L’amélioration autour de l’assurance qualité produit : du

développement de la culture qualité à l’optimisation de

la gestion des non-conformités
Alexandre Beillier

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Alexandre Beillier. L’amélioration autour de l’assurance qualité produit : du développement de la
culture qualité à l’optimisation de la gestion des non-conformités. Sciences pharmaceutiques. 2018.
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 L’amélioration autour de l’assurance qualité produit : du
développement de la culture qualité a l’optimisation de
la gestion des non-conformités
Alexandre Beillier

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 Université de Bordeaux

U.F.R. DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

Année 2018 N°104

Thèse pour l’obtention du

DIPLOME d’ETAT de DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement par

Alexandre BEILLIER
Né le 8 Janvier 1993 à COURBEVOIE

Le 22 Octobre 2018 à BORDEAUX

L’AMELIORATION AUTOUR DE L’ASSURANCE QUALITE PRODUIT :

DU DEVELOPPEMENT DE LA CULTURE QUALITE A L’OPTIMISATION
DE LA GESTION DES NON-CONFORMITES

Directeur de thèse
Madame Marion EHLINGER

Membres du Jury :
Monsieur Luc GRISLAIN Professeur des universités Président
Madame Marion EHLINGER Docteur en pharmacie Directeur
Madame Catherine HEUREUDE Professeur des universités Juge
Monsieur Yann BOUDIER Docteur en pharmacie Juge
 « Regarde vers le ciel et dis-leur je t'aime »
Prêtre de la paroisse de Villebernier

Grand-mère, Papi, pour vous, qui m’avez quitté en cette année 2018,
et n’avez pu voir l’accomplissement de mes études.

2
 REMERCIEMENTS

Au membres du jury :

A Luc GRISLAIN, Président de thèse et Professeur des Universités,

Je vous remercie d’avoir accepté de présider cette thèse. Merci pour tous les enseignements
transmis au cours de mes études. Soyez assuré de ma profonde reconnaissance.

A Marion EHLINGER, Directrice de thèse et Responsable du service Assurance Qualité

Produit de Guyenne,
Je tiens à te remercier pour m’avoir fait l’honneur d’être la directrice de cette thèse. Merci
pour ta confiance et pour le temps que tu as pris pour me conseiller et me former. Sois assurée
de mon éternelle gratitude.

A Catherine HEUREUDE, Juge et Professeurs des Université,

Je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail, et d’avoir été la première à me définir la
notion de qualité dans l’industrie pharmaceutique. Soyez assurée de mon profond respect

A Yann BOUDIER, Juge, Pharmacien du service Assurance Qualité Produit de Guyenne,

Je tiens à te remercier pour avoir accepté d’être juge de cette thèse. Merci de m’avoir formé
et accompagné tout au long de mon apprentissage. Merci pour ta présence et la disponibilité
dont tu as fait preuve.

A mes proches :

A mes parents et mes grands-parents : merci à vous, merci d’avoir toujours été là, de m’avoir
soutenu et encouragé, de m’avoir fait devenir celui que je suis aujourd’hui.

A ma sœur Angélique : sans toi je ne serais surement pas là aujourd’hui, merci pour tout.

A mes frères et sœurs : Mickael, Anne-Sophie, Alicia, Alice, Arthur et Anne-Laure ; à mes
cousins : Romain et Amandine ; merci pour tous les bons moments que l’on a passés et que
l’on passera ensemble.

3
A mes amis :

A mes amis de longue date : Arnaud, Pierre, Cyril, Ben et Igor, merci de toujours répondre
présent quand le moment se présente.

A mes camarades de pharma : Amayelle, Sacha, Gabriel, Jeremy, Thomas et bien d’autres,
merci d’avoir été mes best-binômes et mes compagnons de beuverie. Je n’oublierai jamais
nos belles années d’études.

A mes collègues :

Merci à Camille TREHEL, et à mes trois collègues Corinne, Laetitia et Tatiana : Merci pour
toute l’assistance que vous m’avez apportée dans la réalisation des projets et au quotidien.

Merci l’ensemble des collaborateurs UPSA avec qui j’ai eu l’occasion de travailler : Merci
pour avoir contribué à mon épanouissement dans le rôle qui m’a été confié et pour la
participation à l’apprentissage de mon futur métier de pharmacien industriel.

A tous les intervenants ayant participé à ma formation :

Je suis reconnaissant envers l’ensemble des professeurs et intervenants des facultés de

pharmacie de Bordeaux et de Chatenay-Malabry, qui ont participé à mon développement
professionnel et qui m’ont inculqué la culture qualité essentielle pour travailler dans
l’industrie pharmaceutique.

4
 TABLE DES MATIERES
REMERCIEMENTS .............................................................................................................. 3

TABLE DES MATIERES ........................................................................................................ 5

TABLE DES FIGURES .......................................................................................................... 8

LISTE DES TABLEAUX ......................................................................................................... 9

LISTE DES ABREVIATIONS ................................................................................................ 10

INTRODUCTION .............................................................................................................. 11

CHAPITRE PREMIER : L’ASSURANCE QUALITE PRODUIT ................................................... 13

1 LA CERTIFICATION ET LA LIBERATION DES LOTS ....................................................... 15

1.1 La notion de lot pharmaceutique ....................................................................................... 15
Le lot pharmaceutique .................................................................................................................. 15
Le numéro de lot ........................................................................................................................... 15
Le dossier de lot ............................................................................................................................ 16
1.1.3.1 Le dossier de lot de fabrication ........................................................................................... 16
1.1.3.2 Le dossier de lot de conditionnement ................................................................................. 17
1.2 La notion de personne qualifiée ........................................................................................ 18
1.3 Un acte pharmaceutique : la libération .............................................................................. 19
1.4 La revue des dossiers de lot ............................................................................................... 19
1.5 Certification et Libération selon l’annexe 16 des BPF .......................................................... 20
Processus de certification ............................................................................................................. 20
1.5.1.1 Trois prérequis : connaissance, autorisation et identification............................................. 21
1.5.1.2 Assurance d’un circuit maîtrisé et contrôlé ......................................................................... 22
1.5.1.3 Contrôle de la conformité.................................................................................................... 23
1.5.1.4 Preuve d’un état validé ........................................................................................................ 23
1.5.1.5 Evaluation des changements ............................................................................................... 25
1.5.1.5.1 Définition de modification et de son contrôle ................................................................ 25
1.5.1.5.2 Différents types de changement..................................................................................... 25
1.5.1.5.3 Prise en considération pour la certification .................................................................... 26
1.5.1.6 Accès à toute la documentation .......................................................................................... 26
1.5.1.7 Partage des responsabilités ................................................................................................. 27
1.5.1.8 Incidence maitrisée.............................................................................................................. 27
1.5.1.9 Traçabilité des certifications ................................................................................................ 27
Prise en compte des évaluations de l’application des BPF ........................................................... 28
Gestion des déviations non planifiées .......................................................................................... 29
Libération des lots ......................................................................................................................... 29

2 LA GESTION DES DEVIATIONS .................................................................................. 30

2.1 Quelques définitions ......................................................................................................... 30
Les déviations ................................................................................................................................ 30
2.1.1.1 La déviation au sens d’incident qualité ............................................................................... 30
2.1.1.2 La déviation au sens de dérogation ..................................................................................... 31
Les corrections .............................................................................................................................. 31
Les CAPA ........................................................................................................................................ 31
2.2 Maîtrise des déviations ..................................................................................................... 32
Gestion et traçabilité procédurée ................................................................................................. 32

5
 Analyse des causes ........................................................................................................................ 32
Intégration étendue ...................................................................................................................... 33
Une réponse contre les déviations : le système CAPA .................................................................. 33
2.3 L’analyse de risque, point central de la maîtrise des déviations .......................................... 34
Notion de risque ............................................................................................................................ 34
Gestion du risque .......................................................................................................................... 34
2.3.2.1 Processus systématique ....................................................................................................... 34
2.3.2.2 Différentes approches ......................................................................................................... 36
2.3.2.3 Intérêts de la gestion du risque ........................................................................................... 37
Approche rétrospective : l’analyse du risque d’une déviation ...................................................... 38

CHAPITRE SECOND : L’AMELIORATION CONTINUE DES PRATIQUES.................................. 40

1 CONTEXTE INDUSTRIEL ............................................................................................ 42

1.1 Les Laboratoires UPSA ...................................................................................................... 42
Les sites de production d’Agen ..................................................................................................... 44
Une stratégie pour la performance industrielle ............................................................................ 44
1.2 Le processus de revue des dossiers établi .......................................................................... 45
Le circuit de revue ......................................................................................................................... 45
Les retours de dossiers .................................................................................................................. 47
L’évaluation des performances ..................................................................................................... 50
1.2.3.1 La notion de « bon du premier coup » ................................................................................ 50
1.2.3.2 Enregistrement des non-conformités documentaires......................................................... 51
1.3 Une gestion maitrisée des déviations ................................................................................ 53
Déroulement d’une investigation ................................................................................................. 53
Contenu d’une investigation ......................................................................................................... 54
Décision de l’assurance qualité produit ........................................................................................ 55
Processus de suivi et de traçabilité ............................................................................................... 56
1.3.4.1 Partage et délai .................................................................................................................... 56
1.3.4.2 Un outil de gestion et de traçabilité : le logiciel TrackWise® : ............................................. 57

2 DEVELOPPER LA CULTURE QUALITE ......................................................................... 58

2.1 Definir la culture qualité ................................................................................................... 58
2.2 L’expression du besoin ...................................................................................................... 59
2.3 Mettre en place des dialogues qualité ............................................................................... 60
Le projet ........................................................................................................................................ 60
Un exemple : le programme STOP® .............................................................................................. 60
2.3.2.1 La méthode .......................................................................................................................... 60
2.3.2.2 L’application à UPSA ............................................................................................................ 61
2.3.2.2.1 Une formation étendue .................................................................................................. 61
2.3.2.2.2 Les dialogues STOP® ....................................................................................................... 61
2.3.2.2.3 Des résultats encourageants........................................................................................... 62
Un outil modèle : le PDCA ............................................................................................................. 62
Planifier (Plan) ............................................................................................................................... 64
2.3.4.1 Contexte et Objectifs ........................................................................................................... 64
2.3.4.2 L’équipe projet et les acteurs du dialogue qualité .............................................................. 65
2.3.4.3 Ordonnancement du projet ................................................................................................. 66
Développer (Do) ............................................................................................................................ 67
2.3.5.1 Thèmes définis et leur contenu ........................................................................................... 67
2.3.5.1.1 La documentation ........................................................................................................... 67
2.3.5.1.2 Les IPC et les challenge tests........................................................................................... 72
2.3.5.1.3 Les rejets du SIA et la réintroduction .............................................................................. 74
2.3.5.1.4 Les prélèvements ............................................................................................................ 75
2.3.5.1.5 Monitoring des conditions environnementales .............................................................. 77
2.3.5.1.6 Les outils de production .................................................................................................. 78

6
 2.3.5.1.7 Autres thèmes ................................................................................................................. 79
2.3.5.2 Formaliser une méthodologie ............................................................................................. 80
2.3.5.3 Créer un mémorandum ....................................................................................................... 81
2.3.5.4 Former les acteurs ............................................................................................................... 82
2.3.5.5 Réalisation des dialogues qualité ........................................................................................ 83
Vérifier (Check).............................................................................................................................. 83
2.3.6.1 Partage des observations .................................................................................................... 83
2.3.6.1.1 Partage intraservice ........................................................................................................ 83
2.3.6.1.2 Partage interservices ...................................................................................................... 84
2.3.6.2 Mesurer les progrès ............................................................................................................. 84
Ajuster (Act) .................................................................................................................................. 85
2.3.7.1 Priorisation des ateliers ....................................................................................................... 85
2.3.7.2 Réaction face aux observations ........................................................................................... 85
2.4 Bilan du projet .................................................................................................................. 86

3 OPTIMISER LA GESTION DES DEVIATIONS ................................................................ 87

3.1 Challenger les limites ........................................................................................................ 87
Une méthodologie procédurée ..................................................................................................... 87
Une utilisation restrictive de l’outil TrackWise ............................................................................. 88
3.2 Adopter une gestion différente ......................................................................................... 89
Objectifs de la démarche .............................................................................................................. 89
Une première phase concluante ................................................................................................... 90
Réalisation de l’étude.................................................................................................................... 91
Un logigramme pour une nouvelle gestion ................................................................................... 93
Modifier le dossier de lot pour une meilleure déclaration ........................................................... 94
3.2.5.1 Description du défaut .......................................................................................................... 95
3.2.5.1.1 Un outil modèle : Le QQOQCCP ...................................................................................... 95
3.2.5.1.2 Application du QQOQCCP à la description du défaut ..................................................... 97
3.2.5.2 La mise en place d’action correctives immédiates .............................................................. 99
3.2.5.3 Les conditions de redémarrage ......................................................................................... 100
3.2.5.4 Commentaire, traçabilité et décisionnel AQ...................................................................... 101
3.3 Répondre au besoin ........................................................................................................ 102
Les analyses de tendance ............................................................................................................ 102
La satisfaction opérationnelle ..................................................................................................... 102
Une application à d’autres types de défaut ................................................................................ 102

CONCLUSION .................................................................................................................103

BIBLIOGRAPHIE..............................................................................................................104

ANNEXES ....................................................................................................................... 107

Annexe 1 : Le recto du mémorandum………………………………………………………………………………………….….107
Annexe 2 : Le verso du mémorandum…………………………………………………………………………………………….108
Annexe 3 : Les 5 cas de QE or not QE « Manque tests »…...……………………………………………………………….109
Annexe 4 : Logigramme décisionnel lors d’un défaut de marquage.…..…………………………………………….112
Annexe 5 : Pages de déclaration d’évènement qualité du dossier de conditionnement………..………….113

7
 TABLE DES FIGURES
Figure 1 : Schéma des étapes de production d'un médicament.............................................. 22
Figure 2 : Vue d'ensemble de la validation .............................................................................. 23
Figure 3 : Deux façons d'approcher le risque ........................................................................... 36
Figure 4 : Calque de la gestion d’une déviation sur le procédé classique de gestion du risque
qualité de l’ICH Q9.................................................................................................................... 39
Figure 5 : L’histoire UPSA ......................................................................................................... 42
Figure 6 : Les Localisations en France ...................................................................................... 43
Figure 7 : Un processus de revue des dossiers de lot .............................................................. 46
Figure 8 : Application des retours au flux de revu des dossiers .............................................. 48
Figure 9 : Capture d'écran du logiciel TrackWise ..................................................................... 57
Figure 10 : Roue de Deming - Méthode PDCA ......................................................................... 63
Figure 11 : Ordonnancement du projet ................................................................................... 66
Figure 12 : Data Integrity - ALCOA ........................................................................................... 67

8
 LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Modèle de détermination de la criticité ............................................................... 38
Tableau 2 : Exemple de calcul d'un RFT ................................................................................... 50
Tableau 3 : Exemple de calcul d'un FPQ................................................................................... 51
Tableau 4 : Tableau de partage inter-service (1/2).................................................................. 84
Tableau 5 : Tableau de partage inter-service (2/2).................................................................. 85
Tableau 6 : L'outil QQOQCCP ................................................................................................... 96
Tableau 7 : La description du défaut ........................................................................................ 97
Tableau 8 : Les actions correctives immédiates....................................................................... 99
Tableau 9 : Les conditions de redémarrage ........................................................................... 100
Tableau 10 : Commentaire, traçabilité et décisionnel AQ ..................................................... 101

9
 LISTE DES ABREVIATIONS

Principales abréviations utilisées (la liste n’est pas exhaustive) :

- AE : Animateur d’Equipe
- AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
- AQ : Assurance Qualité
- AQP : Assurance Qualité Produit
- BMS : Bristol-Myers-Squibb
- BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
- BU : Business Unit
- CAPA : Corrective and Preventive Action
- DDL : Dossier De Lot
- EHS : Environnement, Hygiène et Sécurité
- FPQ : First Pass Quality
- LIMS : Laboratory Information Management System
- MT : Manufacturing Technology
- PF : Produit Fini
- PSO : Produit Semi-Ouvré
- QE : Quality Event
- QP : Qualified Person
- RFT : Right First Time
- SAP : Systems, Applications and Products for data Processing (Progiciel de gestion intégré)
- SN : Suivi de Nettoyage
- SOP : Standard Operating Procedure
- STI : Service Technique Infrastructure
- TAQ : Technicien Assurance Qualité
- VDL : Vide De Ligne

10
 INTRODUCTION

Un médicament n’est pas un produit de consommation comme les autres, en effet il répond
à une définition formelle inscrite dans le code de la santé publique (L5111-1): « On entend par
médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute
substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur
être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier
leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique. » (1)

Destiné à servir la santé publique le médicament se doit de disposer de trois composantes

intrinsèques inaltérables : la qualité, la sécurité et l’efficacité. Ces trois composantes,
démontrées avant l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), doivent être
garanties depuis l’acquisition des matières premières jusqu’à la délivrance et l’utilisation du
médicament par le patient. A cet égard, les médicaments sont soumis à une surveillance
stricte de la part des autorités, qui opposent plusieurs textes définissant les exigences à
respecter.

Parmi ces textes se trouve le guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF). Ce guide expose
les dispositions générales à mettre en œuvre dans un établissement pharmaceutique se
livrant, en vue de leur vente en gros, de leur cession à titre gratuit ou de leur expérimentation
à des opérations de fabrication de médicaments.

Un site de production pharmaceutique se compose, dans une majorité des cas, de différents
services, permettant l'ensemble des opérations de transformation des matières premières en
produits finis. La fabrication, le conditionnement, la maintenance et la logistique sont les
services fondamentaux de la production, mais pour répondre aux exigences de qualité et de
sécurité d’un médicament un service indispensable intervient à tous les niveaux : il s’agit de
l’Assurance Qualité.

