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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-008-B-10

10-008-B-10

Cancer médullaire de la thyroïde


JM Guliana
B Franc
F Duron
Résumé. – Le cancer médullaire de la thyroïde est un cancer thyroïdien rare. Son pronostic dépend
essentiellement du stade tumoral et du caractère complet du traitement chirurgical initial. En raison de
l’absence de moyens thérapeutiques non chirurgicaux réellement efficaces, améliorer le pronostic des patients
atteints de ce cancer dépend d’une utilisation rationnelle des deux principaux outils diagnostiques
disponibles : la recherche de mutation du gène RET et les enquêtes familiales dans les formes héréditaires de
la maladie, et le dosage de son principal marqueur tumoral, la calcitonine, de base ou sous stimulation. Cette
revue détaille l’ensemble des problèmes posés par ce cancer aux plans physiopathologique,
anatomopathologique et clinique.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : cancer médullaire de la thyroïde, néoplasie endocrinienne multiple type II, calcitonine, proto-
oncogène RET.

Introduction le pronostic de l’affection, d’instituer des procédures de dépistage,


de traitement et de suivi. Ce groupe initia les premières enquêtes
génétiques par biologie moléculaire et commença les études
Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), ou cancer à stroma
génotype/phénotype lorsque fut décrite l’existence d’un gène de
amyloïde, est peu fréquent mais constitue une entité très particulière
susceptibilité sur le chromosome 10 pour les formes familiales [64, 92],
au sein de la pathologie thyroïdienne. Il sécrète une hormone, la
reconnu en 1993 comme étant le proto-oncogène RET [24, 72].
calcitonine, dont le dosage permet le diagnostic et le suivi ; il en
existe des formes sporadiques et des formes familiales à
transmission autosomique dominante, se présentant sous forme
isolée ou s’intégrant aux néoplasies endocriniennes multiples de
Physiopathologie
type II (NEM II) ; les mutations génomiques responsables des formes
Le cancer médullaire de la thyroïde est développé aux dépens des
familiales sont connues.
cellules C de la thyroïde. Il conserve l’aptitude à produire la CT. Les
L’histoire du CMT a commencé avec sa première description, faite formes familiales sont associées à la présence de mutations
par Hazard et al en 1959 [45]. Deux ans plus tard, Sipple [93] décrivit génomiques sur le gène RET, que l’on retrouve en tant que
l’association de cancer thyroïdien (non encore reconnu comme mutations somatiques dans certaines formes sporadiques.
médullaire) et de phéochromocytome. Cinq ans après la découverte
de la calcitonine (CT) par Hirsch en 1963 [49], Milhaud rapporta que
cette variété de cancer sécrétait l’hormone [66]. Puis furent décrites ORIGINE EMBRYOLOGIQUE
les NEM II, les formes familiales de CMT isolés (F-CMT). La rareté Les cellules C ont une origine neuroectodermique, issue de la
relative de la maladie a conduit à la création de groupes d’étude formation des arcs branchiaux. Elles viennent par migration occuper
afin d’établir des corrélations anatomocliniques indispensables. En la partie supérieure ou moyenne des lobes thyroïdiens et cette
France, Claude Calmettes [17] fonda en 1983 un groupe national population de cellules représente moins de 1 % de la masse cellulaire
multidisciplinaire, le Groupe d’étude des tumeurs à calcitonine de la thyroïde. Dans les espèces vertébrées inférieures, les cellules C
(GETC)(1), présidé dès l’origine par Élisabeth Modigliani [70], qui sont regroupées en un petit organe, le corps ultimobranchial, à la
entreprit la tenue d’un registre national. Grâce au travail jonction cervicomédiastinale. Par ailleurs, de nombreuses cellules
considérable de ce groupe, qui se poursuit à l’heure actuelle, il a été endocrines, disséminées dans l’organisme et de même origine
possible de décrire les différentes formes de la maladie et leurs neuroendocrine, ont l’aptitude de sécréter de la CT.
prévalences, d’établir les protocoles d’enquête familiale, de préciser

PHYSIOPATHOLOGIE GÉNÉTIQUE ET MOLÉCULAIRE


(1)
Le GETC est présidé depuis 1997 par le professeur B Conte-Devolx, service
d’endocrinologie, hôpital de la Timone, 13385 Marseille cedex 05. ¶ Formes familiales
Le CMT dans sa forme héréditaire, et quelle que soit son expression
phénotypique, est associé à la présence de mutations génomiques
Brigitte Franc : Professeur des Universités, praticien hospitalier, service d’anatomopathologie, hôpital
Ambroise Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne-Billancourt, France. ponctuelles sur le proto-oncogène RET [24, 72], modifiant ainsi la
Jean-Michel Guliana : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier. structure et l’activité de la protéine RET, récepteur membranaire du
Françoise Duron : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service d’endocrinologie, hôpital Saint-Antoine, pavillon de l’horloge, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine,
groupe des récepteurs à sept domaines transmembranaires et à
75551 Paris cedex 12, France. activité tyrosine-kinase.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Guliana JM, Franc B et Duron F. Cancer médullaire de la thyroïde. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),
Endocrinologie-Nutrition, 10-008-B-10, 2001, 15 p.
10-008-B-10 Cancer médullaire de la thyroïde Endocrinologie-Nutrition

