MÉTHODES CCRm en première ligne
✦ Critères d’inclusion
INCLUSION EXCLUSION
ADK colorectal prouvé Eligible à un traitement curatif
histologiquement Ne répond pas aux critères
Métastases hépatiques prouvées d’inclusion
par l’histologie
Envahissement hépatique < 60%
≧ 80% masse métastatique au
foie
≧ 18 ans
OMS ≦ 2
Pas de chimiothérapie pour la
maladie métastatique
✦ Critères d’inclusion
INCLUSION EXCLUSION
ADK colorectal prouvé Eligible à un traitement curatif
histologiquement Ne répond pas aux critères
Métastases hépatiques prouvées d’inclusion
par l’histologie
Envahissement hépatique < 60%
≧ 80% masse métastatique au
foie
≧ 18 ans
OMS ≦ 2
Pas de chimiothérapie pour la Tumeur primitive en place ou pas
Eléments biologiques manquants
maladie métastatique Dysfonction d’organe ?
≥1 lésion hépatique mesurable selon critère mRECIST
Oxaliplatine 85mg/m2
✦ Protocole d’étude
mFOLFOX6
J1J15
Étude pilote R +/- AVASTIN

Inclusion
phase I
mFOLFOX6
J1J15
+ DEBIRI
J7J21
mFOLFOX6
J1J15

Inclusion
phase I
mFOLFOX6
J1J15
+ DEBIRI
J7J21
Pilot clinical evaluation of DEBIRITM

10 patients
(LC BeadTM/DC Bead®) in

12 cycles FOLFOX + ≥ 2 DEBIRI
combination with systemic

Réponse à 9 et 12 mois => 2CR et 8PR
mFOLFOX6 ± bevacizumab (BV)

Médiane de SG => 15.2 mois
Martin RC 2nd et al, J. Gastrointest Surg. 2012, 16(8):1531-8 Très faible taux sanguin d’IRINOTECAN et SN38
mFOLFOX6
J1J15

Inclusion
phase I
mFOLFOX6
J1J15
+ DEBIRI
J7J21
+
Pilot clinical evaluation of DEBIRITM
10 patients
(LC BeadTM/DC Bead®) in

12 cycles FOLFOX + ≥ 2 DEBIRI
combination with systemic

Réponse à 9 et 12 mois => 2CR et 8PR
mFOLFOX6 ± bevacizumab (BV)

Médiane de SG => 15.2 mois
Martin RC 2nd et al, J. Gastrointest Surg. 2012, 16(8):1531-8 Très faible taux sanguin d’IRINOTECAN et SN38
mFOLFOX6
J1J15

Inclusion
phase I
mFOLFOX6
J1J15
+ DEBIRI
J7J21
- S’assurer que la sélection non contrôlée des patients ne peut pas modifier
l'évaluation des résultats du bras expérimental
- Pas de comparaison des taux de réponses entre les deux bras de traitement
- Intérêt pour phase 3
mFOLFOX6
J1J15

Inclusion
phase I
mFOLFOX6
J1J15
+ DEBIRI
TDM AP 1 à 2 mois après la fin du traitement J7J21
Selon critère mRECIST
2ème lecture en aveugle avec critère RECIST +
CHOI
Lésions hépatiques cibles :
➡ lésion > 1cm
➡ les plus grandes lésions
➡ jusqu’à 5
Lésions hépatiques non cibles
Lésions non hépatiques non cibles RECIST RECISTm
mFOLFOX6
J1J15

Inclusion
phase I
mFOLFOX6
J1J15
+ DEBIRI
J7J21
Taux de réponse de la chimiothérapie => 60%

Taux de réponse du protocole chimiothérapie + CE => 80%
Puissance de 80% / p=0.05
Taille de la population => 70 patients
RÉSULTATS CCRm en première ligne
✦ Flow Chart
Entre Juin 2009 et Novembre 2012

70 patients inclus et 60 randomisés
10 patients sélectionnés pour faire une
étude de phase 1 puis réintégrés
dans le bras intervention après
randomisation
✦ Caractéristiques initiales
✦ Caractéristiques initiales
Qualité de la randomisation
1/7 des patients non randomisés
✦ Caractéristiques de la procédure par DEBIRI