11
L’assurance qualité permet, de par son indépendance, de garantir que l’ensemble des
opérations s’opère dans le respect des bonnes pratiques de fabrication (BPF), dans le respect
des directives, et dans le respect des procédures mises en place. L’assurance qualité assure
également la conformité des produits à leur dossier d’autorisation de mise sur le marché.

Dans les grosses structures fabricantes l’assurance qualité se décline en plusieurs entités, dont
une de première proximité vis-à-vis des produits fabriqués et des patients : l’assurance qualité
produit (AQP). L’assurance qualité produit, de par ses attributions, se situe au dernier échelon
du système global de management de la qualité appliqué à la fabrication, ce qui impose la
préoccupation d’une maitrise continue et croissante de la qualité et une responsabilité dans
les décisions.

Nous verrons dans une première partie deux des missions s’inscrivant dans l’assurance de la
qualité des produits au sein d’un laboratoire pharmaceutique : La certification et la libération ;
la gestion des déviations. Dans une seconde partie nous traiterons d’un cas pratique : la mise
en place de démarches d’amélioration continue visant le développement de la culture qualité
et l’optimisation de la gestion des non-conformités.

12
CHAPITRE PREMIER : L’ASSURANCE QUALITE PRODUIT

13
 L’assurance qualité produit, également appelée assurance qualité production ou
assurance qualité opérationnelle, est le service responsable de la mise sur le marché des
produits fabriqués.

Cette responsabilité octroie au service AQP un pouvoir décisionnel important et requiert sa

participation à l’ensemble des sujets qui touchent la production et impactent potentiellement
la qualité, la sécurité ou l’efficacité des produits.

L’AQP dans la plupart des laboratoires pharmaceutiques, intervient dans de nombreuses

missions telles que la certification et la libération des lots, la gestion des déviations et leur
investigation, le choix des actions correctives et préventives (CAPA), les réclamations, le
contrôle du changement (change control) ou encore les audits et inspections.

Dans cette première partie nous allons aborder, sous un regard réglementaire, deux des
principales missions que sont la certification et la libération des lots et la gestion des
déviations.

14
 1 LA CERTIFICATION ET LA LIBERATION DES LOTS

1.1 LA NOTION DE LOT PHARMACEUTIQUE

Le lot pharmaceutique

Un lot se définit comme une quantité déterminée d’une matière première, d’un article de
conditionnement ou d’un produit, fabriquée en une opération ou en une série d’opérations,
telle qu’elle puisse présenter des caractéristiques d’uniformité avec une qualité homogène et
continue. (2)

Le numéro de lot

Chaque lot, que ce soit un lot de matière première, d’article de conditionnement ou de produit
fini possède un identifiant unique : il s’agit du numéro de lot. Ce numéro de lot est de manière
générale une combinaison caractéristique de chiffres et/ou de lettres qui identifie
spécifiquement un lot et à partir de laquelle la traçabilité de la production et de la distribution
peut être établie. (2)

La notion d’unicité du numéro de lot est une notion indispensable, elle permet de discriminer
un lot de façon formelle en excluant toute confusion sur l’identité ou la nature de ce lot.

Lors de la fabrication d’un produit pharmaceutique il y aura autant de numéro de lot que
d’étapes distinctes de fabrication. Par exemple dans le cas de la fabrication d’un comprimé
pelliculé en plusieurs opérations il y aura :
 Un numéro de lot pour la poudre issue du mélange des matières premières ;
 Un numéro de lot pour les comprimés nus issus de la compression de la poudre ;
 Un numéro de lot pour les comprimés pelliculés issus du pelliculage des comprimés
nus.

15
 Le dossier de lot

Le dossier de lot, qu’il soit en format papier ou en format électronique, est un dossier qui
regroupe l’ensemble des éléments (données et documents) caractéristiques d’un lot. Il
permet l’enregistrement en temps réel de toutes les données de la production du lot : les
matières utilisées, l’enchainement de toutes les opérations réalisées, les personnes qui
interviennent, les locaux et équipements qui sont utilisés, l’historique de chaque étape, le
résultat de chaque contrôle.

Le dossier de lot reprend généralement une part des spécifications des produits et des
informations issues du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) et est donc une
source d'informations pour les personnes le complétant. Il doit être renseigné dans le respect
des règles de « Data Integrity » [intégrité des données] car il constitue une preuve que la
composition du lot et sa confection sont conformes aux exigences réglementaires. (3)

Le dossier de lot est un véritable outil de la traçabilité. C’est un document règlementé qui doit
répondre aux exigences des bonnes pratiques de fabrication : Selon les BPF, un dossier de lot
doit comprendre deux dossiers, l’un de fabrication et l’autre de conditionnement. Les
informations obligatoires devant composer ces deux dossiers sont décrites dans la première
partie du guide des BPF.

1.1.3.1 Le dossier de lot de fabrication (4)

Le dossier de fabrication de lot doit être constitué pour chaque lot fabriqué. Il doit être basé
sur les éléments correspondants de la formule de fabrication et des instructions de fabrication
approuvées. Il doit contenir les informations suivantes :
 le nom et le numéro de lot du produit ;
 les dates et heures de début, de chaque étape intermédiaire importante et de la fin de
la production ;
 les initiales de(s) l’opérateur(s) réalisant les étapes critiques de la fabrication et, le cas
échéant, de toute personne ayant vérifiée ces opérations ;

16
  le numéro de lot et/ou le numéro d’analyse, les quantités de chaque matière première
réellement pesée (y compris le numéro de lot et la quantité de tout produit récupéré
ou retraité qui a été ajouté) ;
 toute opération de fabrication ou tout événement d’importance et les principaux
équipements utilisés ;
 un relevé des contrôles en cours de fabrication, les initiales de(s) la personne(s) les
ayant réalisés et les résultats obtenus ;
 le rendement obtenu à différentes étapes intermédiaires clé de la fabrication ;
 des notes détaillées portant sur tout problème particulier, même de détail et une
autorisation signée pour chaque déviation à la formule et aux instructions de
fabrication ;
 l’approbation par la personne responsable des opérations de fabrication.

1.1.3.2 Le dossier de lot de conditionnement (4)

Le dossier de conditionnement du lot doit être constitué pour chaque lot ou partie de lot
conditionné. Il doit se baser sur les éléments correspondants des instructions de
conditionnement. Il doit contenir les informations suivantes :
 le nom et le numéro de lot du produit ;
 les dates et heures des opérations de conditionnement ;
 l’identification (initiales) de(s) l’opérateur(s) réalisant les étapes critiques du
conditionnement et, le cas échéant, le nom de toute personne ayant vérifiée ces
opérations ;
 les enregistrements des vérifications portant sur l’identité et la conformité aux
instructions de conditionnement, y compris les résultats des contrôles en cours de
conditionnement ;
 les informations sur les opérations de conditionnement réalisées, y compris les
références aux équipements et aux lignes de conditionnement utilisées ;
 si possible, des échantillons des articles de conditionnement imprimés, y compris les
modèles des codes de lot, des dates de péremption et de toute surimpression ;

17
  des notes détaillées portant sur tout problème particulier ou évènement inhabituel,
avec une autorisation signée pour chaque déviation aux instructions de
conditionnement ;
 les quantités et le numéro de référence ou marque d’identification de tous les articles
de conditionnement imprimés ainsi que des produits vrac fournis, utilisés, détruits ou
retournés en stock et les quantités de produit obtenu, avec le bilan comparatif.
Lorsque des systèmes de contrôles électroniques robustes sont en place durant le
conditionnement, il peut être justifié de ne pas inclure cette information ;
 l’approbation par la personne responsable des opérations de conditionnement.

1.2 LA NOTION DE PERSONNE QUALIFIEE

La Personne Qualifiée (ou « Qualified Person », QP) est un terme technique utilisé dans la
règlementation pharmaceutique Européenne. Ce terme désigne une personne ayant acquis
des connaissances scientifiques théoriques et pratiques reconnus et suffisantes pour endosser
la responsabilité pharmaceutique d’un produit de santé.

Lorsque l’opération de libération à lieu en France, le rôle de QP est dévolu au Pharmacien

Responsable (PR) ou au pharmacien délégué ou au pharmacien adjoint, par délégation du PR,
formé et habilité à la certification de lot. (5)

18
1.3 UN ACTE PHARMACEUTIQUE : LA LIBERATION

La libération est la décision de vente ou de mise sur le marché des lots de médicaments. La
libération contient l’étape préalable de certification, c’est un acte pharmaceutique qui doit
obligatoirement être réalisé par la personne qualifiée.

« Les médicaments ne sont ni vendus ni distribués tant qu’une personne qualifiée n’a pas
certifié que chaque lot de production a été produit et contrôlé conformément aux exigences
de l’autorisation de mise sur le marché et de toute autre réglementation portant sur la
production, le contrôle et la libération des médicaments. »
Guide des bonnes pratiques de fabrication, partie 1, chapitre 1.

1.4 LA REVUE DES DOSSIERS DE LOT

Le guide des bonnes pratiques de fabrication décrit, à travers le contenu du dossier de lot et
le processus de libération, des règles concernant la revue et l’approbation des dossiers de lot.
Il appartient au fabricant, dans le respect de ces règles, de définir son propre processus
opérationnel de revue permettant de s’assurer de la maîtrise qualitative du produit et de la
documentation (du dossier de lot) s’y afférant.

Ce système de revue doit s’appuyer sur des procédures écrites, devant être établies
préalablement et suivies pour la revue et l’approbation des dossiers de production, afin de
déterminer la conformité aux spécifications établies avant la libération ou la distribution du
lot. Tout rapport relatif à un écart, une enquête, ou une non-conformité aux spécifications
doit être revu comme partie intégrante du dossier de lot, avant que le lot ne soit libéré.

19
1.5 CERTIFICATION ET LIBERATION SELON L’ANNEXE 16 DES BPF (4)

Les évolutions constantes de l’univers pharmaceutique (mondialisation de la chaîne

d’approvisionnement, harmonisations des législations européennes, évolutions
réglementaires, nouvelles approches dans les stratégies de contrôle…), nécessitent d’adapter
les processus de certification et de libération des lots, en tenant compte des nouveaux
contextes et des nouvelles contraintes. (6)

Dans un effort d’adaptation à ces évolutions, au 30/12/2016, le directeur général de l’ANSM

Dominique Martin a modifié les bonnes pratiques de fabrication : les annexes 15 et 16 ont
remplacé les lignes directrices 15 et 16. (4)

L’annexe 16 des BPF, au titre de « Certification par une personne qualifiée et libération des
lots », donne, hors dispositions de base applicables à la libération des lots d’un produit
définies par son AMM, des indications concernant le processus de certification et de
libération.

Processus de certification

Avant la libération des lots de production pour la vente et la distribution, la personne qualifiée
doit procéder à leur certification.

Le processus de certification est un processus très codifié qui présente de nombreuse

exigences vis-à-vis de la personne qualifié, du produit, de l’environnement de production ainsi
que du système qualité pharmaceutique dans sa globalité. C’est à la QP que revient la
responsabilité de s’assurer que ces nombreuses exigences sont garanties, toutefois
concernant certaines tâches, des délégations à du personnel ou à des Tiers ayant reçu une
formation appropriée sont envisageables.

20
 1.5.1.1 Trois prérequis : connaissance, autorisation et identification

La personne qualifiée doit posséder des connaissances approfondies des étapes sur lesquelles
elle engage sa responsabilité. Cette connaissance s’acquiert par une formation complète sur
les produits et sur les processus de production. Dans le cadre d’un développement
professionnel continue, la personne qualifiée doit s’assurer d’une constante prise de
connaissance sur les avancées techniques et sur toutes les modifications apportées aux BPF.

La personne qualifiée doit s’assurer que l’autorisation d’ouverture de l’établissement

pharmaceutique auquel elle est rattachée intègre l’autorisation de sa certification et que
toutes les obligations et exigences législatives sont respectées.

Dans l’éventualité d’un défaut qualité nécessitant une enquête ou un rappel de lot, toutes les
Personnes Qualifiées impliquées dans la certification (ainsi que tous les enregistrements
pertinents) doivent être aisément identifiables.

21
 1.5.1.2 Assurance d’un circuit maîtrisé et contrôlé

Il incombe à la QP qui procède à la certification du produit fini de s’assurer que toutes les
étapes requises sont effectuées dans le respect des systèmes de qualité pharmaceutiques
reconnus afin de garantir la conformité du lot avec les BPF, l’AMM et toute autre obligation
légale au sein de l’État membre dans lequel a lieu la certification. A cet effet, la QP doit
disposer de la garantie que tous les sites et leurs activités qui sont impliquées avec la
production du médicaments sont référencés dans l’AMM et conforme avec leurs
spécifications.

Figure 1 : Schéma des étapes de production d'un médicament (7)

L’ensemble des conditions de réceptions et de mise en œuvre des composants du produit, de

contrôle, de stockage et de transport ainsi que le processus d’échantillonnage doivent être
pris en considération.

22
 1.5.1.3 Contrôle de la conformité

La personne qualifiée doit s’assurer que les résultats de l’ensemble des contrôles appliqués
jusqu’au produit fini sont conformes aux spécifications décrites dans le dossier d’AMM, aux
spécifications décrites dans les procédures internes ainsi qu’aux autres textes règlementaires
et législatifs (Pharmacopée, DGCCRF, etc.).

Dans cet ensemble de contrôles sont compris les contrôles réalisés sur les matières premières,
sur le produit semi-ouvré, sur les articles de conditionnement, sur le produit dans son
conditionnement primaire, secondaire et tertiaire, ainsi que l’ensemble des contrôles de
l’environnement de production (contrôles des paramètres environnementaux, contrôles
microbiologiques et particulaires, contrôles techniques des équipements).

Quelle que soit la nature des contrôles (contrôle en cours de process ou contrôle réalisé par
le laboratoire de contrôle qualité) les enregistrements et les vérifications doivent être
complets et approuvés par le personnel approprié.

1.5.1.4 Preuve d’un état validé

Figure 2 : Vue d'ensemble de la validation (8)

23
La validation est l’établissement de la preuve documentée que la mise en œuvre ou
l’utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de
conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d’atteindre les résultats
escomptés.

La qualification fait partie de la validation, mais les étapes de qualification à elles seules ne
constituent pas une validation de procédé. La qualification est l’action de prouver et de
documenter qu'un équipement ou ses systèmes auxiliaires sont installés convenablement,
travaillent correctement et conduisent réellement aux résultats attendus. Concernant la
qualification du personnel il s’agit de la démonstration que le personnel a les capacités
d’exercer l’activité qui lui est confiée grâce à une formation initiale, une formation
complémentaire et / ou une expérience appropriées.

La qualification et la validation sont des composantes indissociables d’une assurance de la

qualité. Tout fabricant doit fournir un travail de validation pour démontrer que les aspects
critiques des opérations sont contrôlés afin de disposer des produits de qualité, de façon
efficace, reproductible et conforme aux critères d’acceptation prédéfinis.

La QP n’a pas l’obligation d’interagir dans ce processus de qualification/validation mais elle

doit néanmoins s’assurer que les système est maitrisé afin de produire et de préserver un état
validé, et que le personnel est formé et qualifié de manière appropriée.

24
 1.5.1.5 Evaluation des changements (9)

Dans la réalité quotidienne du fonctionnement normal d’une usine, il arrive que des
modifications par rapport aux référentiels soient appliquées. Ces modifications ou
changement peuvent avoir un impact critique, majeure ou mineure sur la qualité des produits,
il convient donc d’évaluer cet impact afin de prendre les mesures adéquates pour maintenir
un niveau approprié de contrôle.

1.5.1.5.1 Définition de modification et de son contrôle

La modification se définie comme tout changement prévu, permanent et planifié d’un ou

plusieurs éléments couverts directement ou indirectement par les BPF, l’AMM, le Code de la
Santé Publique et tout autre document issu des autorités de tutelle.

Le système de maîtrise des changements ou système de Change Control est un système formel
par lequel des représentants qualifiés des disciplines concernées examinent les changements
proposés ou effectifs susceptibles de modifier le statut validé des installations, systèmes,
équipements ou procédés. L’objectif est de déterminer les mesures pouvant s’avérer
nécessaires pour garantir et démontrer que la validité du système perdure.

1.5.1.5.2 Différents types de changement

 Le changement appliqué au produit

Le premier type de changement auquel on peut penser est le changement lié au produit. Il
peut s’agir du changement d’une matière de fabrication, de fournisseur d’un composant,
d’une modifications d’une recette au niveau quantitatif ou qualitatif, du changement d’un
paramètre lié à la conception, de l’augmentation des volumes de production, etc.

25
  Le changement de processus
Le changement de processus peut consister à la mise en place de nouveaux procédés de
fabrication, à l’amélioration des procédures en vigueur, au lancement de projets qu’ils soient
volontaires ou imposés par une exigence réglementaire, etc.

 Le changement de structure
Afin de lutter contre la dérive vers l’inefficacité d’un système ou de viser son optimisation il
peut être intéressant d’introduire de nouveaux outils matériels ou immatériels, de nouveaux
équipements, de restructurer une unité, de créer de nouveaux postes, etc.

1.5.1.5.3 Prise en considération pour la certification

La QP doit s’assurer que l’incidence de tous les changements sur la fabrication ou le contrôle
du produit a fait l’objet d’une évaluation. La certification de lots impliqués dans un change
control ne peut être effectuée dès lors qu’un rapport sur l’incidence n’a pas été formalisé et
approuvé par les personnes compétentes concernées.