l’exon 11 pour les NEM IIa [74], d’expression plus retardée ou plus
NEM IIA NEM IIB lente dans certaines formes de F-CMT avec mutation dans l’exon
F-MTC F-MTC
10 [43]. L’identification d’une mutation dans une famille permet de
Codons 609 cibler les membres de cette famille qui sont à risque de développer
du gène RET 611 768
cette maladie. La question est de savoir quand et sous quelle forme,
618 790 883
532 620 634 791 804 891 918 et de s’orienter ou non vers l’indication systématique ou pondérée
d’une thyroïdectomie prophylactique chez les jeunes enfants
porteurs de mutation du gène RET.
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
NH2 COOH ¶ Formes sporadiques
Cys TK1 TK2
La présence de mutations sur le gène RET est également retrouvée
Structure de la protéine ret (récepteur)
au sein des cancers médullaires dans leur forme sporadique, mais
1 Structure du gène RET et du récepteur ret : principales mutations individualisées les mutations ne sont observées qu’au niveau somatique. Plus de
dans les néoplasies endocriniennes multiples (NEM) II et « familial medullary thyroid 30 % des CMT sporadiques ont une mutation acquise au niveau du
carcinoma » (F-MTC). Cys : région riche en cystéine ; TK : domaine tyrosine-kinase. codon 918 de l’exon 16, comme les NEM IIb [37, 51]. Ces formes
apparaîtraient plus évolutives. D’autres mutations ont pu être
La mise en évidence de la responsabilité d’un seul gène dans la observées : soit ponctuelles, portant sur un codon des exons 11-12
transmission héréditaire d’entités cliniques aussi différentes que les ou 15 [16, 85, 91, 96], ou plus étendues avec délétion partielle [3, 37, 55],
F-CMT isolés et les CMT associés aux NEM de type IIa et IIb a affectant le cadre de lecture du messager et la structure de la
constitué une grande surprise. En effet, le gène RET, localisé dans la protéine ret.
région centromérique du chromosome 10, était déjà connu comme
susceptible de modifications de structure importantes à l’origine des ¶ Mutations du gène RET et tumorigenèse des cellules C
formes génétiques de maladie de Hirschsprung ou dans le Plusieurs travaux montrent la responsabilité des modifications de
développement de carcinomes thyroïdiens de type différencié structure du gène RET dans les processus de transformation maligne
papillaire. des cellules C. Le gène RET code pour le récepteur ret et les
Dans le cas des F-CMT, les mutations décrites sont ponctuelles, mutations portant sur les domaines extramembranaires affectent
affectant un codon avec une modification dans la structure même l’activité du récepteur en le maintenant dans un état de dimérisation
du récepteur. Ce fait a considérablement gêné la découverte du gène conduisant à une activation de la tyrosine-kinase. Les mutations
RET en tant que gène candidat, mais constitue désormais une aide portant sur le domaine tyrosine-kinase seraient également
précieuse au diagnostic génétique de cette maladie et au ciblage du activantes [94]. Le récepteur ret forme un complexe [95] avec les
suivi des patients. récepteurs GFR (growth factor receptors) alpha-1 et alpha-2 sur
La figure 1 présente la structure du gène RET et les principales lesquels se lient respectivement le glial cell line derived neurotrophic
mutations individualisées dans les NEM II et F-CMT. Certaines factor (GDNF) et la neurturine (NTN). Frisk et al [36] ont montré
d’entre elles se situent dans la région codante pour la partie l’expression de ces protéines dans plusieurs cas de CMT et non dans
extracellulaire riche en cystéine du récepteur et sont décrites comme du tissu thyroïdien normal. Michiels et al [65] ont transfecté des souris
une mutation affectant l’activité du récepteur et apte à le maintenir avec le proto-oncogène RET portant la mutation de la NEM IIa pour
dans un état actif. D’autres, situées dans la région codante pour les montrer le développement précoce d’une hyperplasie des cellules
domaines tyrosine-kinase du récepteur, interfèrent avec les C, suivie d’un CMT multifocal. Iwashita et al [52] ont transfecté les
processus d’activation intracellulaire. Parmi les mutations décrites, cellules NIH3T3 avec de l’acide désoxyribonucléique cyclique
certaines semblent déterminantes pour induire le phénotype de la (ADNc) du gène RET porteur de différentes mutations, pour
maladie : montrer que certaines mutations (sur les codons 883, 918, 768)
s’associent à une forte activité de transformation cellulaire et que
– dans les NEM IIa [72] : plus de 95 % des mutations présentes dans d’autres mutations (sur les codons 804, 891, 919) semblent avoir une
les familles se situent sur le codon 634 de l’exon 11. La conséquence activité plus faible.
est qu’un patient porteur de cette mutation est à haut risque d’avoir
une NEM IIa. Cela conditionne son suivi ultérieur, principalement
par la recherche systématique des phéochromocytomes. Quelques PHYSIOPATHOLOGIE FONCTIONNELLE
autres cas ont des mutations en 618 [18] ou 620 sur l’exon 10 ; Les cellules C tumorales conservent l’aptitude de produire la CT.
– dans les NEM IIb [51] : 97 % des patients, qu’ils aient ou non une Cette hormone d’activité hypocalcémiante et hypophosphorémiante
histoire familiale connue, sont porteurs d’une mutation unique impliquant les cellules C thyroïdiennes dans le contrôle de
localisée dans l’exon 16 au codon 918 ; l’homéostasie calcique et l’épargne osseuse en calcium est issue de
l’expression d’un gène, le gène Calc I.
– dans les F-CMT isolées [90] : plus de 60 % des familles ont une
mutation siégeant dans des localisations diverses : exons 10-11-13-14
¶ Gène de la calcitonine
ou 15 [11, 13, 22, 29, 43, 77]. À part, Pigny et al [82] ont décrit une duplication
de neuf paires de bases dans l’exon 8 au sein d’une famille atteinte Le gène Calc I appartient à une famille de gènes, incluant le gène
de CMT et de maladie de Hirschprung. D’autres mutations sont Calc II et le gène de l’amyline. Les gènes Calc I et Calc II sont
probablement encore à identifier. exprimés dans les cellules C normales et tumorales. Le gène Calc II
L’existence d’une relation génotype-phénotype est bien établie [27, 35]. exprime le calcitonin gene-related peptide (CGRP) II. Le gène Calc I,
De fait, il semble que certains types de mutations puissent avoir une localisé sur le bras court du chromosome 10, est composé de six
valeur prédictive : exons (fig 2). Il code pour la CT et le CGRP I. Surtout, trois voies de
traduction ont été identifiées : deux d’entre elles codent pour la CT
– du développement d’un phéochromocytome ou d’une et l’autre pour le CGRP I. Les trois premiers exons sont communs et
hyperparathyroïdie ; nécessaires à la synthèse de la CT et/ou du CGRP I. L’exon 4
– de l’agressivité du cancer médullaire : codon 918 pour les formes correspond à la séquence nucléotidique codant pour la CT ; les exons
les plus rapidement évolutives (NEM IIb, formes sporadiques), 5 et 6 à celle du CGRP I. Les études de la structure et de l’expression
codon 804 pour les formes d’évolution plus lente [29] ; du gène Calc I ont permis plusieurs constatations fondamentales :
– de la précocité de la transformation maligne des hyperplasies des – l’expression de ce gène dans la thyroïde amène à la maturation
cellules C : très précoce chez les patients porteurs de mutation dans préférentielle des acides ribonucléiques messagers (ARNm)

