Vous êtes sur la page 1sur 10

10-007-A-10

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-007-A-10

Goitres simples
F Duron
E Dubosclard

Résumé. – Le goitre dit « simple » est la maladie endocrinienne la plus répandue dans le monde, qu’il soit
sporadique ou endémique. Le goitre nodulaire est une maladie thyroïdienne intrinsèque dont la constitution
est favorisée par des facteurs mitogènes (thyroid stimulating hormone [TSH] et autres facteurs de croissance
paracrine ou autocrine) et de facteurs mutagènes qui sont peut-être induits par la stimulation chronique de la
glande. Son évolution naturelle se fait lentement vers la progression de volume, la nodularité et la tendance à
la thyrotoxicose dangereuse chez les personnes âgées. Le risque de cancer ne doit pas être sous-estimé. Le
traitement préventif repose sur l’apport d’iode, mais la carence iodée est loin d’être éradiquée dans le monde,
même dans les pays industrialisés. Le traitement curatif par hormones thyroïdiennes peut être essayé après
une bonne sélection des patients mais son efficacité n’est pas suffisamment prouvée. Si une indication
opératoire est portée, il est préférable de réaliser une thyroïdectomie totale ou presque, étant donné le risque
de récidive non prévenu par la thyroxine.
© 2000 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction limite supérieure étant de 35 g. Plus récemment, des études réalisées


dans des pays ayant un apport iodé suffisant, ont estimé que le
poids normal de la thyroïde était de 10 g, avec une limite supérieure
Le goitre « simple », dont la définition est imprécise, est la maladie de 20 g... (in [74]). Un goitre « simple » peut se compliquer de
endocrinienne la plus répandue au monde, qu’il soit sporadique ou thyroïdite, de cancer et l’évolution naturelle des goitres non toxiques
endémique, diffus ou nodulaire. Sa physiopathologie fait intervenir se fait volontiers vers l’hyperthyroïdie. Enfin, rien ne distingue chez
des phénomènes mitogènes et mutagènes et sa constitution est un patient donné un goitre sporadique d’un goitre endémique. Seule
favorisée par des facteurs goitrogènes, représentés essentiellement, l’épidémiologie permet de le classer. De plus, dans une même région
mais non exclusivement, par la carence en iode. Il s’agit d’une peuvent coexister, à quelques kilomètres près, des zones avec ou
affection généralement bénigne mais pouvant, après des années sans endémie goitreuse.
d’évolution, donner lieu à des complications nécessitant une
intervention. À l’échelon mondial, son traitement prophylactique
repose sur l’éradication de la carence iodée qui ne sera pas Épidémiologie
totalement obtenue en l’an 2000.
Le goitre est la maladie endocrinienne la plus répandue dans le
monde. En 1983, on estimait qu’au niveau mondial, 320 millions de
Définitions personnes en étaient atteintes, et ce chiffre était probablement sous-
estimé [57]. Dans les zones d’endémie, qui sont les zones de grande
carence iodée (cf infra), sa prévalence est énorme. On estime ainsi
Un goitre est une augmentation de volume de la thyroïde. Parler de que 39,7 % des Pakistanais résidant en zone himalayenne sont
« goitre thyroïdien » (par opposition aux rares tératomes ovariens atteints et que 30 millions de Chinois sont porteurs de goitres [60]. En
contenant des cellules thyroïdiennes) est un pléonasme. Europe, on recensait 97 millions de goitreux en 1992 [21] et dans les
Un goitre « simple » est un goitre ne s’accompagnant pas de lésions pays ne bénéficiant pas d’une prévention iodée (Europe du Sud,
inflammatoires, de cancer ou de dysthyroïdie. centrale et de l’Est), la prévalence du goitre pouvait dépasser 50 %
On parle de goitre endémique lorsque plus de 10 % de la population dans certaines régions. À titre d’exemple, en 1999, l’examen
d’une région considérée est atteinte. Dans les autres cas, il s’agit de systématique de 1 411 personnes représentant l’entière population
goitres sporadiques. d’un village du sud de l’Italie, a trouvé un goitre chez 16 % des
enfants et 59,8 % des adultes [1]. En France, pays de déficit iodé
En fait, ces définitions prêtent à discussion. Le volume thyroïdien modéré, l’étude clinique systématique des adolescents de
normal est difficile à déterminer et dépend des régions et de leur 13 académies a montré une hypertrophie thyroïdienne chez 16,7 %
environnement iodé : telle personne considérée comme ayant une d’entre eux et dépassant 20 % dans certaines régions (académies de
thyroïde normale à Münich aura une hyperthrophie thyroïdienne si Bordeaux, Orléans, Besançon, Tours). L’iodurie était globalement
elle est examiné à Stockholm [33]. Jusque dans les années 1950, on basse (86 µg/g créatinine), mais il n’existait pas de relation entre le
estimait qu’une thyroïde normale devait peser entre 20 et 25 g, la niveau de l’iodurie et la prévalence du goitre, suggérant le rôle
d’autres facteurs goitrogènes [63].
Les pays ayant un apport iodé adéquat ne sont pas épargnés. À
Françoise Duron : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Emmanuelle Dubosclard : Interne de spécialité en endocrinologie.
Framingham, Massachusetts, la prévalence des goitres nodulaires
Service d’endocrinologie, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France. non toxiques est de 4,2 % [83]. En Angleterre, l’examen systématique

Toute référence à cet article doit porter la mention : Duron F et Dubosclard E. Goitres simples. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Endocrinologie-Nutrition, 10-007-A-10,
2000, 10 p.
10-007-A-10 Goitres simples Endocrinologie-Nutrition

de 2 779 personnes (étude de Whickham) a trouvé un goitre chez synthèse hormonale et la croissance de la glande. Effectivement, la
4,5 % des hommes et 12,1 % des femmes [81], la prévalence féminine TSH, par l’intermédiaire de son récepteur situé sur le pôle
de l’affection pouvant être en partie attribuée aux grossesses [34]. basolatéral des thyréocytes (R-TSH : récepteur membranaire de la
Dans les pays soumis à une prévention efficace (Suisse), le goitre n’a famille des récepteurs couplés aux protéines G) stimule la
pas été complètement éradiqué : la carence en iode n’est pas le seul prolifération des cellules et, de manière plus puissante, leur
facteur goitrogène, même si elle en est le premier à l’échelon différenciation dont dépend leur fonction [26]. Cependant, d’une part
mondial. la TSH ne possède, en culture, qu’un effet stimulant très faible sur la
croissance comparativement à son effet sur la fonction, chez l’animal
comme chez l’homme [81] : il est donc vraisemblable qu’in vivo, son
Anatomopathologie [67] action s’exerce par l’intermédiaire d’autres facteurs, notamment
l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ; d’autre part, son effet sur la
Le processus essentiel conduisant à la formation d’un goitre est la croissance ne peut concerner que les thyréocytes et non les cellules
prolifération des cellules épithéliales. La classification endothéliales et les fibroblastes qui ne possèdent pas de R-TSH : la
anatomopathologique classique des goitres se fait en trois stades croissance de ces derniers types cellulaires qui constituent 30 % du
selon la chronologie de leur évolution naturelle. volume thyroïdien [26] est sous la dépendance d’autres facteurs. De
plus, dans un même goitre, il existe une hétérogénéité de diverses
activités (enzymatiques, transport et organification de l’iode)
GOITRE HYPERPLASIQUE contrôlées par la TSH, ce qui évoque peu une stimulation purement
La thyroïde est augmentée de volume de façon homogène et diffuse, systémique [56]. Enfin, dans la grande majorité des goîtres « sim-
souvent hypervascularisée. Les follicules sont de petite taille, ples », le taux de TSH est normal, voire dans les valeurs basses de la
collabés et contiennent un colloïde très peu abondant. Les cellules normale.
épithéliales sont de haute taille et disposées en colonnes. À un stade
extrême, l’importance de la cellularité et la grande taille des cellules ¶ Autres facteurs de croissance
peuvent prêter à confusion avec une prolifération maligne.
IGF-1
L’IGF-1 est un peptide growth hormone (GH) dépendant, synthétisé
GOITRE COLLOÏDE
par de nombreux tissus dont la thyroïde. Chez des patients opérés
À ce stade commence un processus d’involution et les follicules de goitre et n’ayant pas d’augmentation des taux sériques de TSH
hyperplasiques recommencent à accumuler de la colloïde qui ou d’IGF-1, les concentrations intrathyroïdiennes d’IGF-1 sont
produit un aspect luisant sur les tranches de section. L’épithélium élevées de manière significativement plus importante dans les zones
s’aplatit progressivement et devient cubique, proche de l’épithélium nodulaires que dans les zones saines, ce qui suggère une sécrétion
d’une glande normale. Cette accumulation de colloïde n’est pas autocrine ou paracrine contrôlant localement la croissance tissulaire
uniforme : certains follicules sont excessivement distendus alors que induite par la TSH [ 6 2 , 8 9 ] . L’IGF-2, facteur de croissance
d’autres restent petits et hyperplasiques. essentiellement embryonnaire qui s’exprime aussi dans certaines
tumeurs, pourrait également être impliqué [76].
GOITRE MULTINODULAIRE
Epidermal growth factor (EGF) [66]
Il représente un stade avancé de l’évolution d’un goitre. Sa
principale caractéristique est l’hétérogénéité des nodules formés par L’EGF est un facteur de croissance qui, en culture cellulaire, active
les nouveaux follicules. Cette hétérogénéité existe à tous les niveaux les proto-oncogènes c-fos et c-myc et phosphoryle les MAP kinases
(cf infra) : aspect macroscopique, clonalité, croissance, fonction. Elle (mitogen activated protein kinases) composants critiques de la voie
est renforcée par l’altération du réseau vasculaire conduisant à des mitogénique ras. Les thyréocytes produisent de l’EGF et leur
hémorragies focales, des dépôts d’hémosidérine, des phénomènes membrane contient un récepteur EGF de haute affinité situé, comme
d’inflammation, de nécrose, de calcification et de fibrose. On le R-TSH et le symporteur sodium-iode (NIS) au pôle basolatéral de
distingue deux types de goitres nodulaires : l’un porteur d’un ou la cellule. L’expression du récepteur à l’EGF est contrôlée
plusieurs nodules mal circonscrits ou bien encapsulés ressemblant à positivement par la TSH et négativement par la thyroxine. L’effet de
de vrais adénomes (goitre adénomateux) ; l’autre constitué de la TSH est couplé à une augmentation de l’effet mitogène de l’EGF,
nodules de taille et de structure très variables. Les uns sont ce qui suggère que la TSH induit la croissance glandulaire en
composés de petits follicules ou de tissu solide contenant très peu potentialisant l’action d’autres facteurs de croissance. Son rôle dans
de colloïde, les autres de grands follicules avec une abondante la constitution des goitres est probable et, récemment, il a été montré
colloïde. une augmentation de la concentration sérique de l’EGF chez des
patients atteints de goitre nodulaire, se normalisant après la
thyroïdectomie, cette évolution étant en faveur de l’origine
thyroïdienne de l’EGF circulante [11].
Pathogénie
Fibroblast growth factor (FGF)
Une augmentation de volume de la glande thyroïde peut provenir
de la stimulation de sa croissance, diffuse ou localisée, par des In vitro, FGF exerce un effet mitogène puissant sur les thyréocytes
facteurs de croissance intrinsèques ou extrinsèques à la glande et/ou et est capable d’induire la formation d’un goitre colloïde chez le
des mutations d’oncogènes, ces deux types de stimulation rat [20]. Chez l’homme, l’expression de FGF-1, FGF-2 et du récepteur
(mitogenèse et mutagenèse) pouvant être associés [76]. FGF-1 est augmentée dans les goitres multinodulaires
comparativement au tissu thyroïdien sain [80]. Il est possible que la
sécrétion paracrine ou autocrine de FGF, stimulée par la TSH ou
FACTEURS DE CROISSANCE coopérant avec elle, joue un rôle dans la constitution de ces goitres.

