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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-000-C-10

10-000-C-10

Ontogenèse des hormones thyroïdiennes


et parathyroïdiennes
M Polak
M Castanet
P Czernichow
Résumé. – La glande thyroïde se développe à partir d’une évagination ventrale du plancher pharyngé située
sur la ligne médiane (ébauche médiane) et de l’extension caudale et bilatérale de la quatrième poche
pharyngobranchiale. Chez le fœtus humain, à 7 semaines de développement, l’ébauche médiane et les
ébauches latérales ont fusionné et la thyroïde a migré dans sa localisation définitive à la partie antérieure du
cou. Certains facteurs de transcription importants dans la mise en place de la glande thyroïde ont été
récemment identifiés. À 10 semaines de développement, la synthèse des hormones thyroïdiennes commence.
D’un point de vue fonctionnel, le fœtus est en situation d’hypothyroïdie primaire et tertiaire (à la fois d’origine
thyroïdienne et hypothalamique) au milieu de la gestation. Il évolue ensuite vers un stade d’hypothyroïdie
tertiaire modérée pendant les dernières semaines de gestation et enfin vers une fonction thyroïdienne mature
au cours de la période périnatale. Même si la fonction thyroïdienne fœtale est relativement indépendante de
la fonction thyroïdienne maternelle, il existe des échanges transplacentaires, en particulier de T4 et d’iode,
tout au long de la gestation, entre la mère et le fœtus. Cette contribution maternelle à la thyroxine fœtale est
importante pour la maturation normale du fœtus, particulièrement pour le système nerveux central.
Les troisième et quatrième poches endobranchiales présentent à leur extrémité distale deux récessus ventral et
dorsal qui donnent naissance aux glandes parathyroïdes. Leur développement et leur migration sont
intimement liés à ceux de l’ébauche du thymus. L’axe entre le placenta et la glande parathyroïde, fonctionnel
chez le fœtus, favorise le transfert maternofœtal de calcium et l’accrétion osseuse chez le fœtus. Les taux
importants de calcitonine chez le fœtus sont importants pour l’inhibition de la résorption osseuse fœtale et
stimulent l’anabolisme osseux. La « parathormone related peptide » (PTHrp) joue un rôle prédominant par
rapport à la parathormone dans le contrôle du métabolisme phosphocalcique fœtal.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : thyroïde, parathyroïde, ontogénie, développement, échanges maternaux fœtaux, fœtus humain,
placenta.

Introduction : Ontogenèse des hormones


poches pharyngobranchiales thyroïdiennes
ou poches endobranchiales Ces dernières années ont permis de mieux comprendre l’ontogénie
du système thyroïdien chez le fœtus. De récentes avancées en
biologie du développement ont ainsi permis d’analyser ses
Chaque arc branchial du fœtus est constitué d’un axe mécanismes moléculaires. Cet article comprend une synthèse des
mésenchymateux tapissé extérieurement d’ectoblaste et connaissances actuelles sur le développement du système thyroïdien
intérieurement d’entoblaste. En plus du mésenchyme d’origine fœtal, centrée sur le fœtus humain.
locale, l’axe des arcs reçoit un contingent cellulaire migrant à partir
de la crête neurale. Du fait de la présence des arcs branchiaux, on
peut distinguer chez l’embryon humain cinq paires de poches DÉVELOPPEMENT DU SYSTÈME THYROÏDIEN FŒTAL
endobranchiales. La dernière de ces poches est atypique et souvent La maturation de l’axe hypothalamo-hypophysaire et thyroïdien du
considérée comme un diverticule de la quatrième. Le revêtement fœtus humain commence pendant le premier trimestre de gestation
endoblastique de ces poches donne naissance à un certain nombre et se poursuit au cours des premiers mois de la vie postnatale [21].
d’organes importants. Nous étudierons ici le devenir des troisième, Les premiers noyaux hypothalamiques et ceux de la zone
quatrième et cinquième poches, qui donnent naissance aux supraoptique sont visibles à 12 semaines de développement, tandis
parathyroïdes et participent à l’élaboration de la glande thyroïde. que le reste des noyaux hypothalamiques et de l’éminence médiane
sont présents dès 16 semaines de développement [21]. La thyrotropin
releasing hormone (TRH) est présente dans des extraits
Michel Polak : Endocrinologue et diabétologue pédiatre, maître de conférences des Universités, praticien
hypothalamiques à 10 semaines de développement. Les capillaires
hospitalier. caractéristiques du système porte hypothalamo-hypophysaire sont
Mireille Castanet : Pédiatre (en cours de doctorat d’université). détectés dès 16 semaines de développement. La maturation
Paul Czernichow : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service d’endocrinologie et de diabétologie pédiatriques et Unité INSERM U 457, hôpital Robert-Debré, 48, anatomique du système porte hypothalamohypophysaire est
boulevard Sérurier, 75019 Paris, France. complète à 30-35 semaines de développement. Des granules de

Toute référence à cet article doit porter la mention : Polak M, Castanet M et Czernichow P. Ontogenèse des hormones thyroïdiennes et parathyroïdiennes. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris,
tous droits réservés), Endocrinologie-Nutrition, 10-000-C-10, 2001, 6 p.
10-000-C-10 Ontogenèse des hormones thyroïdiennes et parathyroïdiennes Endocrinologie-Nutrition

1 1 Représentation schématique du développement des poches endobrachiales


(A : 1, 2, 3, 4, [5]) et de la migration du thymus, des glandes parathyroïdes et de
2 la glande thyroïde (B, C).
3 1. Processus maxillaire ; 2. processus mandibulaire ; 3. cavité tympanique pri-
3
12 mitive ; 4. conduit auditif externe ; 5. future trompe d’Eustache ; 6. amygdale
I I 4 palatine ; 7. glande parathyroïde inférieure ; 8. thymus ; 9. glande parathyroïde
13 supérieure ; 10. corps ultimobranchial ; 11. crête épicardique ; 12. plancher
1 5
6 du pharynx ; 13. Foranem coecum ; 14. glande thyroïde ; 15. intestin antérieur.
II 2 II 6

III III 7
3 7
8 14
4 8
IV 9
(5) IV 9
10
10
15
11
*
A *
B *
C

Tableau I. – Organogenèse de la thyroïde et expression génique.