2
Endocrinologie-Nutrition Cancer médullaire de la thyroïde 10-008-B-10

en référence est celui de Saad et al [88] reprenant l’étude de 161 cas


Exons communs CT CGRP de CMT parmi 1 844 patients référencés comme porteurs de cancer
5' 1 2 3 4 4' 5 6 3' thyroïdien au Texas entre 1944 et 1983. Quelques années auparavant,
1 2 3 4 4' 5 6 3' Rossi et al [87] ont publié leur série de 35 CMT individualisés parmi
Transcription 964 patients porteurs de cancer thyroïdien référencés à la clinique
Épissage alternatif Lahey de Boston entre 1931 et 1970. Bergholm et al [10] ont publié
Maturation des ARNm Cellules C Cellules neuronales
une étude de 249 patients atteints de CMT parmi 6 513 patients
référencés comme porteurs d’un carcinome thyroïdien sur le
1 2 3 4 4' 1 2 3 4 5 6 1 2 3 5 6
Registre national du cancer suédois entre 1959 et 1981. Ces trois
CT+CCP 1 ARNm CT+CCP 2 ARNm CT+CGRP I ARNm
études rétrospectives, qui affichent des fréquences de 9 % pour Saad
Précurseurs traduits et al, de 4 % pour Rossi et al ainsi que pour le registre suédois,
Peptide commun CT CCP 1 Peptide commun CGRP 1 illustrent plusieurs problèmes de diagnostic : dans la plupart des
75 32 21 37 cas, notamment antérieurs à 1968, le diagnostic repose avant tout
sur un réexamen des pièces d’anatomie-pathologique [87, 88] ; dans
Précurseur de la CGRP I
CCP 2 certains cas, le diagnostic de CMT est étayé soit par l’évaluation des
Précurseur de la CT
taux de CT, soit par un redressement secondaire du diagnostic à la
Maturation post-traditionnelle faveur de la survenue d’autres cas authentifiés dans la famille. Ce
CT CCP 1 CT CCP 2 Peptide commun CGRP 1 fait est bien apparent dans l’étude de la série suédoise qui
PAS mentionne que 66 cas de CMT sont diagnostiqués dans la première
pro- CT avec une forme glycosylée décennie (1959-1969) et trois fois plus (183) durant la seconde
décennie (1970-1981) et constitue la carence du travail présenté par
2 Gène Calc I et synthèse de la calcitonine (CT) et « calcitonin gene-related peptide » Rossi et al dans sa publication intitulée « Non-familial medullary
(CGRP I). CCP : « cryptic carboxy-terminal peptide » ; ARNm : acide ribonucléique thyroid carcinoma ». Cela illustre la contribution probable du critère
messager. biologique que constitue l’étude de la sécrétion de CT par ces
tumeurs au diagnostic de CMT depuis 1968.
spécifiques de la CT, les ARNm spécifiques du CGRP I prédominant
Les études prospectives visant à situer la place des CMT et les
dans le système nerveux [40], et ceci par des mécanismes régulateurs
tissus-dépendants de cet épissage alternatif ; conditions de son diagnostic dans une population consultant pour
problèmes thyroïdiens sont plus récentes et peu nombreuses. Pacini
– deux voies d’épissage du transcrit primaire issu de ce gène Calc I
et al [78] identifient huit cas de CMT sur 1 385 patients porteurs de
ont été identifiées. Elles aboutissent à la maturation de deux ARNm
nodules thyroïdiens. Le CMT représente, dans cette série, 0,6 % de
spécifiques de la CT [68]. Dans la première voie, le précurseur issu de
la pathologie nodulaire tout-venant et 15,7 % des 51 nodules
la traduction de l’ARNm est une protéine de 141 acides aminés se
composant du peptide signal, d’un peptide cryptique N-terminal, cancéreux. Dans cette étude, tous les CMT avaient des taux élevés
de la séquence de la CT humaine (hCT) suivie d’un peptide de CT, tandis que les cytoponctions systématiques n’ont retenu ce
cryptique C-terminal de 21 acides aminés (CCP 1). Minvielle et al [68] diagnostic que dans deux cas et surtout ont conclu à des lésions
ont identifié, dans certains CMT, une seconde voie de maturation bénignes dans trois autres cas. La première étude française dans ce
des ARNm dont la traduction produit un précurseur de la CT qui domaine revient à Rieu et al [84]. Ces auteurs ont constitué une série
diffère de la précédente à son extrémité C-terminale par la présence de 469 patients consultant pour un goitre uni- ou multinodulaire
d’un peptide de 21 acides aminés dénommé CCP 2 (les huit derniers sur une période de 4 ans (1989-1993), explorés de manière
étant différents du CCP 1). Cette voie de synthèse est présente dans rigoureuse. Tous les patients ont eu une évaluation du taux
les CMT comme dans les cellules C normales [21]. plasmatique de CT, une étude cytologique des nodules cliniquement
Ainsi, l’expression du gène Calc I conduit à la synthèse de trois et/ou échographiquement décelables. Quatre CMT ont ainsi été
précurseurs : CT-CCP 1, CT-CCP 2 et CGRP. détectés sur un taux élevé de CT à l’état basal, de 70 à 2 828 ng/L.
Ces quatre CMT représentent 0,84 % de l’ensemble des patients avec
¶ Calcitonine et marqueurs tumoraux goitre nodulaire et 26,7 % des 15 patients ayant un cancer thyroïdien,
situant le CMT au deuxième rang, derrière les cancers papillaires
La CT est le principal marqueur tumoral du CMT. La tumorisation
(8/15) et précédant les cancers folliculaires (1/15). Ce travail d’une
des cellules C s’accompagne de modifications des voies d’expression
petite équipe française fait actuellement référence. Niccoli et al [76]
du gène Calc I avec une diminution relative de la synthèse de CT et
situent la prévalence du CMT à 1,4 % des 1 167 patients atteints de
une augmentation de celle du CGRP. Les taux circulants de CGRP
peuvent être très élevés dans les formes les plus évolutives. pathologie thyroïdienne au cours d’une étude rétrospective d’un
Toutefois, ces constatations physiopathologiques n’ont pas un intérêt travail prospectif fait dans trois centres différents ayant suivi une
pratique majeur. En effet, le CGRP est significativement corrélé avec méthodologie différente.
l’antigène carcinoembryonnaire (ACE). Le dosage de l’ACE est plus Dans la plupart des pays, des registres nationaux ont été constitués
courant et largement répandu, de sorte que ce dernier demeure un ayant pour objectif l’étude des cancers thyroïdiens en général ou du
marqueur fiable témoin de l’évolutivité du CMT. Les autres produits CMT en particulier. En France, le GETC a enregistré à ce jour un
issus de l’expression des gène Calc n’ont pas fait la preuve d’un peu plus de 3 000 cas, mais on peut estimer que le nombre réel de
intérêt pratique plus important que le dosage de la CT pour le patients atteints de CMT est très probablement très supérieur (voisin
diagnostic et le suivi du CMT. Il en est de même des autres de 10 000) si l’on prend en compte la prévalence établie par les
sécrétions hormonales constatées dans les CMT : la somatostatine études prospectives et la fréquence de la pathologie thyroïdienne.
d’abord, dont il existe des récepteurs sur les cellules C normales et
La prise en charge par ces groupes, de manière sinon exclusive du
tumorales. Mais également, l’adenocorticotrophic hormone (ACTH) et
moins prédominante, du problème des formes familiales a permis,
autres produits de l’expression de la pro-opiomélanocortine, la non-
outre la découverte du gène RET, de bien situer les différentes
specific enolase, etc.
formes de CMT :
Épidémiologie – les formes sporadiques de CMT représentent 75 % et leur
découverte fortuite en fait des tumeurs de moins bon pronostic soit
Le CMT est un cancer rare. Il représente environ 5 à 15 % des cancers par un degré d’évolutivité plus élevé (mutation somatique du gène
thyroïdiens selon les séries. La plupart des grandes séries publiées RET sur l’exon 16), soit du fait d’un diagnostic plus tardif et d’un
se réfèrent à des études rétrospectives. Le travail habituellement cité stade tumoral plus avancé ;