Caractéristiques DEBIRI (115 procédures)
Nombre de 1 => 40 7.5 % des patients ont

procédure ≥2 => 37 reçu une dose insuffisante
Taux de succès 96 (83%)
(>75mg)
G =>50
Lobe
D =>65
Billes 100-300µg 100 %
Dose médiane 100mg
Stase précoce => 10

Cause d’échec -Problème de planification
Bévacizumab => 2
-Souhait du patient
Traitement différé 2
✦ Caractéristiques de la chimiothérapie
FOLFOX + DEBIRI FOLFOX
Caractéristiques p
(346 doses) (267 doses)
Nombre de cycle
10 9
(médiane)
70 % 90 %
+ Bévacizumab 0,001
(28 patients) (27 patients)
Traitement
25/346 14/267 0,002
différé
Réduction de
dose 21 10
Oxaliplatine 9 6
5FU
1 0
Bévacizumab
✦ Caractéristiques de la chimiothérapie
Caractéristiques
p
Facteur de confusion
Raisons :
-investigateur
Nombre de cycle
(médiane)
10 9 -rectorragies (tumeur en place 21 vs 17)
70 % 90 %
+ Bévacizumab 0,001
(28 patients) (27 patients)
Traitement
25/346 14/267 0,002
différé
Réduction de
dose
Raisons : -neutropénie
21 10
Oxaliplatine 9 6
-thrombopénie
5FU
1 0
Bévacizumab
✦ Taux de réponse tumorale

POD
SD
CR/PR
FOLFOX
FOLFOX + DEBIRI
Suivi médian de 19 mois (17-38)
Taux de réponse statistiquement significatif
à 2 (p=0.01), 4 (p=0.03) et 6 mois (p=0.05)
Idem pour les lésions cibles hépatiques
Durée de la meilleure réponse plus élevée
dans le groupe DEBIRI (50% vs 24% à 12
mois)
Pas de différence significative selon critère
91%
RECIST 80% 82%
64%
52%
50%
2M 4M 6M
Taux de réponse selon critères RECISTm
✦ Survie sans progression et downsizing

Caractéristiques p
Survie sans
12 (9-15.4) 15 (10.4-20) 0.18
progression (mois)
SSP hépatique 17 (12-23) 12 (11-24) 0.05
SSP cibles
13.7 (9-38) 16 (10-38) 0.35
extrahépatiques
Suivi médian de 24 mois
SSP autres lésions Contrôle de la maladie extrahépatique
non cibles 21 (12-28) 15 (10.8-24) 0.68 Amélioration de la SSP et SG par
hépatiques rapport à Sanz-Altamira et al - 10
mois
Conversion en Amélioration de la SSP chez les
35 % 6 % 0.05
chirurgie patients opérés après downsizing
✦ Survie sans progression et downsizing

Caractéristiques p
Survie sans Maladie extrahépatique plus

12 (9-15.4) 15 (10.4-20) 0.18
progression (mois)
importante à l’inclusion
(55% vs 31%)
SSP hépatique 17 (12-23) 12 (11-24) 0.05
SSP cibles
13.7 (9-38) 16 (10-38) 0.35
extrahépatiques
Suivi médian de 24 mois
SSP autres lésions Contrôle de la maladie extrahépatique
non cibles 21 (12-28) 15 (10.8-24) 0.68 Amélioration de la SSP et SG par
hépatiques rapport à Sanz-Altamira et al (10
mois)
Conversion en Amélioration de la SSP chez les
35 % 6 % 0.05
chirurgie patients opérés après downsizing
✦ Toxicité