¶ Thyroid stimulating hormone Transforming growth factor β (TGFβ)


L’hormone thyréotrope est le premier facteur impliqué dans la Les membres de la famille de TGFβ stimulent la prolifération du
croissance de la glande thyroïde [25]. Le raisonnement classique est le tissu conjonctif mais inhibent celle des cellules épithéliales. Sur des
suivant : toute entrave à la synthèse des hormones thyroïdiennes (la thyréocytes cultivés, TGFβ1 antagonise l’effet stimulant de la TSH,
carence iodée, par exemple) entraîne, par rétrocontrôle, une de l’IGF-I et de l’EGF [46]. Pourtant, dans les goitres nodulaires, il
production accrue d’hormone thyréotrope stimulant à la fois la existe une expression exagérée des trois isoformes de TGFβ au

2
Endocrinologie-Nutrition Goitres simples 10-007-A-10

niveau des zones nodulaires alors qu’elle est faible au niveau des la thyroglobuline) sont responsables typiquement de goitres
zones saines, cette hétérogénéité pouvant même se rencontrer au congénitaux avec insuffisance thyroïdienne, comme en cas de
sein d’un même follicule [46]. Cette constatation paradoxale pourrait mutation du gène de la peroxydase [61]. En cas de mutation du gène
en fait être expliquée par une résistance, constitutive ou acquise, à de la thyroglobuline, qui s’exprime à l’état homozygote, le tableau
TGFβ des cellules folliculaires proliférantes : les cancers thyroïdiens clinique peut être très variable et l’hypothyroïdie peut être
différenciés, qui surexpriment également TGFβ de manière discrète [40], voire absente [68]. La découverte d’une mutation de ce
uniforme, présentent une diminution de l’expression du récepteur gène chez un patient atteint de goitre endémique suggère que des
TGFβ1 [52] . Ces constatations suggèrent une participation des facteurs individuels pourraient expliquer en partie le fait que,
isoformes de TGFβ dans la modulation de la croissance anormale soumis aux mêmes facteurs goitrogènes, les résidents ne
des cellules thyroïdiennes. développent pas tous la maladie avec une même intensité [68].
Comme la thyroglobuline et la thyroperoxydase, NIS est un élément
¶ Immunoglobulines crucial pour la synthèse des hormones thyroïdiennes. Le gène du
En 1980, Drexhage et al [23] ont décrit des immunoglobulines TGI NIS a été cloné en 1996 et localisé sur le chromosome 19 [75]. L’année
(thyroid growth-stimulating immunoglobulins) capables de stimuler, suivante, Matsuda et al [58], Fujiwara et al [31] rapportaient presque
en culture, la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et simultanément les premiers cas de mutation. Le patient de Matsuda
l’incorporation cellulaire de (3H)-thymidine dans les cellules était porteur d’un énorme goitre révélé à l’adolescence et son statut
thyroïdiennes. Ces immunoglobulines étaient trouvées dans le hormonal, hypo- ou euthyroïdie, variait en fonction de l’apport
sérum de patients atteints de maladie de Basedow ou d’Hashimoto d’iode dans son alimentation. Sa sœur, hétérozygote, n’avait pas
avec goitre et également chez des patients atteints de goitres d’anomalie thyroïdienne. Le patient de Fujiwara présentait un goitre
colloïdes « simples ». La stimulation thyroïdienne ne faisait pas nodulaire. Les défauts du transport de l’iode sont responsables
intervenir l’adényl-cyclase et ne passait probablement pas par une d’une maladie autosomique récessive, caractérisée par un goitre avec
activation du récepteur de la TSH [84]. Ultérieurement, les mêmes hypothyroïdie, la diminution de fixation du radio-iode dans la
constatations ont été faites avec le sérum de patients atteints de thyroïde et les glandes salivaires. En fait, le phénotype des patients
goitres endémiques [88], mais ces travaux ont été contestés pour des est variable. La même mutation (T354P) a été trouvée chez sept
raisons méthodologiques [91] : il s’agissait de cultures de cellules patients japonais issus de cinq familles différentes [50]. Chez ces
animales, les TGI n’étaient actives qu’en présence de TSH, patients vivant dans un environnement iodé important,
l’incorporation de la (3H)-thymidine pouvait se faire dans du l’hypothyroïdie pouvait être majeure avec crétinisme (enfants
matériel non ADN, et la contamination du milieu par d’autres nourris au lait artificiel) ou absente ; deux patients n’avaient pas de
facteurs de croissance était possible. Toutes ces critiques ont été goitre. Le goitre, diffus, pouvait devenir nodulaire avec l’âge. Pour
argumentées par Drexhage [24]. Plus récemment, d’autres travaux les auteurs, la mutation pourrait être plus fréquente qu’il n’y paraît,
n’ont pas trouvé de TGI dans le sérum de patient atteints de goitres y compris chez les sujets atteints de goitres endémiques.
endémiques [86] et d’hypothétiques TGI bloquantes n’existent pas ¶ Somatiques
chez des patients atteints de crétinisme endémique [14]. L’origine
auto-immune des goitres reste donc débattue et l’on peut remarquer L’évolution naturelle des goitres se fait vers la nodularité [76]. Les
que le passage transplacentaire de TGI n’a jamais été décrit. études de clonalité faites par technique d’inactivation de l’X ont
montré qu’une tumeur pouvait être d’origine polyclonale, ce qui
suppose la prolifération multicellulaire d’un goupe de cellules sous
FACTEURS GÉNÉTIQUES l’influence de facteurs de croissance intrinsèques ou extrinsèques,
ou d’origine monoclonale ce qui suppose l’expansion clonale d’un
¶ Génomiques
seul type de cellules génétiquement altérées. Or, dans un même
Le caractère familial des goitres sporadiques est souvent évident lors goitre, les deux types de nodules peuvent coexister et les lésions
du simple interrogatoire des patients. Chez les jumeaux clonales peuvent provenir de différentes cellules mères [49]. Cette
homozygotes, la concordance est de l’ordre de 40 % [35] . La constatation peut être interprétée de diverses façons. Soit les nodules
transmission se fait selon un mode vertical, ce qui suggère une polyclonaux et monoclonaux sont de pathogénie différente, soit les
susceptibilité autosomique dominante [19] . Le même mode de nodules polyclonaux sont les précurseurs des nodules monoclonaux.
transmission a été trouvé dans une famille atteinte de cancers Des goupes cellulaires surstimulés ou ayant un potentiel constitutif
papillaires, dont certains membres présentaient des goitres de croissance élevé sont en effet plus sensibles à la mutagenèse [69],
nodulaires non cancéreux [12]. Dans une grande famille canadienne la stimulation chronique du système thyroperoxydase-H 2 O 2 ,
comportant 18 personnes atteintes de goitres, Bignell et al [9] ont générateur de radicaux libres, pouvant favoriser ce phénomène [18].
trouvé un locus de susceptibilité sur le chromosome 14, à distance Ces mutations peuvent concerner l’oncogène ras, les protéines G, le
du gène du récepteur de la TSH situé sur le même chromosome. R-TSH [49] et peut-être le NIS [64]. Les nodules ayant récidivé après
Une liaison plus faible a été trouvée dans une autre famille plus thyroïdectomie sont essentiellement d’origine polyclonale [36] : il est
petite. possible que la mutagenèse ne survienne qu’après un très long
D’autres formes familiales de goitres représentent des situations bien temps d’expansion cellulaire polyclonale.
particulières. Le syndrome de Pendred est une maladie à Dans les zones de carence iodée, les goitres nodulaires ont une forte
transmission autosomique récessive, associant un goitre avec trouble propension à devenir toxiques, surtout chez les personnes âgées. La
de l’organification de l’iode et une surdité neurosensorielle plupart des adénomes toxiques uniques sont dus à des mutations
congénitale. La fonction thyroïdienne est habituellement normale. Il somatiques activatrices du R-TSH [85]. Des mutations activatrices de
ne s’agit pas d’une affection exceptionnelle puisque son incidence ce récepteur ont également été trouvées dans des nodules
est estimée de 7,5 à 10 pour 100 000 [30]. La maladie est liée au hyperfonctionnels de goitres multinodulaires et au sein d’une même
chromosome 7q22-31.1 et le gène a été cloné en 1997 (gène PDS) [29]. thyroïde, les nodules actifs peuvent présenter des mutations
Il code pour une protéine, la « pendrine », dont le rôle sur l’oreille différentes [27, 41]. Ceci est bien en faveur du fait qu’une stimulation
interne et les cellules thyroïdiennes (sulfatation de la mitogénique chronique prolongée des cellules thyroïdiennes
thyroglobuline ?) n’est pas connu. Il est possible que la prévalence prédispose à des phénomènes mutationnels.
de formes mineures soit plus importante que celle reconnue et que
des sujets hétérozygotes pour la mutation aient une susceptibilité GOITRE MULTINODULAIRE : UNE MALADIE
accrue à la constitution d’un goitre en situation de déficit iodé [47] THYROÏDIENNE INTRINSÈQUE (STUDER [77])
comme cela a été montré dans une grande famille brésilienne [48]. La stimulation soutenue de la thyroïde par un facteur de croissance
Les entraves génétiques à la synthèse des hormones thyroïdiennes extrinsèque peut expliquer la formation d’un goitre diffus, mais non
(trouble de la captation, de l’organification de l’iode, anomalies de celle d’un goitre nodulaire. Pourtant, une stimulation chronique de

