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Document Brouillon au sujet des cancers du seins

infiltrants localisés
(avec références scientifiques)

1. Facteurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein non


métastatique, critères de décision des traitements
adjuvants

 Introduction
Un facteur pronostic est un facteur dont l’état initial est associé à la survie sans
rechute et/ou à la survie globale, indépendamment du traitement utilisé, alors
qu’un facteur prédictif est associé à la chance de réponse à un traitement donné.
Certains facteurs sont pronostiques et prédictifs.

les facteurs pronostiques servent à décider du traitement adjuvant c’est-à-dire à


partir de quel niveau de risque un patient va être traité [30] . Les facteurs
prédictifs sont associés à la sensibilité ou à la résistance à une modalité
thérapeutique.( Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) : Effects of
chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an
overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: pp. 1687-1717)

 Facteurs pronostiques classiques

I. Envahissement ganglionnaire
Tableau exprimant la Survie à 5 ans des cancers du sein en fonction de
l’envahissement ganglionnaire (Fisher B., Bauer M., Wickerham D.L., Redmond C.K., Fisher
E.R., and Cruz A.B.: Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with
primary breast cancer. An NSABP update. Cancer 1983; 52: pp. 1551-1557)

Ganglions Survie à 5 ans ( %)


Ganglions négatifs 82,8
1 à 3 ganglions atteints 73
4 à 12 ganglions atteints 45,7
> 13 ganglions atteints 28,4
II. Importance de la taille pour les tumeurs sans envahissement
ganglionnaire
Neville (Neville A.M., Bettelheim R., Gelber R.D., Save-Soderbergh J., Davis B.W., and Reed R.:
Factors predicting treatment responsiveness and prognosis in node-negative breast cancer. The
International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1992; 10: pp. 696-705 )

a repris une série de 13 464 patientes sans envahissement ganglionnaire et a


analysé la survie en fonction de la taille tumorale. Il retrouve une survie globale
à cinq ans de 99 % pour les tumeurs inférieures à 1 cm, de 89 % pour les
tumeurs de 1 cm à 3 cm et de 86 % pour les tumeurs de 3 cm à 5 cm.
Rosen( Rosen P.P., Groschen S., Kinne D.W., and Norton L.: Factors influencing prognosis in node-
negative breast carcinoma: analysis of 767 T1 N0 M0/T2 N0 M0 patients with long-term follow-up. J
Clin Oncol 1993; 11: pp. 2090-2100 ) a publié des résultats de survie sans rechute à
20 ans identiques avec des survies sans rechute pour les tumeurs inférieures ou
égales à 1 cm de 88 %, de 72 % pour les tumeurs de 1,1 cm à 3 cm et de 59 %
pour les tumeurs de 3,1 cm à 5 cm.

Ces données justifient le dépistage.

III. Grade histologique

Il est basé sur le taux de mitoses, le grade nucléaire, la différenciation du stroma.


Les tumeurs de grade III ont un risque relatif de rechute multiplié par 4,4 par
rapport aux tumeurs de grade I [34] .

IV. Emboles vasculaires


Les emboles vasculaires sont un facteur reconnu de mauvais pronostic dans les
conférences de consensus du  highlights of the St Gallen International Expert
Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. (NCCN
guidelines. www.nccn.org. 2010) . Pour les stades I, la survie sans rechute à
20 ans est de 62 % s’il existe des emboles contre 78 % en l’absence de ceux-
ci [37] . Dans l’étude de l’International Breast Cancer Study Group, 1275 patients
N− ont été randomisés entre chimiothérapie et surveillance. Il a été observé
15 % de rechutes supplémentaires à cinq ans chez les patientes présentant des
emboles vasculaires.

V. Récepteurs hormonaux
Les récepteurs aux estrogènes (RE) ainsi que les récepteurs à la progestérone
(RP) sont des facteurs prédictifs d’une hormonosensibilité plutôt que des
facteurs pronostiques.

Dans l’étude NSABP – B06 ( Relative worth of estrogen or progesterone receptor and


pathologic characteristics of differentiation as indicators of prognosis in node negative breast cancer
patients: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-06. J Clin
Oncol 1988; 6: pp. 1076-1087)  les patientes ne recevaient pas d’hormonothérapie. La
survie sans rechute à cinq ans était de 74 % chez les patientes RE + et de 66 %
pour les patientes ayant une tumeur RE−, la survie globale à cinq ans était de
92 % chez les RE + et de 82 % chez les RE  . Ce peu d’effet pronostique des
récepteurs hormonaux est retrouvé dans deux grandes études où les patientes RE
+ ne recevaient pas d’hormonothérapie . De plus, cet effet pronostique disparaît
avec le temps, les rechutes des tumeurs RE+ étant plus tardives  .

En revanche, les récepteurs hormonaux sont de forts facteurs prédictifs, leur


présence conditionne la réponse à une hormonothérapie.

VI. Âge
L’âge est un facteur pronostique. La femme est jeune jusqu’à 35 ans mais dans
de nombreuses études un seuil à 40 ans est souvent considéré. Les femmes
jeunes ont des caractéristiques tumorales différentes avec plus de tumeurs de
grade 3, plus d’emboles, moins de surexpression des récepteurs hormonaux, et
plus de surexpression de c-erbB2. Les femmes jeunes ont un taux de rechute
locale plus important et la survie globale est moins bonne pour les patientes de
moins de 35 ans  .

2. Facteurs pronostiques de deuxième génération

L’ensemble de ces facteurs se heurte à l’absence de standardisation des dosages et de


choix des seuils de positivité.