Stade du développement TITf2 Différentiation


Développement normal TITf1 (TTF1) PAX-8 TSH récepteur
(TTF2 = FKHL) fonctionnelle
Souris Humain

E8 j18-20 Précurseur endoderme pharyngien - - - - -


E 8,5 j20-24 Formation de l’ébauche endo- - - +(1) - -
dermique
E 9,5 j28 Migration + - + - -
E 11,5 6-7 semaines Survie prolifération des cellules + + + - -
précurseurs
E 15,5 7-8 semaines Arrêt de la migration + + - + +
Début de la différentiation
fonctionnelle
E 17,5 12-13 semaines Expansion de la population cellulaire + + ? + +
folliculaire différenciée

TTF : thyroïd transcription factor ; TSH : thyroxine stimulating hormone.


(1) : « + » signifie l’expression du gène à ce stade. Les données d’expression génique ont été obtenues chez la souris et extrapolées chez l’homme.

sécrétion peuvent être identifiés dans les cellules de l’antéhypophyse terminale des cellules thyroïdiennes tant que la thyroïde n’a pas
à 10-12 semaines de développement, date à laquelle l’hypophyse est migré en bonne place ; l’extinction de son expression permettant
déjà partiellement située dans une cavité osseuse, la selle turcique. alors l’expression des marqueurs de différenciation fonctionnelle
En utilisant des bio-essais et des radio-immuno-essais, la terminale (tableau I). L’invalidation génique de TTF1, TTF2 ou Pax-8
thyrotropine (thyroxine stimulating hormone [TSH]) peut être détectée entraîne chez la souris des anomalies du développement de type
dès 10-12 semaines de développement. athyréose, ectopie ou hypoplasie thyroïdienne. Chez l’homme,
La glande thyroïde se développe à partir, d’une part d’une certains de ces gènes ont aussi été retrouvés chez des patients
évagination ventrale du plancher buccopharyngé sur la ligne atteints d’hypothyroïdie congénitale [11, 14, 32]. Ainsi, ces facteurs de
médiane (ébauche médiane), et d’autre part des extensions caudales transcription participent au développement de la thyroïde mais leur
et bilatérales des quatrièmes poches pharyngobranchiales (ébauches rôle exact et leur responsabilité dans les dysgénésies thyroïdiennes
latérales, parfois appelées cinquièmes poches ou corps ultimo- restent à préciser [8, 9]. Par ailleurs, le facteur de transcription TTF1
branchiaux) [21] (fig 1). Les cellules des corps ultimobranchiaux semble aussi impliqué dans le développement des cellules
donnent naissance aux cellules parafolliculaires ou cellules C de la thyréotropes, suggérant un développement combiné entre l’organe-
glande thyroïde, qui sécrètent la calcitonine. Ces structures sont cible (la thyroïde) et l’organe de commande (l’hypophyse). Les gènes
visibles dès 16-17 jours de développement. À 7 semaines de Hox du groupe 3 semblent aussi jouer un rôle dans la détermination
développement, l’ébauche médiane et les ébauches latérales ont de la glande thyroïde (cf infra).
fusionné et la thyroïde a migré dans sa localisation définitive à la La TSH ne semble pas jouer un rôle dans la migration de la thyroïde.
partie antérieure du cou. À 10 semaines de développement, Elle joue cependant un rôle sur la croissance de la glande, une fois
l’accumulation de colloïde peut déjà être détectée dans les cellules celle-ci en place dans la loge thyroïdienne. Ceci est suggéré par
folliculaires thyroïdiennes et la synthèse de thyroglobuline a l’observation de nouveau-nés anencéphales qui ont une glande
commencé. La maturation structurale de la glande thyroïde est thyroïde en situation normale mais hypoplasique. De plus, des
pratiquement achevée à 17 semaines de développement, date à mutations inactivatrices du gène du récepteur de la TSH,
laquelle la glande thyroïde pèse environ 300 mg [15]. Certains facteurs responsables de résistances à la TSH ou d’hypothyroïdies
de transcription jouant probablement un rôle important dans la mise congénitales, chez des patients porteurs d’une glande en place mais
en place de la glande thyroïde ont été récemment identifiés. Il s’agit hypoplasique, ont été rapportées [1, 3, 42].
du thyroid transcription factor (TTF)1, TTF2 et Pax-8. Des travaux
récents réalisés in vitro mais aussi in vivo, notamment chez la souris,
étudiant l’invalidation de ces gènes, ont permis de mieux MATURATION DU SYSTÈME
comprendre leur fonction. TTF1 et Pax-8 semblent impliqués dans HYPOTHALAMOHYPOPHYSAIRE ET THYROÏDIEN FŒTAL
la différenciation fonctionnelle terminale de la glande thyroïde en se Les différentes étapes du développement du système
fixant aux domaines de contrôle des gènes codant pour la hypothalamique, hypophysaire et thyroïdien permettant la
thyroglobuline et la thyroperoxydase [14]. TTF2 semble agir en amont maturation de la fonction thyroïdienne fœtale, sont complexes et
de TTF1 et de Pax-8 et pourrait être un répresseur de l’expression interdépendantes. La glande thyroïdienne fœtale est capable de
de TTF1 et de Pax-8 empêchant donc la différenciation fonctionnelle concentrer l’iode et de synthétiser la iodothyronine à partir de