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10-008-B-10 Cancer médullaire de la thyroïde Endocrinologie-Nutrition

3 Carcinome médullaire thyroïdien bien limité, coloration HES (hématéine-éosine- 4 Même tumeur que figure 3 à un grossissement supérieur, coloration HES
safran). Jonction tumeur/tissu sain. De nombreuses vésicules thyroïdiennes résiduel- (hématéine-éosine-safran). Les noyaux sont ronds, les cellules à large cytoplasme. Les
les sont encloses à la périphérie de la tumeur. Leur présence ne doit pas faire méconnaî- aspects microvésiculaires peuvent correspondre à des vésicules résiduelles.
tre le diagnostic.
Architectures
– les formes familiales de CMT représentent 25 % et se décomposent
en : 8 % de familles avec CMT isolé, 16 % de familles avec NEM IIa On retrouve au niveau architectural le même polymorphisme qu’au
et 1 % de NEM IIb. niveau cellulaire, architecture solide, trabéculaire, alvéolaire,
glandulaire, « folliculaire », pseudopapillaire par ébranlement
Anatomie pathologique cellulaire, de type « carcinoïde », « paragangliome », « angioma-
toïde » [2, 46, 86].
L’anatomopathologiste doit savoir faire le diagnostic de cancer
Stroma
médullaire, tenter d’évaluer son potentiel évolutif, repérer les
éléments qui sont en faveur d’une maladie génétiquement Particulier, de type amyloïde, ayant fait partie de la description
déterminée. Il accompagne, par la précision de ses réponses, la initiale du CMT [45], il est absent dans plus de 25 % des cas [2, 23, 86] et
validité diagnostique des méthodes de détection les plus précoces, parfois suffisamment peu représenté pour ne pas être identifié.
qu’elles soient biologiques ou génétiques, et détermine l’extension Ailleurs, au contraire, mais rarement, il peut être le siège d’une
du geste chirurgical par la confrontation des résultats qu’il fournit réaction granulomateuse de type résorptif avec présence de cellules
avec ceux de la clinique. La question actuelle est de savoir à partir géantes histiocytaires. Le stroma peut être de type hyalin
de quel âge et pour quelle tumeur il existe un risque métastatique. prédominant (38 % d’une série de 109 cas du GETC [34]), masquant
les cellules tumorales qui semblent « noyées » en son sein. Le stroma
DIAGNOSTIC DE CANCER MÉDULLAIRE peut renfermer de petites calcifications feuilletées de type
calcosphérite.
Le cancer médullaire est d’un polymorphisme tel qu’il reste parfois
de diagnostic difficile. Les meilleures résultats thérapeutiques sont Dans certains cas, le stroma est peu représenté et n’aide donc pas au
obtenus si la chirurgie d’exérèse de première intention est d’emblée diagnostic [86].
carcinologiquement correcte. Cela implique un diagnostic
préopératoire (cytoponction thyroïdienne) ou peropératoire (examen ¶ Formes particulières
extemporané) exact. Certains CMT produisent de la mélanine et leurs cellules tumorales
¶ Diagnostic histologique du CMT peuvent alors exprimer les marqueurs PS100 ou HMB45 des cellules
productrices de mélanine. Ce contingent tumoral n’est pas
Le CMT ne se présente pas toujours comme une tumeur maligne obligatoirement dominant.
manifestement invasive. Près de 10 % des CMT sont des nodules Une place à part doit être faite à la production de mucines car elles
assez bien limités, mais le plus souvent dépourvus de capsule. Les sont souvent présentes dans les CMT. En revanche, les CMT se
vésicules thyroïdiennes encloses dans la tumeur vont faussement présentant comme un adénocarcinome mucosécrétant sont
l’apparenter à une tumeur vésiculaire et le diagnostic de cancer exceptionnels [86]. Certains CMT peu différenciés ont été rapportés
médullaire va être manqué (fig 3, 4). Comment y penser ? [53]
.
Cellules
¶ Diagnostic immunohistochimique de CMT
Qu’il s’agisse d’une tumeur bien limitée ou d’un carcinome
manifeste, les cellules du cancer médullaire sont de toutes sortes : Un diagnostic de CMT doit toujours être validé par un
rondes, fusiformes, petites, grandes, polygonales, plasmocytoïdes à immunomarquage sur coupes histologiques mettant en évidence la
cytoplasme grisé ou clair, voire granuleux éosinophile. De véritables présence de marqueurs de type neuroendocrine (fig 5).
cellules oxyphiles avec un noyau à nucléole dominant sont décrites. La combinaison de trois marqueurs, CT, chromogranine A,
Certaines cellules peuvent paraître véritablement squameuses. La coloration de Grimelius, en l’absence d’immunomarquage positif à
tumeur est rarement composée d’un seul type cellulaire et c’est la la thyroglobuline (TG), permet le plus souvent de parvenir au
bigarrure des éléments qui doit faire évoquer le diagnostic. En outre, diagnostic [44]. Quand au moins deux de ces trois marqueurs sont
les noyaux ont un aspect particulier avec une chromatine « mottée », positifs dans plus de 1 % des cellules, il est possible de parvenir au
une certaine basophilie. Il peut exister des cellules multinucléées. La diagnostic de CMT [44]. Le problème du CMT sans CT (moins de
présence d’inclusions nucléaires n’exclut pas le diagnostic de CMT 10 % des cas dans les anciennes séries) persiste cependant. Dans ces
[2, 23, 34, 46, 86]
. tumeurs de type neuroendocrine, la CT est le plus souvent

