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SOMMAIRE

Sommaire

Liste des figures...................................................................................................................................1

Liste des tableaux................................................................................................................................1

Liste des abréviations..........................................................................................................................1

Introduction:.......................................................................................................................................1

Problématique:....................................................................................................................................1

Hypothèse:...........................................................................................................................................1

PARTIE THÉORIQUE
1. Généralité sur les marqueurs tumoraux sériques:......................................................................1
1.1. Historique :.........................................................................................................................1
1.2. Définition:..........................................................................................................................2
2. Classification des marqueurs tumoraux sériques:.....................................................................2
3. Les principaux marqueurs tumoraux sériques...........................................................................3
3.1. Cancer Antigène 125 (CA 125).........................................................................................3
3.2. Cancer Antigène 19-9 (CA 19-9).......................................................................................3
3.3. Cancer antigène 15-3 (CA 15-3)........................................................................................3
3.4. Antigène Carcino-Embryonnaire (ACE)...........................................................................4
3.5. Alpha-fœtoprotéine (AFP).................................................................................................4
3.6. L’Antigène spécifique de la prostate "PSA"......................................................................4
3.7. Enolase Neuro-Spécifique (Neuron Specific Enolase) "NSE"..........................................5
3.8. Squamous Cell Carcinoma "SCC".....................................................................................5
3.9. Hormone Chronique Gonadotrope "HCG" et la chaine β libre "βHCG"...........................5
3.10. Cytokératine fragment (Cyfra 21-1):.................................................................................5
4. Les critères et l’évaluation des marqueurs tumoraux................................................................7
4.1. Sensibilité (Se)...................................................................................................................7
4.2. Spécificité (Sp)...................................................................................................................7
4.3. Le marqueur tumoral idéal.................................................................................................8
5. L’utilité des marqueurs tumoraux sériques...............................................................................9
6. Les applications cliniques des principaux marqueurs tumoraux sériques...............................10
6.1. CA125..............................................................................................................................10
6.2. CA19.9.............................................................................................................................11

1
SOMMAIRE
6.3. CA 15.3............................................................................................................................11
6.4. ACE..................................................................................................................................11
6.5. AFP..................................................................................................................................11
6.6. PSA..................................................................................................................................11
6.7. NSE..................................................................................................................................12
7. Techniques de dosage des marqueurs tumoraux.....................................................................14
7.1. Principe des immunodosages...........................................................................................14
7.2. Classification des méthodes employées dans les immunodosages..................................14
7.3. Interférences dans le dosage des marqueurs tumoraux sériques......................................16
8. Recommandations pour l’utilisation des MT..........................................................................17
Conclusion......................................................................................................................................17
PARTIE PRATIQUE

Introduction.....................................................................................................................................18
Objectifs..........................................................................................................................................18
1. Population étudiée...................................................................................................................19
1.1. Dans le dépistage et le diagnostic.....................................................................................19
1.2. Dans le suivi de cancer de l’ovaire ……………………………………………………...19

2. Prélèvement des échantillons de dosage.................................................................................19


3. Méthode de dosage..................................................................................................................20
4. Résultats et Discutions............................................................................................................21
4.1. Évaluation de l’intérêt du CA 125 et le CA 19. 9 dans le dépistage et le diagnostic du
cancer de l’ovaire........................................................................................................................21
4.2. Évaluations de l’intérêt du CA 125 et CA 19. 9 dans le suivi du cancer de l’ovaire......24

Conclusion.........................................................................................................................................30

Annexe.................................................................................................................................................1

Bibliographie........................................................................................................................................1

2
LISTE DES FIGURES

Liste des figures

Figure 1.1  : Caractéristiques d’un marqueur tumoral idéal (DUCREUX, 2010, p 186)...………..8
Figure 1.2 : Répartition des MT selon le type de cancer (M.-F Pichon et coll 2007)……………13
Figure 1.3: Principe de méthodes de dosage par compétition…………………………………….15
Figure 1.4 : Réaction in vitro dite "Sandwich"…………………………………………………...16
Figure 2.1 : Automate BRAHMS KRYPTOR compact plus……………………………………..20
Figure 2.2: Immunocomplexe……………………………………………………………………..21
Figure 2.3: Accepteur non liée…………………………………………………………………….21

1
LISTE DES TABLEAUX

Liste des tableaux

Tableaux 1.1 : Classification des différents marqueurs tumoraux sériques………………………...2


Tableaux 1.2 : Les différents marqueurs tumoraux
sériques………………………………………...6
Tableaux 1.3 : L’utilité clinique des déférents MT
sériques……………………………......................10
Tableaux 1.4 : Relation entre les cancers les plus fréquents et les marqueurs tumoraux……….
….13
Tableaux 2.1 : Population étudiée dans le dépistage et le
diagnostic……………………………...19
Tableaux 2.2 : Taux de CA 125 et CA 19.9 dans les différentes phases…………………………...24
Tableaux 2.3 : Taux de CA 125 et CA 19.9 dans le cas d’une récidive……………………………27
Tableaux 2.4 : Taux de CA 125 au cours de
suivi………………………………………………….28
Tableaux 3.1 : Dosage de CA 125 et de CA 19.9 chez des témoins (sains)……………..…(Annexe)
Tableaux 3.2: Dosage de CA 125 et de Ca 19.9 chez des patientes non cancéreuses…...…(Annexe)
Tableaux 3.3 : Dosage de CA 125 et de CA 19.9 chez des patientes présentent un cancer de
l’ovaire…………………………………………………………………………………….…(Annexe)

1
LISTE DES ABREVITIONS

Liste des abréviations

°  Degré HCG Hormone Chronique


Gonadotrope
5H T 5-HydroxyTryptamines HIV Virus de l'Immunodéficience
Humaine
a nombre de vrais positif HE4 Protéine Epididymaire
Humaine de type 4
125
AC Anti corps I  iode 125
AC* Anti corps marquer IC Immun-Complexes
ACE Antigène carcino- IRMA Immuno Radio Metric Assay
embryonnaire
ACm Anticorps monoclonaux KD Kilo Dalton
Adéno Ca Adénocarcinome l Littre
AFP Alpha-fœtoprotéine LASA Acide Sialique lié Aux lipides
Ag Antigéne LDH Lactate déshydrogénase
Ag* Antigéne marquer LH L’hormone lutéinisante
al les autres M  Ménopause
AMC Association Médical Canadien ml Millilitre
APUD Amine Precursor Uptake MT Marqueur Tumoral ou
Décarboxylation Marqueurs Tumoraux
b nombre de faux positif min Minute
Β Béta ng Nano-gramme
BGP-1  Glycoprotéine biliaire -1 nmol Nano mole
c nombre de vrais négatif
C Celsius NFA Antigène Fécaux Normaux
CA 50 Carbohydrate Antigène 50 NSE Neuron Specific Enolase
CA 15.3  Carbohydrate Antigène 15.3 OMS Organisation Mondiale de la
santé
CA 19.9  Carbohydrate Antigène19.9 ORL Oto Rhino Laryngologie
CA 72-4 Carbohydrate Antigène 72-4 PAL Phosphatase acide alcaline
CA 125 Carbohydrate Antigène 125 PAP Phosphatase Acide Prostatique
CD Cluster de Différenciation Pré-pro- Précurseurs du l’Antigène
PSA spécifique de la prostate
Cellules C Cellules qui secrètent la PSA Antigène spécifique de la
calcitonine prostate
CHC Carcinome hépatocellulaire RIA Radio Immuno Assay
CHU Centre Hospitalière RLA Radio Legand Assay
Universitaire

CLIA Chimi Lumino Immuno Assay Ru Ruthénium


CPMC  Centre Pierre et Marie Curie
CPNPC Cancer du Poumon Non à SCC Squamous Cell Carcinoma
Petites Cellules
CK19 Cyto-Kératine 19 Se Sensibilité
d  nombre de faux positif Sp  Spécificité
DCP Prothrombine décarboxylée TAG Tumor Associated
Glycoprotéine
ECL Electro Chimie Luminescence TATI Tumor Associated Trypsin
Inhibitor
1
LISTE DES ABREVITIONS
ELISA Enzyme Linked Immuno Assay TCT Tyro-Calcitonine
F Femmes TG Thyroglobuline
FIA Fluoro Immuno Assay TPA Tissue Polypeptide Antigène
FN Faux négatif TRACE Time Resolved Amplified
Cryptate Emission
FP Faux positif TSH Hormone Hyréo Stimulante
FSH Hormone Folliculo Stimulante µ Micro
g  Gramme VN Vrai négatif
GICA  Gastro-intestinal Carbohydrate VP Vrai positif
antigène
3
H Tritium

2
LISTE DES ABREVITIONS

1
INTRODUCTION

Introduction:

Le cancer est un problème majeur de la santé publique dans le monde, cela est confirmé
par les statistiques de l’OMS (Organisation Mondiale de Santé) en 2012 : le nombre de nouveaux
cas de cancer est estimé à 14, 1 millions et le nombre de décès à 8, 2 millions. En Algérie, les
registres de cancer reconnus par les instances internationales, confirment cette tendance :
actuellement environ 45 000 nouveaux cas de cancer par an, avec 24 000 décès. Ces chiffres
placent cette maladie au premier rang des préoccupations nationales. Il sera donc nécessaire,
d’améliorer la prise en charge du cancer, au cours de différentes étapes de la maladie:
le dépistage, le diagnostic, le traitement et le suivi thérapeutique. Le plan national de lutte contre
le cancer 2015- 2019 et venue pour ça ; Il vise à réduire la mortalité du cancer en Algérie et cela
fait intervenir différents examens : anatomo-pathologie, imagerie médicale et examens
biologiques. Parmi les examens biologiques on distingue le dosage des marqueurs tumoraux
sériques.
Les marqueurs tumoraux sériques sont des substances biochimiques produites en petite
quantité par les tissus sains et en excès par les tissus cancéreux : dont leur concentration
sanguine peut être corrélée au développement de la tumeur. Ils sont dosés par différentes
techniques de laboratoire, le plus souvent des immuno-analyses.
Le dosage des marqueurs tumoraux offre au clinicien des informations, qui permettent de
piloter la stratégie thérapeutique contre les tumeurs. Ces informations supposent le dialogue
Clinicien/ Biologiste pour optimiser l’intérêt du dosage des marqueurs tumoraux sériques,
cependant, pour le moment, leur faible degré de sensibilité et de spécificité rend encore difficile
leur utilisation pour le dépistage et le diagnostic, alors que l’utilisation pour le suivi est déjà
couramment pratiquée.
Notre étude vise à explorer l’intérêt de dosage des marqueurs tumoraux sérique au cours
des pathologies tumoraux. Nous nous sommes fixés comme objectif l’évaluation de l’intérêt des
marqueurs tumoraux sériques de différents cancers, aux différentes étapes de la prise en charge:
 Le dépistage et le diagnostic : en fonction des résultats de l’étude de sensibilité et de
spécificité.
 Le suivi thérapeutique des patients cancéreux et la détection de récidive.
Notre mémoire est composé de deux parties : une partie théorique et une partie pratique
suivie d’une conclusion générale. Les deux parties sont présentées comme suit:
Partie théorique : comporte les différents marqueurs tumoraux sériques : définition
classification ; les critères de l’évaluation leur applications cliniques ainsi les méthodes de
dosage.
Partie pratique : contient les résultats obtenus de l’étude de l’intérêt de CA125, et de CA19-9
dans le cancer de l’ovaire. L’étude a été effectuée au niveau du laboratoire de Biochimie (Pr
CHIKOUCHE) Centre Pierre et Marie Curie premier centre de lutte contre le cancer en Algérie,
pendant 4 mois.
PROBLÉMATIQUE ET HYPOTHÈSE

Problématique:
Qu’elle est l’utilité du dosage des Marqueurs Tumoraux Sérique ainsi que leur degré
de sensibilité et spécificité en fonction des différents types de cancer.

Exemple d’étude : le « CA 125 » et le « CA 19.9 » dans le cancer de l’ovaire.

Hypothèse:
Le dosage de Marqueurs Tumoraux Sériques est utile à différentes étapes de la prise
en charge des patients cancéreux : au dépistage et diagnostic du cancer, à l’évaluation de
l’efficacité des traitements ou encore lors de la surveillance de ces patients post thérapeutique
(détection d’une récidive).

Il existe des marqueurs tumoraux sériques spécifiques et autre non spécifiques à un


cancer d’où leur utilité limitée.
PARTIE THÉORIQUE
PARTIE THÉORIQUE

1. Généralité sur les marqueurs tumoraux sériques:

De nombreuses substances présentes en quantité plus importante chez le sujet cancéreux que
chez le sujet sain sont utilisées comme marqueurs tumoraux, le dosage de ces marqueurs
représentent l’un des examens biologiques indispensables dans le bilan des patients cancéreux ;
selon la nature de cancer, il existe un ou plusieurs marqueurs tumoraux, certains sont communs à
plusieurs types de tumeurs d’autre sont spécifiques à un cancer en particulière, ainsi qu’il
n’existe pas de marqueur unique pour tous les cancers.

1.1. Historique :

Historiquement, le premier marqueur tumoral a été décrit en 1848 par Henry BENSE JONES
qui rapporté la présence d’une protéine anormal (protéine de Bense Jones) dans les urines des
patients atteints de myélome. (DOMINIQU, 2008), (Option Bio, 20011)

En 1938 la phosphatase acide prostatique (PAP) a été détectée dans le sérum des patients par
GUTMAN.

En 1944 la découverte de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) par PEDERSEN chez les bovidés et


retrouvée en 1956 par BERGSTRAND et CZAR chez l’homme. (BASUYAU, 2005)

En 1965, le docteur GOLD et son collègue le docteur FREEDMAN, publiaient un article


déterminant au sujet de leur découverte révolutionnaire de l’antigène carcino-embryonnaire
(ACE), le premier marqueur tumoral humain cliniquement utile. (AMC, 2010)

En 1975 est apparue la technique des anticorps monoclonaux (Acm) permettant la caractérisation
de nombreux marqueurs tumoraux et le développement de leur dosage.

En 1979 le CA19-9 est isolé pour la première fois par KOPROWSKI à partir
d’une tumeur maligne du côlon. (PROST, 2002) 

En 1979, aussi, le PSA est découvert par WANG et COLL, puis en 1980 il est reconnu comme
un marqueur sérique circulant du cancer de la prostate par KURYAMA. (SCHILL, 2008)

En 1981 la découverte de CA 125, puis en 1984 la découverte de CA 15-3 par KUFE et coll.
(BEAUDONNET, 1996)

En1985 est décrit pour la première fois l’intérêt pronostic de l’amplification ou de l’hyper
expression de certains oncogènes. Le développement récent de la protéomique permet
d’envisager de nouveaux marqueurs tumoraux pour lesquelles le développement d’Acm
spécifiques permettra un dosage simple et fiable. (SCHILL, 2008)

1
PARTIE THÉORIQUE
1.2. Définition:

Par rapport au Biomarker Définition Working Group (1998): Un marqueur ou


biomarqueur est une molécule caractéristique objectivement mesurée (avec une précision et une
reproductibilité suffisantes) et évaluée comme un indicateur d’un processus normal ou
pathologique ou de la réponse à des agents pharmacologique. (MERLIN, 2014)

Les marqueurs tumoraux sériques sont des molécules biologiques, de différentes natures
(ils peuvent être des protéines, des glycoprotéines ou des peptides), produites et sécrétées par les
tissus tumoraux ou par les tissus sains en réponse d’une prolifération tumorale. Ils peuvent être
détectés, aux niveaux des liquides corporels (sang, urines, ascite…) par diverses techniques de
laboratoire (le plus souvent des immunodosages). (CHIRIFI, 2013)

Les taux sériques des marqueurs tumoraux sont influencés par les caractéristiques de la tumeur
(différenciation tumorale):
 Son poids,
 Son activité métabolique,
 Son irrigation, vascularisation ;
 La libération de marqueur en raison de sécrétion, nécrose, apoptose.
2. Classification des marqueurs tumoraux sériques:

La nature des marqueurs tumoraux sériques est très différente, ils peuvent être :

1. Antigènes carbo-hydratés (Cancer Antigènes, Carcinomes Antigènes): CA 125, CA 19-9,


CA 15-3, CA 50, CA 72-4
Des antigènes reconnus par des anticorps monoclonaux produits par différents types de tumeurs
(principalement les tumeurs de tube digestifs).

2. Antigènes onco-fœtaux: ACE, AFP


Des protéines présentes en abondance chez l’embryon et le fœtus et leur taux diminue fortement après la
naissance ; Et il peut augmenter de façon anormale chez l'adulte lors de pathologies néoplasiques.

3. Enzymes: PSA, NSE, SCC, LDH, PAL, Phosphatase acide…


Des enzymes fabriquer par les cellules sain avec un taux normal et qu’il augment au cours d’un cancer.

4. Hormones: HCG, TCT, 5 HT, Catécholamines


Des hormones secrétés par la tumeur soit d’une façon eutopique (lorsque la tumeur sécrète
une hormone habituellement sécrétée par le tissu sain) ou d’une façon ectopique (lorsqu'une tumeur sécrète
des molécules proches des hormones naturelles).

5. Protéines sériques: CYFRA 21-1, β -2-microglobuline, TG, HE4, DCP


Des protéines peuvent sécrétées dans certains cancers

6. Autre: LASA, TATI, TPA, Fibronectine

Tableaux 1.1 : Classification des différents marqueurs tumoraux sériques

2
PARTIE THÉORIQUE
3. Les principaux marqueurs tumoraux sériques

On peut répertoire actuellement 10 principaux marqueurs tumoraux sériques couramment


utilisés ; Pour chaque marqueurs on précisera sa nature, son lieu de synthèse sa présence normal
dans l’organisme, les pathologies bénignes ou malignes dont il peut être augmenté.