3
10-007-A-10 Goitres simples Endocrinologie-Nutrition

FACTEURS GOITROGÈNES
Tableau I. – Exemples de l’hétérogénéité des différentes fonctions des
cellules thyroïdiennes, d’après Studer [76]. On entend sous ce terme des facteurs d’environnement entravant le
fonctionnement normal de la glande thyroïde et conduisant, au
Iodation moins pendant un temps, à sa surstimulation compensatoire.
Contenu en peroxydase
Synthèse de la thyroglobuline ¶ Carence en iode [60]

Endocytose TSH dépendante


Inhibition de la prolifération par l’iode La carence en iode demeure un problème de santé publique majeur
Inhibition de croissance par TGFβ dans le monde. 1,5 milliard d’êtres humains sont exposés aux
Expression de proto-oncogènes troubles dus à la carence iodée, ce qui représente 28 % de la
Potentiel intrinsèque de croissance population du globe [21]. Dans les zones de forte carence, elle est
Perte de fonction des cellules âgées responsable en partie de goitres volontiers énormes pouvant
Sécrétion autocrine d’IGF-1
atteindre 90 % de la population et de crétinisme catastrophique. En
Répartition du NIS [13]
dehors des zones ayant un fort apport iodé du fait d’une nourriture
TSH : thyroid stimulating hormone ; TGF : transforming growth factor ; IGF : insulin-like growth factor ; NIS : symporteur de provenance marine (Japon) ou en raison d’additifs alimentaires
sodium-iode.
surtout consommés par le bétail et passant dans le lait (États-Unis),
l’iode absorbé par l’homme provient essentiellement du sol et est
la glande aboutit presque toujours à la nodularité. Comme l’a bien apporté par l’alimentation végétale et animale. Les zones de plus
établi Studer [77], l’explication de ce phénomène commence avec le grande carence iodée se situent dans les régions exposées longtemps
caractère normalement très hétérogène des thyréocytes, à l’intérieur aux glaciers du quaternaire dont l’érosion a fait apparaître un sol
d’une même thyroïde, et même à l’intérieur d’un même follicule rocheux pauvre en iode. Il s’agit de l’Afrique centrale, de la chaîne
thyroïdien. D’une cellule à l’autre, les potentiels d’activité himalayenne, des zones montagneuses de la Chine, de l’Extrême-
métabolique et de réplication sont très différents (tableau I). Ainsi, Orient, de l’Amérique du Sud et de l’Indonésie, de la Nouvelle-
des cellules ayant, par exemple, un contenu élevé en peroxydase et Guinée. L’Europe est également touchée [21], essentiellement l’Europe
un fort potentiel de reproduction vont aboutir à la formation de centrale et du Sud, mais aussi, à un moindre degré, l’Europe
nouveaux follicules uniformément hyperactifs. Comme il a été occidentale, dont la France. Les apports souhaités en iode sont de
mentionné (cf supra), la distribution intracellulaire des différents 100-150 µg/j. Une excrétion urinaire iodée inférieure à 50 µg/24 h
facteurs de croissance et de leurs récepteurs est inégale d’un goupe indique une carence en iode sévère [10]. La thyroïde s’adapte, au
de cellules à l’autre. Récemment, Caillou et al [13] ont montré qu’il en moins chez l’enfant, à ce défaut de substrat en accélérant, sous
allait de même pour le NIS. Dans les tissus thyroïdiens normaux, l’action de la TSH, toutes les étapes du métabolisme intrathyroïdien
alors que la distribution du R-TSH est homogène, l’expression du de l’iode et en sécrétant préférentiellement de la T3. Il en résulte
NIS est limitée à une minorité de cellules. Dans les hyperplasies initialement un goitre hyperplasique. Puis, au fil des années, la
maladie thyroïdienne s’autonomise, des nodules se constituent
nodulaires diffuses, son expression est hétérogène et souvent
tandis que la TSH baisse, ce qui suggère l’intervention d’autres
confinée aux cellules proliférantes situées à un pôle du follicule [13].
facteurs de croissance non médiés par la TSH (cf supra). Cependant,
L’hyperactivité d’un goupe cellulaire, acquise lors d’une stimulation dans une même zone de carence en iode, la prévalence du goitre est
goitrogène, peut devenir constitutive indépendamment de toute différente selon les régions et l’endémicité goitreuse peut persister
mutation et se transmettre aux cellules filles alors même que le après supplémentation iodée adéquate. D’autres facteurs
facteur goitrogène n’existe plus [ 7 6 ] . Le temps moyen de interviennent donc, peut-être génétiques, comme il a été exposé plus
renouvellement des thyréocytes étant de 5 à 10 ans [26], ce processus haut, sûrement nutritionnels.
est très lent et en pratique clinique, la constitution d’un goitre
nodulaire demande généralement des années. Enfin, comme nous ¶ Facteurs nutritionnels (tableau II)
l’avons vu (cf supra), ces cellules hyperactives peuvent être soumises Dans la région de Darfur (Soudan de l’Ouest), exposée à la carence
à des mutations et aboutir à la formation de nodules monoclonaux. iodée, la prévalence du goitre est beaucoup plus importante à la

Tableau II. – Facteurs goitrogènes chimiques et alimentaires, d’après Gaitan [32], Mederos-Neto [60] et Wilber [87].
Facteur Aliment ou substance chimique Mécanisme
Thionamides Propyl- et benzylthiouracile Inhibition de l’organification de l’iode et du couplage à la thyroglobuline
Méthimazole, carbimazole
Éthionamide

Aminohétérocyclique Tolbutamide
Carbutamide
Sulfonamide (animal seulement)
Aminogluthétimide, OP’DDD, DDT

Phénols Résorcinol et phtalates (antiseptiques, humus)


Flavonoïdes Millet
Noix « babassu »
Goitrine Crucifères brassicae
(1-5-vinyl 2-thio-oxazolidone)
Progoitrine Eaux polluées

Thiocyanates et isothiocyanates Millet, Inhibition de la captation de l’iode


Cassave (Manioc)
Perchlorate Perchlorate
Phénylbutazone Phénylbutazone
Fluor Fluor et anions fluorés

Iodures Médicaments iodés Inhibition de la protéolyse et de la libération des hormones thyroïdiennes


Sel marin, algues marines
Lithium Lithium

Malnutrition Déficit en vitamine A Altération de la structure de la thyroglobuline

