1. Facteurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein non
métastatique, critères de décision des traitements adjuvants
Introduction Un facteur pronostic est un facteur dont l’état initial est associé à la survie sans rechute et/ou à la survie globale, indépendamment du traitement utilisé, alors qu’un facteur prédictif est associé à la chance de réponse à un traitement donné. Certains facteurs sont pronostiques et prédictifs.
les facteurs pronostiques servent à décider du traitement adjuvant c’est-à-dire à
partir de quel niveau de risque un patient va être traité [30] . Les facteurs prédictifs sont associés à la sensibilité ou à la résistance à une modalité thérapeutique.( Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) : Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: pp. 1687-1717)
Facteurs pronostiques classiques
I. Envahissement ganglionnaire Tableau exprimant la Survie à 5 ans des cancers du sein en fonction de l’envahissement ganglionnaire (Fisher B., Bauer M., Wickerham D.L., Redmond C.K., Fisher E.R., and Cruz A.B.: Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer. An NSABP update. Cancer 1983; 52: pp. 1551-1557)
Ganglions Survie à 5 ans ( %)
Ganglions négatifs 82,8 1 à 3 ganglions atteints 73 4 à 12 ganglions atteints 45,7 > 13 ganglions atteints 28,4 II. Importance de la taille pour les tumeurs sans envahissement ganglionnaire Neville (Neville A.M., Bettelheim R., Gelber R.D., Save-Soderbergh J., Davis B.W., and Reed R.: Factors predicting treatment responsiveness and prognosis in node-negative breast cancer. The International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1992; 10: pp. 696-705 )
a repris une série de 13 464 patientes sans envahissement ganglionnaire et a
analysé la survie en fonction de la taille tumorale. Il retrouve une survie globale à cinq ans de 99 % pour les tumeurs inférieures à 1 cm, de 89 % pour les tumeurs de 1 cm à 3 cm et de 86 % pour les tumeurs de 3 cm à 5 cm. Rosen( Rosen P.P., Groschen S., Kinne D.W., and Norton L.: Factors influencing prognosis in node- negative breast carcinoma: analysis of 767 T1 N0 M0/T2 N0 M0 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 1993; 11: pp. 2090-2100 ) a publié des résultats de survie sans rechute à 20 ans identiques avec des survies sans rechute pour les tumeurs inférieures ou égales à 1 cm de 88 %, de 72 % pour les tumeurs de 1,1 cm à 3 cm et de 59 % pour les tumeurs de 3,1 cm à 5 cm.
Ces données justifient le dépistage.
III. Grade histologique
Il est basé sur le taux de mitoses, le grade nucléaire, la différenciation du stroma.
Les tumeurs de grade III ont un risque relatif de rechute multiplié par 4,4 par rapport aux tumeurs de grade I [34] .
IV. Emboles vasculaires
Les emboles vasculaires sont un facteur reconnu de mauvais pronostic dans les conférences de consensus du highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. (NCCN guidelines. www.nccn.org. 2010) . Pour les stades I, la survie sans rechute à 20 ans est de 62 % s’il existe des emboles contre 78 % en l’absence de ceux- ci [37] . Dans l’étude de l’International Breast Cancer Study Group, 1275 patients N− ont été randomisés entre chimiothérapie et surveillance. Il a été observé 15 % de rechutes supplémentaires à cinq ans chez les patientes présentant des emboles vasculaires.
V. Récepteurs hormonaux Les récepteurs aux estrogènes (RE) ainsi que les récepteurs à la progestérone (RP) sont des facteurs prédictifs d’une hormonosensibilité plutôt que des facteurs pronostiques.
Dans l’étude NSABP – B06 ( Relative worth of estrogen or progesterone receptor and
pathologic characteristics of differentiation as indicators of prognosis in node negative breast cancer patients: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-06. J Clin Oncol 1988; 6: pp. 1076-1087) les patientes ne recevaient pas d’hormonothérapie. La survie sans rechute à cinq ans était de 74 % chez les patientes RE + et de 66 % pour les patientes ayant une tumeur RE−, la survie globale à cinq ans était de 92 % chez les RE + et de 82 % chez les RE . Ce peu d’effet pronostique des récepteurs hormonaux est retrouvé dans deux grandes études où les patientes RE + ne recevaient pas d’hormonothérapie . De plus, cet effet pronostique disparaît avec le temps, les rechutes des tumeurs RE+ étant plus tardives .
En revanche, les récepteurs hormonaux sont de forts facteurs prédictifs, leur
présence conditionne la réponse à une hormonothérapie.
VI. Âge L’âge est un facteur pronostique. La femme est jeune jusqu’à 35 ans mais dans de nombreuses études un seuil à 40 ans est souvent considéré. Les femmes jeunes ont des caractéristiques tumorales différentes avec plus de tumeurs de grade 3, plus d’emboles, moins de surexpression des récepteurs hormonaux, et plus de surexpression de c-erbB2. Les femmes jeunes ont un taux de rechute locale plus important et la survie globale est moins bonne pour les patientes de moins de 35 ans .
2. Facteurs pronostiques de deuxième génération
L’ensemble de ces facteurs se heurte à l’absence de standardisation des dosages et de
choix des seuils de positivité.