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70 jours de développement (10 semaines de développement). MATURATION DU MÉTABOLISME DES HORMONES


Toutefois, la production d’hormones thyroïdiennes par la thyroïde THYROÏDIENNES FŒTALES
fœtale reste limitée jusqu’à 18 à 20 semaines de développement. À La déiodination des iodothyronines est la principale voie
ce moment, la captation d’iode des cellules folliculaires métabolique. La désiodase de type 2 convertit la T4 en T3 et la
thyroïdiennes augmente et la concentration sérique fœtale de T4 reverse T3 en T2, et la désiodase de type 3 modifie la T4 en reverse
commence à s’accroître. La concentration de T4 totale et la T3 et la T3 en T2. Ainsi, chez l’adulte, 70 à 90 % de la T3 circulante
concentration de T4 libre s’accroissent alors progressivement vient de la conversion périphérique de T4 et 10 à 30 % vient de la
jusqu’aux dernières semaines de grossesse [23, 44, 45]. La concentration sécrétion thyroïdienne. La reverse T3 vient quasiment en totalité de
sérique de T3 reste basse jusqu’à 30 semaines de développement et la conversion périphérique de T4. La T3 et la reverse T3 sont
s’accroît ensuite en deux phases, une phase prénatale et une phase progressivement déiodinées en composés dépourvus d’activité
postnatale. L’accroissement prénatal de la concentration fœtale de biologique. Les désiodases de types 2 et 3 sont présentes dans les
T3 est déterminée par la maturation de la désiodase de type 1 tissus fœtaux dès le milieu de la gestation tandis que la désiodase
hépatique et par la conversion hépatique accrue de T4 en T3. de type 1 n’est pas encore exprimée. En conséquence, pendant le
Cependant, d’autres lieux de conversion concourent aussi à cette troisième trimestre, la concentration sérique fœtale de T3 est basse,
augmentation, tels que la graisse brune et le rein. et les concentrations de reverse T3, de T4 sulfate, de T3 sulfate et de
La production de TRH hypothalamique mature entre 18 et reverse T3 sulfate sont hautes. La reverse T3, la T4 sulfate et la
20 semaines de développement et le système vasculaire porte reverse T3 sulfate sont biologiquement inactives. Le sulfate de T3
hypothalamohypophysaire entre 35 et 40 semaines de est aussi inactif, mais pourrait servir de source locale de T3 dans les
développement. La sécrétion fœtale de TSH au cours de la gestation tissus fœtaux contenant une activité sulfatase [ 5 , 2 4 ] . La
peut atteindre des valeurs allant jusqu’à 10 mUI/mL à terme [23]. sulfoconjugaison est donc une voie métabolique possible pour les
Chez le mouton, la réponse de la TSH à la stimulation par le TRH iodothyronines. Chez le fœtus, il est maintenant clair que cette voie
s’accroît progressivement pendant la deuxième partie de la gestation métabolique est majeure (fig 2) [5, 39].
pour être à terme maximale [29]. La fonction thyroïdienne fœtale se Chez les fœtus de rats et de moutons, pendant la deuxième partie
développe donc sous l’influence d’une concentration de TSH qui de la gestation, le cerveau, le tissu adipeux brun, l’hypophyse et
s’accroît dans la deuxième partie de la gestation. L’accroissement du peut-être la peau, contiennent des niveaux significatifs de
ratio T4/TSH, associé avec une augmentation progressive de la monodésiodase de type 2 qui convertit localement la T4 en T3. Chez
concentration de T4 libre au cours du dernier trimestre, suggère des le fœtus hypothyroïdien, l’activité de la désiodase de type 2 est
modifications, d’une part dans la sensibilité des cellules thyréotropes accrue dans ces tissus tandis que les désiodases de types 1 à 3 ont
hypophysaires au rétrocontrôle négatif des hormones thyroïdiennes, des activités diminuées [5, 24].
et d’autre part dans la sensibilité des cellules folliculaires Ainsi, le métabolisme des hormones thyroïdiennes, contrôlé par
thyroïdiennes à la TSH. Ainsi, il semble exister une maturation l’expression et l’activité des enzymes désiodases, est caractérisé par
progressive de la réponse thyroïdienne à la TSH chez le fœtus. la production prédominante d’analogues inactifs. Cette inactivation
Celle-ci a pu être documentée chez le mouton et semble probable permet probablement de minimiser le catabolisme fœtal et
chez le fœtus humain. Le processus de synthèse des hormones d’augmenter l’anabolisme dans la plupart des tissus fœtaux. Chez
thyroïdiennes est donc plus ou moins immature jusqu’à 30 à les fœtus hypothyroïdiens, l’activité des désiodases est modifiée de