1.5.1.6 Accès à toute la documentation

La QP doit se voir garantir un accès sans restriction à l’ensemble de la documentation issus de

la chaîne d’approvisionnement de la substance active et du médicament jusqu’à l’étape de
certification. Les rapports d’audits et d’inspections sont tenus à la disposition de la QP afin
qu’elle puisse avoir connaissance de toutes informations obtenues concernant la compliance
aux BPF sur les points sur lesquels elle engage sa responsabilité. La Personne Qualifiée doit
également avoir accès aux détails nécessaires de l’AMM des produits qu’elle certifie.

26
 1.5.1.7 Partage des responsabilités

Plusieurs sites peuvent être impliqués dans les différentes étapes de fabrication et de
conditionnement, de contrôle et de stockage du lot avant qu’il ne soit soumis au processus de
certification. Chacun de ces sites doit disposer d’une QP, ce qui permet, si cela est souhaité et
formalisé, le partage de la responsabilité.

1.5.1.8 Incidence maitrisée

Toutes les investigations qui portent sur le lot à certifier (notamment les investigations liées à
des déviations) doivent être menées jusqu’à un niveau suffisant pour appuyer la certification.
L’impact des réclamations ou des rappels en cours doit être mesuré afin de démontrer que les
conditions requises pour la certification sont toujours présentes.

1.5.1.9 Traçabilité des certifications

Lorsque toutes les conditions nécessaires sont respectées, survient alors la dernière étape du
processus qui est l’enregistrement par la QP de sa certification du lot de médicament sur un
document/registre dédié.

Ce registre doit indiquer que chaque lot de production satisfait aux dispositions de l’article 51
de la directive 2001/83/CE, telle que modifiée, ou de l’article 55 de la directive 2001/82/CE.
Le document doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la
disposition des agents de l’autorité compétente pendant la période spécifiée dans les
dispositions des États membres concernés, et en tout état de cause, au minimum durant cinq
ans.

27
 Prise en compte des évaluations de l’application des BPF

Dans certains cas, la QP se basera sur le bon fonctionnement du système de qualité

pharmaceutique des sites impliqués dans la fabrication du produit, qui peut découler des
audits réalisés par des tierces parties.

Une attention particulière doit alors être accordée à l’approbation des rapports d’audit :
 Le rapport d’audit doit porter sur les exigences générales de BPF, telles que, par
exemple, le système de gestion de la qualité, toutes les procédures appropriées
relatives à la production et au contrôle de la qualité ayant trait au produit fourni ;
 Il convient de déterminer si la fabrication et le contrôle de la qualité de la substance
active et du médicament sont conformes aux BPF ;
 Dans le cas d’activités externalisées, la conformité avec l’AMM doit être vérifiée ;
 La QP doit s’assurer qu’une évaluation et une approbation écrites finales des rapports
d’audit ont été effectuées. La QP doit avoir accès à l’ensemble de la documentation
qui facilite l’examen des conclusions de l’audit ;
 Les activités externalisées ayant une incidence critique sur la qualité du produit
doivent être définies dans le respect des principes de la gestion du risque qualité ;
 Des audits répétés doivent être effectués conformément aux principes de la gestion
du risque qualité.

En effet, dans un contexte industriel, la QP ne peut généralement pas à elle seule s’impliquer
étroitement dans chaque étape de la fabrication et dans chacune des exigences requises pour
la certification. De ce fait, la QP chargée de certifier un lot de produit fini peut être amenée à
se baser en partie sur l’avis et les décisions d’autres personnes, soit par connaissance
personnelle, soit par la confirmation par d’autres personnes qualifiées dans le cadre d’un
système de la qualité qu’elle a préalablement accepté.

28
 Gestion des déviations non planifiées

La QP peut envisager la certification d’un lot lorsqu’une déviation inattendue relative au

procédé de fabrication et/ou aux méthodes de contrôle analytique est survenue, uniquement
si les spécifications du produit enregistrées sont respectées.

La déviation doit faire l’objet d’une enquête approfondie et la cause principale doit être
corrigée. Le processus de gestion du risque qualité doit inclure l’évaluation de l’incidence
potentielle de la déviation sur la qualité, la sécurité ou l’efficacité du ou des lots concernés. La
soumission d’une modification de l’AMM peut être requise pour la poursuite de la fabrication
du produit.

Libération des lots

Les lots de médicaments ne peuvent être libérés pour la vente ou la distribution sur le marché
qu’après leur certification par une Personne Qualifiée. Jusqu’à ce qu’un lot soit certifié, il doit
rester sur le site de fabrication ou être expédié en quarantaine vers un autre site approuvé à
cette fin.

Des dispositifs de protection permettant de garantir que les lots non certifiés ne sont pas
transférés vers un stock destiné à la vente doivent être mis en œuvre ; ils peuvent être de
nature physique (recours à la séparation et à l’étiquetage des lots) ou de nature électronique
avec l’utilisation de systèmes informatisés validés.

Lorsque des lots non certifiés sont déplacés d’un site autorisé vers un autre, les dispositifs de
protection empêchant toute libération anticipée doivent être maintenus. Une notification
formelle et sans ambigüité de la certification par la QP est requise pour permettre le transfert
dans un stock destiné à la vente.

29
 2 LA GESTION DES DEVIATIONS

2.1 QUELQUES DEFINITIONS

Les déviations

Une déviation se définie comme un écart par rapport à une procédure d'utilisation normalisée
(SOP : standard operating procédure) ou un écart par rapport à une norme établie. (2)

2.1.1.1 La déviation au sens d’incident qualité

Un incident qualité est un évènement qui sort du cadre d'exploitation normale d'un service et
qui entraîne ou peut entraîner une interruption ou une baisse de la qualité de ce service. (10)

Une déviation au sens d’un incident qualité signifie donc l’apparition d’un écart par rapport
aux critères d’acceptation définis : il s’agit d’une non-conformité.

Exemple 1 : l’encrassement d’une tête de marquage jet d’encre à l’origine d’un défaut de
marquage.
Exemple 2 : le rendement de production n’est pas conforme, il est en dehors des tolérances
définies.

30
 2.1.1.2 La déviation au sens de dérogation

Dans certains cas, une déviation prendra le sens d’une dérogation. Il s’agira d’une autorisation
de s'écarter des exigences spécifiées à l'origine, pour un produit ou un service, avant sa
réalisation. Une telle dérogation est généralement accordée pour une quantité de produits et
de services ou une durée limitée, et pour une utilisation spécifique. (11)

Exemple : à la suite d’un bogue informatique une déviation de procédure autorise de

fonctionner en mode dégradé, les enregistrements pourront se faire manuellement et non
plus électroniquement.

Les corrections

Une correction est une action visant à éliminer une non-conformité détectée (11). Il peut
s’agir d’une destruction ou d’un retraitement (tri, reprise).

Les CAPA

Une action préventive est une action visant à éliminer la cause d'une non-
conformité potentielle ou d'une autre situation potentielle indésirable, tandis qu’une action
corrective est une action visant à éliminer la cause d’une non-conformité avérée et à éviter
qu’elle ne réapparaisse.

Autrement dit, l’action corrective est entreprise pour empêcher la réapparition (récurrence)
alors que l’action préventive est entreprise pour empêcher l'apparition (occurrence). (11)

31
2.2 MAITRISE DES DEVIATIONS (4)

Un système qualité pharmaceutique approprié pour la fabrication de médicament doit

garantir que les résultats de la surveillance des produits et des procédés sont pris en
considération dans l’investigation des déviations, et en vue de mettre en place des actions
préventives pour éviter de potentielles déviations dans le futur.

Gestion et traçabilité procédurée

Des politiques, procédures, des protocoles et des rapports écrits, ainsi que, le cas échéant, les
enregistrements des actions décidées ou des conclusions doivent être établis pour les
investigations des déviations et des non conformités.

Toutes les déviations significatives sont enregistrées de façon détaillées et examinées, dans le
but d’en déterminer la cause et de mettre en œuvre des actions correctives et préventives
appropriées.

Analyse des causes

Un niveau approprié d’analyse des causes principales doit être appliqué pendant
l’investigation des déviations, des défauts potentiels de produit et autres problèmes. Ceci peut
être déterminé en utilisant les principes de la gestion du risque qualité.

Dans les cas où la véritable cause principale du problème ne peut être trouvée, l’attention doit
être portée sur l’identification des causes les plus probables en vue de les traiter.

Lorsqu’une erreur humaine est suspectée ou identifiée comme étant la cause, cela doit être
justifié, après avoir pris le soin de s’assurer que des erreurs ou problèmes liés au procédé, aux
procédures ou au système n’ont pas été négligés, le cas échéant.

32
 Intégration étendue

Les déviations et leur gestion impliquent l’ensemble des services d’un site de production ayant
un rapport direct ou indirect avec le produit, c’est pourquoi les déviations et leur gestion
s’intègrent à de nombreuses activités quels que soient leur lien et leur criticité sur la qualité
du produit, tel que :
 le contrôle de la qualité ;
 le processus de qualification et de validation ;
 la revue annuelle qualité produit ;
 le processus de certification des lots ;
 le processus de contrôle du changement ;
 le processus d’audit et d’inspection ;
 Etc.

Maitriser la gestion des déviations est une nécessité car en plus d’accroitre la connaissance
sur le produit, les équipements et les procédés, cela permet, en aval de la clôture d’un
évènement, d’améliorer et de faciliter de nombreux processus.

Une réponse contre les déviations : le système CAPA

L’entreprise pharmaceutique doit bénéficier d’un système de CAPA issues des investigations
sur les non-conformités et les déviations. Des actions correctives et / ou actions préventives
appropriées doivent être identifiées et mises en place systématiquement. Leur efficacité doit
être surveillée et évaluée (CAPA de revue d’efficacité), conformément aux principes de gestion
du risque qualité.

Les moyens mis en œuvre doivent être mesurés et adaptés, qu’ils soient préventifs et
concerner la conception des équipements, la maîtrise du l’environnement de travail, la
formalisation et la standardisation des dossiers de lot pour faciliter leur utilisation et
contribuer à la limitation des écarts, ou correctif : il s’agirait alors des opérations
d’investigation, des décisions sur la / les correction(s) à effectuer et la mise en place d’actions

33
correctives les plus pertinentes. La méthodologie CAPA doit faire l’objet de procédures
standardisées, qui tiennent compte des étapes critiques et des différentes sources de
déviations.

Les CAPA sont une nécessité, en plus de l’apport de garantie sur la qualité future, elle permette
l’amélioration du produit et du procédé et améliore leur compréhension.

2.3 L’analyse de risque, point central de la maîtrise des déviations

Notion de risque

Le risque est la prise en compte d'une exposition à un danger, un préjudice ou autre

événement dommageable, inhérent à une situation ou une activité. Autrement dit, le risque
est défini par la probabilité de survenue (occurrence) de cet événement (incident ou accident)
et par l'ampleur de ses conséquences (gravité) sur une cible donnée (qualité produit, sécurité
patient). (12)

Nous pouvons noter que la notion de risque se distingue de celle du danger, en effet un danger
est une source potentielle de dommage (conséquence défavorable sur la sureté). La définition
de danger n’intègre pas la dimension de probabilité d’apparition ni celle de gravité.

Gestion du risque

2.3.2.1 Processus systématique

La gestion du risque qualité fait partie intégrante d’un système qualité pharmaceutique
efficace, c’est un processus systématique d’évaluation, de maîtrise, de communication et
d’examen des risques qualité du médicament tout au long du cycle de vie du produit.

34
Il est important de comprendre que la qualité du produit doit être maintenue pendant tout le
cycle de vie du produit afin que les spécifications importantes pour la qualité du médicament
restent conformes à celles déterminées lors des études cliniques. Une approche efficace de la
gestion du risque qualité peut permettre de garantir un haut niveau de confiance de la qualité
du médicament pour le patient en donnant des moyens d’identification et de maîtrise des
dommages potentiels pendant la fabrication.

La gestion du risque qualité se doit de garantir deux points essentiels :

 L’évaluation du risque qualité est basée sur la connaissance scientifique, l’expérience
du procédé et, au final, s’assure de la protection du patient ;
 le degré d’effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du
risque qualité est proportionné au niveau de risque considéré.

Des exemples de processus et d’application de la gestion du risque qualité sont présentés,

entre autres, dans l’ICH Q9 en partie III du guide des bonnes pratiques de fabrication. L’objectif
de ce document est d’indiquer une méthodologie type pour gérer le risque et de proposer des
outils pour identifier, par une approche structurée et rigoureuse, les caractéristiques ayant un
impact sur la qualité du médicament, les points faibles d’un procédé, ceci afin d’augmenter la
connaissance sur les produits et les processus et, in fine, de diminuer la probabilité
d’occurrence et/ou la sévérité d’un risque et donc d’améliorer ainsi la qualité du produit.

35
 2.3.2.2 Différentes approches

On peut approcher les risques sous trois aspects :

 Les évènements qui les déclenchent : évènements causals. Les facteurs humains de
tout type (volontaires ou non) et les causes accidentelles technique (aléa pur) sont les
deux causes principales ;
 La façon dont ils se manifestent : les modes de défaillance et leurs effets ;
 Les conséquences qu’ils entraînent.

Figure 3 : Deux façons d'approcher le risque

Le gestion du risque peut être appliquée de façon prospective, par exemple dans le cadre de
projet, de contrôle du changement, de la validation de procédés, etc, ou de façon
rétrospective comme pour l’identification des causes d’une déviations, l’analyse de
l’incidence, la recherche de solutions (corrections), la réduction des récurrences (actions
correctives) et l’éviction des occurrences (actions préventives).

36
 2.3.2.3 Intérêts de la gestion du risque

 Pour le patient
La gestion du risque permet de montrer que, dans le cadre des connaissances et des
techniques du moment, les risques associés à la fabrication, à la distribution et à l’usage du
produit ont été correctement identifiés, et que les dispositions pour en assurer la maîtrise ont
été définies et mises en œuvre permettant ainsi de mettre à la disposition des patients des
médicaments présentant les caractéristiques de qualité, sécurité et efficacité optimales et
reproductibles.

 Pour la qualité
La gestion du risque permet d’identifier au travers une approche structurée et rigoureuse les
failles et faiblesses du système impliquant des interfaces entre différents services. L’intérêts
pour la qualité se développe au travers de l’analyse, de l’évaluation et en somme de la maîtrise
des risques.

 Pour l’amélioration continue

La gestion du risque permet non seulement de bien connaître les produits, les équipements,
les procédés et processus (analyse et évaluation) mais aussi de développer la démarche
d’amélioration continue (maîtrise).

37
 Approche rétrospective : l’analyse du risque d’une déviation

Dans une approche rétrospective du risque qualité par conséquence de l’occurrence d’une
déviations il faut considérer les deux paramètres du risque de la manière suivante :
 Occurrence(s) de la non-conformité ;
 la gravité des conséquences potentiels sur la qualité du produit et l’impact pour le
patient (sévérité).

Tableau 1 : Modèle de détermination de la criticité

Sévérité
Faible Moyenne Elevé

Forte (souvent) Moyen Elevé Elevé

Occurrence Moyenne (périodique) Faible Moyen Elevé

Faible (rarement) Faible Moyen Elevé

Résultat Risque faible Risque moyen Risque élevé

L’analyse du risque fait partie intégrante de la gestion des déviations. En effet lorsqu’un
incident qualité survient l’analyse du risque intervient dès le début de l’investigation afin de
déterminer la criticité de l’écart et de son mode de défaillance. Cette évaluation est nécessaire
afin de mesurer l’ampleur des efforts à mettre en œuvre pour adopter une maîtrise
proportionnelle à l’importance du risque.

Lors de l’analyse des solutions à mettre en œuvre pour contrer le risque (Corrections et CAPA),
l’évaluation sur la réduction et / ou l’élimination potentielle du risque que les actions
permettent, justifie les ressources allouées et apporte de la pertinence au choix.

Un modèle de gestion du risque qualité est schématisé dans l’ICH Q9 sous forme d’un
diagramme. Ce diagramme sur lequel est appliquée la méthodologie de gestion d’une
déviation est présenté en figure 4.

38
 1) Description du risque lié
à la déviations ;
Analyse de la cause et du
mode de défaillance ;
Evaluation de la criticité.

2) Prise de décisions :
- Acceptation ;
- Corrections ;
- Actions correctives ;
- Actions préventives.

3) Mise en place de CAPA

de revue d’efficacité ;
Analyse de tendance.

Figure 4 : Calque de la gestion d’une déviation sur le procédé classique de gestion du risque qualité de l’ICH Q9 (6)

Chaque étape de ce diagramme peut varier d’un cas à un autre, il en va de même pour le
procédé de gestion d’une déviation. Toutefois un processus robuste prendra en compte
l’ensemble des étapes avec un niveau de détail adapté au risque / à la déviation considéré(e).

Les prises de décision liées à des problèmes qualité peuvent être améliorées par l’utilisation
de méthodes de gestion du risque qualité. Il est nécessaire de définir et d’utiliser une approche
structurée permettant de prendre des décisions vraiment reliées au contexte, ce qui
permettra de démontrer aux autorités compétentes ainsi qu’aux clients des garanties accrues
quant à la capacité d’une entreprise à traiter les risques et les déviations.

39
CHAPITRE SECOND : L’AMELIORATION CONTINUE DES
PRATIQUES

40
 L’amélioration continue est un processus de mise en valeur du système de
management de la qualité permettant d'améliorer les performances globales, de satisfaire aux
exigences et d’être à l’écoute des clients. Cette démarche est constante, graduelle et implique
tous les acteurs de l’entreprise. (13)

En effet, chaque axe d’amélioration peut amener de meilleures conditions de travail dans les
ateliers de production, et participer au développement de la culture qualité des équipes
opérationnelles. Cela permet une amélioration au quotidien, un changement de pratiques ou
encore une nouvelle façon de penser. (14)

A travers cette dernière partie nous allons découvrir deux initiatives d’amélioration continue
des pratiques liée aux deux missions de l’assurance qualité produit définies dans la première
partie de cette thèse.