3.1. Cancer Antigène 125 (CA 125)


Le CA 125 est un antigène glycoprotéique circulant, de la famille des mucines, lié à
l’épithélium cœlomique, d’un poids moléculaire de l’ordre de 200 KD, reconnu par un anticorps
monoclonal OC 125 dirigé contre des cellules humaines de cancer ovarien. Son taux sanguin
normal est inférieur à 35 UI/ml. (MASSART; KUBAB, 2009)
Le CA 125 est le meilleur marqueur des cancers ovariens, mais des valeurs élevées s’observent
également dans des cancers du côlon ou de sein métastasés.
Des taux augmentés de CA 125 peuvent être rencontrés, également, dans l’affection pelvienne
inflammatoire, les endométrioses, les pancréatites chroniques, les hépatites chroniques, les
cirrhoses et le 3éme trimestre de grossesses. (KUBAB, 2009)

3.2. Cancer Antigène 19-9 (CA 19-9)


Le CA 19-9 appelé aussi GICA (Gastro-Intestinal Carbohydrate Antigène) est un
antigène polysaccaridique présent sur les mucines de haut poids moléculaires (200 à 800 KDa) et
de structure identique à celle l’antigène du groupe sanguin Lwis a ; il est définie par sa
reconnaissance immunologique avec l’anticorps 1 116 NS 19-9.
Le CA 19-9 est une glycoprotéine synthétisé par les cellules pancréatiques, par les conduits
biliaires interlobulaires ainsi que par l'épithélium gastrique, colique, endométrique et salivaire. Il
est le marqueur privilégié des cancers digestifs (Pancréas, voies biliaires, estomac, colon,
rectum) mais il peut être aussi augmenté dans d’autres pathologies cancéreuses (bronchiques,
mammaires et cancer de l’ovaire de type mucineux).
Le taux sanguin normal de CA 19-9 est inférieur à 37 UI/ml, Ce taux augmente généralement en
cas de maladies inflammatoires bénignes d'origine digestive. (KUBAB, 2009) ; (Biomnis, 2012)

3.3. Cancer antigène 15-3 (CA 15-3)


Le CA15-3 est un antigène circulant reconnu par deux anticorps monoclonaux (115 D8
et DF3) reconnaissants des épitropes répétitifs de glycoprotéines d’un poids moléculaire de
l’ordre de 400 KD appartenant à la famille des mucines épithéliales polymorphes, l’un dirigé
contre une fraction riche en antigènes membranaires de cancers du sein, l’autre contre les
lipoprotéines du lait humain ; Il est le marqueur le plus spécifique du cancer du sein.
Le taux sanguin normal de ce marqueur est inférieur à 30 UI/ml ; Il s’élève à des taux supérieurs
à 100 UI/ml dans 75 à 90% des cas de cancer du sein métastasés.
Des taux élevés, mais inférieurs à 50 UI/ml, s’observent également dans les cancers de l’ovaire
et des poumons ainsi que dans les hépatites chroniques, les cirrhoses et certaines maladies auto-
immunes. (KUBAB, 2009) ; (CHIRIFI, 2013)

3.4. Antigène Carcino-Embryonnaire (ACE)


L’ACE est une glycoprotéine oncofœtal, hydrosoluble, d’un poids moléculaire de 180
KDa, d’origine embryonnaire ; C’est un antigène circulant reconnu par un anticorps dirigé contre
un antigène de la muqueuse colique embryonnaire. (MASSART, 2009)

3
PARTIE THÉORIQUE
La synthèse de l’ACE s’arrête ou diminue de façon importante dès la naissance. Chez l’adulte,
que de faibles quantités de cette glycoprotéine embryonnaire sont excrétées par les épithéliums
glandulaires d’où taux sérique inférieur à 4 ng/ml. Ainsi il augmente dans les tumeurs
digestives, pulmonaires, mammaires et ovariennes.
Des valeurs de l’ordre de 5,5 à 30 ng/ml sont observés chez les fumeurs, les insuffisant rénaux,
chez certaines personnes atteintes de lésions inflammatoires de l’intestin, de polypes coliques, de
pancréatites et dans l’alcoolisme chronique. (KUBAB, 2009) ; (CHIRIFI, 2013)

3.5. Alpha-fœtoprotéine (AFP)


L’AFP est une glycoprotéine oncofœtale (protéine plasmatique majeure du sérum fœtal,
d’où son nom), d’un poids moléculaire de 69 kDa dont la structure est proche de celle de
l’albumine. Elle est synthétisée par la membrane vitelline, puis par le foie et l’intestin du fœtus,
ou elle présente une grande hétérogénéité liée à la taille (mono, bi ou trimère), à la charge
(sialylation de la molécule) et à la structure glycanique de la molécule.
Elle passe dans le sang maternel ou son taux maximum est atteint vers la 32 e semaine de la
grossesse. Sa concentration à la naissance est très élevée et décroit rapidement pour atteindre en
un an les valeurs usuelles de l’adulte.
Le sérum de l’adulte normal ne contient plus que de très faibles quantités d’AFP dont la
concentration normale est inférieure à 13 ng/ml. Sa réapparition chez l’enfant ou chez l’adulte
s’observe dans des carcinomes hépatocellulaires (CHC) et des tératomes testiculaires, sans doute
en raison d’une dérépression du gène codant pour cette protéine.
On retrouve ainsi une augmentation de concentration plasmatique de l’AFP au cours de la
grossesse, des hépatites et des cirrhoses. (MASSART, 2009) ; (KUBAB, 2009)

3.6. L’Antigène spécifique de la prostate "PSA"


Le PSA est une glycoprotéine de faible poids moléculaire 33KDa, de type sérine
protéase, d’activité enzymatique de type chymotrypsine. Elle est produite exclusivement par les
cellules épithéliales du tissu prostatique et normalement secrétés, dans le système canalaire
prostatique, mais de faibles quantités diffusent dans le plasma. Environ 30% du PSA sérique
circule sous forme libre et 70% sous forme liée à des inhibiteurs de protéase dont l’α 2-
macroglobuline et l’α 1-antichymotrypsine. Le dosage du PSA total est la somme du
PSA libre et du PSA lié à l’α 1-antichymotrypsine, la liaison du PSA à l’α2-macroglobuline
masquant tous les sites antigénique du PSA et empêchant son accessibilité aux immunodosages.
(MASSART, 2009)
Le PSA est le marqueur privilégié des cancers prostatiques. La valeur normale de PSA total est
inférieure à 4 ng/ml. Lorsque le PSA total est compris entre 4 et 20 ng/ml, il est indiqué de doser
le PSA libre.
Des taux élevé sont observés dans les adénomes, lors d’un toucher rectal ou d’un sondage
vésical. (KUBAB, 2009)  ; (CHIRIFI, 2013)

3.7. Enolase Neuro-Spécifique (Neuron Specific Enolase) "NSE"


Le NSE est une enzyme glycolytique, d’un poids moléculaire est d’environ 95 KDa,
synthétisée par les neurones, les cellules neuroendocrines et les tumeurs qui en drivent,
Retrouvées dans les tissus nerveux périphériques et les tissus endocriniens, en particulier dans
les cellules du système APUD (Amine Precursor Uptake Décarboxylation) sous la forme de
dimères αγ et γγ.
4
PARTIE THÉORIQUE
Son taux sanguin normal est inférieur à 12,5 ng/ml. Il constitue un marqueur des tumeurs
neuroendocrines et des cancers pulmonaires à petites cellules.
Son taux augmente dans les affections pulmonaires bénignes et dans les phéochromocytomes.
(KUBAB, 2009) (DEMEDTS, 1997)

3.8. Squamous Cell Carcinoma "SCC"


Le SCC est présent dans les épithéliums pavimenteux, en particulier dans l’épithélium
squameux différencié du tractus génital féminin normal.
Son taux sérique normal est inférieur à 1.9 ng/ml ; Il s’élève au cours de cancers du col utérin,
dans le cancer du pharynx, de la langue ainsi que dans les cancers ORL et pulmonaire.
Des taux élevé sont observés dans les broncho-pneumopathies obstructives et l’asthme.
(KUBAB, 2009)

3.9. Hormone Chronique Gonadotrope "HCG" et la chaine β libre "βHCG"


L’HCG est une hormone produit par le placenta normal, et qui atteint un maximum de
concentration plasmatique vert la 8éme semaine de grossesse. L’HCG est constituée de deux sous-
unités, α et β, la sous-unité α est identique à celle des hormones LH, FSH et TSH; la sous-unité
β, en revanche, est spécifique de l’HCG et c’est donc elle que l’on mesure dans les dosages
correspondants. (Durand, 2008)
Le taux sanguin normal de βHCG est inférieur à 4 UI/ml. En dehors de la grossesse, la mise en
évidence d’ HCG dans le plasma, à tout autre moment, indique la présence de tissu
trophoblastique anormale ou d’une tumeur sécrétant l’hormone de façon ectopique.
La β-HCG est un marqueur tumoral des tumeurs testiculaires et placentaires. (KUBAB, 2009)