4
Endocrinologie-Nutrition Goitres simples 10-007-A-10

campagne, où les habitants se nourrissent essentiellement de millet, motivé pour une autre raison, d’une radiographie de thorax que
qu’en ville, où l’alimentation est plus variée [28] . Les mêmes l’hypertrophie thyroïdienne est découverte. Parfois une gêne
constatations ont été faites au Zaïre dans une île (lac Kiwu) dont les fonctionnelle due à la nécrose hémorragique d’un nodule, par
habitants se nourrissent de cassave (manioc) [22]. Ces aliments exemple, ou beaucoup plus rarement à une compression, attire
contiennent (directement ou indirectement par l’intermédiaire de l’attention vers la thyroïde.
l’acide cyanhydrique) des thiocyanates qui inhibent le transport de
l’iode intrathyroïdien et la thyroperoxydase. Les flavonoïdes EXAMEN CLINIQUE
(contenus dans une noix - babassu - très consommée au Brésil) et la La thyroïde se situe à la face antérieure du cou, et sa situation par
« goitrine » (1-5-vinyl-2-thio-oxazolidone) contenue dans les crucifères rapport au larynx et à la trachée diffère selon les individus. L’isthme
du genre Brassicae (choux, navets, rutabagas et surtout fourrage pour se trouve au-dessous du cartilage cricoïde, en face des deux premiers
bétail) inhibent également la thyroperoxydase. Le haricot de soja anneaux trachéaux (position haute), du troisième et du quatrième
augmente l’excrétion intestinale de thyroxine. L’eau polluée (colibacilles, (position basse) ou plus souvent du deuxième et troisième (position
Clostridium perfringens) ou contenant des substances organiques moyenne). Chaque lobe latéral s’étend, contre la trachée, du cartilage
provenant de l’humus (résorcinol, phtalates, disulfides organiques) cricoïde à la clavicule et sa partie postérieure s’insère derrière le
peut aussi avoir une action antithyroïdienne et goitrogène [10, 60]. muscle sterno-cléido-mastoïdien. La glande est solidaire de l’axe
La carence en sélénium, endémique en Chine et au Zaïre, a laryngotrachéal et elle suit ses mouvements lors de la déglutition.
également été incriminée. Cette carence induit en effet un déficit en Une glande thyroïde normale n’est généralement pas visible, sauf
glutathion peroxydase et une diminution de la protection contre le lorsqu’elle est en position haute et/ou chez des jeunes filles ayant
stress oxydatif généré dans la thyroïde par les niveaux élevés un cou long et mince en hyperlordose ce qui peut conduire à des
d’H2O2. Or, les tentatives de supplémentation en sélénium dans les diagnostics de goitre par excès (« syndrome de Modigliani »), et elle
populations exposées ont conduit à une augmentation de la peut être difficile à palper, surtout chez des patients ayant un cou
prévalence du goitre et de l’hypothyroïdie [15] : le sélénium, qui est épais et court.
un composant essentiel de la monodéiodase de type I, induit en effet L’inspection se fait chez un sujet assis ou debout, le cou en position
une accélération du catabolisme des hormones thyroïdiennes [8]. neutre ou en légère extension et les reliefs de la glande sont mieux
La malnutrition, rencontrée habituellement dans les populations visibles lors des mouvements de déglutition (réalisés avec l’aide
nourries de millet ou de manioc est un autre facteur additif : elle d’un verre d’eau). L’inspection de profil est un temps souvent
entraîne une carence en vitamine A [43] qui altère la structure de la négligé. Elle permet pourtant de bien apprécier le degré de
thyroglobuline avec arrangement spatial anormal de la protéine et protrusion avec l’aide d’une réglette, souvent mieux que la classique
déficit en radicaux mannosylés [60]. mesure du tour de cou [74] . La palpation de la thyroïde est
généralement effectuée chez un patient assis, l’examinateur se
Paradoxalement un fort excès d’iode, qui inhibe la sécrétion des
plaçant derrière, mais parfois devant le sujet. Il est classique de
hormones thyroïdiennes, a été rendu responsable de goitres dans
demander au patient d’avaler une gorgée d’eau, mais l’intérêt de
certaines régions du Japon (Hokkaido) [79].
cette pratique n’a pas été évalué. Surtout lorsqu’elle est en position
basse et plonge derrière le sternum, la glande est souvent mieux
¶ Autres facteurs
accessible chez un sujet couché sur un plan dur, en évitant
La grossesse est une situation goitrogène bien connue : dans l’Égypte l’hyperextension qui met les muscles en tension : c’est la position
ancienne, le diagnostic de grossesse pouvait être fait, d’après la adoptée pour l’échographie et la cytoponction. L’examinateur
légende, par la mesure du tour de cou [ 3 4 ] . La sollicitation précisera approximativement la taille de la thyroïde, son
thyroïdienne est plus importante durant cette période en raison de homogénéité, sa consistance, sa sensibilité, ses limites (en particulier
la stimulation de la production hépatique de TBG (thyroxine binding par rapport à la fourchette sternale) et la palpation des aires
globulin) par les œstrogènes, de la stimulation du R-TSH par l’hCG ganglionnaires cervicales sera systématique. En ce qui concerne la
(human chorionic gonadotrophin), de l’augmentation de l’excrétion taille, il est classique de considérer qu’un lobe thyroïdien ne doit
urinaire d’iode, du métabolisme placentaire des hormones pas dépasser la longueur de la première phalange du pouce du sujet
thyroïdiennes. Dans ces conditions, une carence en iode, même et il faut avoir conscience des limites de l’examen clinique. Ses
modérée, contribue à la formation d’un goitre qui ne régresse pas performances ont été analysées par plusieurs études : la
toujours après l’accouchement [34]. reproductibilité intraexaminateur est moyenne et interexaminateur
De nombreux médicaments contiennent également des substances médiocre, de même que la corrélation avec l’échographie [74]. En fait,
goitrogènes (tableau II), comme les thionamides dont les propriétés l’analyse clinique ne peut honnêtement classer les goitres qu’en trois
antithyroïdiennes sont utilisées en thérapeutique (antithyroïdiens de catégories : absent, petit ou gros (fig 1) [74] et il est bien hasardeux de
synthèse). vouloir donner des chiffres (volume, poids...). L’Organisation
mondiale de la santé a proposé la classification suivante, utile pour
les enquêtes épidémiologiques qui ne peuvent consacrer que peu de
Étude clinique temps à l’examen et ne disposent pas d’échographie (sauf avec la
récente « thyromobile » européenne) [70] :
La plupart des patients porteurs de goitre, même important, n’ont – stade 0-A : pas de goitre ;
aucun trouble clinique les amenant à consulter et, généralement, – stade 0-B : goitre uniquement palpable, non visible le cou en
c’est à l’occasion d’un bilan de santé systématique, d’un examen hyperextension ;

1 Gros goitre sporadique (stade III pour la classification de


l’Organisation mondiale de la santé) non compressif car
à développement antérieur et sus-sternal.

*
A *
B

5
10-007-A-10 Goitres simples Endocrinologie-Nutrition

3 Goitre plongeant et compressif. Tomodensitométrie, coupe horizontale. Le goitre


est porteur de multiples calcifications, se développe latéralement et en arrière et enserre
la trachée qui est réduite à une mince filière.