35 semaines de développement. Les concentrations de manière à permettre l’accès de la T4 aux tissus cérébraux dans
thyroglobuline par unité de poids du tissu thyroïdien sont faibles, lesquels la déiodination en T3 est accrue et la dégradation de la T3
tandis que la concentration d’iode inorganique est assez élevée, ce diminuée. Dans cette situation d’hypothyroïdie, le transfert
qui suggère l’immaturité du processus d’organification [20]. À terme, maternofœtal limité de T4 permet de maintenir des concentrations
la glande thyroïdienne est fonctionnellement mature, pèse 1 à 1,5 g cérébrales de T3 satisfaisantes et pourrait ainsi protéger la
en l’absence de carence iodée et le volume thyroïdien est d’environ maturation cérébrale du fœtus hypothyroïdien [6].
1 mL [2].
Le contrôle de la sécrétion des hormones thyroïdiennes fœtales peut INTERACTIONS MÈRE-FŒTUS
donc être caractérisé comme une balance entre trois facteurs qui Des données indirectes sont venues de l’analyse des nouveau-nés
augmentent au cours de la gestation : la sécrétion de TRH après que le dépistage systématique de l’hypothyroïdie congénitale
hypothalamique, la sensibilité des cellules folliculaires thyroïdiennes ait été mis en place. Il apparaît que la taille, le poids, l’aspect, le
à la TSH et la sensibilité des cellules hypophysaires à l’inhibition comportement, l’adaptation à la vie extra-utérine et le
des hormones thyroïdiennes sur la sécrétion de TSH. D’un point de développement postnatal immédiat sont normaux chez des
vue fonctionnel, le fœtus est en situation d’hypothyroïdie primaire nouveau-nés hypothyroïdiens, même en cas d’agénésie thyroïdienne
et tertiaire (à la fois d’origine thyroïdienne et hypothalamique) au [22, 31]
. Néanmoins, la maturation osseuse est retardée à la naissance
milieu de la gestation. Il évolue ensuite vers un stade chez environ 70 % des nouveau-nés ayant une hypothyroïdie
d’hypothyroïdie tertiaire modérée pendant les dernières semaines congénitale [22, 25, 31]. De plus, certains nouveau-nés peuvent avoir des
de gestation et enfin vers une fonction thyroïdienne mature au cours signes cliniques discrets d’hypothyroïdie, mais ceux-ci ne permettent
de la période périnatale [5, 23]. pas en règle de faire le diagnostic dans la période néonatale [25]. En
Après la naissance, la concentration de T3 et de T4 augmente de effet, les signes classiques d’hypothyroïdie se développent
deux à six fois au cours des premières heures de vie avec un pic progressivement, en l’absence de traitement, pendant les premières
24 à 36 heures après la naissance. Ces concentrations décroissent semaines ou mois de la vie extra-utérine [17, 30]. Ces observations
ensuite jusqu’au niveau caractéristique des nourrissons dans les 4 à démontrent que malgré un transfert maternofœtal d’hormones
5 premières semaines de vie. Dans les premières minutes de la vie thyroïdiennes en cas d’hypothyroïdie congénitale, il existe un certain
postnatale, la TSH augmente brutalement, avec un pic sérique atteint degré d’hypothyroïdie fœtale. Un cas rapporté démontre bien qu’en
à 30 minutes de vie. La concentration de la TSH circulante reste l’absence de transfert maternofœtal de T4, l’hypothyroïdie
ensuite modérément élevée pendant 2 à 3 jours. L’augmentation de congénitale entraîne des anomalies de maturation cérébrale, même
sécrétion de la T4 sérique, observée immédiatement après la en cas de traitement postnatal rapide [13]. Il s’agissait d’une mutation
naissance, est dépendante de ce pic de TSH et est due à une d’un facteur de transcription, Pit.1 (qui gouverne entre autre
sécrétion accrue par la thyroïde du nouveau-né. En ce qui concerne l’expression de la TSH), présente chez la mère et son fœtus qui
l’accroissement de la concentration de T3 dans des zones entraînait une hypothyroïdie maternelle et fœtale. Un retard du
d’hyperthyroïdie pour un adulte, elle est d’une part due à la développement intellectuel était constaté chez le nouveau-né malgré
stimulation par la TSH de la production de T3 thyroïdienne, et un traitement postnatal immédiat par hormones thyroïdiennes [13].
d’autre part à la maturation rapide de la désiodase de type 1, ainsi À l’inverse, même en l’absence d’hypothyroïdie congénitale et avec
qu’à la conversion de T4 en T3 en période néonatale [23]. une fonction thyroïdienne fœtale normale, il semble que le transfert