3.10. Cytokératine fragment (Cyfra 21-1):


Le Cyfra 21-1 est un fragment de la cytokératine 19 (CK19) de poids moléculaire de 40
KDa. Les cytokératines sont des protéines cytosoliques des cellules épithéliales, libérés dans le
sang sous forme de fragments solubles suite à la nécrose ou la lyse tissulaire donc accessibles au
dosage.
Le Cyfra 21-1 est défini en utilisant deux anticorps monoclonaux, BM 19-21, et KS 19-1, qui
reconnaissent un ensemble de molécules immunoréactives du fragment de CK19.
Le taux normal de Cyfra 21-1 dans le sang est inférieur à 3.3 ng/ml. Des taux supérieurs à 30
ng/ml sont en faveur d’un cancer pulmonaire et un cancer de la vessie.
Le taux de Cyfra 21-1 n’est pas influencé par le tabagisme ; des concentrations légèrement
élevées, jusqu’à 10 ng/ml, sont en relation avec les affections pulmonaire bénignes (pneumonie,
tuberculose, sarcoïdose, bronchite chronique, asthme bronchique, emphysème). (KUBAB, 2009) ;
(Masson D, 2001)

5
PARTIE THÉORIQUE
Cancers
Valeurs de Autres circonstances au cours desquelles
MT principalement
référence le MT peut être augmenté
associés
Pancréatites chroniques
Affections pelviennes inflammatoires
Hépatites chroniques
125ss CA 125 Cancer du l’ovaire < 35 UI/ml
Endométrioses
Cirrhoses
3éme trimestre de la Grossesses
Cancers de pancréas
Cancers digestifs
Obstructions biliaires Pancréatites
CA19.9 Cancer de l’ovaire < 37 UI/ml
Cirrhoses
mucineux

Cancers du poumon
CA15.3 Cancers du sein < 30 UI/ml
Cancers du l’ovaire
Carcinome
Hépatocellulaire
AFP < 13 ng/ml Cancers médullaires de la thyroïde
Cancers de
testicules
Polypes coniques pancréatites Lésions
Cancers digestifs
inflammatoires de l’intestin
Cancers pulmonaire
Alcoolisme chronique
ACE Cancer mammaires < 4 ng/ml
Insuffisants rénales
Cancer de l’ovaire
Tabagisme
séreux

PSAT< 4 Adénome
PSA Cancers de prostate ng/ml Toucher rectal
Sondage vésical
Tumeurs
neuroendocrines < 12.5
NSE Affections Pulmonaires bénignes
Cancer pulmonaire ng/ml
à petites cellules
Cancers du col de
l'utérus, du
l'œsophage, du la Broncho- pneumopathie obstructives
SCC < 1.9 ng/ml
tête, du cou, et du Asthme
poumon
Cancer d’ORL.
Tumeurs
β-HCG placentaires et < 4 UI/ml La grossesse
testiculaires
Cancer pulmonaire
Cyfra
Cancer de la vessie < 3,3 ng/ml Affections Pulmonaires bénignes
21-1

6
PARTIE THÉORIQUE

Tableaux 1.2  : Les différents marqueurs tumoraux sériques.

4. Les critères et l’évaluation des marqueurs tumoraux 

L’aptitude d’un marqueur tumoral à identifier précisément les personnes atteintes et non
atteintes par la maladie corresponde à la validité de sa sensibilité et sa spécificité.

4.1. Sensibilité (Se)


7
PARTIE THÉORIQUE
La sensibilité est la proportion de vrai malade dont le résultat du test est positif ; Ou la
capacité d’un test à donner un résultat positif quand la maladie est présente.

Dans le langage des probabilités, la sensibilité mesure la probabilité conditionnelle que le test
soit positif lorsque la maladie est présente. Elle est estimée par la proportion de résultats positifs
par suite de l’application du test à un groupe d’individus reconnus comme ayant la maladie.
(CLAUDE, 1987), (HARVEY, 2002)

La sensibilité s’évalue par l’étude d’une population de malades permettant de définir :

 Vrai positif (VP): patients ayant un dosage supérieur au seuil décisionnel adopté pour
le marqueur expertisé.
 Faux négatif (FN): patients ayant un dosage inférieur au seuil décisionnel adopté pour
le marqueur expertisé. (LARSEN, 2005)

Malades Non- Total


malades
Positif a b a+ b
Négatif c d c+ d
Total a+ c b+ d Total

4.2. Spécificité (Sp)


La spécificité est la proportion de non-malade dont le résultat du test est négatif ; Ou la
capacité d’un test de donner un résultat négatif quand la maladie est absente.

Dans le langage des probabilités, la spécificité mesure la probabilité conditionnelle que le test
soit négatif lorsque la maladie est absente. Elle est estimée par la proportion de résultats négatifs
conséquemment à l’application du test à un groupe d’individu reconnus comme n’ayant pas la
maladie. (LAPOINTE, 1987), (HARVEY, 2002)

La spécificité s’évalue par étude d’une population de sujets sains (non-malades) permettant de
définir :

 Vrai négatif (VN): sujets ayant un dosage inférieur au seuil décisionnel adopté pour le
marqueur expertisé ;
 Faux positif (FP): sujets ayant un dosage supérieur au seuil décisionnel adopté pour le
marqueur expertisé.

Malades Non- malades Total


Positif a b a+ b
Négatif c d c+ d
Total a+ c b+ d Total

8
PARTIE THÉORIQUE
4.3. Le marqueur tumoral idéal
Un marqueur tumoral idéal devrait identifier le néoplasie et piloter la thérapie. Le
marqueur idéal devrait être sensible à 100% (c’est-à-dire s’élever chaque fois que la tumeur est
présente) et spécifique à 100% (c’est-à-dire ne s’élève que dans les cas où cette tumeur est
présente) ; Ainsi un marqueur tumoral doit remplir les conditions suivantes :
1. Reconnaître seulement les "vrais malades" ; pas de faux positifs;
2. Détecter tous les malades ; pas de faux négatifs ;
3. Détecter les lésions malignes à un stade précoce,
4. Distinguer les différents types de malignité,
5. Aider à déterminer le stade de la maladie,
6. Suivre le déroulement clinique d’une malignité connue.
Or un tel marqueur n’existe pas. (LANSAC, 2002)

Figure 1.1 : Caractéristiques d’un marqueur tumoral idéal (DUCREUX, 2010, p 186)

5. L’utilité des marqueurs tumoraux sériques

La recherche et le dosage des marqueurs tumoraux ont contribué dans des situations
cliniques très diverses pour le dépistage, le diagnostic, l’appréciation du stade, le pronostic, la
surveillance du traitement et la détection des récidives.

 Dépistage:
En dépistage il est impossible d’utiliser les dosages des MT dans la population générale
asymptomatique (problèmes de Sensibilité et Spécificité cliniques, prévalence de la maladie
9
PARTIE THÉORIQUE
insuffisante). Il existe une exception, le dosage de PSA dans le cancer de la prostate et AFP pour
les Carcinomes hépatocellulaires.
En revanche, la situation est différente si l’on considère une population limitée, à haut risque de
cancer : la prévalence de la maladie devient importante et le dosage du MT précieux et
indiscutable. C’est le cas pour le cancer de l’ovaire, avec le dosage du CA 125 dans les familles
à risque.

 Diagnostic:
Le dosage des MT sériques ne peut être envisagé que dans le cadre d’aide ou d’orientation
diagnostique, cette utilisation est différente du dépistage de masse dans la mesure ou un certain
nombre de symptômes font suspecter la présence d’une pathologie tumorale.
En revanche, il est totalement inutile de faire une batterie de différents marqueurs tumoraux,
hormis comme aide au diagnostic dans le cas d’une métastase d’un carcinome d’origine
inconnue.
Le diagnostic des maladies cancéreuses ce fait par l’examen anatomopathologique.