entrepris, ou sans traitement. Il s’agit toutefois d’un examen très


opérateur-dépendant et le taux de reproductibilité d’un examinateur
à l’autre est médiocre [44]. Il est donc souhaitable que, lors du suivi
2 Radiographie de thorax de face d’un patient porteur d’un goitre plongeant
et compressif. Noter le développement intrathoracique du lobe droit jusqu’aux vais- d’un patient, les échographies soient toujours réalisées par le même
seaux de la base et la déviation de la trachée vers la gauche (flèche). médecin.
La simple radiographie de thorax de face est utile en cas de goitre
– stade I : goitre palpable et visible seulement en hyperextension ; compressif et/ou plongeant. Elle permet de visualiser la portion
intrathoracique du goitre, l’éventuelle déviation et compression de
– stade II : goitre visible le cou en position normale ; la trachée (fig 2). Elle peut éventuellement être complétée, dans ces
– stade III : très gros goitre visible à distance. cas seulement, par un scanner cervicomédiastinal permettant de
L’interrogatoire du patient est un temps important de cette première mieux voir la compression ou le refoulement de la trachée, de
approche clinique, précisant la région d’origine, les antécédents l’œsophage ou des vaisseaux (fig 3).
familiaux, l’ancienneté et le mode évolutif du goitre, recherchant la La place de la scintigraphie dans l’exploration de la thyroïde est très
prise de substances goitrogènes, une gêne fonctionnelle, voire des discutée depuis quelques années [59]. Dans les goitres homogènes ou
signes de compression, des signes de dysthyroïdie. nodulaires, elle est utile dans quelques indications particulières :
recherche d’anomalie de la captation de l’iodure (hypofixation
diffuse de la glande et des glandes salivaires), de l’organification de
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES l’iode (hyperfixation). Elle est souvent demandée lorsqu’un goitre
Ils sont loin d’être tous nécessaires. En pratique, deux examens est devenu toxique pour distinguer une hyperthyroïdie de type
doivent être demandés : le dosage de TSH et l’échographie. Les basedowien survenant sur goitre nodulaire (fixation diffuse) d’un
autres examens seront proposés en fonction de l’orientation clinique. goitre nodulaire toxique (fixation exclusive au niveau d’un ou
plusieurs nodules hyperactifs). Lorsqu’il n’y a pas eu de
¶ Examens biologiques cytoponction première ou lorsque son résultat est douteux, elle peut
rassurer sur la nature d’un nodule dominant s’il est chaud, alors
Le dosage de la TSH permet de dépister une hyper- (TSH basse) ou presque toujours bénin.
une hypothyroïdie (TSH élevée). Le dosage des hormones La cytoponction à l’aiguille fine est devenue un examen de premier
thyroïdiennes (T4 libre, éventuellement T3 libre) n’est demandé plan dans l’exploration des nodules thyroïdiens. Il est souvent
qu’en cas d’anomalie de la TSH. impossible de ponctionner tous les nodules présents dans un goitre
La recherche d’anticorps antithyroïdiens (anticorps antiperoxydase multinodulaire, mais il est nécessaire de réaliser cet examen pour le
et antithyroglobuline) alourdit le coût de l’exploration. Pour ou les nodules dominants, a fortiori s’il présente des caractéristiques
certains [77], elle devrait être systématique, même en l’absence de cliniques inquiétantes (dureté, irrégularité, évolution rapide,
dysthyroïdie pour dépister une thyroïdite lymphocytaire auto- antécédents d’irradiation cervicale).
immune qui peut se présenter comme un goitre nodulaire ou
pseudonodulaire euthyroïdien [3].
Le dosage de la thyroglobuline n’a pas d’intérêt sauf cas très Évolution et complications
particuliers (protocoles). Son taux est proportionnel au volume du
goitre et sa détermination n’apporte pas de renseignements utiles
ÉVOLUTION NATURELLE
pour un patient donné.
Quant au dosage de calcitonine, dont l’intérêt à titre systématique Selon le concept de Studer [76], l’évolution spontanée d’un goitre se
est discuté en cas de nodule unique, il n’est pratiqué en cas de goitre fait lentement vers la nodularité et la toxicité. Pour le vérifier, il
multinodulaire que dans les familles à risque de cancer médullaire faudrait des études longitudinales impossibles à réaliser sur des
(index porteur d’une mutation ret). dizaines d’années mais Berghout et al [7] ont montré que les patients
porteurs de goitres multinodulaires étaient plus âgés et avaient une
¶ Examens morphologiques plus grosse thyroïde que les patients ayant un goitre diffus, que plus
le goitre était volumineux et nodulaire, plus la TSH était basse, et
L’échographie thyroïdienne est un examen toujours utile. Elle que le taux de TSH était négativement corrélé au volume de la
mesure exactement le volume du goitre, repère les zones nodulaires thyroïde mesuré par échographie. Il existait également une relation
et précise leur contenu liquidien, tissulaire ou mixte, d’éventuelles positive entre la taille de la thyroïde, l’âge et la durée d’évolution.
calcifications et adénopathies satellites. De plus, elle permet de Dans ce rapport, l’augmentation annuelle du volume thyroïdien était
suivre l’évolution de manière objective lorsqu’un traitement a été estimée à 4,5 %.

6
Endocrinologie-Nutrition Goitres simples 10-007-A-10

COMPRESSION l’évolution vers la thyrotoxicose. Dans toutes les régions du monde,


Un goitre à développement antérieur peut prendre des proportions la supplémentation en iode a entraîné, dans l’année qui a suivi, une
importantes et ne pas être compressif s’il reste sus-sternal (fig 1). En augmentation de la prévalence de l’ordre de 30 % du goitre
revanche, un goitre se développant latéralement, en arrière, ou vers multinodulaire toxique, particulièrement dangereux dans les pays
le bas (goitre plongeant) risque d’entraîner une compression des en voie de développement [17]. Il s’agit toutefois d’un effet secondaire
organes de voisinage. Il peut alors être responsable d’une gêne transitoire et, à long terme, la prophylaxie iodée, en réduisant la
fonctionnelle : sensation d’obstruction cervicale accentuée en prévalence des goitres, réduit celle de l’hyperthyroïdie [5]. À titre
position allongée ou lors de la flexion du cou lorsque les bras sont individuel, il est souhaitable d’éviter, si possible, l’administration de
dressés au-dessus de la tête (signe de Pemberton), dysphagie, produits iodés (amiodarone) chez les patients porteurs de goitres
dyspnée, plus rarement modifications de la voix. Une turgescence nodulaires, d’autant plus qu’ils sont âgés.
jugulaire est souvent observée, mais le classique œdème en
« pèlerine » par compression cave est exceptionnel de même que le
CANCER
syndrome de Claude Bernard-Horner par compression du
sympathique cervical. Dans ces situations, la radiographie On a longtemps estimé qu’un nodule thyroïdien isolé était plus
thoracique de face permet de voir la trachée (fig 2) et son éventuel suspect qu’un nodule dominant sur thyroïde multinodulaire. On
déplacement et le scanner apprécie l’extension latérale, postérieure peut à l’inverse considérer que les phénomènes de mutagenèse
et inférieure du goitre, ses rapports avec la trachée, l’œsophage et auxquels sont soumis les thyréocytes dans un goitre peuvent
les gros vaisseaux de la base (fig 3). conduire à la malignité. La prévalence réelle des cancers dans les
goitres est difficile à évaluer car basée sur des séries uniquement
chirurgicales, donc comportant un biais de sélection. De plus, les
THYROÏDITE microcancers, dont le pronostic reste débattu, sont très fréquents
Une thyroïdite subaiguë (strumite) peut survenir sur goitre comme dans les séries autopsiques [59]. Il n’est donc pas étonnant de les
sur thyroïde saine et se traduit par les troubles habituels : douleur trouver dans des séries chirurgicales, d’autant plus que l’exérèse a
cervicale antérieure, syndrome inflammatoire et thyrotoxicose été large et les coupes histologiques fines : de 4,8 % dans la série de
transitoire. Elle peut être dangereuse sur goitre endothoracique, Sugenoya et al [78] , à 16,5 % dans celle de Yashamita et al [90] .
l’augmentation rapide du volume de la glande risquant de créer ou Cependant, dans cette dernière étude qui comportait 835 patients, il
de majorer une compression. Le diagnostic est confirmé par la existait aussi 14,2 % de cancers de taille supérieure à 10 mm,
scintigraphie montrant l’absence de fixation (scintigraphie « blan- essentiellement papillaires (soit au total 30,7 % de cancers). La
che ») et le traitement comporte anti-inflammatoires non stéroïdiens prévalence des cancers « cliniques » dans les goitres nodulaires est
ou surtout corticoïdes. La nécrose hémorragique brutale d’un nodule donc au moins égale à celle observée dans les nodules uniques. Le
peut simuler une thyroïdite localisée mais l’échographie et la diagnostic préopératoire est plus malaisé que lorsque le nodule est
ponction redressent le diagnostic. unique, car la cytoponction peut difficilement être réalisée sur toutes
les zones nodulaires que comporte un goitre. Dans la série de
Yashamita, le diagnostic cytologique préopératoire n’avait été porté
DYSTHYROÏDIES que dans 30 % des cas et, pour cet auteur, le meilleur élément
prédictif était la présence de calcifications [90]. Ces données incitent à
¶ Hypothyroïdie être aussi prudent devant un goitre nodulaire que devant un nodule
unique et à ne pas le considérer comme une maladie obligatoirement
Sauf en cas de troubles congénitaux de l’hormonosynthèse, même
bénigne.
dans un goitre constitué de multiples nodules d’allure non
fonctionnelle, il existe toujours suffisamment de tissu thyroïdien
pour maintenir une production d’hormone [ 7 7 ] . Lorsqu’une
hypothyroïdie survient, c’est en raison de facteurs surajoutés : Traitement
médicamenteux (par exemple apport massif d’iode, lithium, cf
tableau II) ou surtout thyroïdite d’Hashimoto. D’où l’intérêt de
GOITRES SPORADIQUES
rechercher les anticorps antithyroïdiens dont la présence incite à
surveiller la TSH. ¶ Traitement médical
¶ Hyperthyroïdies (goitre multinodulaire toxique Les hormones thyroïdiennes sont utilisées pour réduire la taille des
ou maladie de Plummer) goitres sporadiques non toxiques depuis 1894 (tartines de thyroïde
de mouton râpée..) [72]. Leur utilisation a pour but de « freiner » la
Les hyperthyroïdies sont en revanche très fréquentes et l’évolution TSH, rendue responsable de la constitution des goitres. Une analyse
naturelle des goitres nodulaires se fait, sur des décennies, vers la des nombreuses études cliniques rétrospectives publiées réalisée par
thyrotoxicose. Du fait de la lenteur de l’évolution, ces Ross [72] a montré un bénéfice de ce traitement dans 60 % des cas.
hyperthyroïdies surviennent généralement chez des personnes Cependant, ces études n’étaient pas contrôlées, les critères
âgées. Sur ce terrain, une hyperthyroïdie même discrète et d’inclusion n’étaient pas toujours précisés (goitres diffus ou
infraclinique risque d’entraîner des complications cardiaques : nodulaires, niveau initial de la TSH), l’évolution de la taille du goitre
troubles du rythme supraventriculaires, voire insuffisance cardiaque. était appréciée sur des critères cliniques. De plus, la TSH est
Chez les personnes âgées, la prévalence des troubles du rythme est habituellement normale dans les goitres sporadiques. Il existe
multipliée par trois lorsque la TSH est diminuée alors que les seulement trois études prospectives sur ce sujet. La plus ancienne [4],
hormones thyroïdiennes sont encore normales [73]. Chez la femme rapporte une diminution du goitre chez 57 % des sujets traités
ménopausée porteuse de goitre multinodulaire avec TSH basse sans 12 semaines par T 3 contre 10 % chez les sujets sous placebo.
élévation des hormones thyroïdiennes, il existe une diminution de Cependant la TSH n’a pas été mesurée dans cette étude, l’évaluation
la masse osseuse [65]. Le dosage de la TSH effondré permet le a été faite par la palpation et une diminution de taille de plus de
diagnostic de thyrotoxicose et celui des hormones thyroïdiennes 10 % seulement était considérée comme un succès. Dans la série de
d’en apprécier le niveau en sachant qu’il existe initialement une Berghout et al [6], une réduction de volume de plus de 13 % (mesuré
hypersécrétion exclusive de T3. par échographie) a été observée chez 58 % des sujets traités par
Que l’hyperthyroïdie soit due à une réplication excessive de lévothyroxine à dose réellement suppressive pendant 9 mois (TSH
thyréocytes actifs et/ou à des mutations du récepteur de la TSH, elle inférieure à 0,5 mU/L) ; de plus, après arrêt du traitement, le volume
est surtout observée dans les pays de carence iodée [51]. L’apport thyroïdien était revenu au niveau basal. Ces résultats, qui sont
massif d’iode, médicamenteux ou prophylactique, peut précipiter modestes, ont été discutés car obtenus dans un pays (Hollande) dont