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Endocrinologie-Nutrition Cancer médullaire de la thyroïde 10-008-B-10

thyroïdiennes à cellules oxyphiles, certains cancers papillaires à


cellules hautes de même que dans de nombreuses tumeurs
extrathyroïdiennes.

¶ Diagnostics différentiels du CMT


Ils sont représentés par l’adénome trabéculohyalinisant, certains
adénomes thyroïdiens trabéculaires, certains carcinomes vésiculaires
à cellules claires ou oxyphiles, les carcinomes insulaires, les
métastases intrathyroïdiennes [33, 86]. La multiplication des plans de
coupe, les immunomarquages de chromogranine, de CT et de TG
(avec préchauffage éventuel des coupes) doivent, dans la majorité
des cas, rétablir le diagnostic exact.
Il arrive en outre que certaines tumeurs thyroïdiennes étiquetées
CMT (quels que soient leur taille et leur mode de présentation, avec
ou sans multiples invasions vasculaires) soient en réalité la
métastase d’une tumeur neuroendocrine venue d’ailleurs. La
question, rarement posée dans la littérature, doit être évoquée dans
le cas de tumeurs thyroïdiennes accompagnant ou précédées de
5 Même tumeur que figure 3 après immunomarquage à la calcitonine (CT) (Oxoïd, tumeurs laryngées [33], duodénales, voire pancréatiques ou autres...
France). La positivité intracellulaire de couleur marron de la CT confirme le diagnostic Il n’est pas toujours possible, dans ces cas, de savoir quelle est la
de carcinome médullaire. tumeur primitive [33] . Il semble qu’il faille être prudent avant
d’affirmer que la tumeur initiale est un CMT thyroïdien. Le recours
au marqueur TTF-1 est de peu d’aide car ce marqueur, d’abord
décrit dans les tumeurs primitivement thyroïdiennes et pulmonaires,
s’avère exprimé dans des tumeurs provenant d’autres sites.

¶ Cancers mixtes médullaires et vésiculaires


Cette entité est définie dans la classification des tumeurs de
l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [46]. Elle correspond à des
tumeurs comportant deux composants, l’un de type vésiculaire TG+,
l’autre de type médullaire CT+. La littérature lui adjoint une forme
« papillomédullaire » dans laquelle la composante vésiculaire est
représentée par une composante de type carcinome papillaire [2, 86].
Avant de porter un diagnostic de cancer mixte, il faut s’assurer qu’il
ne s’agit pas de vésicules ou de cellules thyroïdiennes normales
résiduelles encloses dans la tumeur (fig 4). Il est parfois impossible
de répondre à cette question. Seule l’image mixte au sein d’une
localisation métastatique permet d’affirmer qu’il s’agit d’un cancer
mixte. Il faut être très strict sur ce diagnostic lorsque la tumeur est
intrathyroïdienne [33, 79].
6 Immunomarquage par l’antigène carcinoembryonnaire (Dako, France) dans les
cancers médullaires. L’immunomarquage apparaît sous forme d’un liseré en « cadre En cas de cancer mixte avéré, l’intrication des aspects médullaires et
marron » entourant les cellules tumorales avec parfois un débord intracytoplasmique. vésiculaires peut être telle que le diagnostic n’est pas fait. Le
caractère parfois bien limité de ces formes les fait à tort classer parmi
les adénomes vésiculaires atypiques. Il ne faut pas hésiter lorsque
remplacée par d’autres peptides dont les plus fréquents seraient : le certaines images mêlées à des formations vésiculaires authentiques
CGRP, la somatostatine, l’ACTH, la sérotonine, etc [23, 86]. Certains
posent un problème d’interprétation à vérifier, par un
auteurs voudraient, si la tumeur a une morphologie de type
immunomarquage à la TG et à la CT, qu’il ne s’agit pas d’un
carcinome à petites cellules et ne contient plus de CT, les classer
carcinome mixte.
comme des entités distinctes des CMT et les apparenter au groupe
des cancers à petites cellules du poumon [28]. Il n’existe aucune Il faut distinguer ces entités des cancers papillaires ou des cancers
attitude consensuelle à ce propos, d’autant qu’il s’agit d’observations vésiculaires associés de façon distincte à des CMT [1, 33, 86]. Le
trop peu nombreuses. problème est plus complexe encore lorsque ces tumeurs distinctes
s’intriquent dans la thyroïde ou dans les sites métastatiques. Lorsque
Antigène carcinoembryonnaire les deux tumeurs associées de façon distincte sont d’une part un
CMT, d’autre part un carcinome papillaire, cette association, d’abord
L’ACE fait également partie du diagnostic de CMT [33, 86]. Il a une
considérée comme fortuite, est parfois retrouvée de façon plus
disposition cellulaire particulière, en cadre, surlignant les contours
fréquente dans certaines familles. Nous rappelons l’implication de
de la membrane cytoplasmique (fig 6). En fonction des fixations
réarrangement du gène RET dans les cancers papillaires.
utilisées, le marqueur peut être intracytoplasmique. Présent suivant
les séries dans 77 à 100 % des cas, sa détection est le plus souvent Lorsqu’il existe deux tumeurs distinctes ou intriquées, chacun des
obtenue à l’aide d’un anticorps polyclonal dont la réactivité peut- cancers évolue pour son propre compte et le suivi est de façon
être croisée avec l’antigène non spécifique à réaction croisée (non distincte celui d’un carcinome médullaire et celui d’un carcinome
specific cross-reacting antigen [NCA]) [54], c’est la raison pour laquelle de souche vésiculaire. Il semble qu’il n’en soit pas de même en ce
l’utilisation d’un anticorps monoclonal est recommandée par qui concerne les cancers mixtes où l’évolution est conditionnée par
certains. Ce marqueur ne peut être utilisé seul pour le diagnostic de la composante médullaire, certains auteurs déniant même à la
CMT. Il est en effet positif dans certaines tumeurs vésiculaires composante vésiculaire tout comportement carcinomateux [79].