 Stade évolutif et pronostic du cancer:


Les MT sériques sont très utiles pour préciser le stade évolutif du cancer (déterminer jusqu’où le
cancer s’est propagé dans d’autres tissus ou organes) et évaluer son pronostic car leur
concentration initiale est un bon indicateur de la masse tumorale et constitue souvent un facteur
pronostique reconnu. C’est le cas notamment du PSA dans les cancers de la prostate et de l’ACE
dans les cancers colorectaux. (SCHILLINGER, 2011)

 Suivi du traitement:
La plupart des MT sont surtout utiles pour la surveillance des patients au cours de leur
traitement. L’évaluation biologique précoce de l’efficacité thérapeutique est de nature à
permettre une meilleure gestion des différentes lignes de traitement et de déceler des signes de
progression ou de rémission partielle. (SCHILLINGER, 2011)

 Détection des récidives:


Les marqueurs tumoraux sont le premier signe de l’apparition d’une récidive et cela souvent
plusieurs mois avant même sa révélation clinique. (HARVEY, 2002) 

Indication de MT
MT Dépistage Diagnostic Surveillance Pronostic
sérique
CA 125 Cancer de l’ovaire 
CA 19-9 Cancer du pancréas 
CA 15-3 Cancer du sein 
ACE Tumeurs épithéliales 
Carcinomes
  
hépatocellulaires
AFP
Tumeurs germinales  
PSA Cancer de la prostate  
10
PARTIE THÉORIQUE

Cancer bronchique à
NSE  
petites cellules
Carcinome pulmonaire
non à petites cellules
SCC 
Cancer épidermoїde du
col de l’utérus

β HCG Choriocarcinome   

Cancer de la vessie
CYFRA
Carcinome pulmonaire 
21-1
non à petites cellules

Tableaux 1.3  : L’utilité clinique des déférents MT sériques.

6. Les applications cliniques des principaux marqueurs tumoraux sériques

Bien que la plupart des marqueurs tumoraux manquent de sensibilité et de spécificité un


certain nombre de MT est actuellement utilisé de façon courantes dans le diagnostic, pronostic,
et surtout le suivie de la réponse thérapeutique et la détection de la récidive.
On précisera ci-dessous l’utilité des principaux marqueurs tumoraux sérique qu’on a déjà
définie. (KRYPTORE Systems Assays and Consumables, 2014), (KUBAB, 2008)

6.1. CA125
Il n'est pas recommandé d'utiliser le dosage du CA 125 comme test de dépistage du cancer de
l'ovaire. Son intérêt clinique est dans:
 Le diagnostic différentiel des tumeurs de l'ovaire ;
 L’évaluation de l'efficacité du traitement initial ;
 La détection précoce de récidives ou de métastases ;
 La décision d'une opération chirurgicale de révision ;
 Le suivi à long terme des patients en rémission.

6.2. CA19.9
Le dosage de CA19.9 ne doit en aucun cas être considéré comme un test de dépistage du cancer.
Son intérêt clinique est dans:
 Le diagnostic, suivi et contrôle thérapeutique chez les patients atteints de cancer du
pancréas du type excrétoire, de cancer hépatobiliaire et de cancer de l'estomac ;
 Le suivie des cancers colorectaux ;
 La surveillance poste opératoire des cancers gastriques et des cancers mucineux de
l’ovaire ;
 La détection précoce de maladie récidivante ou de métastases.

11
PARTIE THÉORIQUE
6.3. CA 15.3
Le dosage de CA15.3 n’est pas considéré comme un test de dépistage ; Sont intérêt dans le
cancer de sein est dans:
 La détermination du pronostic de la maladie ;
 Le diagnostic précoce de rechute ou de métastase ;
 L’évaluation de l’efficacité thérapeutique ;

6.4. ACE
Actuellement, l'intérêt clinique du dosage de l’ACE est essentiellement établi dans le domaine
des cancers colorectaux (cancers digestifs en général):
 Il permet de déterminer le stade de la maladie et son pronostic ;
 Il permet de surveiller l'efficacité thérapeutique ;
 Il se révèle d'un intérêt dans le diagnostic de rechute.
Dans les domaines du cancer du sein et du cancer du poumon, la concentration en ACE est liée à
la dissémination métastatique et ses variations sont considérées comme des indicateurs utiles lors
de la surveillance de la réponse du patient à la thérapie.
Enfin, l'association de l’ACE et de la Thyrocalcitonine facilite l'établissement du diagnostic de
cancer médullaire de la thyroïde et son suivi.

6.5. AFP
Le dosage de l'AFP est important en cancérologie, il sert au dépistage, diagnostic et au suivi
post-traitement des affections suivantes:
 Hépatomes, en particulier à la suite d'une cirrhose du foie,
 Tous les tératocarcinomes, en particulier des testicules et des ovaires,
 Métastases du foie dans différents cancers, en particulier ceux du tube digestif.

6.6. PSA
Le dosage du PSA trouve sa place à tous les stades du cancer de la prostate:
 Dépistage du cancer de la prostate ;
 Bilan d’extension du cancer avant prostatectomie ;
 Surveillance et suivi après prostatectomie ; radiothérapie et après hormonothérapie en cas
de métastases.

6.7. NSE
L’utilisation clinique de la NSE est :
 Le diagnostic différentiel de cancer pulmonaire à petites cellules (CPC) ;
 Suivi et contrôle thérapeutique de CPC des neuroblastomes.

6.8. βHCG
En cancérologie le dosage de βHCG permet :
 D’établir un diagnostic différentiel entre une grossesse normale, une tumeur bénigne et
une tumeur du placenta ;
 D’améliorer le diagnostic des tumeurs testiculaires ;
 De surveiller les malades traités pour une tumeur placentaire ou gonadique ;

12
PARTIE THÉORIQUE
6.9. CYFRA 21-1
Le CYFRA 21-1 est un marqueur tumoral utilisé dans:
 La surveillance thérapeutique et le suivi des patients souffrants d'un cancer du poumon
non à petites cellules (CPNPC) ;
 Le facteur pronostic pour le CPNPC ;
 Le contrôle de suivi pour le cancer de la vessie urinaire.

6.10. SCC
Le manque de spécificité du SCC explique son utilisation préférentielle dans :
 Le suivi et la surveillance thérapeutique des patientes porteuses d’un cancer du col de
l’utérus ;
 La différenciation des patients présentant un risque de métastase des nœuds lymphatiques
de celle ne présentant pas ce risque.

Figure 1.2 : Répartition des MT selon le type de cancer (M.-F  Pichon  et coll 2007)

Organe atteint de cancer MT associés

Ovaires CA 125- CA 19.9 -AFP - βHCG –ACE

Foie AFP – ACE

Tube digestif CA 19.9- ACE

13
PARTIE THÉORIQUE
Prostate PSA

Testicules βHCG - AFP –ACE

Oesophage SCC - ACE

Seins CA 15.3 – ACE

Poumons NSE  - Cyfra 21.1- ACE – SCC

Utérus SCC – ACE

Tableaux 1.4 : Relation entre les cancers les plus fréquents et les marqueurs tumoraux

7. Techniques de dosage des marqueurs tumoraux

Les techniques les plus répandues et les plus utilisées sont les méthodes immunologiques.
(DUBOIS, 2000)

7.1. Principe des immunodosages


Les MT sériques sont qualifiées d’Ag et ils sont reconnus par des Ac monoclonaux spécifiques
(contenus dans le réactif).
Ces méthodes mettent en jeu la réaction immunologique (le system antigène-anticorps) et un
traceur détectable permettant de révéler la liaison Ag-Ac spécifique.

7.2. Classification des méthodes employées dans les immunodosages


On peut dégager 05 critères pour décrire les immunodosages

Non compétitif (sandwich, immunométrique)


Type de dosage
Compétitif
L'existence ou non d'une Dosage en phase hétérogène +++ (avec séparation)
étape de séparation des Dosage en phase homogène (sans séparation) «Anciennes
formes liée et libre de l'H méthodes»
Radioélément « RIA » Marquage chaud

Enzyme « EIA »

Le système traceur Fluorescent « FIA »

ChimiLuminescent « CLIA » Marquage froid


ElectroChimiLuminescen « ECLIA »
Réaction en phase liquide
(anciennes)
Le support utilisé pour la
Réaction en phase solide +++ (Puits, billes,
réaction
microparticules)
l'ordre l'addition des réactifs Dosage en une étape (addition simultanée)

14
PARTIE THÉORIQUE
Dosage en deux étapes (addition séquentielle)

Plusieurs combinaisons sont possibles ; Exp : dosage immunoenzymatique chimilumunescant


par compétition en une étape.

Pour comparer les différentes méthodes, on évalue :


- la sensibilité,
- la limite de détection ;
- la spécificité ;
- précision ;
- l’exactitude (la corrélation a une technique de référence);
- l’utilisation d’un standard de référence pour étalonner chaque dosage ;
- coût.

 Selon la nature du traceur on distingue :

Traceur
Traceur

Radioélément Fluorescent Enzyme Chimiluminescent Eléctrochimi-


Radioélément Fluorescent Enzyme Chimiluminescent Eléctrochimi-
RIA/IRMA FIA/IFMA
/IFMA RIA/ELISA CLIA luminescent
RIA/IRMA FIA RIA/ELISA CLIA luminescent
ECLIA
ECLIA

 Selon le type de dosage on distingue :

 Les méthodes par compétition 


 Les méthodes immunométriques= immunométrique = « sandwich »

Méthodes par compétition (par défaut d’Ac):

On met en présence :
- Un Ag libre (la molécule du MT à doser) ;
- Le même Ag préalablement marqué (Ag*) ;
- Un Ac dirigé contre ces Ag.