7
10-007-A-10 Goitres simples Endocrinologie-Nutrition

¶ Chirurgie
Goitre homogène ou nodulaire.
Pas de contre-indication à un traitement par hormones thyroïdiennes L’indication opératoire peut être portée pour des raisons esthétiques,
(cf texte) lorsqu’un ou plusieurs nodules sont suspects ou sont devenus
toxiques, et en cas de goitre compressif. Même en l’absence de signes
cliniques de compression, il est souhaitable de ne pas trop attendre
Dosage de TSH lorsque le goitre est plongeant et dévie la trachée afin d’éviter la
(+- anticorps antithyroïdiens) constitution d’une trachéomalacie qui peut conduire à des difficultés
respiratoires postopératoires, voire à une trachéotomie [71]. Ces
goitres plongeants sont généralement accessibles par voie cervicale
Normal Anormal et il est exceptionnel qu’une sternotomie soit nécessaire. Les goitres
ayant une forte propension à récidiver après thyroïdectomie
subtotale, la thyroïdectomie totale est souvent préférée. Elle évite de
Essai de traitement par T4 TSH élevée TSH basse
( TSH : 0,1-0,5 mU/L) (et/ou anticorps +)
plus la discussion d’une réintervention lorsqu’un macrocancer est
découvert à l’examen histologique et ne semble pas, dans des mains
entraînées, comporter plus de risques (paralysie récurrentielle,
Échographie à 6 - 12 mois Traitement par T4 Hyperthyroïdie hypoparathyroïdie) qu’une intervention partielle [55].

¶ Radio-iode
Inchangé ou grossit Diminue Traitement
spécifique Le traitement par iode 131 est le traitement de choix des goitres
multinodulaires toxiques chez les personnes âgées. Il peut aussi
Arrêt de la T4 Poursuite constituer une alternative à la chirurgie chez des patients âgés ou
de la T4 (à vie ?) atteints d’affections cardiopulmonaires contre-indiquant
4 Traitement médical d’un goitre par hormones thyroïdiennes. Arbre décisionnel. l’intervention. Il permet une réduction de volume d’environ 40 % à
D’après Cooper [16] et Mandel [54]. 1 an et d’améliorer les troubles compressifs. Les risques en sont une
TSH : thyroid stimulating hormone. thyroïdite transitoire précoce, une hyperthyroïdie auto-immune
après quelques mois (5 % des cas) et une hypothyroïdie à long terme
l’apport iodé est assez faible [16]. La troisième étude [53], qui obtient (20-30 % à 5 ans) [42].
des résultats plus favorables (réduction de taille chez la moitié des
sujets traités, de plus de 50 % chez un tiers d’entre eux, aucune
GOITRES ENDÉMIQUES
réduction dans le groupe placebo) a été également réalisée dans une
région carencée en iode (Brésil). Les preuves de l’efficacité du À titre individuel, le traitement curatif d’un goitre en zone
traitement freinateur apparaissent donc assez faibles. Le traitement d’endémie ne diffère pas de celui d’un goitre sporadique, sinon que
est indiqué lorsque le goitre est diffus, et/ou lorsqu’il existe des l’iode peut être au moins aussi efficace que la thyroxine chez de
anticorps antithyroïdiens témoignant d’une thyroïdite de Hashimoto jeunes patients ayant un goitre non nodulaire, comme il a été montré
a minima car alors ses chances de succès sont réelles [37]. En cas de dans une étude randomisée (traitement par 400 µg/j d’iode versus
goitre très ancien, calcifié, fibreux, multikystique, ou lorsque la TSH placebo ou 150 µg de thyroxine) [39]. Cependant, l’iode administré à
est spontanément basse ou dans les valeurs basses de la normale des doses plus faibles (prophylaxie iodée par le sel, environ
(inférieure à 1 mU/L), ou lorsqu’il s’agit d’un sujet âgé ayant des 200 µg/j), très efficace pour la prévention du goitre chez l’enfant,
anomalies cardiaques potentielles, le traitement freinateur n’a pas obtient des résultats variables lorsque l’hypertrophie thyroïdienne
de chance d’être efficace ou est contre-indiqué. Dans les autres cas, est déjà installée [2, 45].
il peut éventuellement être essayé pendant quelques mois pour Le traitement prophylactique du goitre et du crétinisme endémique
abaisser la TSH dans les valeurs basses (0,1-0,5 mU/L) [16, 54], soit repose sur l’iode. Il est ajouté à l’eau, ou surtout administré sous
75 à 150 µg/j de lévothyroxine selon les sujets. Il est habituel forme d’injections d’huile iodée dans les pays en voie de
d’utiliser la lévothyroxine plutôt que la T 3 qui occasionne des développement ou de sel iodé dans les pays industrialisés. En
fluctuations quotidiennes du niveau hormonal et il n’est pas Europe, la supplémentation du sel en iode est généralisée dans la
souhaitable de rechercher un freinage complet de la TSH étant plupart des pays, mais seuls quelques-uns (Suisse, Autriche,
donné le risque d’effets secondaires osseux et surtout cardiaques. Si Finlande, Suède) avaient, en 1992, réussi à éradiquer la carence en
l’échographie de contrôle montre une diminution de volume, le iode : la quantité d’iode contenue dans le sel n’est pas toujours
traitement sera poursuivi (indéfiniment ?) avec surveillance suffisante et, pour des raisons diététiques, l’alimentation est de
périodique de la TSH pour dépister un éventuel passage vers la moins en moins salée [21] . Ainsi, la Suisse a dû augmenter la
thyrotoxicose. Si l’échographie ne montre pas d’efficacité, la concentration du sel en iode de 7,5 à 15 mg/kg, ce qui a permis, au
poursuite du traitement n’est pas justifiée (fig 4). prix d’hyperthyroïdies la première année [5], de faire passer l’iodurie
Le traitement par hormone thyroïdenne a longtemps été des 24 heures du niveau minimal de 90 µg à celui souhaité de 150 µg.
systématique après thyroïdectomie subtotale pour goitre, dans le but Les populations devant être particulièrement ciblées pour cette
de prévenir les récidives. Mais ni les études rétrospectives [54], ni les prévention sont les femmes enceintes [34] et les nourrissons : la
études prospectives récentes [38] n’ont confirmé le bien-fondé de cette supplémentation en iode du lait industrialisé devrait être de
attitude : ce traitement n’est justifié que si la fonction thyroïdienne 10 µg/dL pour les enfants à terme et de 20 µg/dL pour les
est insuffisante après l’intervention. prématurés [21].