5
10-008-B-10 Cancer médullaire de la thyroïde Endocrinologie-Nutrition

*
A *
B

*
C *
D
7 Aspects du cancer médullaire en cytoponction, coloration May-Grünwald-Giemsa. Les figures A et B correspondent à une même observation. On note sur la figure B les grains
rosés présents au sein d’une seule cellule et évocateurs du diagnostic. Le mélange de cellules rondes et allongées présentes sur la figure D permet en général d’évoquer le diagnostic
de carcinome médullaire.

DIAGNOSTIC PRÉ- ET PEROPÉRATOIRE quelques cellules (fig 7B), ou être absents. Il est possible, si l’on a
DE CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE pris certaines précautions techniques (lames de réserve non colorées,
lames déjà colorées décolorées, éventuels cytoblocs) d’effectuer un
¶ Cytoponction thyroïdienne immunomarquage de la CT.
La cytoponction thyroïdienne peut permettre un diagnostic Le recours à une extraction d’ADN sur prélèvement cytologique est
préopératoire de CMT. Les séries rapportées dans la littérature proposée par certains auteurs [100] et permet une recherche de
concernent en général un nombre de patients limité (< 21). Si le mutation du gène RET. Il s’agit là de techniques très spécialisées,
diagnostic cytologique de cancer est le plus souvent correctement plus coûteuses, réservées à certains laboratoires. Il faut les utiliser
effectué, dans un tiers des cas [59, 62] le cancer n’est pas identifié pour des cas bien particuliers. S’il est intéressant de tester la
comme un cancer médullaire. À l’inverse, le diagnostic de cancer faisabilité de ce type de technique, elles posent des problèmes
médullaire peut être porté par excès [59] alors qu’il s’agit en réalité éthiques et leur indication mérite une réflexion consensuelle avant
de cancers plus usuels, papillaires ou vésiculaires. Un diagnostic de les conseiller en dépistage préopératoire.
différentiel est représenté par les tumeurs à cellules oxyphiles [59].
¶ Examen extemporané [4]
Le diagnostic exact de CMT est rendu difficile par le polymorphisme
des aspects rencontrés (fig 7A, B, C, D) [59, 62]. Les cellules sont L’occasion de faire un diagnostic peropératoire de CMT représente,
rarement toutes semblables, tantôt rondes, polygonales, voire dans les séries publiées de la littérature, 0 à 8 % des cancers
plasmocytoïdes, tantôt fusiformes ou simplement allongées, voire diagnostiqués lors de l’examen extemporané d’un nodule
avec de longs prolongements cellulaires. Ces différents éléments thyroïdien. Le diagnostic est fait correctement dès ce temps
peuvent être mélangés. Le plus souvent, le matériel cellulaire est opératoire dans 88 à 100 % des cas. Les séries rapportées ne
abondant mais peu cohésif ou, au contraire, à distribution syncytiale. concernent cependant chacune que deux à huit diagnostics de CMT
Quelques aspects de type pseudolymphome ont été décrits. La qui peut également être totalement méconnu. La cytologie
présence de colloïde sur le fond ne permet pas d’exclure le thyroïdienne peut être utilisée de façon complémentaire en
diagnostic de CMT. La présence d’inclusions dans les noyaux n’est peropératoire lorsque le diagnostic préopératoire n’est pas fait ou
pas exceptionnelle. Quant aux grains rosés (fig 7B) décrits sur la lors d’un diagnostic d’examen extemporané hésitant. Le produit
coloration de May-Grünwald-Giemsa, ils sont souvent difficiles à cytologique est obtenu par raclage de la coupe tissulaire, étalement
identifier, peuvent n’être présents que dans le cytoplasme de du suc cellulaire obtenu et coloration rapide type Diff-Quickt.

6
Endocrinologie-Nutrition Cancer médullaire de la thyroïde 10-008-B-10

8 Immunomarquage par la calcitonine (Oxoïd, France). Contingent cellulaire C 9 Immunomarquage par la calcitonine (Oxoïd, France). Hyperplasie à cellules C dif-
normal. Les cellules C apparaissent colorées en marron. Elles sont très peu nombreu- fuse modérée.
ses.