I. Phase S La phase S reflète la prolifération cellulaire. Une phase S élevée est dans la plupart des études un facteur de mauvais pronostic. Dans les études, les différentes techniques d’appréciation de la phase S (cytométrie en flux, immunohistochimie) rendent les résultats difficilement comparables. Une méta- analyse a été publiée en 1998 , 19 études ont évalué la corrélation entre une phase S élevée, la survie sans rechute et la survie globale. La phase S est un facteur de mauvais pronostic indépendant dans 14 des 19 études. Malgré des données assez consensuelles, la phase S n’est pas reconnue comme un facteur pronostique qui doit être utilisé en routine du fait de l’absence de seuil bien établi et de l’absence de technique validée . II. Ki 67 Il s’agit d’un anticorps spécifique d’un antigène nucléaire exprimé par les cellules en prolifération (cellules en phase G1, S, M, G2) et absent des cellules quiescentes. Une corrélation entre le Ki 67 et la phase S est forte.
En 2009, sur une série de 1080 patientes atteintes de cancer du sein de stade I et
II traitées entre 1998 et 2003, le Ki 67 a été déterminé en méthode immunohistochimique avec un seuil de 10 %. Les patientes ayant un risque de rechute intermédiaire (selon la conférence de Saint-Gallen), ont un taux de survie sans rechute différent selon le Ki 67, les patientes ayant un Ki67 inférieur à 10 % ont une survie sans progression à cinq ans de 91,9 % alors que les patientes ayant un Ki 67 élevé, supérieur ou égal à 10 %, ont une survie sans progression à 86,3 %, p < 0,01. De la même façon dans le groupe de risque élevé, les patientes ayant un Ki 67 inférieur à 10 % ont une survie sans progression à cinq ans à 82,5 %, alors que les patientes ayant un Ki 67 supérieur ou égal à 10 % ont une survie sans progression à 61,4 %. Cette étude conclue que le Ki 67 est un facteur indépendant, influençant la survie sans progression. Elle donne une information supplémentaire pour l’évaluation du risque [46] .
La détermination du KI67 n’est pas encore recommandée en routine du fait de
l’absence de technique validée et de seuils bien définis, entre Ki 67 bas et un Ki 67 élevé .
III. uPA-PAI L’urokinase – plasminogène activateur (uPA) et son principal inhibiteur (PAI1) – semble être un facteur discriminant important pour les patientes N− : Janicke a publié une étude portant sur 556 patientes N−. À trois ans il a été observé 6,7 % de rechute en cas d’uPA/PAI1 bas et 14,7 % de rechute si uPA/PAI1 était haut. Un autre auteur a compilé une série de 8377 patientes avec un cancer du sein traitées dans le cadre des protocoles de l’EORTC. En dehors de l’envahissement ganglionnaire les taux de uPA/PAI 1 ont été les facteurs prédictifs les plus puissants d’une mauvaise survie sans rechute et d’une mauvaise survie globale notamment pour les patientes N− ne recevant pas de chimiothérapie [50] . Cependant ce facteur n’est toujours pas utilisé en raison probablement de la lourdeur technique de sa détermination IV. Surexpression de c-erbB2
Parmi les facteurs pronostiques/prédictifs récents, la surexpression de c-erbB2
est le plus souvent considérée comme un facteur de mauvais pronostic. Il existe cependant des discordances importantes, HER-2/neu est pour les uns un facteur pronostique de la survie sans rechute et parfois de la survie globale (uniquement chez les N−, uniquement chez les N+, n’est pas un facteur indépendant du grade, du N, des récepteurs hormonaux…, est un facteur pronostique en analyse univariée, mais pas en multivariée…) Ces différences sont souvent liées à des problèmes méthodologiques dans les techniques de détermination du statut CerbB2. La surexpression de HER-2 est souvent associée à des tumeurs volumineuses et avec un grand nombre de mitoses mais pas directement au statut ganglionnaire. HER-2 semble donc conférer une forte capacité de prolifération qui n’est pas obligatoirement associée à une forte aptitude à métastaser ] . Pour S. Ménard, HER-2 ne semble pas avoir un rôle pronostique important pour les tumeurs N− à la différence des tumeurs N+. Elle a rapporté 7 % de mortalité supplémentaire à dix ans pour les patientes dont la tumeur était N− contre 43 % pour les N+. Le mauvais pronostic pour les malades N+ HER-2 + correspondait aux rechutes survenant dans les trois à quatre premières années .
V. Micrométastases La présence de micrométastases médullaires, détectées en immunohistochimie, a été rapportée comme facteur indépendant de rechute métastatique . Il en est de même pour les cellules circulantes sanguines, dont la détection serait plus facile que dans la moelle. Cependant, leur recherche n’est pas encore réalisée en routine, leur impact dans la décision des traitements adjuvants n’a pas été testé prospectivement .
3. Chimiothérapie adjuvante
Les traitements adjuvants systémiques (chimiothérapie,
hormonothérapie puis trastuzumab) ont été développés pour éradiquer la maladie microscopique résiduelle après traitement locorégional dans le but de réduire le risque de récidive et des décès par cancer du sein. En effet, 10 à 30 % des patientes avec un cancer du sein sans atteinte ganglionnaire axillaire et 30 à 80 % de celles avec un cancer du sein avec atteinte histologique axillaire vont récidiver puis décéder en l’absence de traitement systémique du fait de micrométastases occultes . Les essais de chimiothérapie adjuvante, initiés à la fin des années 1960, ont mis en évidence des bénéfices en survie pour les patientes recevant une chimiothérapie après chirurgie du cancer du sein localisé.