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maternofœtal de T4 joue un rôle dans le développement cérébral du


fœtus. En effet, le développement psychomoteur des enfants issus Mère Thyroïde
de mères ayant un certain degré d’hypothyroïdie pendant la
grossesse est moins bon que celui des enfants issus de mères
euthyroïdiennes pendant leur grossesse [27]. T4
I III II
Ceci est un argument de plus qui souligne que même si la fonction T3
thyroïdienne fœtale est relativement indépendante de la fonction I rT3
thyroïdienne maternelle, il existe des échanges, en particulier de T4,
entre le fœtus et la mère. T2

Placenta
RÔLE DU PLACENTA DANS LE DÉVELOPPEMENT
ET LA FONCTION DE LA THYROÏDE FŒTALE
T4 II
Le placenta humain est une barrière qui permet peu le transfert III
T3 III
maternofœtal d’hormones thyroïdiennes ; aussi la maturation du rT3
T2
système thyroïdien fœtal s’effectue de manière relativement
indépendante de l’influence maternelle [21]. Le placenta humain est
imperméable à la thyréotropine mais est perméable à l’iode. L’iode Liquide amniotique
est une substance essentielle pour la synthèse des hormones
thyroïdiennes. En conséquence, un apport adéquat d’iode maternel
T4S rT3S rT3 T4 T3 T3S T2S
est essentiel pour la production fœtale d’hormones thyroïdiennes.
S04 S04
Celui-ci est important en particulier pendant la deuxième partie de T3 T3S
T2S
la gestation moment durant lequel la production d’hormones rT3S rT3 T4 II
III
thyroïdiennes fœtales augmente progressivement. Pendant le
S04 T3
premier trimestre, la cavité amniotique, qui contient l’embryon, est
T4S Thyroïde
entourée du cœlome extraembryonnaire qui contient le liquide Fœtus
cœlomique. Le cœlome extraembryonnaire est entouré du placenta.
Avant que le système hypothalamohypophysaire et thyroïdien fœtal 2 Interrelations entre le métabolisme fœtal et placentaire des hormones thyroïdien-
ne devienne fonctionnel, entre 6 et 12 semaines de développement, nes.
il existe un gradient de concentration des hormones thyroïdiennes
qui est maximal dans le sérum maternel, intermédiaire dans le
liquide cœlomique, et faible dans le liquide amniotique [12]. Ceci Le placenta produit de larges quantités d’human chorionic
montre que avant que la vascularisation placentaire ne soit gonadotropin (hCG). Cette hCG a probablement pour rôle principal
pleinement fonctionnelle, les hormones thyroïdiennes maternelles la maintenance du corps jaune pendant la première partie de la
ont accès à l’embryon. Pendant les deuxième et troisième trimestres gestation, la stimulation des testicules chez le fœtus et la stimulation
de gestation, il existe un gradient maternofœtal des hormones de la production de progestérone placentaire [21]. L’hCG a également
thyroïdiennes important avec une concentration de T4 libre et de T3 une activité biologique similaire à la TSH mais cette activité est
libre bien plus importante chez la mère [5, 44, 45]. Ce gradient diminue faible, même si elle joue probablement un rôle dans l’adaptation de
progressivement au fur et à mesure que la fonction thyroïdienne la thyroïde maternelle au cours de la grossesse. Cependant, l’hCG
fœtale mature et que l’on se rapproche du terme de la grossesse sécrétée dans la circulation fœtale est en faible concentration et son
[5, 44, 45]
. Cependant, à la naissance, il persiste et l’on observe une rôle dans la maturation et la fonction du système thyroïdien fœtal
concentration de T3 libre deux à trois fois plus élevée dans le sérum est probablement faible [21].
de la mère que dans le sang du cordon. Par ailleurs à terme, chez les Le placenta est le siège de synthèse d’enzymes à activité désiodase
nouveau-nés ayant une athyréose ou une absence complète de qui catalyse la déiodination de la T4 et de la T3 [5, 24]. La désiodase
production d’hormones thyroïdiennes, comme cela est décrit dans de type 2 et la désiodase de type 3 sont exprimées fortement dans le
les anomalies génétiques de synthèse de la thyroglobuline, le taux placenta [5, 24]. Ainsi on observe dans le tissu placentaire la conversion
de T4 libre au sang du cordon n’est pas nul et représente de T4 en T3, de T4 en reverse T3 et de T3 en T2. Ceci permet
approximativement 30 % du taux de T4 présent au stade fœtal [46]. l’inactivation par le placenta de la plupart de la T4 et de la T3
Ces données indiquent la présence d’un transfert significatif, bien arrivant par la face maternelle ou fœtale de la circulation sanguine.
que relativement limité, d’hormones thyroïdiennes maternelles vers De plus, cette activité des désiodases placentaires est une source
le compartiment fœtal tout au long de la grossesse. Il n’y a secondaire et continue d’iode pour le fœtus. En situation
cependant pas de données quantifiant exactement ce transfert de T4 d’hypothyroïdie l’activité de la désiodase de type 2 s’accroît
libre qui est probablement très variable d’un sujet à l’autre. notamment dans le placenta, permettant l’augmentation de la
Le TRH est transporté à travers le placenta du compartiment production de T3. La plupart de la T3 produite par la conversion
maternel vers le compartiment fœtal, mais le taux circulant maternel placentaire de la T4 par le placenta est probablement active
très bas du TRH ne permet pas un transfert quantitativement seulement localement à cause de la présence de l’activité de la
significatif [21]. Le TRH n’est pas exclusivement synthétisé par désiodase de type 3. En conséquence, il semble que le placenta
l’hypothalamus mais aussi par le placenta, par le pancréas fœtal et fonctionne d’une part pour maintenir un taux bas de T3 chez le
peut-être par d’autres tissus du tractus digestif [19] . Ainsi, les fœtus, et d’autre part pour maintenir un apport constant de la forme
concentrations fœtales plasmatiques et tissulaires de TRH sont active de la T3 aux cellules déciduales (fig 2) [5, 24, 40].
relativement élevées en particulier pendant le premier et le
deuxième trimestre de gestation, du fait de cette production
extrahypothalamique. L’activité faible de dégradation du TRH dans CONCLUSION
le sérum fœtal contribue aussi au taux élevé de TRH chez le fœtus. L’axe hypothalamohypophysaire et thyroïdien fœtal se développe
Hors la production hypothalamique du TRH mature tardivement, à relativement indépendamment de la fonction thyroïdienne
proximité du terme [38]. La présence de TRH à haute concentration maternelle. Il est néanmoins dépendant des échanges placentaires
chez des fœtus de moutons, la modulation du taux sanguin, en particulier pour un apport d’iode adéquat et un transfert
pancréatique et placentaire par les hormones thyroïdiennes chez ces maternofœtal de thyroxine, significatif tout au long de la gestation.
animaux suggèrent un rôle du TRH extrahypothalamique dans le Cette contribution maternelle à la thyroxine fœtale est importante
contrôle de la sécrétion de la TSH fœtale. Le rôle du TRH pour la maturation normale du fœtus et particulièrement de son
extrahypothalamique chez le fœtus humain reste à préciser. système nerveux central.