CANCERS FAMILIAUX
Tout individu porteur d’un CMT, quelle que soit sa taille, peut être
le cas index d’une maladie familiale. Outre les enquêtes génétiques
utilisées pour affirmer qu’il s’agit d’une maladie à caractère familial,
l’anatomopathologiste peut, dès l’examen de la pièce, orienter vers
le diagnostic de CMT génétiquement déterminé s’il existe, au niveau
de la tumeur, certaines particularités comme bilatéralité et/ou
hyperplasie à cellules C (HCC) associée [2, 23, 86].

¶ Bilatéralité
Elle permet de classer correctement 93 % [31] des formes familiales.
Les tumeurs sont en général situées à l’union des tiers moyen et
supérieur dans la zone des cellules C. Elles peuvent être ailleurs
dans le lobe [23, 86]. La deuxième localisation est située dans le lobe
controlatéral. Elle peut être jusqu’à dix fois plus petite que la
première [31]. Cette deuxième localisation peut être absente. Dans ce
cas, il peut exister au moins une HCC. Dans quelques observations
très exceptionnelles, cette deuxième localisation est
extrathyroïdienne en position ectopique dans le site de migration 10 Immunomarquage par la calcitonine (Oxoïd, France). Hyperplasie à cellules C
du corps ultimobranchial [80]. Il peut arriver cependant qu’il n’y ait diffuse floride associée à des aspects nodulaires.
dans l’autre lobe ni autre tumeur ni HCC. Ces situations, très rares,
ont été plus particulièrement décrites [32] chez des individus porteurs
d’une mutation sur le codon 634. d’HCC histologique est très difficile à définir car le contingent
cellulaire C normal est mal connu [23, 86]. Il existe d’importantes
Lorsque les tumeurs sont petites, la bilatéralité s’accompagne d’une
variations en fonction de l’âge et des individus. En général, moins
multifocalité qui persiste jusqu’à ce que les tumeurs atteignent un
de dix cellules C par champ à faible grossissement sont rencontrées.
certain volume (4 cm pour le GETC) [31]. Cette multifocalité peut être
Les follicules thyroïdiens ne comportent pas plus de six cellules C,
rencontrée dans tous les CMT.
mais le plus souvent moins de trois cellules C (fig 9, 10) [23].
¶ Hyperplasie à cellules C Il existe de nombreuses définitions de l’HCC [12]. Lorsque, dans
plusieurs champs, plus de quatre follicules thyroïdiens comportent
L’HCC correspond à une augmentation du nombre des cellules C chacun plus de six cellules C par champ à faible grossissement, la
intrathyroïdiennes immunomarquées positivement sur coupes question de l’HCC se pose. S’il existe à faible grossissement dans les
histologiques par la CT. Il s’agit d’une anomalie identifiable zones de plus grande densité des cellules C, 50 cellules C par champ,
d’emblée sur les coupes histologiques standards lorsqu’elle est le diagnostic d’HCC est admis [86]. Guyetant et al [42] proposent, pour
floride, plus difficile à identifier lorsqu’elle est discrète et nécessitant le diagnostic d’HCC, trois champs de plus de 50 cellules C
alors le recours à un immunomarquage par la CT. (grossissement × 100), et la présence de plus de 40 cellules C/cm_.
Le schéma proposé par Wolfe et de Lellis [23] est celui d’une HCC
Définition d’une HCC
d’abord focale (tout le follicule thyroïdien n’est pas cerné par les
Les cellules C sont retrouvées dans les deux lobes à l’aide d’un cellules C), puis diffuse (image de cellules C en « croissant » autour
immunomarquage de la CT (fig 8) et sont souvent présentes au des follicules) (fig 11) avant de devenir nodulaire (la lumière du
contact des vestiges du corps ultimobranchial ou amas cellulaires follicule thyroïdien est occupée en totalité par des cellules C). Les
compacts (solid-cell nest des auteurs anglo-saxons). Si les cellules C HCC dites nodulaires posent, pour certaines d’entre elles lorsqu’elles
peuvent être retrouvées dans toute la thyroïde, leur site de sont trop volumineuses (fig 11), un problème d’interprétation avec
prédilection est la jonction des tiers supérieur et moyen de la portion un micro-CMT débutant [23, 33, 86] dont on sait qu’il peut ne mesurer
centrale de chacun des lobes latéraux de la thyroïde [23, 86]. La notion qu’un dixième de millimètre.