8
Endocrinologie-Nutrition Goitres simples 10-007-A-10

Références
[1] Aghini-Lombardi F, Antonangeli L, Martino E, Vitti P, Mac- [22] Delange F, Ermans AM. Endemic goiter and cretinism. [45] Kahaly G, Dienes HP, Beyer J, Hommel G. Randomized,
cherini D, Leoli F et al. The spectrum of thyroid disorders in Naturally occuring goitrogens. Pharmacol Ther 1976 ; 1 : double bind, placebo controlled trial of low doses iodide in
an iodine deficient community: the Pescopagano survey. J 57-93 endemic goiter. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 :
Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 561-566 [23] Drexhage HA, Bottazzo GF, Doniach D, Bitensky L, Chayen 4049-4053
[2] Aghini-Lombardi F, Antonangeli L, Pinchera A, Leoli F, Rago J. Evidence for thyroid growth stimulation immunoglobu- [46] Kimura ED, Kopp P, Zbaeren J, Asmis LM, Ruchti C, Maciel
T, Bartolomei AM et al. Effect of iodized salt on thyroid lins in some goitrous thyroid diseases. Lancet 1980 ; 2 : RM, Studer H.. Expression of transforming Growth Factor
volume of children living in an aera previously character- 287-291 b1, b2, and b3 in multinodular goiters and differenciated
ized by moderate iodine deficiency. J Clin Endocrinol Metab [24] Drexhage HA, Mooij P, Wilders-Trushnig MM. Thyroid thyroid carcinomas: a comparative study. Thyroid 1999 ;
1997 ; 82 : 1136-1139 growth stimulating immunoglobulins in sporadic and 9 : 119-125
[3] Amino N, Tada H. Autoimmune thyroid disease. In : De endemic colloid goitre. Thyroidology 1990 ; 3 : 99-105 [47] Kopp P. Pendred’s syndrome: identification of the genetic
Groot LJ ed. Endocrinology. Philadelphia : WB Saunders, [25] Dumont JE, Mahenhaut C, Lamy F. Control of cell prolifera- defect a century after its recognition. Thyroid 1999 ; 9 :
1995 : 726-741 tion and goitrogenesis. Trends Endocrinol Metab 1992 ; 1 : 65-69
[4] Badillo J, Shimaoka K, Lessmann EM, Marchetta FC, Sokal 174-178 [48] Kopp P, Arseven K, Sabacan L, Kotlar T, Dupuis J, Cavaliere
JE. Treatment of nontoxic goiter with sodium liothyronine. [26] Dumont JE, Vassart G. Thyroid regulation. In : De Groot LJ H et al. Phenocopies for deafness and goiter development
JAMA 1963 ; 184 : 151-1580 ed. Endocrinology. Philadelphia : WB Saunders, 1995 : in a large inbred brazilian kindred with Pendred’s syn-
[5] Baltisberger BL, Minder CE, BÜrgi H. Decrease of incidence 543-559 drome associated with a novel mutation in the PDS gene. J
of toxic nodular goiter in a region of Switzerland after cor- Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 336-341
[27] Duprez L, Hersman J, VanSande J, Dumont JE, Vassart G,
rection of mild iodine deficiency. Eur J Endocrinol 1995 ; Parma J. Two autonomous nodules of a patient with multi- [49] Kopp P, Kimura ET, Aeschimann S, Oestreicher M, Tobler
132 : 456-459 nodular goiter harbor different activating mutations of the A, Fey M et al. Polyclonal and monoclonal thyroid nodules
[6] Berghout A, Wiersinga WM, Drexhage HA, Smits NJ, thyrotropin receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; coexist within human multinodular goiters. J Clin Endocri-
Touber JL. Comparison of placebo with L-thyroxine alone 82 : 306-308 nol Metab 1994 ; 79 : 134-139
or with carbimazole for treatment of sporadic non-toxic [28] Eltom M, Salih MA, Bostrom H, Dahlberg PA. Differences in [50] Kosugi S, Sato Y, Matsuda A, Ohyama Y, Fujieda K, Inomata
goitre. Lancet 1990 ; 336 : 193-197 aetiology and thyroid function in endemic goitre between H et al. High prevalence of T354P sodium/iodide sym-
[7] Berghout A, Wiersinga WM, Smits NJ, Touber JL. Interrela- rural ans urban areas of the Darfur region of the Sudan. Acta porter gene mutation in japanese patients with iodide
tionships between age, thyroid volume, thyroid nodular- Endocrinol 1985 ; 108 : 356-360 transport defect who have heterogeneous clinical pictures.
ity, and thyroid function in patients with sporadic nontoxic J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : 4123-4129
[29] Everett LA, Glaser B, Beck JC, Idol JR, Buchs A, Heyman M et
goiter. Am J Med 1990 ; 89 : 602-608 al . Pendred’s syndrome is caused by mutations in a puta- [51] Laurberg P, BülowPedersen I, Pedersen KM, Vestergaard
[8] Berry MJ, Larsen PR. The molecular cloning of type I iodot- tive sulphate transporter gene (PDS). Nat Genet 1997 ; 17 : H. Low incidence rate of overt hypothyroidism compared
hyronine deiodinase: new insights into thyroid hormone 411-422 with hyperthyroidism in an area with moderately low
action. Thyroid Today 1991 ; 14 : 1-9 iodine intake. Thyroid 1999 ; 9 : 33-38
[30] Fraser GR. Association of congenital deafness with goitre
[9] Bignell GR, Canzian F, Shayeghi M, Stark M, Shugart YY, (Pendred’s syndrome). Ann Hum Genet 1965 ; 28 : 201-249 [52] Lazzereschi D, Ranieri A, Mincione G, Taccogna S, Nardi F,
Biggs P et al. Familial nontoxic multinodular goiter locus [31] Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K, Harada T, Miyai K, Yakai S et Colletta G. Human malignant thyroid tumors displayed
maps to chromosome 14 but does not account for familiary al . Congenital hypothyroidism caused by a mutation in the reduced levels of transforming growth factor beta receptor
non medullary thyroid cancer. Am J Hum Genet 1997 ; 61 : Na+/I- symporter. Nat Genet 1997 ; 16 : 124-125 type II messenger RNA and protein. Cancer Res 1997 ; 57 :
1123-1130 2071-2076
[32] Gaitan E. Goitrogens in food and water. Annu Rev Nutr
[10] Boyages SC. Iodine deficiency disorders. J Clin Endocrinol 1990 ; 10 : 21-39 [53] Lima N, Knobel M, Cavaliere H, Sztejnsnajd C, Tomimori E,
Metab 1993 ; 77 : 587-591 Medeiros-Neto G. Levothyroxine suppressive therapy is
[33] Glinoer D. Le goître sporadique en1996. Rev Fr Endocrinol- partially effective in traiting patients with benign, solid
[11] Brezinski J, Lewinski A. Increased plasma concentration of Clin 1996 ; 37 : 273-281 thyroid nodules and multinodular goiters. Thyroid 1997 ;
epidermal growth factor in female patients with non toxic [34] Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: 7 : 691-697
nodular goitre. Eur J Endocrinol 1998 ; 138 : 388-393 pathways of endocrine adaptation from physiology to [54] Mandel SJ, Brent GA, Larsen PR. Levothyroxine therapy in
[12] Burgess JR, Duffield A, Wilkinson SJ, Ware R, Greenaway pathology. Endocr Rev 1997 ; 18 : 404-433 patients with thyroid disease. Ann Intern Med 1993 ; 119 :
TM, Percival J et al. Two families with an autosomal domi- [35] Greig WR, Boyle JA, Duncan A, Nicol J, Gray MJ, Buchanan 492-502
nant inheritance pattern for papillary carcinoma of the W et al. Genetic and non-genetic factors in simple goitre
thyroid. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 345-348 [55] Marchesi M, Biffoni M, Tartaglia F, Biancari F, Campana FP.
formation: evidence from a twin study. QJ Med 1967 ; 36 : Total versus subtotal thyroidectomy in the management of
[13] Caillou B, Troalen F, Baudin E, Talbot M, Filetti S, Schlum- 175-188 multinodular goiter. Int Surg 1998 ; 83 : 202-204
berger M et al. Na+/I- symporter distribution in human [36] Harrer P, Broecker M, Zint A, Schatz H, Zumtobel V,
thyroid tissues: an immunohistochemical study. J Clin Endo- [56] Masini-Repiso AM, Cabanillas AM, Bonaterra M, Coleoni
Derwahl M. Thyroid nodules in recurrent multinodular AH. Dissociation of thyrotropin-dependent enzyme activi-
crinol Metab 1998 ; 83 : 4102-4106 goiters are predominantly polyclonal. J Endocrinol Invest ties, reduced iodide transport, and preserved iodide
[14] Chiovato L, Vitti P, Bendinelli G, Santini F, Fiore E, Tonac- 1998 ; 21 : 380-385 organification in nonfunctioning thyroid adenoma and
chera M et al. Humoral thyroid autoimmunity is not [37] Hegedüs L, Hansen JM, Feldt-Rasmussen U, Hansen BM, multinodular goiter. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 79 :
involved in the pathogenesis of myxedematous endemic Hoier-Madsen M. Influence of thyroxine treatment on 39-44
cretinism. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 1509-1514 thyroid size and anti-thyroid peroxydase antibodies in [57] Matovinovic J. Endemic goiter and cretinism at the dawn of
[15] Contempre B, Dumont JE, Ngo B, Thilly CH, Diplock AT, Hashimot’s thyroiditis. Clin Endocrinol 1991 ; 35 : 235-238 the third millenium. Annu Rev Nutr 1983 ; 3 : 341-412
Vanderpas J. Effects of selenium supplementation in [38] Hegedüs L, Nygaard B, Hansen JM. Is routine thyroxine
hypothyroid subjects of an iodine and selenium deficient [58] Matsuda A, Kosugi S. A homozygous missense mutation of
treatment to hinder postoperative recurrence of nontoxic the sodium/iodide symporter gene causing iodide trans-
areas: the possible danger of indiscriminate supplementa- goiter justified? J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 756-760
tion of iodine-deficient subjects with selenium. J Clin Endo- port defect. J Clin Endocrinol metab 1997 ; 82 : 3966-3071
crinol Metab 1991 ; 73 : 213-215 [39] Hintze G, Emrich D, Köbberling J. Therapy of endemic [59] Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N
goitre: controlled study on the effect of iodine and thyrox- Engl J Med 1993 ; 328 : 553-559
[16] Cooper DS. Thyroxine suppession therapy for benign ine. Horm Metab Res 1985 ; 17 : 362-365
nodular disease. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 331-334 [60] Medeiros-Neto GA. Iodide deficiency disorders. In : De
[40] Hishhinuma A, Kasai K, Masawa N, Kanno Y, Arimura M, Groot LJ ed. Endocrinology. Philadelphia : WB Saunders,
[17] Corvilain B, VanSande J, Dumont JE, Bourdoux P, Ermans Shimoda S et al. Missense mutation (C1263R) in the thyro-
AM. Autonomy in endemic goiter. Thyroid 1998 ; 8 : 1995 : 821-832
globulin gene causes congenital goiter with mild hypothy-
107-113 roidism by impaired intracellular transport. Endocrine J [61] Medeiros-Neto GA, Billerbeck AE, Targovnik HM, Wajchen-
[18] Corvilain B, VanSande J, Laurent E, Dumont JE. The H2O2 1998 ; 45 : 315-327 berg BL. Defective organification of iodine causing heredi-
generating system modulates protein iodination and the tary goitrous hypothyroidism. Thyroid 1993 ; 3 : 143-159
[41] Holzapfel HP, Führer D, Wonerow P, Weinland G, Scher-
activity of the pentose pathway in dog thyroid. Endocrino- baum WA, Paschke R. Identification of constitutively acti- [62] Minuto F, Barreca A, DelMonte P, Cariola G, Torre GC,
logy 1991 ; 128 : 779-785 vating somatic thyrotropin receptor mutations in a subset Giordano G. Immunoreactive insulin-like growth factor I
[19] Couch RM, Hughes IA, Desa DJ, Schiffrin A, Guyda H, of toxic multinodular goiters. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; (IGF-I) and IGF-I-binding protein content in human thyroid
Winter JS.. An autosomal dominant form of adolescent 82 : 4229-4233 tissue. J Clin Endocrinol Metab 1989 ; 68 : 621-626
multinodular goiter. Am J Hum Gen 1986 ; 39 : 811-816 [42] Huysmans D, Hermus A, Edelbroek M, Barentsz J, Corstens [63] Mornex R. Enquête sur la prévalence du goitre en France.
[20] DeVito WJ, Chanoine JP, Alex S, Fang SL, Stone S, Huber CA F, Kloppenborg P. Radioiodine for nontoxic multinodular Bull Acad Natl Méd 1987 ; 171 : 301-306
et al. Effects of in vivo administration of recombinant acidic goiter. Thyroid 1997 ; 7 : 235-239 [64] Morris JC. Editorial: mutations and disorders involving the
fibroblast growth factor on thyroid function in the rat. [43] Ingenbleek Y, Luypaert B, DeNayer P. Nutritional status thyroid iodide transporter. The next wave in thyroid dis-
Induction of colloid goiter. Endocrinology 1992 ; 131 : and endemic goitre.Lancet 1980 ; 1 : 388-392 eases. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 3964-3965
729-735 [44] Jarlov AE, Nygard B, HegedÜs L, Karstrup S, Hansen JM. [65] Mudde AH, Reijnders FJ, Kruseman AC. Peripheral bone
[21] Delange F. Les troubles dus à la carence iodée en Europe. Observer variation in ultrasound, assessement of the density in women with untreated multinodular goitre. Clin
Rev Fr Endocrinol Clin 1996 ; 37 : 264-271 thyroid gland. Br J Radiol 1993 ; 66 : 625-627 Endocrinol 1992 ; 46 : 9-15