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Endocrinologie-Nutrition Ontogenèse des hormones thyroïdiennes et parathyroïdiennes 10-000-C-10

Ontogenèse des hormones présence à l’état hétérozygote du gène Hox a3 entraîne des
anomalies de migration du thymus et des glandes parathyroïdes [35].
parathyroïdiennes Très récemment, le rôle d’un gène codant pour un facteur de
transcription, glial cells missing 2 (Gcm2), a été démontré dans
DÉVELOPPEMENT DES PARATHYROÏDES
l’ontogénie des glandes parathyroïdes [26]. En effet, l’invalidation
génique de ce gène entraîne l’absence de développement des
Les troisième et quatrième poches endobranchiales présentent à leur glandes parathyroïdes [26]. Ces souris sont viables bien qu’elles aient
extrémité distale deux recessus, un ventral et un dorsal (fig 1) [37] . À une hypoparathyroïdie. En effet, chez ces souris, le thymus est une
la cinquième semaine de développement, l’épithélium du recessus source de suppléance partielle de parathormone [26].
dorsal de la troisième poche se différencie en tissu parathyroïdien,
tandis que le recessus ventral forme l’ébauche du thymus. Les
ébauches glandulaires perdent leurs connexions avec la paroi PHYSIOLOGIE DES PARATHYROÏDES FŒTALES :
pharyngienne et la demi-ébauche thymus migre en direction caudale SYSTÈME CALCITONINE, PARATHORMONE
et médiale, entraînant avec lui la parathyroïde. Le corps thymique Les glandes parathyroïdes et les cellules C de la thyroïde sont
rejoint rapidement sa situation définitive dans le thorax, où il identifiables dès la fin du premier trimestre de gestation. Ces deux
fusionne avec sa demi-ébauche homologue du côté opposé. Sa systèmes sont fonctionnels durant les deuxième et troisième
portion caudale, étroite et allongée, se segmente en petits fragments trimestres de grossesse. Les études faites chez le mouton, le singe et
qui disparaissent habituellement. Le tissu parathyroïdien de la le fœtus humain montrent que des concentrations élevées de calcium
troisième poche endobranchiale vient en définitive reposer sur la (2,75 à 3 mmol/L au dernier trimestre) sont maintenues par un
face dorsale du corps thyroïde, pour former chez l’adulte la glande transfert placentaire actif de la mère vers le fœtus [36] . Les
parathyroïde inférieure. concentrations de PTH du sang de cordon au troisième trimestre
Le revêtement épithélial du recessus dorsal de cette poche donne la sont relativement basses tandis que celles de calcitonine sont
glande parathyroïde supérieure. Après avoir perdu ses connexions élevées [7]. Ni la calcitonine, ni la PTH ne sont transportées au travers
avec la paroi du pharynx, la parathyroïde supérieure vient s’amarrer du placenta [ 2 8 ] . Le 25-hydroxycholécalciférol et le 1-25-
au corps thyroïde qui effectue sa migration en direction caudale. hydroxycholécalciférol sont transportés au travers du placenta et
Elle se retrouve ainsi située à la face dorsale de la glande thyroïde. Il leurs concentrations sont égales ou supérieures à celles du sang
peut exister des anomalies de migration des parathyroïdes maternel [4]. Les taux élevés de calcium total et ionisé maintenus par
supérieures et inférieures. Les parathyroïdes supérieures peuvent transfert actif de la mère au fœtus entraînent une diminution du
migrer dans la partie inférieure de la glande thyroïde ; les taux de PTH et augmente la sécrétion de calcitonine par les cellules
parathyroïdes inférieures peuvent, quant à elles, migrer de la C de la thyroïde. Les glandes parathyroïdes contiennent aussi des
fourchette sternale à l’intérieur du thymus, ou encore dans la glande taux élevés de PTHrp [18]. Cette dernière hormone est présente dans
thyroïde [41]. le placenta et de nombreux tissus fœtaux [18]. Elle joue un rôle majeur
Les gènes impliqués dans le développement et la migration des dans le développement osseux fœtal et dans l’homéostasie calcique
parathyroïdes sont inconnus. Les études sur des animaux du fœtus. Elle se fixe aussi au récepteur de la PTH par la partie de
transgéniques ont permis de montrer que le gène homéotique la protéine contenant les 34 premiers acides aminés. Par d’autres
Hox 1.5 pouvait être impliqué dans le développement des parties de la molécule, elle inhibe l’activité des ostéoclastes et
parathyroïdes. En effet, l’invalidation du gène Hox 1.5 chez la souris stimule le transfert calcique au travers du placenta [33]. La PTH et la
entraîne une anomalie de développement des troisième et quatrième PTHrp agissent sur le rein fœtal pour augmenter la réabsorption du
arcs branchiaux responsable d’un phénotype similaire à celui calcium [34]. Le sang de cordon humain contient des concentrations
existant dans le syndrome de Di George, associant à une hypoplasie plus élevées de PTHrp que les échantillons maternels prélevés au
parathyroïdienne, des anomalies cardiaques et une aplasie même moment chez les mères [43]. Ceci plaide pour un rôle de la
thymique [ 1 0 ] . D’autres gènes Hox jouent un rôle dans le PTHrp dans le contrôle du métabolisme calcique fœtal [43]. La PTH
développement du thymus, de la thyroïde et des parathyroïdes. et la PTHrp stimulent la production rénale fœtale de 1-25-
L’invalidation du gène Hox a3 chez la souris entraîne des anomalies hydroxycholécalciférol, qui, à son tour accroît le transfert
thyroïdiennes telles que des formes inhabituelles de l’isthme transplacentaire de calcium au bénéfice du fœtus.
thyroïdien ou des hémiagénésies. Cependant, elle n’est jamais En conclusion, l’axe entre le placenta et la glande parathyroïde, qui
responsable d’agénésie [35] . L’addition à ces souris mutantes est fonctionnel chez le fœtus, favorise le transfert maternofœtal de
d’invalidation des gènes paralogues de Hox a3, Hox b3 et/ou d3, calcium et l’accrétion osseuse chez le fœtus. Les taux importants de
exacerbe le phénotype mais toujours sans jamais donner d’agénésie calcitonine chez le fœtus sont importants pour l’inhibition de la
thyroïdienne. Il est probable que ces gènes agissent surtout dans les résorption osseuse fœtale et stimule donc l’anabolisme osseux. La
corps ultimobranchiaux puisque c’est leur lieu d’expression [35]. De PTHrp joue un rôle prédominant dans le contrôle du métabolisme
plus, chez les souris invalidées, pour les gènes Hox b3 et Hox d3, la phosphocalcique fœtal.