Ces initiatives ont été mises en place dans un contexte : celui des laboratoires UPSA et plus
précisément les deux usines de production Agenaises. L’organisation et les méthodologies
présentées ne sont donc pas inscrites comme références mais peuvent se présenter comme
des exemples.

41
 1 CONTEXTE INDUSTRIEL

1.1 LES LABORATOIRES UPSA (15)

1935 :
Le Docteur Camille
Bru fonde UPSA
(Union de
pharmacologie

1994 :
UPSA devient une filiale à
100% de Bristol-Myers-Squibb

2001 :
Certification ISO 14001
pour les sites de

2015 :
La société UPSA SAS est
créée ; UPSA célèbre ses
80 ans.

Figure 5 : L’histoire UPSA

Historiquement spécialistes de la lutte contre la douleur et de l’automédication, les

laboratoires UPSA (Union de Pharmacologie Scientifique Appliquée) ont été créés à Agen en
1935 par le Docteur Camille Bru.

Intégrée dans le groupe Bristol-Myers Squibb depuis 1994, UPSA est aujourd’hui à la fois une
société et une marque. Depuis huit décennies, UPSA a développé une forte expertise dans la
douleur, l’état grippal, la vitalité, la digestion et la qualité du sommeil. A travers sa gamme
d’automédication, UPSA développe et met à disposition des patients des médicaments,
compléments alimentaires et dispositifs médicaux pour soigner les maux du quotidien.

42
 Trois localisations en France
① Siège social, Rueil-Malmaison (92)
② Production et distribution, Agen (47)
③ Distribution, Fontenay-sous-Bois (94)

Figure 6 : Les Localisations en France

UPSA dispose de trois localisations en France. Le siège sociale se trouve à Rueil-Malmaison, la

production se fait à Agen, les produits sont distribués à partir des sites d’Agen et de Fontenay-
sous-Bois.

A l’échelle internationale, UPSA est présent dans 60 pays, principalement en Europe, en

Afrique et en Asie. Annonçant une croissance à deux chiffres à l’international, UPSA s’est
donnée comme objectif d’atteindre 60 % du chiffre d’affaires à l’export d’ici 2021. (16)

Dédié pour l’essentiel au traitement de la douleur, UPSA est une référence dans la production
de l’effervescence et produit également une large gamme de médication familiale destinée à
lutter contre les maux du quotidiens. Une multitude de formes pharmaceutiques sont
produites ; des formes sèches (comprimés, gélules et sachets), les formes liquides (sirops), des
formes pâteuses (gels) ou encore des suppositoires ; ce qui apporte une grande diversité aux
types d’atelier de production que l’on peut rencontrer, que ce soit pour la fabrication ou le
conditionnement.

43
 Les sites de production d’Agen

La production des médicaments se fait sur deux sites de production : Guyenne et Gascogne,
cependant il existe trois business units (BU), une sur Guyenne et les deux autres sur Gascogne.
Une business unit est une unité organisationnelle au sein d’une entreprise définie autour d’un
domaine d’activité. Une BU est dirigée de façon autonome avec des objectifs et des ressources
propres (17). Accordé à cette séparation organisationnelle en trois unités de production, le
service AQP d’UPSA est également divisé de la sorte. La haute direction est commune entre
les trois BU, il en va de même pour les procédures réglementaires. Lorsqu’un projet global est
initié, une attention particulière doit être apporté à l’applicabilité dans chacune des BU afin
que les pratiques soient harmonisées.

Une stratégie pour la performance industrielle

Depuis Juin 2016 le groupe Bristol Myers Squibb redonne son autonomie à UPSA ; la création
d'une entité dédiée aux activités UPSA au sein du groupe BMS en France permet de
développer la marque à travers une stratégie propre et pleinement adaptée à la spécificité
des produits de la marque. La création de l'entité UPSA SAS favorise ainsi la mise en œuvre
d'une stratégie commerciale dédiée, adaptée aux marchés de la médication généraliste et
grand public régis par des modes opératoires et des principes de fonctionnement propres.
L'enjeu est également de renforcer les synergies des fonctions d’assurance qualité, de
production, commerciales et de distribution pour faciliter la fluidité des circuits de décision et
l'efficacité des process.

Ciblé aux sites de productions Agenais, la stratégie industrielle mise en place par la direction
est claire :
 Maintenir le haut niveau d’exigence qualité, sécurité et productivité.
 Maintenir la performance économique des sites à long terme.

C’est dans ce contexte que de nombreux plans d’amélioration continue sont mis évidence et
que des projets d’optimisations voient le jour.

44
1.2 LE PROCESSUS DE REVUE DES DOSSIERS ETABLI

Le circuit de revue

Un dossier de lot de production est un document préétabli relatif aux opérations et aux
conditions générales de fabrication et conditionnement spécifiques à chaque lot ; il est
numéroté, agrée, daté et visé et rassemble tous les éléments nécessaires à la libération du
produit final (Cf. § I.1.1.3.). Il est spécifique à une formulation, une taille de lot, un processus
industriel.

Le dossier de lot suit le chemin logique de fabrication et de conditionnement du produit.

Avant d’être transmis au pharmacien libérateur une étape préalable de vérification (revue)
des dossiers a lieu.

La revue des dossiers de lots est une activité essentielle pour s’assurer de la conformité des
produits pharmaceutique à leur dossier d’AMM. Cette revue s’assure également que le
produit se conforme aux directives et procédures en vigueur et à d’autres textes législatifs et
règlementaires comme ceux émis par la DGCCRF, et que le dossier de lot est renseigné dans
le respect des règles documentaires des BPF (complété en temps réel, conformément aux
instructions de conditionnement, avec un crayon bleu indélébile, etc.) et du data integrity (la
notion de data integrity sera développé plus loin dans ce document).

Toutes les étapes de la production sont analysées afin de vérifier que les paramètres de
chaque procédé ont été contrôlés et ont respectés les normes approuvées.

Comme vu en première partie de cette thèse il existe deux dossiers de lot :

 Le dossier de fabrication ou dossier du produit semi-ouvré (PSO)
 Le dossier de conditionnement ou dossier du produit fini (PF).

Ces deux dossiers s’insèrent dans un flux de vérification faisant intervenir différents acteurs.

45
 Figure 7 : Un processus de revue des dossiers de lot

A l’issue de la fabrication et du conditionnement, il y a une première vérification par les

conducteurs de procédé de fabrication et les conducteurs de ligne de conditionnement. Ceux-
ci s’assurent qu’ils ont bien réalisé toutes les opérations et qu’ils ont bien renseigné toutes les
informations nécessaires.

Le dossier du PSO une fois sorti de l’atelier est tout d’abord revu par un manager de
production. Il peut s’agir d’un responsable de production ou d’un animateur d’équipe (AE).

46
Il est ensuite revu par un technicien AQ (TAQ) qui réalisera la libération informatique du PSO,
dans le progiciel de gestion intégré, pour permettre le conditionnement (cette libération du
PSO n’engage pas la possibilité de mise sur le marché car il ne s’agit pas d’une référence
enregistrée à la vente, et la libération effectuée n’est pas celle appliquée au PF).

Après le conditionnement, manager de production et technicien AQ vont chacun leur tour

revoir le dossier PF. Il est à noter que chaque revue de dossier (de fabrication et de
conditionnement) est suivie d’un engagement de conformité signé de la part du vérificateur.

Une fois que le dossier PF a été revu, les deux dossiers PSO et PF sont transmis au pharmacien
AQ pour la revue finale en vue de la certification. Après avoir vérifié la conformité des deux
dossiers, s’être assuré que le lot a été analysé conforme par le laboratoire de contrôle qualité,
et avoir pris en compte l’absence de déviations, de change control ou tout autre évènement
non clôturé, le pharmacien habilité peut alors certifier et libérer le lot.

Cette certification/libération se réalise dans un LIMS (Laboratory Information Management

System), grâce à un accès sécurisé et propre au pharmacien habilité. Le LIMS implémente de
façon automatique le registre de certification et transmet l’autorisation de déplacement du
lot vers un stock destiné à la vente dans le progiciel de gestion intégré.

Les retours de dossiers

Lors de la revue d’un dossier de lot par l’assurance qualité produit, des questions peuvent se
poser, des écarts peuvent être mis en évidence. Le dossier est alors renvoyé vers le personnel
de production afin que des réponses soient apportées aux questions, et que les écarts soient
justifiés ou corrigés.

47
 Figure 8 : Application des retours au flux de revu des dossiers

Sur le logigramme présenté en figure 8, nous pouvons voir le schéma d’application des retours
au flux de relecture des dossiers. De manière générale un dossier remonte le flux jusqu’à ce
que le retour soit traité par la personne experte/compétente et/ou par la personne ayant
réalisé les contrôles, les manipulations, etc.

48
Les retours sont dans la majorité des cas lié à des écarts, il en existe deux types :
 Les écarts liés à la production/au produit : non-conformité de l’attribut d’un produit,
non-conformité d’un paramètre du procédé, opération manquante ou non conforme,
etc.
 Les écarts documentaires : information manquante, erronée ou non compréhensible.

Ces écarts peuvent être classés en trois catégories de criticité :

 Les écarts mineurs : ces écarts n’affectent pas la compréhension et sont sans impact
sur la qualité du produit, le retour pourra être traité après libération du lot.
Exemples : donnée critique erronée/illisible/absente avec moyen de contrôle ailleurs
dans le dossier ; saisie d’une donnée mineure erronée/illisible/absente sans impact ;
etc.

 Les écarts majeurs : ces écarts peuvent affecter la compréhension mais n’ont pas
d’impact sur la qualité du produit. Toutefois, le retour devra être traité au plus vite car
il est bloquant pour la libération du lot.
Exemples : test effectué mais non documenté ; donnée critique
erronée/illisible/absente sans moyen de contrôle ailleurs dans le dossier ; utilisation
de documentation non officielle ; etc.

 Les écarts critiques : ces écarts ont un impact sur la qualité du produit, ils sont donc
bloquant pour la libération. Les écarts critiques sont considérés comme des déviations
et nécessitent une investigation.
Exemples : Manque test ; mauvais arrondi avec impact sur la conformité du produit ;
modification des normes hors circuit d’approbation ; action réalisés/vérifiée par la
même personne ; annexe manquante/erronée/incomplète ; etc.

49
 L’évaluation des performances

1.2.3.1 La notion de « bon du premier coup »

 Le Right First Time (RFT)

Le « bon du premier coup » est connu et utilisé sous sa traduction anglaise « Right first Time »
(RFT). Le terme RFT est utilisé pour dire que, lors de la fabrication d'un produit, il est préférable
d'effectuer une opération correctement la première fois, plutôt que de devoir la travailler à
nouveau pour corriger les erreurs. (18)

Le RFT s’applique à la production et signifie donc qu’il n’y a pas d’évènement impactant la
qualité à l’origine d’une déviation. Le RFT est un indicateur qui s’exprime en pourcentage, il
se calcule sur une durée déterminée en faisant le rapport : nombre de lot bon du premier coup
/ nombre de lot total.

Tableau 2 : Exemple de calcul d'un RFT

Nombre de lot fabriqués sans corrections 48

Nombre de lot nécessitant une correction 2
Nombre total de lot 48 + 2 = 50
RFT (en %) 48/50 x 100 = 96 %

 Le First Past Quality (FPQ)

Pour le « bon du premier coup » documentaire, le terme « First Pass Quality » (FPQ) est utilisé.
Le FPQ s’applique à la revue des dossiers de lot et signifie qu’aucun écart documentaire n’est
relevé et qu’il n’y a donc pas de retour.

Le FPQ provient d’une application interne du First Pass Yield (FPY). Le FPY est un indicateur de
production, il correspond au pourcentage d'unités qui achève un processus et est conforme
aux directives de qualité sans être mis au rebut, relancez, retesté ou retournés. Le FPY est

50
calculé en faisant le rapport : unités entrant dans le processus moins les unités défectueuses
/ le nombre total d'unités entrant dans le processus. (19)

Tableau 3 : Exemple de calcul d'un FPQ

Nombre dossier PSO sans 80 Nombre total de 140

retour dossier sans retour
Nombre dossier PF sans retour 60

Nombre dossier PSO avec 10 Nombre total de 40

retour dossier avec retour
Nombre dossier PF avec retour 30
Nombre total de dossier revu 180 FPQ (180 - 40) / 180 = 78 %

 Deux Key Performance Indicator (KPI) pour le « bon du premier coup »

RFT et FPQ sont deux indicateurs clés de performance, ils sont simples d’utilisation et sont les
témoins de l’excellence opérationnelle. Le RFT permet de se rendre compte de la robustesse
d’un procédé et de son processus. Le FPQ permet de se rendre compte du respect des bonnes
pratiques documentaires et de l’efficacité du système de management de la qualité.

La mesure de ces deux indicateurs est primordiale afin de constater les progrès réalisés ou à
réaliser. Ils sont associés à un objectif stratégique précis, à cet égard leur évolution entraîne
la prise de décision sur le besoin d’appliquer ou non des projet d’amélioration continue.

1.2.3.2 Enregistrement des non-conformités documentaires

Lors de la découverte de non conformités documentaires, celle-ci sont saisies dans des fichiers
XLS (Fichier « FPQ »). Chaque business unit dispose de son propre fichier FPQ.

Les données enregistrées dans ce fichier sont les déviations documentaires notées par les TAQ
lors de la revue des dossiers de lot. Ces déviations sont classées selon leur impact sur la
possibilité de libération (Cf. § II.1.2.2). Dans le fichier FPQ ne sont pas enregistrées les erreurs
documentaires découvertes par le service concerné avant la vérification du dossier par
51
l’assurance qualité ainsi que les erreurs documentaires sur le dossier d’un lot d’essai non
commercialisé.

Outre le renseignement des déviations documentaire ce fichier XLS permet de tracer

différentes informations sur les relectures des TAQ (horodatage de la réception du dossier, de
l’envoi et de la réception de son retour si applicable), de rappeler si le lot est impacté par un
incident, d’inscrire la date de libération attendue d’après le délai standard.

Les non conformités documentaires sont renseignées et comptabilisées par type de déviation
et par dossier corrigé ce qui permet le calcul de l’indicateur FPQ. C’est un véritable outil de
suivi de la relecture et de mesure du respect des règles documentaires.

52
1.3 UNE GESTION MAITRISEE DES DEVIATIONS

Lorsqu’une non-conformité survient en cours de production une investigation est alors

nécessaire. Le déroulement, le contenu ainsi que la décision sont codifiés afin d’en assurer la
maîtrise.

La mise en œuvre d’un processus de suivi et de traçabilité approprié à la gestion des déviations
permet de garantir d’un management de la qualité systématique, cohérent et efficace.

Déroulement d’une investigation

La découverte d’une anomalie par un opérateur doit conduire celui-ci à arrêter

immédiatement les opérations en cours et avertir un responsable. L’étendue du défaut et son
origine doivent être évaluées rapidement avant qu’un redémarrage de la production ne soit
envisagé. Un manager de production et un intervenant de l’AQP (Technicien ou Pharmacien)
se doivent de constater la non-conformité. À la suite de cette constatation, ils conviennent
ensemble des actions correctives à mettre en place immédiatement ainsi que des conditions
de redémarrage. L’assurance qualité doit, à ce niveau, s’assurer que tous les lots
potentiellement impacté ne sont pas libérés tant que l’investigation n’a pas écarté l’incidence
sur leur conformité.

Initier l’investigation et rédiger son rapport est du ressort du Manager de production, ces
opérations se déroulent informatiquement par le renseignement de l’incident qualité dans la
base de données du système TrackWise®.

Pour les événements les plus critiques (avec risque patient ou règlementaire) un service
support peut apporter son aide, il s’agit du Manufacturing Technology Investigation (MT
investigation) ce service possède l’expertise pour réaliser des investigations poussées avec des
analyses de risque et d’impact robustes.

53
L’investigation peut également se faire conjointement avec un autre service de l’usine si
l’incident implique le domaine de ce dernier. Exemples :
 implication du service technique infrastructure (STI) pour un incident lié aux conditions
environnementales ;
 implication du service AQ fournisseur en cas de défaut sur un article de
conditionnement.

Les interactions entre Production et AQP sont constantes dans le déroulement des
investigations. Au vu de son pouvoir décisionnel et de sa responsabilité finale, c’est l’AQP qui
détermine les exigences de déroulement et de contenu de l’investigation, conclut
l’évènement et impose les corrections appropriées.

Contenu d’une investigation

Une investigation se doit de contenir un certain nombre d’éléments décrit précisément, afin
qu’elle ne puisse se prêter à des interprétations différentes et des questionnements.

Le contenu doit, de manière exhaustive, être le suivant :

1. Analyse et description du défaut, comparaison au référentiel défaut ;

2. Circonstances de découverte ;
3. Actions correctives immédiates réalisées, conditions de redémarrage ;
4. Identification des causes potentielles (méthode 5M ou autre) ;
5. Identification de la cause racine (Root cause) ou, si aucune cause n’est avérée, la
cause la plus probable (la détermination de l’origine doit être soutenue par une
argumentation détaillée) ;
6. Analyse de risque (criticité finale de l’incident) ;
7. Analyse d’impact sur les lots précédents et analyse de la récurrence ;
8. Proposition de correction, d’actions correctives et d’action préventives ;
9. Conclusion
10. Décision de l’AQP.
54
 Décision de l’assurance qualité produit

Lorsque l’investigation est terminée et que tous les éléments sont renseignés dans le rapport,
l’AQP peut alors conclure et prendre les décisions sur le devenir du(des) lot(s) impacté(s) en
se basant sur une évaluation du risque.