Caractéristiques (346 doses) (267 doses)
p Plus grande incidence des
effets secondaires sérieux
Effets
973 459 liés à la procédure DEBIRI
indésirables
grade 3/4 144 (32 patients) 36 (18 patients) ?
Effets
secondaires à 38 21 0,08
chimiothérapie
-Toxicité aigue équivalente
douleur 38 9
vomissement 21 15 -30% douleur abdominale
hématologique 90 27
NS grade 3 pour le DEBIRI
pancréatite 1 0
cholecystite 1 0
infection 27 10
CONCLUSION CCRm en première ligne
✦ Conclusion
TM
Première étude randomisée à étudier le DEBIRI associé à de la
chimiothérapie systémique en première ligne de traitement des cancers
colorectaux métastatiques avec maladie hépatique prédominante
Augmentation des taux de réponse tumoraux sans aggravation de la

toxicité et avec contrôle de la maladie extrahépatique
Amélioration des taux de conversion vers la résection hépatique
Quid des antiEGFR (OPTILIV)
Nécessité d’étude de phase III (grand eﬀectif) et prise en compte de la

qualité de vie
CONCLUSION CCRm en première ligne
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TOULSIE RAMTOHUL

HEGP - Décembre 2015

2ème cancer en Europe (mortalité)

400 000 nouveaux cas/an

Le foie reste le seul site métastatique jusqu’à

Peu de patients sont candidats à une résection

✦ Amélioration significative SG en première ligne

5FU 12,6 mois Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000

FOLFIRI 18,6 mois Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011

FOLFOX 18 mois Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011

FOLFIRINOX 22,6 mois Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007

6M 12M 18M 24M Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011

✦ Raisons de développer les TIAH

• Vascularisation des métastases > 5mm est

Taieb - Traitements intr-artériel des cancers colorectaux métastatiques - FMC 2013

✦ Raisons de développer les TIAH

• Vascularisation des métastases > 5mm est

concentration des antinéoplasiques au KUMAR SARIN*,‡

niveau de la métastase Pyrimidines fluorées x10 à 300

Taieb - Traitements intr-artériel des cancers colorectaux métastatiques - FMC 2013

✦ Chimio-embolisation hypersélective par

Microparticules d’embolisation pouvant relarguer un agent de

✦ Place dans la stratégie thérapeutique

Cancer colorectal métastatique

Résécable Non Résécable

Néoadjuvant Potentiellement 1ère ligne

Chirurgie 2ème ligne

Adjuvant 3ème ligne

DEBIRITM 4ème ligne

Taieb - Traitements intr-artériel des cancers colorectaux métastatiques - FMC 2013

✦ Place dans la stratégie thérapeutique

Cancer colorectal métastatique

Résécable Non Résécable

Néoadjuvant Potentiellement 1ère ligne

Chirurgie 2ème ligne

Taieb - Traitements intr-artériel des cancers colorectaux métastatiques - FMC 2013

✦ DEBIRI in Unresectable Colorectal Liver

Au moins 1 ligne de 30% sous 5FU orale SSP hépatique 15 mois

✦ DEBIRI versus FOLFIRI for Hepatic Metastases

Étude de phase III italienne

Au moins 2 lignes de FOLFIRI

Fiorentini, Anticancer Research - 2012

✦ DEBIRI versus FOLFIRI for Hepatic Metastases

Étude de phase III italienne

Coût/ 6450 € 10250 €

✦ Place dans la stratégie thérapeutique

Résécable Non Résécable

Néoadjuvant Potentiellement 1ère ligne

Chirurgie 2ème ligne

Taieb - Traitements intr-artériel des cancers colorectaux métastatiques - FMC 2013

Essai de phase 2 (juin 2009 à mars 2014)

Controlé contre traitement de référence

Mettre en évidence FOLFOX + DEBIRI vs FOLFOX (+/- Bevacizumab) :

➡Profil de toxicité similaire

➡Amélioration des taux de réponse à 2, 4 et 6 mois

➡Meilleur taux de conversion (downsizing)

Mettre en évidence FOLFOX + DEBIRI vs FOLFOX (+/- Bevacizumab) :

➡Profil de toxicité similaire

➡Amélioration des taux de réponse à 2, 4 et 6 mois

➡Meilleur taux de conversion (downsizing)

Pas d’objectif principal

Étude pilote R +/- AVASTIN

Étude pilote R +/- AVASTIN