Références ➤

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10-000-C-10 Ontogenèse des hormones thyroïdiennes et parathyroïdiennes Endocrinologie-Nutrition

Références
[1] Abramovicz MJ, Duprez L, Parma J, Vassart G, Heinrichs C. [17] Dubuis JM, Glorieux J, Richer F. Outcome of severe con- [33] Macisaac RJ, Heath JA, Rodda CP. Role of the fetal parathy-
Familial congenital hypothyroidism due to inactivating genital hypothyroidism: closing the developmental gap roid glands and parathyroid hormone-related peptide in
mutation of the thyrotropin receptor causing profound with early high dose levothyroxine treatment. J Clin Endo- the regulation of placental transport of calcium, magne-
hypoplasia of the thyroid gland. J Clin Invest 1997 ; 99 : crinol Metab 1996 ; 81 : 222-227 sium and inorganic phosphate. Reprod Fertil Dev 1991 ; 3 :
3018-3024 [18] Dunne FP, Ratcliffe WA, Mansour P, Heath DA. Parathyroid 337-457
[2] Ares S, Pastor I, Quero J. Thyroid gland volume as measured hormone related peptide (PTHrp) gene expression in fetal
by ultrasonography in preterm infants. Acta Paediatr 1995 ; [34] Macisaac RJ, Horne RS, Caple IW. Effects of thyroparathy-
and extra-embryonic tissues of early pregnancy. Hum roidectomy, parathyroid hormone, and PTHrp on kidneys
84 : 58-62 Reprod 1994 ; 9 : 149-156 of ovine fetuses. Am J Physiol 1993 ; 264 : E37-E44
[3] Biebermann H, Schöneberg T, Krude H, Schultz G, Guder- [19] Engler D, Scanlon MF, Jackson IM. Thyrotropin-releasing
mann T, Grüters A. Mutations of the human thyrotropin hormone in the systemic circulation of the neonatal rat is [35] Manley NR, Capecchi MR. Hox group 3 paralogs regulate
receptor gene causing thyroid hypoplasia and persistent derived from the pancreas and other extraneural tissues. the development and migration of the thymus, thyroid,
congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; J Clin Invest 1981 ; 67 : 800-808 and parathyroid glands. Dev Biol 1998 ; 195 : 1-15
82 : 3471-348
[20] Etling N. Concentration of thyroglobulin, iodine content [36] Mimouni F, Tsang RC. Perinatal mineral metabolism. In :
[4] Bouillon R, Van Assche FA. Perinatal vitamin D metabolism. of thyroglobulin and of iodoaminoacids in human neo-
Dev Pharmacol Ther 1982 ; 4 (suppl) : 38-44 Tulchinsky D, Little AB eds. Maternal-fetal endocrinology.
nates thyroid gland. Acta Paediatr Scand 1977 ; 66 : 97-102 Philadelphia : WB Saunders, 1994 : 401-417
[5] Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal
[21] Fisher DA. Endocrinology of fetal development. In : Wilson
thyroid function. N Engl J Med 1994 ; 331 : 1072-1078 [37] Moore KL, Persaud TV. The developing human. In : Clini-
JD, Foster DW eds. Textbook of endocrinology. Philadel-
[6] Calvo R, Obregon MJ, Ruiz De Ona C. Congenital hypothy- phia : WB Saunders, 1999 : 2073-2102 cally oriented embryology. Philadelphia : WB Saunders,
roidism as studied in rats: crucial role of maternal thyroxine 1998 : 222-230
but not of 3, 5, 3’triiodothyronine in the protection of the [22] Fisher DA. Screening for congenital hypothyroidism.
fetal brain. J Clin Invest 1990 ; 86 : 889-899 Trends Endocrinol Metab 1991 ; 2 : 129-133 [38] Polk DH, Reviczky A, Lam RW, Fisher DA. Thyrotropin
[7] Care AD. Development of endocrine pathways in the regu- [23] Fisher DA. Thyroid physiology in the perinatal period and releasing hormone in the ovine fetus: ontogeny and effect
lation of calcium homeostasis. Baillieres Clin Endocrinol during childhood. In : Braverman LE, Utiger RD eds. The of thyroid hormone. Am J Physiol 1991 ; 260 : E53-E58
Metab 1989 ; 3 : 671-688 thyroid. Philadelphia : Lippincott-Raven, 1996 : 974-983
[39] Polk DH, Reviczky A, Wu SY, Huang WS, Fisher DA. Metabo-
[8] Castanet M, Leger J, Lyonnet S, Pelet A, Czernichow P, [24] Fisher DA, Polk DH, Wu SY. Fetal thyroid metabolism: a plu- lism of sulfoconjugated thyroid hormone derivatives in
Polak M. Linkage analysis of two candidate genes in familial ralistic system. Thyroid 1994 ; 4 : 367-371 developing sheep. Am J Physiol 1994 ; 266 : E892-E896
thyroid dysgenesis. European Society for Pediatric Endocri- [25] Grüters A. Screening for congenital hypothyroidism: effec-
nology, Bruxelles, 2000 tiveness and clinical outcome. In : Kelmar CJ ed. Bailliere’s [40] Santini F, Chiovato L, Ghirri P, Lapi P, Mammoli C, Monta-