Les cinq décisions AQ possibles sont les suivantes :

Acceptation en l’état
S’il y a suffisamment d’éléments de preuve démontrant l’absence de défaut, le lot peut être
accepté en l’état.

Contrôle statistique renforcé

Lorsqu’un lot est produit, celui-ci est contrôlé statistiquement en temps réel selon un plan
d’échantillonnage comme définit dans la norme NF ISO 2859-1 (20). Pour confirmer l’absence
de récurrence sur le lot, vérifier que le front montant a été correctement défini ou encore
montrer l’efficacité d’une CAPA, un contrôle statistique renforcé peut-être demandé.

Reprise
L’investigation démontre la présence ou un risque élevé de présence du défaut ce qui
nécessite un retraitement du lot.
Exemple : changement des notices d’un produit fini à la suite d’un écart réglementaire (erreur
dans la notice).

Tri
Comme pour la reprise le défaut est présent ou a un risque élevé d’être présent. Le tri consiste
à détruire les éléments défectueux du lot en vue de sa remise en conformité et d’une
libération de son solde.

Destruction
Le risque est trop important, un tri n’est pas envisageable pour capter le défaut ou le coût de
retraitement est supérieur au coût du produit : le produit est donc mis en destruction.
55
Ces décisions s’appliquent selon les cas, sur tout ou partie de lot, et peuvent se combiner.
Exemple : acceptation en l’état du carton n°1 au carton n°500, contrôle statistique renforcé
du carton n°501 au carton n°1000, destruction du carton n°1001 jusqu’au dernier carton du
lot.

Hormis la décision sur le lot, L’AQP décide également à partir des propositions du service
Production, des CAPA à mettre en place pour prévenir occurrences et récurrences, et des
CAPA de revues d’efficacité pour s’assurer de l’efficacité des CAPA sur la suppression de
l’occurrence et/ou récurrences.

Processus de suivi et de traçabilité

1.3.4.1 Partage et délai

Afin de mettre en œuvre et entretenir un processus de suivi approprié des déviations, des
réunions périodiques entre l’assurance qualité produit et la production sont mises en place
afin de suivre l’avancement des investigations et des CAPA.

Proportionnément au niveau de risque considéré des déviations, et en tenant compte du

degré d’effort, de formalisation et de documentation à appliquer des délais de clôture sont
déterminés (15 jours pour les incidents de faible criticité, 30 jours pour les incidents de criticité
moyenne à élevée), ce qui participe au pilotage de l’activité et à la gestion des ressources.

56
 1.3.4.2 Un outil de gestion et de traçabilité : le logiciel TrackWise® :

Figure 9 : Capture d'écran du logiciel TrackWise

Le logiciel TrackWise® de Sparta Systems est un logiciel qui permet de gérer les investigations
mais pas seulement ; celui-ci permet également de gérer les réclamations, les changes control,
les CAPA et les « Task » (une Task ou tâche en français correspond à une action simple).

Ce logiciel permet de suivre et de gérer les activités essentielles et vitales à la démarche

qualité, mais aussi de produire des rapports sur ces dernières. C’est un réel outil fonctionnel
de gestion informatisé. Il permet de cadrer les investigations et la rédaction de leur rapport.
Toutes les informations enregistrées dans ce logiciel sont conservées ce qui fait de TrackWise®
un atout pour la traçabilité et l’intégrité des données.

Permettant la rédaction de requête spécifique d’export ce logiciel permet aussi l’analyse des
récurrences et la formalisation d’études de tendance.

57
 2 DEVELOPPER LA CULTURE QUALITE

Le projet de développer la culture qualité s’inscrit dans l’évolution du système de

management actuel qui nécessite une réorganisation et qui pour être intégré doit partir des
besoins de qualité.

2.1 DEFINIR LA CULTURE QUALITE

Avant d'aborder plus en détail le projet de développement de la culture qualité, il est

intéressant de s’attacher à définir la notion de « culture qualité » par l’analyse des deux
concepts « culture » et « qualité ».

 La culture
La notion de culture, au sens « individuelle » de celle-ci correspond à la construction
personnelle de ses connaissances formant un tout : la culture générale. Cette culture
individuelle comporte une dimension d’élaboration, de construction (éducation), et donc par
définition est évolutive. Pour s’acquérir, la culture individuelle doit être stimulé par
l’expérience, l’apprentissage ou le partage.

 La qualité
La qualité peut se définir comme « l’aptitude d'un ensemble de caractéristiques intrinsèques
d'un objet à satisfaire des exigences » (définition ISO 9000 : 2015). Dans le cadre
pharmaceutique, le terme « exigence » fait référence à l’ensemble de la règlementation
pharmaceutique, aux règles définies dans les procédures internes ainsi qu’aux dossiers
d’AMM des produits.

58
2.2 L’EXPRESSION DU BESOIN

UPSA, comme beaucoup d’autres laboratoires pharmaceutique Français, entreprends de

nombreux investissements de maintenance, de développement et de restructuration de ses
installations de production lorsque celle-ci ne répondent plus aux besoins et/ou aux exigences
de qualité.

Sur le site de production de Guyenne plusieurs nouveaux équipement ont été installé depuis
le début de l’année 2017. Ces ateliers ont apporté de nouveaux procédés de fabrication, des
nouvelles procédures, de nouveaux modes opératoires et également une révision des dossiers
de lot des produits mis en œuvre sur ces nouveaux équipements. Ces changements sont très
impactant, particulièrement sur le personnel en première ligne dans leur utilisation : Les
conducteurs de ligne de conditionnement et les conducteurs de procédé de fabrication.

La difficulté à s’approprier ces changement associé au processus de renouvellement constant

du personnel inhérent à l’activité des grosses structures fabricantes, ont conduit à un
accroissement des écarts, notamment documentaire. Il en résulte une moyenne entre janvier
et aout 2018 de l’indicateur FPQ en diminution de près de 8 % par rapport à la moyenne de
l’année 2017.

Afin d’atteindre les objectifs fixés, et de rechercher l’excellence opérationnelle, la mise en

place d’initiatives d’amélioration continue s’avère être nécessaire.

59
2.3 METTRE EN PLACE DES DIALOGUES QUALITE

Le projet

Un dialogue qualité se déroule lors d’une visite d’un atelier qui s’apparente à un Gemba Walk
(un Gemba Walk est un tour d’atelier durant lequel le responsable se rend compte de la
situation in situ). C’est une visite qui vise à apprécier la manière de travailler des
opérationnels, le respect des BPF et des procédures en vigueur. Le dialogue qualité s’attache
également à vérifier que le dossier de lot est complété correctement et dans le respect du
data integrity.

Le dialogue qualité se présente sous forme d’un échange avec les opérationnels, il ne s’agit
pas simplement d’observer et de prendre note, mais de communiquer sur la compréhension
générale et l’application des bonnes pratiques, de manager l’appropriation de la notion de
qualité produit et l’implication vers l’amélioration continue des pratiques et le bon du premier
coup.

Un exemple : le programme STOP®

2.3.2.1 La méthode

Le programme STOP® est un programme de sécurité développée par DuPont qui a pour but
de fournir aux entreprises un processus d'amélioration des comportements sécurité de leurs
collaborateurs. Cette démarche a pour objectif de former pour supprimer les incidents et les
accidents en distinguant les comportements dangereux des comportements sécurité sur les
lieux de travail. Selon DuPont, la clé du succès réside dans la modification des comportements
du personnel au moyen de l'observation et du dialogue, en encourageant les bonnes pratiques
sécurité et en éliminant les comportements dangereux. (21,22)

60
En pratique, le programme STOP est un programme d'évaluation continue du comportement
sécurité basé sur des techniques d'observation de l'Homme au travail. Cette démarche se
focalise sur l'observation instantanée du comportement, à risque ou non, des personnes au
poste de travail ainsi que le relevé des situations en interaction avec la santé (physique et/ou
morale) des personnes dans l'environnement de travail. L'observation est pratiquée depuis
l'endroit où l'observateur se trouve, dans un rayon aussi grand que porte son regard, le
résultat de l'observation étant consigné sur une fiche support. (21,22)

2.3.2.2 L’application à UPSA

2.3.2.2.1 Une formation étendue

Dans les usines d’UPSA à Agen, tous les employés sont formés à l'observation préventive et
sont habilités à auditer (dialogue STOP®) toute personne au travail en encourageant les
bonnes pratiques sécurité et en apportant des mesures correctives lorsqu'un comportement
dangereux est observé.

2.3.2.2.2 Les dialogues STOP®

Que ce soit l’opérateur ou le manager il est demandé de réaliser un certain nombre de

dialogue STOP® sur un temps donné. Ces dialogues se réalisent sur le terrain, suite à
l’observation d’une situation réelle quelle que soit l’activité réalisée. Ces moments d’échanges
sur la sécurité sont accompagnés d’un support sous forme d’une fiche cartonnée. Cette fiche
se compose d’une checklist contenant divers points sur lesquels le dialogue peut s’orienter et
d’une partie prise de note sur les informations de l’échange et sur les observations réalisées,
qu’importe leur nature : positives car sécuritaires ou à risque car présence de dangers. Les
notes prises sur ces fiches doivent être retranscrites informatiquement sur un logiciel prévu à
cet effet afin qu’une étude postérieure soit menée pour l’identification et la correction des
pratiques/situations risquées.

61
 2.3.2.2.3 Des résultats encourageants

Depuis la mise en place du programme STOP®, de ses dialogues et des corrections apportées,
de nombreuses situations et pratiques à risque ont pu être identifiées et éliminées/sécurisées.
Il en résulte une diminution notables des accidents graves entrainant un arrêt de travail
comme des accidents mineurs.

C’est sur ce constat d’efficacité que la méthodologie appliqué au dialogues STOP® s’est
présentée comme un exemple pour la création de dialogues qualité. Nous pourrons voir dans
la partie qui suit que la formation, les dialogues et l’étude des observations ont été repris et
appliqués à la qualité dans ce projet d’amélioration de la culture qualité.

Un outil modèle : le PDCA

La méthode PDCA est une méthode d’amélioration continue, décrite par William Edwards
Deming, qui consiste à définir le plan d’un projet, le mettre en place, surveiller et mesurer que
le projet se déroule comme prévu puis s’il y a des écarts les corriger et anticiper les
récurrences. Cette méthode doit permettre de concevoir et d’améliorer les processus avec
comme objectif le progrès en matière de qualité et de satisfaction client et comme moyen
l’implication du personnel pour un alignement sur des pratiques et des principes communs.

La méthode PDCA se déroule en quatre étapes :

 Plan : il s’agit de la phase de préparation de l’initiative d’amélioration. A partir du
diagnostic et de l’état des lieux de la situation actuelle, cette phase permet de définir
l’objectif, le plan d’action et les indicateurs mesurables de progrès à mettre en place.
 Do : c’est la phase de mise en œuvre du plan d’action précédemment défini lors de
l’étape Plan.
 Check : consiste en la phase de vérification de la réalisation des actions et des effets.
Cette phase permet de se rendre compte de l’avancement du plan d’action défini, et
son impact sur l’atteinte ou non des objectifs fixés. Des tableaux de bord et des
indicateurs permettent de contrôler les résultats obtenus.

62
  Act : consiste en la phase de réajustement en fonction des observations réalisées et
des résultats obtenus. En cas de non atteinte des objectifs, une recherche des causes
est effectuée lors de cette phase. En cas d’atteinte de ces objectifs, la phase Act
consiste à capitaliser, standardiser et généraliser, puis à valider l’action d’amélioration.
Des actions correctives peuvent être lancées si nécessaire.

Cette méthode est modélisée par une roue d’amélioration continue, illustrée en figure 10.

Figure 10 : Roue de Deming - Méthode PDCA (23)

63
 Planifier (Plan)

2.3.4.1 Contexte et Objectifs

Ce projet a été initié dans un contexte double :

 Découverte d’un écart de pratique. L’observation d’un écart de pratique dans la
réalisation d’un contrôle de masse est la raison première de la volonté de mettre en
place des dialogues qualité. Cet écart fut l’objet d’une investigation, et en conclusion
de cette investigation une CAPA a été mise en place pour la création de dialogues
qualité sur le terrain.
 Un FPQ en deçà des objectifs. Une diminution du FPQ est observée depuis le début de
l’année 2018 (Cf. § II.2.2), due au changement des équipements mais aussi au
renouvellement habituel du personnel (nouveaux arrivants).

Différents objectifs au projet dialogue qualité ont été mis en évidence :

 Stopper les mauvaises pratiques par habitudes. Qu’elles soient liées à la non
compréhension des procédures ou au besoin de formation les mauvaises pratiques
doivent être identifiées et corrigées.
 Anticiper les dérives vers des mauvaises pratiques. Comprendre la réalité et la
difficulté des opérations grâce à l’observation directe peut permettre d’enrailler le
phénomène de dérive en favorisant la réflexion sur l’amélioration continue.
 Développer une culture qualité. Echanger avec les opérateurs sur la compréhension
générale des requis de l’univers de production, des raisons de chaque manipulations,
de la nature du produit qu’ils manipulent, permet d’enrichir l’appropriation du concept
de qualité.
 Accompagner en donnant du sens. Apprendre n’est pas suffisant, il faut comprendre.
Accompagner en donner du sens a pour but de permettre cette compréhension.

64
 2.3.4.2 L’équipe projet et les acteurs du dialogue qualité

Ce projet implique l’assurance qualité produit et la production car les dialogues qualité seront
réalisés par tous les intervenants impliqués dans le flux opérationnel du produit et de son
dossier, quelque-soit leur niveau hiérarchique :
 Animateurs d’équipe, responsable de production et directeur de production coté
production ;
 Technicien AQP, Pharmacien AQP et Responsables AQP coté Assurance qualité.

Afin de prendre en compte tous les aspects de la mise en place d’un projet impliquant un
grand nombre d’acteurs et l’ensemble des équipes opérationnelles il est nécessaire de
composer une équipe projet aux expériences et compétences variées. Ainsi pour ce projet
dialogue qualité l’équipe s’est composée de :
 Un pharmacien AQP, présentant des compétences managériales et connaissant les
requis qualité ;
 Une technicienne AQ, ancienne opérationnelle de production ayant une grande
connaissance du terrain ;
 Un animateur d’équipe, expert en management et en projet Lean (Green Belt).
 Un apprenti pharmacien, apportant un « œil neuf », un regard critique des process et
la disponibilité nécessaire pour permettre l’avancement du projet à travers la
construction des livrables.

Le sponsor du projet, à l’origine de son initiation et de sa réalisation, est la responsable AQP

du site de Guyenne.

65
 2.3.4.3 Ordonnancement du projet

• Définition du contexte et des objectifs

Réunion d'ouverture • Choix des livrables : une fiche mémo et une formation

Définition des thèmes et de • Constitution d'une checklist (recto du mémo)

leur applicabilité • Tableau thèmes / situation de l'atelier (verso du mémo)

• Formalisation du contenu
Développement des thèmes • Ajout des sous-parties dans la checklist

• Prise de note (verso du mémo)

Choix du mode de suivi des • Point de collecte des fiches mémo et partage intraservice
observations • Création du tableur de partage interservice

• Description de la méthodologie des dialogues

Création de la formation • Mise en forme d'un support
• Test de la formation avec deux futurs acteurs

• Validation du mémo
Validation par le sponsor • Validation de la formation
• Validation de la méthode de partage

Présentation du projet aux • Validation du projet

directeurs • Lancement des dialogues qualité

Figure 11 : Ordonnancement du projet

Lors de la réunion d’ouverture, le contexte et les objectifs ont été définis, il en va de même
pour le choix des livrables. Il a été décidé de créer une fiche mémo présentant en son recto
les thèmes qui peuvent être évoqués lors des dialogues qualité, sous forme d’une checklist, et
en son verso un encart pour la prise de note et un tableau de correspondance thème/atelier
pour suggérer le choix des sujets à aborder. Lors de cette réunion, il a également été choisi
de mettre en place une formation en présentiel afin de présenter le projet aux acteurs et de
les former pour la réalisation des dialogues qualité.

L’avancement du projet et la constitution des livrables s’est déroulé lors de réunions de travail
sous le modèle du brainstorming, moyen jugé le plus pratique pour permettre la réflexion sur
l’ensemble des sujets. Après validation par le sponsor, le projet dans sa globalité a été
présenté aux responsables qualité et aux responsables de production afin d’obtenir leur
consentement sur la mise en place des dialogues qualité.

66
 Développer (Do)

2.3.5.1 Thèmes définis et leur contenu

Après analyse de l’ensemble des sujets qui peuvent être abordés lors des dialogues qualité,
sept thèmes principaux ont été retenus, afin de les classer.

2.3.5.1.1 La documentation

La documentation est le premier thème évoqué. En effet ce thème est le plus important car il
s’applique à tous les aspects de l’environnement pharmaceutique.

 Les règles d’enregistrement

La traçabilité des données est une exigence réglementaire des BPF, quel que soit le type
d’enregistrement (manuel ou informatique). Renseigner les données sur la documentation
(exemple : résultat de contrôle, réalisation d’opération, vérification d’une étape, etc)
nécessite l’application des règles BPF et de l’intégrité des données (Data Integrity).

A
Attribuable

A L
Accurate Legible
Data
Integrity

O C
Original Contemporaneous

Figure 12 : Data Integrity - ALCOA

67
Les règles du Data Integrity peuvent se résumer en un acronyme : ALCOA. Chacune des lettres
de cet acronyme reprend un des grands principes de l’intégrité des données.