La concentration en Ac est inferieurs à la concentration totale en Ag, ce qui entraine une


compétition entre Ag libre et Ag marqué pour la fixation au Ac. d’où la réaction :

On maintient fixe la concentration en Ac et en molécules marqués, toute augmentation de la


concentration en Ag (molécule à doser) entraine l’augmentation de la concentration en complexe
15
PARTIE THÉORIQUE
Ag-Ac. Après un lavage, on mesure le signal émis par l’Ag marqué fixé sur l’Ac qui est
inversement proportionnel à la quantité du MT à doser.

Figure1.3: Principe de méthodes de dosage par compétition

Méthodes immunométriques à deux sites « Sandwiche » (par excès d’Ac):


On met en présence :

- Un Ag (la molécule du MT à doser) ;


- Un excès du premier Ac ou Ac liant (fixée sur un support) 
- Un deuxième Ac « marquer » qui va « s’accrocher » à Ag, le prenant ainsi en
« sandwiche ».

Après un lavage, on mesure le signal émis par l’Ac marqué fixé sur l’Ag qui est proportionnel à
la quantité du MT à doser.

Figure1.4 : Réaction in vitro dite "Sandwich"

Les méthodes par compétition sont de plus en plus remplacées par les méthodes
immunométriques en raison de leur meilleure spécificité et sensibilité :
 Augmentation de la spécificité : l’utilisation de deux Ac monoclonaux dirigés contre deux
épitopes antigénique différents améliore d’une façon très importante la reconnaissance
spécifiques de molécules
 Amélioration de la sensibilité : il est plus facile de détecter l'augmentation d'un signal
faible (cas des méthodes sandwich) que la diminution d'un signal élevé (cas des méthodes
compétitives)

16
PARTIE THÉORIQUE
7.3. Interférences dans le dosage des marqueurs tumoraux sériques

Le dosage de plusieurs marqueurs tumoraux sériques peut être influencé (augmenter de façon
transitoire ou plus ou moins longue) par différents facteurs comme:

 La phase aiguë de la thérapie, soit chirurgicale (Libération accrue des MT pendant les
manipulations chirurgicales) ou par chimiothérapie ou radiothérapie (Libération des
marqueurs tumoraux lors de la lyse cellulaire induite)
 Certaines actes médicaux (Toucher rectale, Biopsie), par les microlésions de l’organe
concerné, qui peuvent provoquer une libération accrue transitoire de marqueurs ;
 Certaine facteurs de perturbations tell que l’hémoglobine (>5g/l), Bilirubine
(>160µg/ml), Triglycéride (> 8g/l).

Ces nombreux risques d’interférences conduisent à donner des recommandations précises


pour l’utilisation des MT.

8. Recommandations pour l’utilisation des MT

Pour une bonne pratique de prescription des MT il faut :

 Faire attention au moment du prélèvement:


 Chimiothérapie (ne pas prélever juste après)
 Intervention chirurgicale (ne pas prélever juste après)
 Le PSA et toucher rectal
 Choisir le marqueur tumoral en fonction de la tumeur primitive et de son type
histologique ;
 Faire le dosage sanguin des MT de façon systématique et, si possible, en préopératoire et
après la chirurgie.
 Un premier résultat positif doit être vérifié sur un 2éme prélèvement.
 Pratiquer le dosage avant chaque cycle de traitement dans certaines maladies et tous les
trois ou quatre cycles dans d’autres (Tout dépend de la rapidité d’action attendue des
médicaments et de la vitesse de croissance de la maladie). Les concentrations obtenues
constituent des valeurs de références indispensables pour étudier l’évolution ultérieure du
MT.
 Éviter l’association de plusieurs MT sauf pour :
 Le choix du MT le plus sensible  en association avec le plus spécifique.
 La recherche d’un indicateur secondaire quand le MT habituel est non
informatif ;
 Le suivi d’une métastase d’origine inconnue ;
 Un cas de tumeurs hétérogènes associant plusieurs contingents cellulaires.
 Faire doser les MT au même laboratoire par la même technique, puisqu’il existe des
variabilités de résultat entre les différentes méthodes analytiques disponibles
 Interpréter le résultat d’un dosage d’un MT avec des données anatomo-pathologiques,
cliniques ; radiologiques et thérapeutiques ; en prenant en considération l’évolution de la
cinétique du MT.

Conclusion

17
PARTIE THÉORIQUE
Aucun marqueur tumoral sérique, disponible de nos jours, ne peut être considéré comme
un marqueur idéal montrant une très grande sensibilité et spécificité vis- à –vis d’un cancer
particulier. Les marqueurs tumoraux sériques sont pour le moment inadaptés pour le dépistage
précoce et le diagnostic des pathologies malignes (à l’exception de PSA dans le cancer de la
prostate et l’AFP pour le cancer du foie), avec un taux élevé de faux positif et de faux négatif
(faible sensibilité et spécificité). On peut en revanche les utiliser d’une manière ciblée pour la
surveillance et le suivi des traitements des maladies tumorales pour améliorer la prise en charge
des patients atteints de cancer.

Cependant, cette conclusion reste incomplète car toutes les possibilités n’ont pas été
explorées. Dans notre partie pratique, nous chercherons à vérifier l’intérêt de l’utilisation du
CA 125 et le CA 19.9 vis-à-vis cancer de l’ovaire.

18
PARTIE PRATIQUE
PARTIE PRATIQUE
Introduction
Dans le but de compléter notre étude théorique sur les marqueurs tumoraux sériques
(Sensibilité, Spécificité et Utilité), une étude pratique est effectuée au cours de notre stage
pratique au laboratoire de biochimie (Pr CHIKOUCHE) du Centre Pierre et Marie Curie d’Alger
sur la paillasse de dosage des marqueurs tumoraux, pendant 4 mois (de 1/2/2015 au 30/5/2015).

On a choisi comme marqueurs tumoraux le CA 125, et le CA 19.9 pour étudier leurs sensibilités
spécificités et utilités dans la prise en charge du cancer de l’ovaire. Ils sont actuellement les
marqueurs tumoraux le plus souvent prescrit dans le cadre de cette pathologie.

Le cancer de l’ovaire est une pathologie maligne qui touche les tissus des ovaires (organes
génitale de l’appareil reproducteur féminin), il se divise en plusieurs types histologiques:

 Cancer épithélial de l’ovaire (carcinome ovarien) se forme à partir des cellules de la


surface de l’ovaire, c’est le type le plus fréquent qui représente environ 90 % des
tumeurs ovariennes. dans ce groupe deux sous-types apparaissent :
- Les tumeurs séreuses
- les tumeurs mucineuses
 Cancers non épithéliaux de l’ovaire se forment à partir d’autres tissus de l’ovaire, dans ce
groupe deux sous-types apparaissent plus fréquemment :
- Les tumeurs germinales malignes
- Les tumeurs des cordons sexuels et du stroma.

Objectifs
L’objectif de notre étude est d’évaluer l’intérêt du CA 125 et de CA 19.9, dans le cancer de
l’ovaire:
 Dans le dépistage et le diagnostic en fonction des résultats de l’étude de sensibilité et de
spécificité.
 Dans le suivi des patientes atteintes de cancer de l’ovaire :
- Comme indicateur de l'efficacité thérapeutique après l’intervention et après les cures
de chimiothérapie,
- Comme élément de surveillance pour la détection d'une récidive.

1. Population étudiée

18
PARTIE PRATIQUE
1.1. Dans le dépistage et le diagnostic

La population étudiée est composé de 94 sujets de sexe féminin de différents âges réparties en :

 Malades ciblés: 34 femmes présentant un cancer de l’ovaire, d’âge moyen de 55 ans


avec des extrêmes de 24 et 77 ans.

 Témoins sains : 29 femmes d’âge moyen de 41 ans avec des extrêmes de 24 et 69 ans ;


Ces sujets ne sont atteints d’aucune affection.

 Témoins atteint d’autres pathologies que le cancer de l’ovaire : 31 femmes d’âge


moyen de 47 ans avec des extrêmes de 18 et 82 ans. Parmi ces femmes on a 16 femmes
atteintes d’une hépatite, 8 femmes présentent des pathologies colorectales, 5 femmes
présentant une affection gynécologiques et 2 femmes en 3éme trimestre de la grossesse.

Nombre Moyen d’âge Extrême d’âge


Sujet Sexe
des cas (ans) (ans)
Malades ciblés F 34 55 24-77
Témoins sain F 29 41 22-69
Témoins atteint d’autres pathologies F 31 47 18-82
Totale F 94 48 18-82

Tableaux 2.1 : Population étudiée dans le dépistage et le diagnostic

1.2. Dans le suivi de cancer de l’ovaire


La population étudiée est composée de 14 sujets de sexe féminin d’âge moyen de 57.5 ans
avec des extrêmes de 38 et 75 ans, obtenue d’une étude rétrospective sur dossiers des malades
présentant un cancer de l’ovaire, suivies au niveau du service d’Oncologie médicale du Centre
Pierre et Marie Curie.