[9] Castanet M, Lyonnet S, Bonaïti-Pellié C, Polak M, Czerni- clinical paediatrics. Pediatric endocrinology. New York : nelli L et al. Serum iodothyronines in the human fetus and
chow P, Léger J. Familial forms of thyroid dysgenesis among Bailliere Tindall, 1996 : 259-276 the newborn: evidence for an important role of placenta in
infants with congenital hypothyroidism. N Engl J Med fetal thyroid hormone homeostasis. J Clin Endocrinol Metab
[26] Günther T, Zhou-Feng C, Kim J, Priemel M, Rueger JM, 1999 ; 84 : 493-498
2000 ; 343 : 441-442
Amling M et al. Genetic ablation of parathyroid glands
[10] Chisaka O, Capecchi MR. Regionally restricted develop- reveals another source of parthyroid hormone. Nature [41] Spiegel AM, Marx SJ, Doppman JL, Beazley RM, Ketcham
mental defects resulting from targeted disruption of the 2000 ; 406 : 199-202 AS, Kasten B. Intrathyroidal parathyroid adenoma or
mouse homeobox gene Hox 1.5. Nature 1991 ; 350 : hyperplasia. An occasionally overlooked cause of surgical
473-479 [27] Haddow JE, Palmaki GE, Allan WC. Maternal thyroid defi-
ciency during pregnancy and subsequent neuropsucho- failure in primary hyperparathyroidism. JAMA 1975 ; 234 :
[11] Clifton-Bligh R, Wentworth J, Heinz P, Crisp M, John R, logical development of the child. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1029-1033
Lazarus J et al. Mutation of the gene encoding human TTF-2 549-555
associated with thyroid agenesis, cleft palate and choanal [42] Sunthornhepvarakul T, Gottschalk ME, Hayashi Y. Brief
atresia. Nat Genet 1998 ; 19 : 399-401 [28] Kaplan EL, Burrington JD, Klementschitsch P. Primary report: resistance to thyrotropin caused by mutations in
hyperparathyrodism, pregnancy and neonatal hypocalce- the thyrotropin receptor gene. N Engl J Med 1995 ; 332 :
[12] Contempre B, Jauniaux E, Calvo R, Jurkovic D, Campbell S, mia. Surgery 1984 ; 96 : 717-721
De Escobar GM. Detection of thyroid hormones in human 155-160
embryonic cavities during the first trimester of pregnancy. [29] Klein AH, Fisher DA. Thyrotropin-releasing hormone-
J Clin Endocrinol Metab 1993 ; 77 : 1719-1722 stimulating pituitary and thyroid gland responsiveness [43] Thiebaud D, Janisch S, Koelbl H. Direct evidence of a para-
and 3, 5, 3’triiodothyronine suppression in fetal and neo- thyroid related protein gradient between the mother and
[13] De Zegher F, Pernasetti F, Vanhole C. A prenatal role of newborn in humans. Bone Miner 1993 ; 23 : 213-221
thyroid hormone evidenced by a fetomaternal Pit-1 defi- natal lambs. Endocrinology 1980 ; 106 : 697-701
ciency. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 3127-3130 [30] Klein AH, Meltzer S, Kenny FM. Improved prognosis in con- [44] Thorpe-Beeston J, Nicolaides KH, Felton CV, Butler J, Mc
[14] Devriendt K, Vanhole C, Matthijs G, De Zegher F. Deletion genital hypothyroidism treated before age three months. Gregor AM. Maturation of the secretion of thyroid
of thyroid transcription factor-1 Gene in an infant with neo- J Pediatr 1972 ; 81 : 912-915 hormone and thyroid stimulating hormone in the fetus.
natal thyroid dysfunction and respiratory failure. N Engl J [31] La Franchi SH, Harma CE, Krainz PL. Screening for congeni- N Engl J Med 1991 ; 324 : 532-536
Med 1998 ; 338 : 1317-1318 tal hypothyroidism with specimen collection at two time
periods: results of the Northwest regional screening [45] Thorpe-Beeston JC, Nicolaides KH, Mc Gregor AM. Fetal
[15] Di Lauro R, Damante G, De Felice M, Arnone MI, Sato K, thyroid function. Thyroid 1992 ; 2 : 207-217
Lonigro R et al. Molecular events in the differentiation of program. Pediatrics 1985 ; 76 : 734-740
the thyroid gland. J Endocrinol Invest 1995 ; 18 : 117-119 [32] Macchia PE, Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato [46] Vulsma T, Gons MH, De Vijlder JJM. Maternal-fetal transfer
[16] Docian-Sobkowska J, Malendowicz LK, Wosniak W. Mor- L et al. Pax-8 mutations associated with congenital of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total
phometric studies on the development of human thyroid hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis. Nat Genet organification defect or thyroid agenesis. N Engl J Med
gland in early life. Histol Histopathol 1992 ; 7 : 415-420 1998 ; 19 : 83-86 1989 ; 321 : 13-16