 A pour Attribuable. Attribuable signifie que l’on doit pouvoir trouver la source d’une
donnée. On doit pouvoir retrouver qui a enregistré la donnée, quand cette donnée a
été recueillie, sur quelle support/à partir de quel contexte celle-ci a été obtenue. De
même en cas de correction, la personne qui a réalisé cette correction doit pouvoir être
identifiée.
Exemples 1 : Visa et date de l’opérateur réalisant une opération.
Exemple 2 : Identification de la balance sur laquelle a été réalisée la pesée sur le ticket
de pesée.

 L pour Legible. Legible (lisible) signifie que la donnée doit être lisible et le rester à long
terme, quel que soit le support sur lequel cette donnée se trouve (dossier de lot,
serveur informatique, etc).
Exemple : Une correction doit se faire par une rature simple afin de permettre la
lisibilité de la donnée corrigée.

 C pour Contemporaneous. Contemporaneous (contemporaine, ou complétée en

temps réel) signifie que le moment où la donnée est enregistrée doit correspondre au
moment où la donnée est collectée. Si la donnée est corrigée ou collectée plus tard,
cela doit être adéquatement justifié.
Exemple : horodatage d’une opération.

 O pour Original. Originale signifie que la donnée doit provenir du premier

enregistrement de celle-ci. En cas de copie, la copie doit être certifiée par la personne
ayant fait la copie afin de documenter l’exactitude de la donnée.
Exemple : Les photocopies doivent comporter la mention « copie contrôlée ».

68
  A pour Accurate. Accurate (fiable) signifie que la donnée doit être fidèle à la réalité,
avec le juste degré de précision.
Exemple : Une donnée ne doit pas être falsifiée afin d’être rendue conforme à
l’attendu.

A ces 5 principes peuvent s’en ajouter d’autres tels que : complet (au jour de la revue),
cohérent, durable et disponible dès que le besoins s’en fait ressentir (lors de la certification,
lors d’audits, lors d’investigations, etc.). (24)

 L’Identification du produit
L’identification du produit consiste en la vérification que les matières premières, les articles
de conditionnement, le PSO et le PF utilisés ou produits et enregistrés dans le dossier de lot
correspondent bien aux instructions de fabrication ou de conditionnement. Cela implique la
correspondances des codes articles, des codes produits, des numéros des ordres de
fabrication et de conditionnement, des numéros de lot). A cela s’ajoute la vérification de la
conformité du statut (avec le progiciel de gestion intégrée), la conformité visuelle des
différents composants, la conformité des dates de fabrication, de conditionnement et de
péremption.

 Les requis avant démarrage

Un démarrage de lot fait obligatoirement suite à un vide de ligne (VDL) et également, dans la
majorité des cas, à un suivi de nettoyage (SN). L’identification du lot précédent et du lot en
cours, l’application du bon type de VDL / SN, la réalisation et la vérification des opérations
doivent être correctement effectués, de plus ces deux documents doivent être intégralement
renseignés (présence des visas).

69
Au début du lot il faut s’assurer que :
 Le lancement de l’enregistrement des conditions environnementales a bien été
exécuté, et que le démarrage se fait dans une absence d’alarme.
 Le marquage et l’aspect des échantillons d’articles de conditionnement primaires,
secondaires et tertiaires joints au dossier de lot en début de lot sont conformes (aux
instructions de marquage et aux standards de qualité), et en nombre représentatif de
chaque marqueur si la ligne de conditionnement dispose d’un poste de marquage
multiple.
 Le paramétrage des équipements techniques (recette automate, trieuse pondérale,
etc.) doit être conforme au format du produit mis en œuvre. Les différents
autocontrôles de ces équipements techniques doivent être à jour et leurs résultats
doivent correspondre à ceux attendus.
 Les tests techniques (challenge tests) et les contrôles en cours de process (IPC) du
début de lot doivent être conformes pour démarrer la production.
 Tous documents complémentaires à l’ordre de production tels que les déviations de
procédures (dérogations) ou les protocoles AQ doivent être présents et compris par
les opérateurs.

70
  Les requis de fin de Lot
En fin de lot un focus important doit être appliqué sur les règles d'enregistrement BPF / Data
Integrity car c’est à ce moment que le dossier de lot est le plus complet. Tout doit être
renseigné, daté et visé. Lorsqu’une réimpression d’un document ou d’une page du dossier de
lot a été nécessaire celle-ci doit avoir été faite conformément aux procédures établies sur la
gestion des réimpressions.

Tous les documents annexés au dossier (protocole(s), rapport(s) sur les contrôles, rapport du
suivi des conditions environnementales, fiches déclaratives des quantités consommées et
produites, étiquettes d’identification de l’atelier, vide(s) de ligne et suivi(s) de nettoyage, etc.)
doivent être présents.

La conformité visuelle de l’aspect et des marquages des échantillons de conditionnement

primaire et secondaire annexés dans le dossier en fin de lot doit être vérifiée. Il en va de même
pour la conformité du calcul et du résultat du rendement et de la réconciliation.

71
 2.3.5.1.2 Les IPC et les challenge tests

Un IPC (In process control = contrôle en cours) est un contrôle de la conformité du produit.
Un challenge test (test technique) est un contrôle de la conformité du système d’inspection
automatique (système SIA)

 La méthodologie
Une méthodologie de réalisation de test est définie pour chaque contrôle en cours de process
et pour chaque test technique. Les versions en vigueur des modes opératoires à suivre sont
disponibles informatiquement sur les ordinateurs présents dans les ateliers. La fréquence de
ces tests et le nombre d’unités à contrôler sont déterminée selon l’atelier et selon les
spécifications de chaque référence.

Le résultat de conformité est propre à chaque test, il peut être donné par :
 La bonne éjection du leurre, l’arrêt machine (Challenge test) ;
 La comparaison à une instruction (instruction de marquage) ou à un référentiel défaut
(IPC).

Lorsque du matériel est utilisé pour réaliser un test (balance pour le contrôle de masse, caisson
à vide pour le contrôle de l’étanchéité, gabarit pour le contrôle de taille, etc.) une attention
doit être portée sur sa conformité, cela peut être son bon calibrage (métrologie balance,
métrologie du caisson à vide), son bon positionnement (couvercle du caisson à vide), son
intégrité (gabarit, leurre).

Le lieu de prélèvement et le devenir de chaque échantillon testé (IPC) est spécifié et doit être
respecté (réintroduction ou mise au rebut).

Concernant la traçabilité des contrôles, celle-ci doit respecter les règles de la documentation.
Lorsque le support de renseignement est informatique mais que la transmission du résultat
n’est pas automatique il faut être attentif à la bonne inscription du résultat et à
l’enregistrement de celui-ci en temps réel.

72
  Le gestion des non-conformités
La gestion d’une non-conformité lors d’un contrôle peut se décomposer en trois parties : le
diagnostic, la déclaration, et les conditions de redémarrage.

Concernant le diagnostic d’une non-conformité il faut :

 Définir la fréquence du défaut, caractériser sa nature (continu ou aléatoire, ponctuel
ou récurent) ;
 Analyser l’impact que peut avoir le défaut sur la production précédente (du lot en
cours et du lot précédent) ;
 Déterminer, si cela est possible, le front montant du défaut (moment d’apparition) ;
 Comparer le défaut au référentiel défaut afin de se renseigner sur la nature du risque ;
 Relever et tracer les éléments du défaut si celui-ci n’est pas référencé.

Concernant la déclaration de l’évènement il faut :

 Commenter le défaut en renseignant les données clés ;
 Remplir les pages « déclaration d’évènement qualité » du dossier de lot.

Concernant les conditions de redémarrage il faut :

 Appuyer sa décision sur les documents d’aide à la décision prévus à cet effet
(logigramme(s) décisionnel(s)) ;
 Se poser les bonnes questions :
o Quelles actions correctives vont permettre de sécuriser le redémarrage ?
o Doit-on faire des contrôles supplémentaires avant redémarrage ?
o Doit-on faire des contrôles renforcés après redémarrage ?

73
 2.3.5.1.3 Les rejets du SIA et la réintroduction

Le système d’inspection automatique (SIA) est un système de contrôle intégré dans les
équipements. Ce système contrôle en continue au cours des opérations de fabrication (mise
en gélule ou compression) ou de conditionnement et permet de s’assurer de la conformité
d’un produit unitaire (comprimé, gélule), d’un article de conditionnement ou d’un produit
conditionné au travers d’une fonction de vérification, de reconnaissance ou de détection.

Le système SIA a pour objectif de :

 Prévenir les contaminations, croisées ou par des corps étrangers, des produits et des
articles de conditionnement imprimés ;
 Assurer la présence, la conformité et l’intégrité des produits finis et des articles de
conditionnement.

Les SIA des équipements doivent être connectés à des systèmes d’éjection :
 Automatiques : jet d’air comprimé ou voie de déviation ;
 Manuels : arrêt automatique de la ligne de conditionnement avec alarme visuelle ou
sonore et message sur la supervision pour l’élimination manuelle.

 Contrôle des unités rejetées

Sur ligne de conditionnement, lorsque des unités sont rejetées par le système SIA, celles-ci
tombent dans des bacs de différentes couleurs. L’unité éjectée doit être contrôlée afin de
vérifier la cause de l’éjection, puis selon la couleur du bac de récupération, une action est
définie (déconditionnement secondaire, déconditionnement primaire). Un logigramme
décisionnel affiché dans l’atelier permet de rappeler les consignes de contrôle et/ou de
retraitement des unités éjectées.

Suite à la mise en place de la sérialisation un nouveau bac a été créé afin de mettre en
évidence les boites dont le numéro de série doit être désactivé.

74
  Lieu de réintroduction ou mise en déchets
Suite au contrôle ou au retraitement des unités rejetées celles-ci pourront, si elles sont
conformes, être réintroduite dans la ligne, sinon elles seront mises au rebut. Le logigramme
définissant l’action à mener indique également le lieu de la possible réintroduction.

Il existe une consigne sans équivoque concernant la réintroduction : aucune boite ne peut être
réintroduite après le conditionnement secondaire (avant la mise en carton), et ce quel que
soit la configuration de la ligne. Cette consigne stricte est en place afin de prévenir toute
réintroduction non intentionnelle d’une unité défectueuse à un niveau où plus aucun contrôle
du SIA n’opère.

Déconditionner des blisters (deblistériser) est une action à risque car elle peut entraîner une
casse des unités. A cet égard il faut contrôler l’intégrité de l’ensemble des unités
déblistérisées. La réintroduction de ces unités ne peut se faire qu’en fin de lot.

Il existe différentes poubelles permettant le tri sélectif entre les déchets industriels banals
(papier, carton, PVC, aluminium, blister vide) et les déchets pharmaceutique (unité seule ou
blister contenant des unités). Lors de la mise au rebut il faut être vigilant sur la
comptabilisation des unités jetées, en effet celles-ci doivent être intégrées dans le calcul de la
réconciliation.

2.3.5.1.4 Les prélèvements

 Types de prélèvement
A différents moments de la fabrication et du conditionnement ont lieu des prélèvements.
Ceux-ci peuvent être demandés dans le cadre :
 de contrôles en cours définis selon un plan d’échantillonnage statistique ;
 de contrôles supplémentaires par suite d’un protocole AQ spécifique (besoin pour
analyse d’un change control, d’un processus de qualification/validation, etc.) ;
 de contrôles renforcés conséquents à un incident ;
 du contrôles qualité requis par le laboratoire de contrôle qualité ;
 de la nécessité de conserver des échantillons du lot dans la médiathèque.
75
  Fréquence et nombre
Il est essentiel de prendre en compte les différents moments et fréquences ainsi que le
nombre d’unités demandées lors des prélèvements, que ceux-ci soient standardisées (IPC),
« hors routine » (Protocoles AQ), ou résultant du fonctionnement ordinaire d’un atelier de
production (arrêt anticipé d’un lot, arrêt supérieur à un temps donné, etc.).

 Lieu
Selon l’objectif du prélèvement, le lieu de collecte et de dépôt des échantillons ainsi que la
méthode de prélèvement diffèrent. Tous ces paramètres sont définis dans des modes
opératoires et appropriés au type de prélèvement, ainsi qu’à la configuration de l’atelier et
des équipements.

 Traçabilité
Il existe différents supports relatifs à la traçabilité selon le type de prélèvement :
 Dossier de lot ;
 Rapport électronique ;
 Liasse/carnet autocopiant (médiathèque) ;
 Protocole.

Chacun de ses supports requiert un certain nombre de données, de manière non exhaustive
on retrouve :
 Le numéro de lot ;
 La quantité ;
 L’identité du préleveur ;
 L’horodatage du prélèvement / La portion de lot prélevée ;
 Le résultat du contrôle.

76
 2.3.5.1.5 Monitoring des conditions environnementales

Le contrôle des conditions environnementales, à savoir, de la température, des pressions

(absolues et différentielles), et de l’humidité est une exigence réglementaire. A cet effet il est
essentiel de disposer d’un système de surveillance des conditions environnementales de
toutes les zones en contact avec le produit, avec une attention particulière pour les ateliers
ou le produit est en contact direct avec l’air ambiant. Ce système de surveillance se compose
de sondes et d’une gestion informatisée des données présentant une interface sur les
ordinateurs de production.

 L’enregistrement
Lors du démarrage d’un lot il faut lancer l’enregistrement automatique des conditions
environnementales de ce lot sur l’interface système. Il arrive que des bogues surviennent,
l’enregistrement doit alors se faire manuellement (mode dégradé) selon une procédure
spécifique.

La surveillance doit se faire en continue jusqu’à la fin du lot, il est donc interdit d’inhiber le
système lors de la production (cette inhibition est, de plus, exclusivement réservée aux
techniciens de maintenance des infrastructures).

 La gestion des alarmes

La détection et la signalisation de conditions anormales représentent un des éléments clés du
système de surveillance des conditions environnementales. Lorsqu’un des paramètres
surveillés dépasse les normes de conformité définies le système se met en alarme et un signal
lumineux (verrines) présent dans l’atelier signale alors l’anomalie.

Selon le type d’alarme, un mode opératoire définit la conduite à tenir. Par exemple le
« worstcase » nécessite d’arrêter toutes les opérations en cours, de protéger le produit, de
faire diverses vérifications (fermetures des portes, encombrement des filtres, etc.), de
contacter l’encadrement afin d’initier une investigation (recherche de cause en partenariat
avec le service technique infrastructure, analyse de risque, mise en place d’actions correctives,
etc.).
77
Quel que soit la conduite tenue et les moyens déployés lors de la gestion, toute alarme sera à
la finale acquittée. Cet acquittement doit être commenté qualitativement afin de permettre
la bonne interprétation future lors de la revue du dossier de lot.

2.3.5.1.6 Les outils de production

 Aspect visuel des équipements et de l’atelier

L’organisation méthodique, la propreté, la fonctionnalité, sont autant de points qui peuvent
avoir un impact critique sur la qualité du produit lorsque ceux-ci ne sont pas respectés,
garanties. Mettre en avant toute défaillance concernant les équipements ou la tenue de
l’atelier est primordiale pour la prévention des risques de toutes natures (qualité et EHS).

 Conduite à tenir lors d’intervention en contact avec le produit

Lors d’une intervention en contact avec le produit il faut se poser deux questions :
 Quel peut être l’impact de l’Homme et des outils utilisés ?
 Quelle(s) précaution(s) faut-il prendre pour intervenir ?
Répondre à ces deux questions permet de mettre en évidence la méthodologie la plus sûre et
la plus adaptée à l’opération à réaliser.

 Pilotage des automates et supervision

Le pilotage des automates se déroule grâce à une supervision informatique. Une vigilance
accrue doit être portée vis-à-vis des manipulations effectuée sur cette supervision notamment
lorsque celle-ci se présente sur des écrans tactiles.

Le fonctionnement normal des automates d’un atelier de production est sujet à des arrêts
pour une multitude de raison. Ces arrêts se présentent sous forme de messages d’erreur au
niveau de la supervision. La compréhension de chacun des messages d’erreur permet de cibler
la raison de l’arrêt et ainsi d’adopter la bonne conduite avant l’acquittement et le
redémarrage.

78
 2.3.5.1.7 Autres thèmes

 Les requis Lors d’essais

Un essai se doit de se dérouler dans des conditions habituelles de production car celui-ci prend
place dans le même environnement contrôlé (règlementation vis-à-vis du personnel, des
locaux et du matériel, de la documentation, etc.). En ce sens, la traçabilité des opérations
appliquée au dossier de lot doit être similaire à celle d’un lot de routine.

Une vigilance soutenue doit prendre place après l’essai afin d’assurer la remise en conformité
des équipements et de l’atelier. Le vide de ligne et le nettoyage appliqués doivent être
appropriés et correctement réalisés.

Si le produit utilisé pour l’essai provient d’une partie d’un lot destiné à être mis sur le marché,
la quantité consommée lors de l’essai doit figurer dans le calcul du rendement et de la
réconciliation du dossier du lot commercial.

 La gestion des évènements qualité hors fréquence de contrôle

Lorsqu’une non-conformité est observée fortuitement, en dehors des fréquences de contrôle
définies, il faut adopter un mode de gestion en grande partie similaire aux évènements qualité
classique.

Il faut en premier lieu, prévenir la perte d’éléments (données, échantillons). En second il faut
alerter l’encadrement et passer les consignes aux équipiers, ainsi qu’aux équipes suivantes si
l’évènement arrive en fin de plage.

Pour finir il faut sécuriser la production, et gérer l’évènement selon le modèle approprié :
 Diagnostic de l’évènement ;
 Analyse de risque et d’impact ;
 Mise en place d’actions correctives ;
 Définition des conditions de redémarrage ;
 Traçabilité des données.

79
  Communication sur les évènements qualité, transparence des données
Les procédures imposent de prévenir le(s) responsable(s) en poste (responsable de production
ou animateur d’équipe et technicien ou Pharmacien AQP) sur tous sujets pouvant impacter la
qualité.