2. Prélèvement des échantillons de dosage

Les prélèvements sont réalisés à partir de sang veineux recueilli sur tube héparine ; après
centrifugation (10 min à 4000 tours /min), le plasma est recueilli et conservé à + 4°C pendant
une semaine ou congelé à – 20°C pour une durée supérieur. Les prélèvements sont effectués
dans :

 La salle de prélèvement du service d’oncologie (CPMC) ;


 Le service de Gynécologie (CHU Mustapha Bacha) ;
 Le service d’Hépatologie (CHU Mustapha Bacha) ;
 Le service de Médecine interne (CHU Mustapha Bacha).

Matériels de prélèvements :
 Gants ;
 Garrot ;
19
PARTIE PRATIQUE
 Coton sec ;
 Alcool chirurgical ;
 Épies crâniennes ;
 Tubes héparine.
3. Méthode de dosage

On a utilisés comme équipements de dosage: Automate de BRAHMS KRYPTOR compact


plus dont le principe est basée sur la technologie TRACE.

Automate de BRAHMS KRYPTOR compact plus:


Le KRYPTOR compact plus est un automate d’immuno-analyse multiparamétrique de paillasse
(Commercialisé par l’entreprise allemande B.R.A.H.M.S) permettant un mode de travail par
patient ou par série, utilisant la technologie TRACE. (MORIN.D, 2007)

Figure 2.1: Automate BRAHMS KRYPTOR compact plus

Principe de la technologie TRACE:


Le dosage du CA 125 et de CA 19.9 est effectué sur automate KRYPTOR compacte,
dont le principe est basé sur la technologie TRACE (Time-Resolved Amplified
Cryptate Emission) qui mesure le signal émis par un immuno-complexe dans le temps.

Les molécules de CA 125 ou CA 19.9 présentes dans les échantillons sont prises en
«sandwich» entre les deux anticorps monoclonaux  : le premier comprenant un
ion Europium (Cryptate) qui, après excitation, transfert une énergie non radioactif au
second anticorps marqué par une protéine adsorbant la lumière (XL665) 
immunofluorescence retardée avec amplification de signal.

Les valeurs normales du CA 125 et de CA 19.9 préconisées par cette méthode sont
respectivement  inférieures à 35 µl/ml et 37 µg/ml.

20
PARTIE PRATIQUE

F
igure 2.2: Immunocomplexe Figure 2.3: Accepteur non liée

La technologie TRACE permet:

 D’effectuer des mesures en phase homogène extrêmement  précise


 Une excellente reproductibilité
 Une incubation d’une durée réduite
 Une évaluation anticipée du résultat final permettant  des dilutions
«intelligentes» offrant un gain de temps
 Pas d’étapes de séparation (Peu de déchets liquides)
4. Résultats et Discutions

4.1. Évaluation de l’intérêt du CA 125 et le CA 19. 9 dans le dépistage et


le diagnostic du cancer de l’ovaire
L’évaluation de l’intérêt du CA 125 et du CA 19. 9, dans le dépistage et le diagnostic du
cancer du l’ovaire, est faite en fonction des résultats obtenus par l’étude de sensibilité et de
spécificité du CA 125 et du CA 19.9.

Le dosage de CA 125 et CA 19.9 est effectué, chez 34 femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire
(Malades), avant toute décision thérapeutique (chimiothérapie ou intervention chirurgicale), et
60 femmes témoins (Non malades) ne possèdent pas un cancer de l’ovaire : soit saines, soit en
3éme trimestre de la grossesse ou atteint d’une pathologie bénigne : Hépatite, Affections
colorectales, Affections gynécologiques.

Les résultats de l’étude de la sensibilité et de la spécificité sont présentés ci-dessous :

L’étude de Sensibilité et de spécificité de CA125 :

Malades Non- Total


21
PARTIE PRATIQUE
malade
CA 125
31 10 41
Positif
CA 125
3 50 53
Négatif
Total 34 60 94

Donc :
Sensibilité de CA 125 = 91,18% c'est-à-dire que environ 91% des femmes atteintes de cancer de
l’ovaire ont des taux de CA 125 élevés (anormaux) et 9% ont des taux normaux.

Donc :
Spécificité de CA 125 = 83,33% c’est-à-dire que environ 83% des femmes qui ne présentent pas
un cancer de l’ovaire (non malade) ont des taux de CA 125 normaux et environ 17% ont des
taux de CA 125 élevés (anormaux).

La sensibilité et la spécificité du CA 125 n'est pas parfaite car elle n’atteindra pas le 100%
(environ 10% des patientes qui sont atteintes de cancer de l’ovaire n’ont pas un taux de
CA 125 élevé et environ 17% des femmes qui ne présentent pas un cancer de l’ovaire ont
un taux de CA 125 élevé)

Donc le diagnostic de certitude de cancer de l’ovaire est fait par l’examen


d’anatomopathologie.

L’étude de Sensibilité et de spécificité de CA 19.9  :


Non- Total
Malades
malade
22
PARTIE PRATIQUE
CA 19.9
4 6 10
Positif
CA 19.9
30 54 84
Négatif
Total 34 60 94

Donc :
Sensibilité de CA 19.9 = 11,76% c'est-à-dire que environ 12% des femmes atteintes de cancer
de l’ovaire ont des taux de CA 19.9 élevés (anormaux) et 88% ont des taux normaux.

Donc :
Spécificité de CA 19.9 = 90% c’est-à-dire 90% des femmes qui ne présentent pas un cancer de
l’ovaire (non malade) ont des taux de CA 19.9 normaux et 10% ont des taux de CA 19.9 élevés
anormaux.

La sensibilité du CA 19.9 est loin d’atteindre 100% (environ12% des femmes atteintes de
cancer de l’ovaire ont des taux de CA 19.9 élevés).La spécificité du CA 19.9 est suffisante
car 90% des femmes qui ne présentent pas un cancer de l’ovaire ont des taux de CA 19.9
normaux.

L’utilisation de CA 125 seul dans le dépistage et le diagnostic du cancer de l’ovaire


reste limité car sa sensibilité et sa spécificité n'est pas parfaite (risque inacceptable de
faux positif et de faux négatifs).
D’un autre côté le CA 19.9 ne joue aucun rôle dans le cancer de l’ovaire.
Donc le diagnostic de certitude de cancer de l’ovaire est fait par l’examen
d’anatomopathologie.

4.2. Évaluations de l’intérêt du CA 125 et CA 19. 9 dans le suivi du


cancer de l’ovaire 
4.2.1. Intérêt dans l’évaluation de l’efficacité thérapeutique 

23
PARTIE PRATIQUE
Les résultats de dosage du CA 125 et du CA 19.9 dans différentes phases : avant/après
intervention chirurgicale et chimiothérapie, chez des patientes atteintes de cancer de l’ovaire sont
présentés ci-dessous :

Avant Après Avant Après


l’intervention l’intervention chimiothérapie chimiothérapie
Age
N° de CA CA CA 19-
(ans CA 19-9 CA 19-9 CA 125 CA 125 CA 19-9
Cas ) 125 125 9

1 63 432.38 38.09 06.43 07.08 06.43 07.08 02 11

2 66 42.42 4.39 65.60 1.52 65.60 1.52 <0.60 08.33

3 58 166.38 0.2 30.91 0.2 40.84 7.61 10.35 6.48

4 46 457 <2.5 657 2 657 2 42 0.6

5 51 4400 39.02 1371 34.6 1371 34.6 100.5 24.6

6 42 1403 8.55 1321 7.00 1321 07 80.18 02

7 71 980.40 5.44 103.5 2.9 103.5 2.9 13.52 1.9

8 71 234.8 42.33 67 38 67 38 26.09 22.7

9 75 169.3 07.1 220 05 220 05 71.03 06.03

10 49 551.79 16.80 780.59 10.50 780.59 10.50 4.55 6.36

11 58 4141 02.61 60.24 06.61 60.24 06.61 22.03 04.12


03.31
12 52 989.58 39.4 1000 7.40 1000 7.40 156.28
07
13 65 564 05.47 275 07.8 275 7.08 54
14 38 1100 38 1262 01.3 1262 01.3 723 2.10

Tableaux 2.2 : Taux de CA 125 et CA 19.9 dans les différentes phases

Interprétation des résultats:


L’étude de la cinétique du CA 125 des 14 patientes atteintes de cancer de l’ovaire avant/après
intervention chirurgical et chimiothérapie ont permis de les organiser dans deux groupes:
- Groupe 1: CA 125 diminuer après intervention et chimiothérapie (les cas : 1, 3, 5, 6, 7, 8,
11 et 13)

24
PARTIE PRATIQUE
- Groupe 2 : CA125 augmenter après l’intervention et diminuer après chimiothérapie(les
cas : 2, 4, 9, 10,12 et 14)
Groupe 1

25
PARTIE PRATIQUE

Dans ce groupe on observe qu’une bonne efficacité thérapeutique ce traduit par une chute
du taux du CA 125 (initialement très élevé) après l’intervention et après les cures de
chimiothérapie.