I. Phase S
La phase S reflète la prolifération cellulaire. Une phase S élevée est dans la
plupart des études un facteur de mauvais pronostic. Dans les études, les
différentes techniques d’appréciation de la phase S (cytométrie en flux,
immunohistochimie) rendent les résultats difficilement comparables. Une méta-
analyse a été publiée en 1998  , 19 études ont évalué la corrélation entre une
phase S élevée, la survie sans rechute et la survie globale. La phase S est un
facteur de mauvais pronostic indépendant dans 14 des 19 études. Malgré des
données assez consensuelles, la phase S n’est pas reconnue comme un facteur
pronostique qui doit être utilisé en routine du fait de l’absence de seuil bien
établi et de l’absence de technique validée  .
II. Ki 67
Il s’agit d’un anticorps spécifique d’un antigène nucléaire exprimé par les
cellules en prolifération (cellules en phase G1, S, M, G2) et absent des cellules
quiescentes. Une corrélation entre le Ki 67 et la phase S est forte.

En 2009, sur une série de 1080 patientes atteintes de cancer du sein de stade I et


II traitées entre 1998 et 2003, le Ki 67 a été déterminé en méthode
immunohistochimique avec un seuil de 10 %. Les patientes ayant un risque de
rechute intermédiaire (selon la conférence de Saint-Gallen), ont un taux de
survie sans rechute différent selon le Ki 67, les patientes ayant un Ki67 inférieur
à 10 % ont une survie sans progression à cinq ans de 91,9 % alors que les
patientes ayant un Ki 67 élevé, supérieur ou égal à 10 %, ont une survie sans
progression à 86,3 %, p < 0,01. De la même façon dans le groupe de risque
élevé, les patientes ayant un Ki 67 inférieur à 10 % ont une survie sans
progression à cinq ans à 82,5 %, alors que les patientes ayant un Ki 67 supérieur
ou égal à 10 % ont une survie sans progression à 61,4 %. Cette étude conclue
que le Ki 67 est un facteur indépendant, influençant la survie sans progression.
Elle donne une information supplémentaire pour l’évaluation du risque [46] .

La détermination du KI67 n’est pas encore recommandée en routine du fait de


l’absence de technique validée et de seuils bien définis, entre Ki 67 bas et un
Ki 67 élevé .

III. uPA-PAI
L’urokinase – plasminogène activateur (uPA) et son principal inhibiteur
(PAI1) – semble être un facteur discriminant important pour les patientes N− :
Janicke  a publié une étude portant sur 556 patientes N−. À trois ans il a été
observé 6,7 % de rechute en cas d’uPA/PAI1 bas et 14,7 % de rechute si
uPA/PAI1 était haut. Un autre auteur a compilé une série de 8377 patientes avec
un cancer du sein traitées dans le cadre des protocoles de l’EORTC. En dehors
de l’envahissement ganglionnaire les taux de uPA/PAI 1 ont été les facteurs
prédictifs les plus puissants d’une mauvaise survie sans rechute et d’une
mauvaise survie globale notamment pour les patientes N− ne recevant pas de
chimiothérapie [50] . Cependant ce facteur n’est toujours pas utilisé en raison
probablement de la lourdeur technique de sa détermination
IV. Surexpression de c-erbB2

Parmi les facteurs pronostiques/prédictifs récents, la surexpression de c-erbB2


est le plus souvent considérée comme un facteur de mauvais pronostic. Il existe
cependant des discordances importantes, HER-2/neu est pour les uns un facteur
pronostique de la survie sans rechute et parfois de la survie globale (uniquement
chez les N−, uniquement chez les N+, n’est pas un facteur indépendant du grade,
du N, des récepteurs hormonaux…, est un facteur pronostique en analyse
univariée, mais pas en multivariée…) Ces différences sont souvent liées à des
problèmes méthodologiques dans les techniques de détermination du statut
CerbB2. La surexpression de HER-2 est souvent associée à des tumeurs
volumineuses et avec un grand nombre de mitoses mais pas directement au
statut ganglionnaire. HER-2 semble donc conférer une forte capacité de
prolifération qui n’est pas obligatoirement associée à une forte aptitude à
métastaser ] . Pour S. Ménard, HER-2 ne semble pas avoir un rôle pronostique
important pour les tumeurs N− à la différence des tumeurs N+. Elle a rapporté
7 % de mortalité supplémentaire à dix ans pour les patientes dont la tumeur était
N− contre 43 % pour les N+. Le mauvais pronostic pour les malades N+ HER-2
+ correspondait aux rechutes survenant dans les trois à quatre premières
années  .

V. Micrométastases
La présence de micrométastases médullaires, détectées en immunohistochimie, a
été rapportée comme facteur indépendant de rechute métastatique  . Il en est de
même pour les cellules circulantes sanguines, dont la détection serait plus facile
que dans la moelle. Cependant, leur recherche n’est pas encore réalisée en
routine, leur impact dans la décision des traitements adjuvants n’a pas été testé
prospectivement  .

3. Chimiothérapie adjuvante

Les traitements adjuvants systémiques (chimiothérapie,


hormonothérapie puis trastuzumab) ont été développés pour éradiquer la
maladie microscopique résiduelle après traitement locorégional dans le
but de réduire le risque de récidive et des décès par cancer du sein. En
effet, 10 à 30 % des patientes avec un cancer du sein sans atteinte
ganglionnaire axillaire et 30 à 80 % de celles avec un cancer du sein avec
atteinte histologique axillaire vont récidiver puis décéder en l’absence de
traitement systémique du fait de micrométastases occultes  .
Les essais de chimiothérapie adjuvante, initiés à la fin des années 1960,
ont mis en évidence des bénéfices en survie pour les patientes recevant
une chimiothérapie après chirurgie du cancer du sein localisé.