La transmission orale et écrite des informations et consignes relatives à l’évènement aux

équipes suivantes est très importante pour prévenir des actions à mettre en œuvre en cas de
récurrences.

 Sensibilisation des nouveaux arrivants à la culture qualité

Lorsqu’un nouvel arrivant est posté dans un atelier, il convient à ses coéquipiers, désignés ou
non comme formateurs, de lui transmettre la notion de risque qualité produit.

Il faut veiller à ce que les nouveaux arrivants réalisent uniquement les opérations sur
lesquelles ils ont été formés et habilités. Il faut également suivre le bon déroulement de la
formation sur la documentation associée (fiche de suivi individuelle, fichier informatique
d'enregistrement de formation).

Il faut encourager les nouveaux arrivants à adresser leurs questions aux personnes référentes,
à être alerte quant à la survenue d’évènements et à être force de proposition sur différents
sujets comme ceux concernant l’amélioration continue.

2.3.5.2 Formaliser une méthodologie

Dans ce type de tour d’atelier il faut éviter autant que possible de faire penser aux
opérationnels qu’ils sont inspectés. En effet l’idée de l’inspection peut nuire à l’observation
d’une situation de travail ordinaire. Le dialogue qualité n’est pas une évaluation des
connaissances, il s’agit d’un moment d’échange.

80
Lors de l’arrivée dans l’atelier il faut identifier les opérations en cours en observant : il faut se
rendre compte de l’état momentané de ce qui est réalisé. Collaboratif, il faut susciter la
disponibilité du personnel sans pour autant interrompre une opération en cours.

La communication est l’aspect le plus important de la visite. Elle doit être positive, ouverte à
l’écoute et à l’échange afin de créer du lien, un climat de confiance, de rassurer. Il faut
privilégier les questions ouvertes afin de laisser la personne interviewée s’exprimer librement.

Lorsque des questions sont formulées il est nécessaire d’y répondre, que ce soit en temps réel
sur la base des connaissances ou à posteriori après recherche d’une réponse argumentée. Les
feedbacks sont très importants. Ils doivent être positifs afin de fédérer et maintenir la
motivation.

Si des mauvaises pratiques sont identifiées il faut les partager, réexpliquer en donnant du sens
et ainsi susciter l’implication vers l’amélioration de la qualité et vers le bon du premier coup.

2.3.5.3 Créer un mémorandum

Afin d’accompagner les acteurs dans les dialogues qualité, une fiche mémorandum a été créée
(Cf. annexe 1 et annexe 2). Cette fiche mémo, imprimée au besoin, présente en son recto la
liste de tous les thèmes et parties de ces thèmes identifiées ce qui permet :
 De ne pas oublier certains sujets ;
 De varier les échanges ;
 De rechercher plus d’informations.

81
En son verso deux parties sont présentes :
 La première est dédiée à la prise de note. Cette partie permet de tracer les diverses
informations du dialogue qualité (site, date, atelier, personnel rencontré) et de
retranscrire les observations faites pour permettre le partage ultérieur.
 La seconde contient un tableau de correspondance entre les thèmes à aborder et la
situation de l’atelier. En effet il est important d’adapter l’échange aux opérations en
cours de réalisation afin de gagner en pertinence.
En plus du côté pratique qu’elle procure cette fiche mémo présente un côté ludique ce qui
encourage les acteurs à réaliser des dialogues qualité.

2.3.5.4 Former les acteurs

Comme exposé précédemment dans le déroulement du projet, une formation est dispensée.
Celle-ci permet de présenter le cadre et le contenu du projet et d’expliquer la méthode de
réalisation des dialogues qualité aux acteurs. Cette formation est réalisée en présentiel avec
présentation d’un support PowerPoint. Ce type de présentation a été choisi car celui-ci est le
plus intéressant ; cette formation se voit ouverte à l’échange et suscite d’avantage
d’implication des futurs acteurs.

Lorsque l’on réalise un support de formation il faut prendre en considération certains aspects
importants tel que :
 Être suffisamment concis et clair pour accompagner dans l’assimilation ;
 S’adapter à tous les styles d’apprentissage ;
 Avoir une identité visuelle harmonieuse ;
 Etc.

Une formation test préalable permet grâce aux avis recueillis, de juger si ces aspects sont
idéalement intégrés, ou si des ajustements sont nécessaires.

82
 2.3.5.5 Réalisation des dialogues qualité

Une fois l’acteur formé celui-ci peut commencer à réaliser des dialogues qualité. Lorsque des
mauvaises pratiques entraînant un risque pour les produits sont observées celles-ci doivent
être signalées comme des déviations et entraîner un enregistrement et une gestion
documentée comme le stipulent les procédures en vigueur.

Un planning visuel installé dans les bureaux de chaque service permet de se rendre compte
de l’état des lieux des dialogues réalisés par atelier, ce qui met en évidence les ateliers à
privilégier.

A l’issue des dialogues qualité, les fiches mémo et les notes qu’elles contiennent sont déposés
dans des bannettes disposées à cet effet. Il existe une bannette par service (AQ et production).

Vérifier (Check)

2.3.6.1 Partage des observations

Lorsqu’un écart est observé celui-ci n’est pas systématiquement opérateur dépendant. Il peut
résulter d’une mauvaise pratique généralisée, liée à une mauvaise compréhension d’une
procédure ou encore à un besoin de formation. Le cas échéant, le dialogue qualité réalisé avec
l’opérateur, avec l’explication de l’écart et l’accompagnement vers la pratique souhaitée, doit
être partagé.

2.3.6.1.1 Partage intraservice

Lors des réunions hebdomadaire respectives de chaque service, les bannettes de récolte des
fiches mémo sont vidées et le contenu de chaque mémo est revu. Les notes apposées sont
expliquées par la personne les ayant prises, et de manière collégiale se déroule une sélection
des remarques, des écarts et des manquements, entendus ou observés qui nécessitent le
partage inter-service. Tous les écarts observés qui sont à l’origine d’une déviations doivent
être dument étudiés et sont obligatoirement partagés lors des réunions interservices.
83
 2.3.6.1.2 Partage interservices

Mensuellement une réunion entre des intervenants désignés de chaque service est organisée.
Cette réunion a pour but de partager les observations sélectionnées sur les fiches mémo lors
des réunions intraservice. L’ensemble des partages sont retranscrits dans le tableau ci-dessous
(tableau 4).
Tableau 4 : Tableau de partage inter-service (1/2)

Acteurs Thèmes partagés Observations réalisées

Ce tableau est déposé sur un serveur accessible à l’AQ et à la production ce qui permet la
consultation à tout moment et par l’ensemble des acteurs.

2.3.6.2 Mesurer les progrès

Les réunions mensuelles organisées pour le partage des observations sont l’occasion de se
rendre compte de l’évolution des deux indicateurs du « bon du premier coup » (RFT et FPQ).
Cela permet de mesurer le bénéfice obtenu, entre autres, grâce à réalisation des dialogues
qualité.

84
 Ajuster (Act)

2.3.7.1 Priorisation des ateliers

Afin d’ajuster les priorités de dialogue qualité à certain atelier, chaque semaine une analyse
simple de plusieurs facteurs est réalisée :

1) Les besoins marché des produits fabriqué (rupture ou risque de rupture) ;

2) La fréquence des évènements qualité ;
3) Les récurrences de retour de dossier ;
4) L’expérience du personnel posté (la présence de nouveaux arrivants).

Ces quatre critères sont classés par ordre d’incidence sur la criticité de l’atelier. Selon le risque
encouru, une fréquence de dialogue qualité est déterminée par semaine :
 Risque fort : 5 dialogues qualité ;
 Risque modéré : 2 à 3 dialogues qualité ;
 Risque faible : 1 dialogue qualité ;

2.3.7.2 Réaction face aux observations

Tableau 5 : Tableau de partage inter-service (2/2)

Thèmes à prioriser pour le mois

CAPA à mettre en place Objectif à atteindre
suivant

Le partage Production/AQP des observations, à raison d’une fois par mois, s’avère nécessaire
afin de mettre en évidence des axes d’amélioration et de réfléchir à la mise en place d’actions
(CAPA). Ce point à date sert également à prioriser les sujets, à fixer des objectifs ainsi qu’à
initier des projets pour le mois suivant ou à plus long terme.

85
2.4 BILAN DU PROJET

Ce projet paraissant simple aux premiers abords s’est révélé très complexe au cours de sa
réalisation. Faire une checklist la plus exhaustive possible de tous les aspects de la production
a nécessité de passer en revue et de classer un très grand nombre de sujet.

Ce projet suscite un grand intérêt de la part de la direction, le bon déroulement des dialogues
qualités et leurs bénéfices seront activement suivis. Différents indicateurs comme le RFT et le
FPQ sont intimement liés à la culture qualité, leur amélioration pourra donc être jugé comme
résultante de l’efficacité de cette démarche qualité.

Comme tout projet il faut apporter une vigilance particulière quelque semaines/mois après le
lancement afin d’éviter dérives et perte d’implication des acteurs.

86
 3 OPTIMISER LA GESTION DES DEVIATIONS

3.1 CHALLENGER LES LIMITES

Une méthodologie procédurée

Une procédure interne décrit que toute déviation qualité doit systématiquement être saisie
dans le logiciel TrackWise. Cela signifie que tout incident qualité est tracé sous forme d’un
fichier informatisé appelé QE (QE est l’acronyme de Quality Event).

Comme nous avons pu le voir précédemment (Cf § II.1.3.1), la gestion actuelle d’un incident
découvert en cours de production se déroule en deux temps :
 En premier il y a la gestion sur l’instant dans l’atelier avec la constatation du défaut et
la mise en place d’actions immédiates (intervention technique et conditions de
redémarrage) ;
 En second c’est l’investigation proprement dite avec la création d’un fichier QE dans le
logiciel TrackWise pour tracer informatiquement les éléments de l’investigation.

Cette gestion en deux temps dispose de limites. En effet une investigation extemporanée se
confronte à une durée de traitement de la défaillance allongée et la possible perte des
informations initiales.

La gestion dans l’atelier ne peut convenir à une clôture rapide de l’incident dans l’éventualité
où la cause première n’est pas clairement identifiée, où le moment d’apparition du défaut
n’est pas défini, et où la remise en conformité du lot ne peut être mise en place
directement (le retraitement sur ligne est possible mais celui-ci est limité en quantité et ne
peut se faire que sous certaines conditions). La création d’un QE se voit donc être une
nécessité pour analyser le mode de défaillance, pour évaluer l’impact et pour mettre en place
d’une correction.

87
En revanche, lorsque tous les requis de contenu d’une investigation sont présents dans un
dossier de lot, que la présence du défaut a été bornée sur la production et que les actions
correctives ont été mises en place avec succès, la retranscription dans le logiciel reste
obligatoire. Cette retranscription n’apporte aucune plus-value (hormis celle de l’inclusion
informatique pour l’analyse ultérieure de tendance par extraction des données), peut
engendrer des erreurs et potentiellement biaiser le positionnement de l’AQP.

Une utilisation restrictive de l’outil TrackWise

Récemment l’utilisation des tasks du logiciel TrackWise a été revue. Avant cette révision,
l’accès à cette catégorie de fichier informatique n’était pas autorisé. Désormais il est possible
de générer une task pour mener une action sur un lot de de PSO ou de PF. Cette action peut
être la réalisation d’un contrôle, d’un prélèvement, d’un retraitement, etc.

Cette nouvelle utilisation offre de nombreuses possibilités, notamment dans la gestion des
déviations. Afin qu’il n’y ait pas d’impact sur leur maîtrise, il est nécessaire de délimiter un
cadre dans lequel l’utilisation est justifiée.

Tout comme un QE une task est un fichier sécurisé par différentes autorisations d’accès, ne
permettant pas à l’ensemble du personnel de visualiser ou de modifier les informations qu’elle
contient. La différence entre ces deux formats de fichier, Task et QE, réside dans le degré de
formalisation des différents éléments d’investigation ainsi que dans le flux d’approbation, qui
sont tous deux grandement allégés pour les tasks.

88
3.2 ADOPTER UNE GESTION DIFFERENTE

Objectifs de la démarche

QE or not QE est le nom de l’initiative de revue de la gestion des incidents qualité.

Cet initiative n’a pas pour objectif de diminuer artificiellement le nombre de déviations ni de
dégrader leur gestion, mais d’accroître la culture qualité en donnant du sens aux évènements
observés ainsi qu’aux décisions qui en découlent.

Harmonisation des pratiques inter-BU

Entre les différentes BU d’UPSA à Agen, les pratiques ne sont pas en tout point identiques,
notamment dans la gestion des incidents qualité. Malgré l’existence et l’application de
directives, de procédures, de mode opératoire […] il subsiste une certaine variabilité dans la
gestion des déviations qui sont inhérentes à l’interprétation et aux exigences des individus
traitants ces déviations. Un des objectifs du projet est d’harmoniser les pratiques (et les
décisions) en élaborant un cadre précis sur les conditions d’ouverture ou non d’un QE. Ce
cadre se doit d’être applicable par tous, quelque-soit la BU ou l’atelier.

Priorisation des ressources

Il existe sur les sites de productions des vraies problématiques, des récurrences qui sont à
risque et embolisent le déroulement normal des opérations de production. Ces
problématiques ont des besoins d’expertise mais les ressources compétentes peuvent être
indisponibles car occupées à la gestion d’évènements de criticité moindre. L’initiative QE or
not QE se veut de donner de l’autonomie au personnel sur ligne grâce à la normalisation des
besoins, et à la facilitation de la bonne remontée d’information ce qui doit permettre de
déplacer les ressources et l’énergie sur des sujets de plus grande priorité.

Intégration du risque
Faciliter la démarche décisionnelle vis-à-vis d’un évènement qualité ne peut se faire sans une
intégration du risque. QE or not QE vise, par l’analyse des évènements passés et l’évaluation
du risque propre à chaque défaut, à définir le mode de gestion type pour différents cas de
figure bien définis.
89
 Amélioration de la culture qualité
Améliorer la culture qualité est l’objectif intrinsèque du projet, elle permet de responsabiliser
le personnel et garantie sécurité de gestion et qualité des produits.

Une première phase concluante

Dans une première phase, l’initiative QE or not QE a été mise en place pour les « Manque
tests ». Dans ces « Manque tests » sont compris les oublis de réalisation d’IPC et de challenge
test ou l’absence de leur traçabilité (absence de retranscription ou manque visa), découverts
en cours de production (par l’équipe en cours ou par l’équipe suivante) ou lors de la revue AQ
des dossiers de lot. A cela s’ajoute les manques de traçabilité (données incomplètes) dans les
vides de ligne et les suivis de nettoyage et dans le suivi des conditions environnementales,
découverts en cours de production (par l’équipe suivante) ou lors de la relecture AQ.

Cinq cas différents ont été mis en évidence (Cf. annexe 3) :

 Cas # 1 : Résultat retranscription test et/ou visa absent avec une détection en cours de
production ;
 Cas # 2 : Résultat retranscription test et/ou visa absent avec une détection lors de la
relecture AQ ;
 Cas # 3 : Test non effectué et/ou manque visa observé en post-production ;
 Cas # 4 : Données incomplètes dans le vide de ligne ou le suivi de nettoyage ;
 Cas # 5 : Données incomplètes dans le relevé des conditions environnementales.

Chacun de ses cas présente un logigramme décisionnel menant au final à quatre décisions
possibles :
 Pas d’initiation de QE car correction immédiate ou commentaire dans le dossier de lot
(DDL) ;
 Pas d’initiation de QE car re-test et correction immédiate dans le DDL ;
 Initiation d’un QE ;
 Initiation d’une Task pour la réalisation d’un re-test à posteriori.

90
Il est à noter que lorsqu’un manque d’information est découvert lors de la revue AQ du dossier
de lot mais que les données sont récupérables, le dossier de lot est mis en retour et la
libération du lot est bloquée car l’écart est considéré majeur (Cf. § II.1.2.2).

Dans le cadre d’un manque d’information, compléter a posteriori un dossier de lot ne doit pas
remettre en cause/en doute l’intégrité des données c’est pourquoi :
 La case d’une donnée manquante ne doit pas être complétée à posteriori, mais une
nouvelle donnée ou un commentaire peuvent être ajoutés à proximité. La case vide
doit rester vide ;
 Un engagement est personnel : on ne s’engage pas pour quelqu’un d’autre.

Cette première phase de l’initiative QE or not QE, démontrée pertinente et fonctionnelle par
l’usage, implique plus d’informations tracées dans le dossier de lot pour justifier les écarts, et
a permis une réelle harmonisation des pratiques entre les différentes business units. C’est sur
ce constat concluant que le déploiement de l’initiative QE or not QE à d’autres déviations a
été envisagé.

Réalisation de l’étude

 Etat des lieux

Dans un premier temps un état des lieux de l’ensemble des incidents apparus sur les lignes de
conditionnement depuis les deux dernières années a été réalisé ; un tri par atelier et par
typologie d’incident a été mené afin de mettre en évidence les défaut présentant le plus grand
nombre de récurrence.

Cet état des lieux a mis en évidence les défauts de marquage comme ayant ce plus grand
nombre de récurrence (le marquage correspond à l’inscription des mentions variables -
numéro de lot et date de péremption - sur les blisters, les boites et les cartons). C’est pourquoi
l’étude qui est présenté dans cette thèse s’attache à une révision de leur mode de gestion.

91
  Analyse des antécédents
Une analyse de l’ensemble des investigations pour défaut de marquage a été faite. Celle-ci a
pris en compte :
 Le type de défaut :
o Continu ou discontinu ;
o Le risque attribué (mineur ou majeur) ;
 L’identification ou non du front montant ;
 La nature des causes premières (si identifiée) :
o lié au système de marquage ;
o lié au système de contrôle marquage ;
o lié au système d’éjection du SIA de contrôle marquage ;
o lié à une combinaison de système ;
 Les corrections et CAPA appliquées (immédiatement et/ou à posteriori).