En revanche le taux de CA19.9 varie légèrement mais reste toujours au-dessous du seuil de
dosage dans les cas 3,6,7,11 et 13 ou subnormal (légèrement élevé) dans les cas 1, 5 et 8 avant
l’intervention et une diminution après l’intervention et après les cures de chimiothérapie.

Groupe 2

On remarque une augmentation de taux de CA125 après l’intervention, cette


augmentation ne peut donner lieu à aucune interprétation clinique car l’augmentation d’un
marqueur peut se produire par une libération passagère provoquée par un traitement ou une
intervention efficace, ou bien par une intervention inefficace. Par contre on remarque une
diminution de CA125 observée après les cures de chimiothérapie, ce qui est significatif.

26
PARTIE PRATIQUE
En revanche le taux de CA19.9 varie légèrement mais reste toujours au-dessous du seuil de
dosage dans les cas 2, 4, 9 et 10 ou subnormal (légèrement élevé) dans les cas 12,14 avant
l’intervention et une diminution après l’intervention et après les cures de chimiothérapie.

4.2.2. Intérêt dans la détection de la récidive


En tenant compte que la récidive est la rechute de malade au cours de traitement
thérapeutiques ou la réapparition de la maladie des années après la guérison et l’arrêt de
traitement.

Les résultats de dosage de CA 125 et CA 19.9 chez des patientes récidivantes atteintes de cancer
de l’ovaire, sont présenté ci- dessous :

Taux de MT dans le cas d’une récidive


N° de cas Age (ans) CA 125 Ul/ml CA 19-9 Ul/ml
1 63 182 6 .9
2 66 383 12.5
3 58 1045 0.89
4 46 1200 1.50
5 51 276 08
6 42 600 4.94
7 71 854 06

Tableaux 2.3 : Taux de CA 125 et CA 19.9 dans le cas d’une récidive

Comparaison du taux de CA 125, CA 19.9 dans le cas d'une récidive:

Nous résultats montres que tous les cas de récidive sont accompagnés par une
augmentation de taux de CA125 par contre le taux de CA19.9 reste toujours au-dessous du seuil
de dosage.

27
PARTIE PRATIQUE
Remarque:

Les taux normaux de CA 19.9 s’expliquent par le fait que la majorité des cancers ovariens sont
de tumeurs séreuses.

Le CA 19.9 est marqueur plus sensible des tumeurs mucineuses de l’ovaire qui sont beaucoup
moins fréquentes. (Donné théorique)

Exemple d’une détection de récidive

N° de la
1 2 3 4 5 6 7 8
séance
Date de
21/07/11 29/01/12 25/03/12 06/11/13 12/05/14 08/06/14 23/11/14 19/03/15
Suivi
Taux de
457 42 10 50 127 157 1200 22
CA 125
Chez une patiente atteinte de cancer de l’ovaire âgée de 46 ans suivie au niveau de service
d’oncologie «CPMC», on a notés les résultats suivants :

Tableaux  2.4 : Taux de CA 125 au cours de suivi

La diminution de taux de CA 125 jusqu’à la normalisation est observé après des cures de
chimiothérapie (du 21/07/11 au 25/03/12) ce qui indique une bonne réponse au traitement.

Une année après la guérison, on remarque une ré-augmentation progressive du taux de CA 125
(du 06/11/13 au 23/11/14) ce qui correspond à une récidive qui a nécessité des cures de
chimiothérapies (du 23/11/14 au 19/03/15) dont la réponse positive est traduit par une diminution
de taux de CA 125 (19/03/15).

D’après les résultats précédents, on conclut que le CA 125 est le meilleur marqueur tumoral
sérique par rapport au CA 19.9 dans le suivi du cancer du l’ovaire :

Comme un indicateur de l’efficacité thérapeutique après l’intervention et après les cures


28
de chimiothérapie ;

Comme élément de surveillance pour la détection d’une récidive.


PARTIE PRATIQUE

29
CONCLUSION

Conclusion 

Les marqueurs tumoraux sériques sont des molécules biologiques, de différentes natures
(ils peuvent être des protéines, des glycoprotéines ou des peptides), produites et sécrétées par les
tissus tumoraux ou par les tissus sains en réponse d’une prolifération tumorale.

L’utilité de Marqueurs Tumoraux Sérique varie d’un MT à l’autre dans les différentes
étapes de la prise en charge des patients cancéreux : dépistage et diagnostic, évaluation de
l’efficacité des traitements ou encore lors la surveillance post thérapeutique (détection d’une
récidive).

La sensibilité et la spécificité des marqueurs tumoraux sériques ne sont jamais absolues


ce qui rend leurs utilité très limité dans le dépistage et le diagnostic, mais fondamental dans le
suivi et la surveillance des cancers.

Notre étude confirme l’intérêt du CA 125 pour le suivi des patientes atteintes du cancer
de l’ovaire. Il permet d’évaluer l’efficacité thérapeutique et la progression de la maladie
cancéreuse ainsi que la détection de la récidive ; en revanche l’intérêt de ce marqueur dans le
dépistage et le diagnostic reste limité au vu des résultats de sensibilité et de spécificité obtenus
dans cette étude.

L’intérêt du CA 19.9 dans le cancer de l’ovaire semble de moindre importance par


rapport au CA 125 du fait de la très faible fréquence de tumeurs mucineuses.

Ces résultats soulignent la nécessité de poursuivre cette étude avec une plus grande
cohorte afin d’établir un choix pertinent de marqueurs en particulier pour le suivi de cancer de
l’ovaire.

30
ANNEXE
ANNEXE
Tableaux 3.1 : Dosage de CA 125 et de CA 19.9 chez des témoins (sains)

Taux des MT sériques


(Ul/ml)
CA
Témoin N° Age (ans) Ca 125
19.9
01 54 11 2.5
02 69 7 23
03 62 7 5
04 50 10 17
05 51 8 9
06 66 19 17
07 42 24 1.2
08 52 7 17
09 45 11 1.2
10 48 23 12
11 49 13 10
12 52 19 21
13 54 16 19
14 53 9 13
15 34 7 19
16 29 20 15
17 26 14 7
18 26 28 15
19 24 8 7
20 24 16 16
21 36 28 15
22 30 36 27
23 25 19 10
24 23 11 28
25 24 8 4
26 22 9 16
27 40 32 17
28 42 36 22
29 37 42 12

1
ANNEXE

Tableaux 3.2: Dosage de CA 125 et de Ca 19.9 chez des patientes non cancéreuses.
Taux des MT sériques (Ul/ml)
Non cancéreux
Pathologies Age (ans) CA 125 CA 19.9

1 Hépatite 42 43 < 1.2
2 Hépatite 36 17 67
3 Hépatite 35 0.4 < 1.2
4 Hépatite 18 23 28
5 Hépatite 47 760 12
6 Hépatite 36 13 64
7 Hépatite 50 660 01
8 Hépatite 42 07 18
9 Hépatite 47 35 15
10 Hépatite 46 809 43
11 Hépatite 36 28 16
12 Hépatite 49 921 03
13 Hépatite 59 102 75
14 Hépatite 86 7 9
15 Hépatite 45 101 67
16 Hépatite 40 11 7
17 Affection gynécologique 38 14 31
18 Affection gynécologique 30 19 28
19 Affection gynécologique 62 20 21
20 Affection gynécologique 59 08 11
21 Affection gynécologique 30 21 0.7
3eme trimestre de la
22 35 0.4 < 1.2
Grossesses
3eme trimestre de la
23 27 20 24
Grossesses
24 Affection colorectal 59 08 35
25 Affection colorectal 48 23 13
26 Affection colorectal 62 1.2 19
27 Affection colorectal 64 26 65
28 Affection colorectal 82 18 14
29 Affection colorectal 52 23 21
30 Affection colorectal 40 26 9
31 Affection colorectal 23 15 11

2
ANNEXE

3
ANNEXE

Tableaux 3.3 : Dosage de CA 125 et de CA 19.9 chez des patientes présentent un cancer de
l’ovaire

N° de cas Age (Année) CA 125 CA 19.9


1 49 1000 7.4
2 62 704 8,5
3 51 4400 04.90
4 36 1403 8.55
5 54 830.90 1.00
6 42 432.33 37.02
7 45 980.40 5.44
8 76 207.8 5.00
9 71 636.43 177.4
10 64 127.44 7.84
11 43 166.38 7.61
12 77 830.90 3.00
13 46 457 2.5
14 75 169.3 05
15 49 551.79 16.80
16 63 432.38 38.09
17 66 42.42 4.39
18 52 234 03
19 24 5.43 0.48
20 61 268 12.30
21 58 72 10
22 43 500 9.02
23 58 115 12
24 43 82.50 03
25 62 45 7.9
26 52 1304 7.41
27 50 683.7 3.05
28 51 4981 4.86
29 56 292 16.88
30 52 >1000 7.4
31 74 99 48
32 69 12 22
33 66 65.6 1.52
34 43 34.69 4.17

4
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