9
10-007-A-10 Goitres simples Endocrinologie-Nutrition

[66] Nilsson M. Actions of Epidermal Growth Factor and its [75] Smanik PA, Ryu KY, Thiel KS, Mazzaferri EL, Jhiang SM. [84] Van DerGaag RD, Drexhage HA, Wiersinga WM, Brown RS,
receptor in the thyroid. Trends Endocrinol Metab 1995 ; 6 : Expression, exon-intron organization, and chromosome Doxter R, Bottazzo GF et al. Further studies on thyroid
175-182 mapping of the human sodium iodide symporter. Endocri- growth-stimulation immunoglobulins in euthyroid nonen-
[67] Oertel JE, Livolsi VA. Pathology of thyroid diseases. In : nology 1997 ; 138 : 3555-3558 demic goiter. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 60 : 972-979
Ingbar SH, Braveman LE eds. Werner’s the thyroid. Phila- [76] Studer H, Derwahl M. Mechanisms of nonneoplastic endo- [85] VanSande J, Parma J, Tonacchera M, Swullens S, Dumont J,
delphia : JB Lippincott, 1986 : 651-686 crine hyperplasia - A changing concept: a review focused Vassart G. Somatic and germline mutations of the TSH
on the thyroid gland. Endocr Rev 1995 ; 16 : 411-426 receptor gene in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab
[68] Perez-Centeno C, Gonzales-Sarmiento R, Mories MT, Cor-
rales JJ, Miralles-Garcia JM. Thyroglobulin exon 10 gene [77] Studer H, Gerber H. Multinodular goiter. In : De Groot LJ 1995 ; 80 : 2577-2585
point mutation in a patient with endemic goiter. Thyroid ed. Endocrinology. Philadelphia : WB Saunders, 1995 : [86] Vitti P, Chiovato L, Tonacchera M, Bendinelli G, Mammoli
1996 ; 6 : 423-427 769-781 C, Capaccioli A et al. Failure to detect thyroid growth pro-
[69] Preston-Martin S, Pike MC, Ross RK, Jones PA, Henderson [78] Sugenoya A, Masuda H, Komatsu M, Yokohama S, Shimizu moting activiy in immunoglobulin G of patients with
BE. Increased cell division as a cause of human cancer. T, Fujimori M et al. Adenomatous goitre: therapeutic strat- endemic goiter. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 78 :
Cancer Res 1990 ; 50 : 7415-7421 egy, post operative outcome, and study of epidermal 1020-1025
growth factor receptor. Br J Surg 1992 ; 79 : 404-406
[70] Querido A, Delange F, Dunn T, Fierro-Benitez R, Ibbertson [87] Wilber JF. Control of thyroid function: the hypothalamic-
[79] Suzuki H, Higuchi T, Sawa K, Ohtaki S, Horiuchi Y. Endemic pituitary-thyroid axis. In : De Groot LJ ed. Endocrinology.
H, Koutras D et al. Definitions of endemic goiter and cre-
coast goitre in Hokkaido, Japan. Acta Endocrinol 1965 ; 50 : Philadelphia : WB Saunders, 1995 : 602-616
tinism, classification of goiter size and severity of endemias
161-176
and survey techniques. In : Dunn JT, Medeiros-Neto GA [88] Wilders-Truschnig MM, Drexhage HA, Leb G, Eber O, Bre-
eds. Endemic goiter and cretinism. Continuing threats to [80] Thompson SD, Franklyn JA, Watkinson JC, Verhaeg JM, zinschek HP, Dohr G et al. Chromatographically purified
world health. Washington : Pan American Health Organi- Sheppard MC, Eggo MC. Fibroblast growth Factor 1 and 2 immunoglobulin G of endemic and sporadic goiter
zation Scientific Publication,1974 : 267-272 and fibroblast growth factor receptor 1 are elevated in patients stimulates FRLT5 cell growth in a mitotic arrest
thyroid hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : assay. J Clin Endocrinol Metab 1990 ; 70 : 444-462
[71] Rahim AA, Ahmed ME, Hassan MA. Respiratory complica- 1336-1341
tions after thyroidectomy and the need for tracheostomy [89] Williams DW, Williams ED, Wynford-Thomas D. Evidence
in patients with a large goitre. Br J Surg 1999 ; 86 : 88-90 [81] Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, Appleton D, Brewis M,
Clark F et al. The spectrum of thyroid disease in a commu- for autocrine production of IGF-I in human thyroid
[72] Ross DS. Thyroid suppressive therapy of sporadic non toxic nity: the Whickham survey. Clin Endocrinol 1977 ; 7 : adenomas. Mol Cell Endocrinol 1989 ; 61 : 139-143
goiter. Thyroid 1992 ; 2 : 263-269 481-493 [90] Yamashita H, Noguchi S, Watanabe S, Uchino S, Kawa-
[73] Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacha- [82] Valente WA, Vitti P, Kohn LD, Brandi ML, Rotella CM, Toc- moto H, Toda M et al. Thyroid cancer associated with
rach P et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk cafondi R et al. The relationship on growth and adenylcy- adenomatous goiter: an analysis of the incidence and clini-
factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med clase activity in cultured thyroid cells: separate bioeffects of cal factors. Surg Today 1997 ; 27 : 495-499
1994 ; 331 : 1249-1252 thyrotropin. Endocrinology 1983 ; 112 : 71-79 [91] Zakarija M, McKenzie JM. Do thyroid growth-promoting
[74] Siminoski K. Does this patient have a goiter? JAMA 1995 ; [83] Vander JB, Gaston EA, Dawber TR. The significance of non- immunoglobulins exist? J Clin Endocrinol Metab 1990 ; 70 :
273 : 813-817 toxic nodules. Ann Intern Med 1968 ; 69 : 537-540 308-310

10

Vous aimerez peut-être aussi