De cette analyse s’est dessinée une méthodologie « type » de gestion. Celle-ci a pu être
modélisée sous forme d’un logigramme décisionnel applicable à l’ensemble des défauts des
différents types de marquage (marquage sur conditionnement primaire, secondaire et
tertiaire ; marquage par embossage, par jet d’encre et par laser).

Afin de justifier le chemin suivi dans le logigramme décisionnel au travers de la traçabilité des
éléments de l’investigation, la décision d’ajouter une déclaration d’évènement qualité dans le
dossier de lot a été prise. Cette déclaration permet de renseigner tous types de défaut (pas
uniquement ceux liés au marquage).

92
 Un logigramme pour une nouvelle gestion (Cf. annexe 3)

Lorsqu’un défaut de marquage est découvert la première étape est l’évaluation du défaut. Elle
se réalise par comparaison à un référentiel défaut, qui présente la niveau de qualité
acceptable (NQA) attribué au risque du défaut :
 Marquage erroné ou illisible : risque majeur, NQA = 0,01 %. (cela représente
l’acceptation d’un défaut pour un total de 10000 unités contrôlées, toutefois
l’échantillonnage réalisé n’atteignant jamais ce nombre, la découverte d’un seul
défaut de ce type lors d’un contrôle est directement considérée comme une
déviation) ;
 Marquage partiellement déformé ou pas assez contrasté mais lisible et correcte :
défaut mineur, NQA = 2,5 % (exemple : sur un total d’échantillon de contrôle à 500
unités, c’est à partir de 13 unités défectueuses qu’est considéré le lot comme non
conforme).

Si le NQA est dépassé il faut alors procéder à l’arrêt de la ligne de conditionnement et prévenir
l’encadrement afin qu’une investigation soit menée. L’investigation s’attache à la recherche
des causes probables et à l’identification de la root-cause.

La dernière étape avant d’atteindre la partie décisionnelle du logigramme est le

renseignement de la partie « description du défaut » de la page déclaration d’évènement
qualité du dossier de lot, avec les premiers éléments de l’investigation.

La partie décisionnelle du logigramme se compose de quatre questions à réponse binaire

(oui/non) :
 Le root cause est-elle identifiée ?
 Le défaut est-il continu ?
 Le front montant est-il identifié ou borné ?
 Si le front montant est identifié/borné, le retraitement est-il possible sur ligne ?

93
Selon les réponses apportées trois méthodes de gestion sont possibles :
 Tri sur ligne (selon la procédure définie et avec la traçabilité sur l’annexe prévue à cet
effet) ;
 Création d’une task de retraitement ;
 Création d’un QE.
Après avoir déterminé la méthode de gestion, des actions correctives immédiates doivent être
réalisées (vide de ligne et intervention technique résolutive du défaut) et les conditions de
redémarrage doivent être fixées (test(s) supplémentaire(s), contrôle renforcé)

La dernière étape du logigramme est le renseignement de l’ensemble des éléments de la

gestion du défaut dans le dossier de lot.

Modifier le dossier de lot pour une meilleure déclaration

Le dossier de lot fait partie des documents d’enregistrement du système documentaire.

Certains éléments décrits dans les BPF doivent obligatoirement figurer dans le dossier de lot,
cela compose une trame commune réglementée à laquelle peut s’ajouter d’autres
informations, documents ou annexes librement choisis par le fabricant. Afin d’améliorer les
pratiques, qu’elles concernent le renseignement ou la vérification des informations, il est
judicieux de procéder à une révision du contenu du dossier de lot.

Lorsqu’un incident survient en cours de conditionnement les données clés doivent être
décrites sur la page des observations du dossier de lot. Régulièrement les informations
retranscrites ne sont pas suffisantes pour permettre à l’AQP de caractériser l’évènement, ce
qui nuit au bon déroulement de l’investigation, au positionnement et à la prise de décision.

Modifier le dossier de lot en y ajoutant une page de déclaration d’évènement qualité permet
de spécifier les besoins d’informations et de tracer les éléments qui justifient la décision.

94
Cette page de déclaration, crée pour dépeindre de manière quasi exhaustive l’évènement et
sa gestion se compose de quatre parties (Cf. Annexe 4) :
 La description de l’évènement
 Les actions correctives immédiates
 Les conditions de redémarrage
 Les commentaires, la traçabilité et le décisionnel AQ

3.2.5.1 Description du défaut

3.2.5.1.1 Un outil modèle : Le QQOQCCP (25)

Le QQOQCCP (Quoi, Qui, Où, Quand, Comment, Combien, Pourquoi), aussi appelé méthode
du questionnement est un outil d’aide à la résolution de problèmes.

Le QQOQCCP, est un outil simple et pratique qui se compose de sept questions, dont leur
réponse permet de décrire l’ensemble des informations d’une situation donnée.

95
Le tableau 6 présenté ci-dessous décrit l’attendue de chacun des points de cet outil, propose
des exemples de question et les cibles des réponses.

Tableau 6 : L'outil QQOQCCP

QQOQCCP Description Questions à se poser Cibles

Description de la De quoi s’agit-il ? Que s’est Objet, actions,

Quoi ? problématique, de la il passé ? Qu’observe-t- procédés, phase,
tâche, de l’activité on ? opération, machine…

Description des personnes

concernées, des parties Qui est concerné ? Qui a Personnel, clients,
Qui ?
prenantes, des détecté le problème ? fournisseur…
intervenants
Où cela s’est-il produit ?
Où cela se passe-t-il ? Sur Lieux, atelier, poste,
Où ? Description des lieux
quel poste ? Quelle machines…
machine ?
Description du moment, Quel moment ? Combien Mois, jour, heure,
Quand ? de la durée, de la de fois par cycle ? Depuis durée, fréquence,
fréquence quand ? planning, délais…

Description des méthodes, Moyens, fournitures,

De quelle manière ? Dans
Comment ? des modes opératoires, procédures, mode
quelles circonstances ?
des manières opératoire…

Description des moyens, Quel coût ? Quels Budget, pertes,

Combien ? du matériel, des moyens ? Quelles nombre de
équipements ressources ? ressources…
Action correctives,
Description des raisons, Dans quel but ? Quelle préventives, former,
Pourquoi ?
des causes, des objectifs finalité ? atteindre les
objectifs…

96
 3.2.5.1.2 Application du QQOQCCP à la description du défaut

Tableau 7 : La description du défaut

❶ : Quand ?
 Quand le défaut a-t-il été observé ? (date, heure)
 A quand remonte le dernier contrôle conforme lié au défaut ? (heure du contrôle,
numéro de carton sur lequel ce contrôle a été effectué)

❷ : Quoi ?
 De quel type de défaut parle-t-on ?
 Quelle est sa gravité ?
 Echantillon(s) et photo(s) sont-ils gardés/prises pour permettre à l’encadrement de se
rendre compte de quoi il retourne ?

97
❸ : Combien ?
 En quelle proportion le défaut est-il présent ? (sur la ligne / dans l’échantillon contrôlé)

❹ : Où ?
 A quel endroit sur la ligne le défaut a-t-il été trouvé ?
 Où le défaut est-il apparu ? Peut-on borner la portion du lot impactée ?

❺ : Comment ?
 Dans quelle circonstance le défaut a-t-il été mis en évidence ?
 Comment se caractérise le défaut ; est-il continu ?
 Comment faire pour remettre en conformité le lot ? Peut-on envisager le tri sur ligne ?

❻ : Pourquoi ?
 Pourquoi le défaut est-il apparu ?
 Quelle est la cause première qui a généré le défaut ?

La question « Qui ? » n’est pas présente ici car les parties prenantes se trouvent identifiées
dans la quatrième et dernière partie de la déclaration, sur la seconde page. Les interrogations
qui se posent avec cette question sont les suivantes :
 Quels opérationnels interviennent dans la déclaration de l’événement ?
 Quel animateur d’équipe participe et approuve l’ensemble de la gestion de
l’évènement ?
 Quel intervenant AQ conclut l’évènement et appose ses décisions ?

Comme nous pouvons le voir, l’ensemble des questions du QQOQCCP sont reprises dans ce
tableau de description. La réponse apposée dans chacun des encarts permet ainsi de
retranscrire l’ensemble des informations nécessairement demandés par l’AQP pour la
visualisation d’une situation, et pour un premier positionnement sur le risque et l’incidence
d’un défaut.

98
Pour faire le lien avec le logigramme décisionnel applicable lors de défaut de marquage, tous
les éléments du décisionnel sont représentés (root cause, continuité du défaut, identification
du front montant, possibilité du retraitement sur ligne). Cela permet la traçabilité des données
qui ont déterminées le type de gestion et de documentation appliqué à l’incident de
marquage.

3.2.5.2 La mise en place d’action correctives immédiates

Tableau 8 : Les actions correctives immédiates

Tout d’abord avant le vide de ligne et l’intervention d’un régleur ou d’un technicien, des
contrôles supplémentaires peuvent être demandés. Ces contrôles peuvent permettre de
valider ou d’invalider une caractéristique du défaut (continuité, gravité), la root cause voire le
front montant du défaut.

Lorsqu’un défaut survient il s’en suit de manière systématique un vide de ligne. Il existe
différents types de vide de ligne (partiel, complet, spécifique, etc.) c’est pourquoi il est à noter
celui qui a été effectué, en accords avec le lieu d’apparition du défaut (exemple : VDL de
l’encartonneuse et de l’encaisseuse si le défaut survient au niveau de l’encartonneuse)

99
Avant d’envisager le redémarrage, une intervention technique résolutive du défaut doit être
mise en place. Celle-ci peut donner lieu à un bon de travaux (BT). Le juste niveau d’information
doit être renseigné dans l’encart de l’intervention car celui-ci argumente l’identification de la
root cause et la confiance donnée à la conformité des unités produites en suivant.

3.2.5.3 Les conditions de redémarrage

Tableau 9 : Les conditions de redémarrage

La dernière étape avant le redémarrage est un contrôle, celui-ci vise à démontrer l’efficacité
de l’intervention technique mise en œuvre. La conformité de ce contrôle est une condition
obligatoire pour repartir en production, si celle-ci n’est pas démontrée il convient d’apporter
une nouvelle action corrective ou une adaptation des réglages.

Le numéro du carton conforme au redémarrage permet, si un besoin de retraitement est

nécessaire, d’identifier le carton à partir duquel le tri remontant ou la reprise doit être
effectué(e).

Afin de s’assurer qu’aucune erreur n’a été commise dans la description du défaut et dans le
choix des actions correctives, et d’apporter une garantie supplémentaire, des contrôles
renforcés sur la production postérieure à l’évènement sont inéluctablement demandé.

100
 3.2.5.4 Commentaire, traçabilité et décisionnel AQ

Tableau 10 : Commentaire, traçabilité et décisionnel AQ

La dernière partie de cette déclaration se compose de :

 Un encart pour l’apport de commentaire ;
 La traçabilité des intervenants (réponse à la question « Qui ? »)
o les opérationnels intervenus dans la déclaration ;
o l’animateur d’équipe approuvant la gestion et la déclaration ;
 Le décisionnel et l’approbation par un intervenant de l’AQP.

Chaque évènement ayant un impact sur le produit doit être conclu par un intervenant de
l’AQP. Dans l’encart décisionnel celui-ci retranscrit les éléments clés sur lesquels il analyse le
risque et appuie sa décision.

101
3.3 REPONDRE AU BESOIN

Les analyses de tendance

Comme évoqué dans la partie « challenger les limites » (Cf. § II.3.3.1.2) le logiciel TW est
bénéfique pour l’enregistrement informatique des déviations car cela permet lors d’analyse
de tendances, par exemple dans le cadre de revues annuelles qualité produits, d’exporter
facilement les données requises sans procéder à une revue documentaire. Le format de fichier
Task tout comme le format de fichier QE peut être exporté dès lors qu’une requête spécifique
d’export est configurée.

La satisfaction opérationnelle

Avant de mettre en place un changement dans la méthode de gestion des déviations et un

changement dans le dossier de lot, un recueil d’avis d’opérationnels allant utiliser cette
méthode et cette déclaration est nécessaire. Ainsi il est possible de juger de la compréhension
du processus proposé et des informations demandées, de la facilité d’utilisation, de
l’adaptation du format et de l’applicabilité.

Une application à d’autres types de défaut

L’initiative QE or not QE présentée dans cette thèse a été appliquée pour les défauts de
marquage car ceux-ci présentent une fréquence de récurrence élevée, néanmoins la
méthodologie utilisée pour la création d’un logigramme décisionnel peut être transposée à la
révision de la gestion d’autres catégories de déviations tels que les défauts d’étanchéité (les
blisters et autres conditionnements primaires doivent être étanche afin de confiner les
produits dans une atmosphère protectrice, les défauts d’étanchéité font parties des défauts
jugés majeurs et présentent un grand nombre de récurrence).

102
 CONCLUSION

L’industrie pharmaceutique évolue dans un cadre réglementaire et normatif très strict car elle
répond à un enjeu de santé publique. De nombreux textes opposables régissent chaque
maillon de la chaîne de valeur, ce qui classe l’intérêt industriel en seconde place derrière les
exigences de contrôle et de qualité.

La production de médicament a la nécessité de s’accompagner d’une garantie rigoureuse de

compliance, celle-ci est octroyée par une entité : il s’agit de l’Assurance Qualité. Cette
Assurance Qualité se décline en plusieurs services, dont l’un de premier plan vis-à-vis de la
responsabilité pharmaceutique : L’Assurance Qualité Produit.

L’assurance qualité produit, et notamment les pharmaciens libérateurs qui la compose,

s’engage chaque jour à fournir aux patients des produits de qualité, sûrs et efficaces. Cet
engagement nécessite la maîtrise de la certification des lots et la maîtrise de la gestion des
déviations. Pour parvenir à ce dessein, il est essentiel de disposer d’un système de
management de la qualité structuré et performant intégrant une démarche d’amélioration
continue.

Au cours de cette thèse, nous avons pu voir deux initiatives d’amélioration continue qui, outre
leur intérêt d’accroître les performances d’un site de production pharmaceutique, ont un
objectif fondamental, celui de développer la culture qualité. La culture qualité n’est pas innée,
elle s’acquiert, grandit, et se partage. Lui consacrer du temps est la plus importante des
missions du pharmacien industriel.

A la fin de la rédaction de cette thèse, les initiatives d’amélioration continue présentées

débutent leur application. Comme toutes démarches d’amélioration continue, un recul
suffisant est nécessaire afin de juger de l’efficacité apportée, ce qui explique, le cas échéant
l’absence de présentation de résultats.

103
 BIBLIOGRAPHIE

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Le blog du manager QSE [Internet]. [cité 11 sept 2018]. Disponible sur :
https://www.qualiblog.fr/outils-et-methodes/methode-qqoqccp-outil-analyse-simple-et-
performant/

106
 ANNEXES
Annexe 1 : Le recto du mémorandum

107
Annexe 2 : Le verso du mémorandum

108
Annexe 3 : Les 5 cas de QE or not QE « Manque tests »

109
110
111
Annexe 4 : Logigramme décisionnel lors d’un défaut de marquage

112
Annexe 5 : Pages de déclaration d’évènement qualité du dossier de conditionnement

113
114
TITLE :
Product Quality Assurance Improvement : Development of quality culture and optimization of
non-compliance management

ABSTRACT :
Product Quality Assurance is the service responsible for placing manufactured products on the
market. Through its two main missions - certification and batch release; quality incident
management - this service ensures compliance with the regulatory requirements defined by
the Good Manufacturing Practices, the respect of the directives and procedures in force, and
the conformity of the medicines manufactured regarding to their marketing authorization . In
an approach of continuous improvement of the practices related to the control of these two
missions, two initiatives are put in place and presented in this thesis. One sets out the
application and follow-up of quality dialogues, whose objective is to develop the operational
quality culture. The other deals with optimizing the management of nonconformities by
revising a standardized method and standardizing a declaration.

KEYWORDS
Product Quality Assurance – Production – Continuous Improvement – Quality Culture – Non-
Compliance.
TITRE :
L’Amélioration autour de l’Assurance Qualité Produit : du développement de la culture qualité
à l’optimisation de la gestion des non-conformités

RESUME :
L’Assurance Qualité Produit est le service responsable de la mise sur le marché des produits
fabriqués. A travers ses deux missions principales – La certification et la libération des lots ; la
gestion des incidents qualités – ce service assure le respect des exigences réglementaires
définies par les Bonnes Pratiques de Fabrication, le respect des directives et procédures en
vigueur, et la conformité des médicaments fabriqués vis-à-vis de leur autorisation de mise sur
le marché. Dans une démarche d’amélioration continue des pratiques liée à la maîtrise de ces
deux missions, deux initiatives sont mises en place et présentées dans cette thèse. L’une
expose l’application et le suivi de dialogues qualité, dont l’objectif est de développer la culture
qualité opérationnelle. L’autre traite de l’optimisation de la gestion des non-conformités par
la révision d’une méthode normalisée et la standardisation d’une déclaration.

Titre et résumé en Anglais : voir au recto de la dernière page de la thèse

DISCIPLINE administrative : Pharmacie

MOTS-CLES : Assurance Qualité Produit – Assurance Qualité Opérationnelle – Production –

Amélioration Continue – Culture Qualité – Déviation.

INTITULE ET ADRESSE DE L’U.F.R. :

Université de Bordeaux – U.F.R. des Sciences Pharmaceutiques
146 rue Léo Saignat,
33000 – BORDEAUX

DIRECTEUR DE THESE : Marion EHLINGER