7
10-008-B-10 Cancer médullaire de la thyroïde Endocrinologie-Nutrition

11 Immunomarquage par la calcitonine (Oxoïd, France). Hyperplasie à cellules C 12 Forme familiale de carcinome médullaire thyroïdien. Hyperplasie à cellules C flo-
floride et nodulaire avec aspect en « croissant » périvésiculaire thyroïdien, située au ride, évidente dès la coloration usuelle HES (hématéine-éosine-safran).
contact d’un microcancer médullaire thyroïdien familial dépisté par test génétique.
l’association est fortuite. Les études autopsiques ont fait état d’une
La réalité du diagnostic quotidien correspond, au sein d’une même HCC dans 20 à 57 % des cas autopsiés [6, 42, 61]. Dans la série de
lésion, à un large éventail d’aspects possibles. Les images Guyetant [42], qui s’était spécifiquement intéressé à des thyroïdes
rencontrées sont souvent complexes. D’un cas à l’autre, l’HCC est autopsiques sans pathologie manifeste, l’HCC était prédominante
plus ou moins floride et étendue. chez l’homme de moins de 40 ans. Les données récentes de la
Les HCC nodulaires sur coupes histologiques standards doivent être littérature sur de larges cohortes ont permis, par la pratique de
distinguées des amas cellulaires compacts, des foyers de métaplasie dosage de la CT sérique avec ou sans test de stimulation par la
squameuse, de certaines thyroïdites de palpation. L’immuno- pentagastrine (suivi dans les cas pathologiques d’une vérification
marquage par la CT redresse le diagnostic [86]. histologique) [56, 76, 97], de démontrer la plus grande fréquence des
anomalies biologiques et de l’HCC histologique, chez l’homme que
Lorsqu’il existe des foyers carcinomateux, les secteurs d’HCC sont
chez la femme (9,5 à 11 % versus 1,7 à 2,8 %). La fréquence du cancer
retrouvés autour des foyers carcinomateux [32, 33] dont ils peuvent être
médullaire dans les mêmes populations testées était, à l’inverse, peu
difficiles à distinguer, surtout s’ils réalisent des foyers limités à la
différente chez l’homme et chez la femme (2,3 à 3 % versus 1,2 à
périphérie de la tumeur et disposés en « croissants » juxta-
2,8 %).
vésiculaires sans foyers au-delà (fig 11).
Les chiffres rencontrés sont très inférieurs à ceux des analyses
« HCC prénéoplasique » morphologiques effectuées sur du matériel autopsique. La question
suivante était donc de s’intéresser à l’expression biologique de ces
L’HCC a pendant longtemps été assimilée à un état précancéreux HCC. Une étude prospective récente (9 hommes, 48 femmes) [89] fait
dans le cadre des cancers médullaires génétiquement déterminés [23]. état de la présence d’une HCC histologique chez 49 % des patients
Il est usuel de considérer, dans ces formes, que le cancer est bilatéral figurant dans l’étude, sans prédominance de sexe. Ces HCC sont
et s’accompagne d’une HCC bilatérale. En cas de dépistage précoce considérées comme normocalcitoninémiques tant en CT basale
de la maladie (qu’il s’agisse de dépistage biologique dans les séries qu’après test de stimulation à la pentagastrine. Détectées sur des
anciennes ou de détection d’une mutation du gène RET dans les pièces de thyroïdectomies totales effectuées pour thyrotoxicoses
séries récentes), cette HCC peut être la seule anomalie identifiée. (n = 18) ou goitre nodulaire (n = 39), ces HCC sont associées à une
Certains auteurs américains [81] n’admettent le diagnostic d’HCC que hyperthyroïdie dans 66 % des cas et à une euthyroïdie dans 44 %
lorsqu’elle est suffisamment importante pour être identifiée sur des des cas.
colorations standards (fig 12) et dénient aux HCC détectées par Ces données extrêmement récentes vont à l’encontre de données
immunodétection sur coupes histologiques, toute valeur prédictive plus anciennes sur la fréquence de l’HCC histologique et pourraient
d’une HCC liée à un CMT héréditaire. remettre en cause la valeur accordée à l’HCC dans la prédiction de
Certains auteurs ont pensé trouver un marqueur discriminant les la survenue d’un cancer médullaire. Si elles sont validées, elles
HCC liées au CMT en utilisant un anticorps dirigé contre une forme réactualisent la question de la place des tests biologiques, de la
d’acide polysialique (polySia) associée à une molécule d’adhésion valeur des seuils pathologiques et n’excluent pas l’hypothèse de
de type neural-cell adhesion molecule (N-CAM) [60]. Ces résultats n’ont lésions non sécrétantes.
pas été confirmés par d’autres équipes.
Questions posées par la chirurgie prophylactique
« HCC physiologique » sur les tests génétiques
Avec les années, de multiples études et constatations ont démontré Les HCC liées aux CMT héréditaires et plus particulièrement aux
que l’HCC pouvait être absente dans les CMT génétiquement CMT familiaux isolés sont d’expression extrêmement variable,
déterminés, ou ne pas être bilatérale. En revanche, elle pouvait être réalisant des HCC florides ou des HCC plus modérées diffuses qui
présente et bilatérale dans un certain nombre d’autres circonstances ne sont identifiables qu’après immunodétection par la CT sur coupes
non liées au CMT : prise médicamenteuse particulière (cimétidine, histologiques et apparaissent plus ou moins tardivement en fonction
etc), hypercalcémie, insuffisance rénale, etc ; de façon satellite dans de l’anomalie génétique en cause [33, 47].
les thyroïdites lymphocytaires, dans la maladie de Basedow, en Une revue de la littérature récente [58] concernant 209 thyroï-
association avec le cancer papillaire, certains goitres, les adénomes dectomies totales décidées après un dépistage génétique retrouve
ou les carcinomes vésiculaires [33, 86]. La fréquence de ces associations un CMT dans 44 % des cas, des métastases ganglionnaires dans
était variable suivant les séries, et l’on ne sait toujours pas s’il s’agit 8,4 % des cas, une HCC seule dans 25 % des cas, une absence totale
d’association vraie dont le lien de causalité reste à démontrer ou si d’anomalie dans 3,3 % des cas.

8
Endocrinologie-Nutrition Cancer médullaire de la thyroïde 10-008-B-10

1
2
3

D G

15 Procédure d’examen anatomopathologique. D : droite ; G : gauche.


Inclure la thyroïde en entier avec des prélèvements étagés transversaux dans le sens
antéropostérieur des deux lobes et de l’isthme (si possible, congeler de façon distincte
un fragment tumoral et un fragment sain).
Chaque prélèvement est précisément repéré et étiqueté sur un graphique de bonne lisi-
bilité.
Pour chaque bloc, une coloration HES (hématéine-éosine-safran) et une lame immuno-
marquée à la calcitonine permettent de repérer la zone des cellules C.
Dans les zones où le nombre des cellules C est augmenté, il faut effectuer des recoupes à
13 Microcarcinome médullaire familial. Immunomarquage par la calcitonine la recherche d’un éventuel petit carcinome médullaire de la thyroïde associé.
(Oxoïd, France). Même si une anomalie manifeste est rencontrée d’un côté, il ne faut pas s’arrêter mais
documenter de la même façon le lobe opposé car les deux lobes ne présentent pas tou-
jours des lésions au même stade : rien, hyperplasie des cellules C ou cancer.

positive que dans les HCC ou les cellules C normales [23, 86]. Les
noyaux ne sont pas plus irréguliers [42]. Dans certains cas, la lésion
carcinomateuse est nodulaire et difficile à distinguer d’un foyer
d’HCC nodulaire [86]. Souvent, ce foyer a englobé et remplacé des
vésicules thyroïdiennes.
À la question : s’agit-il du cas index d’une pathologie familiale,
existe-t-il une polyendocrinopathie ou une NEM associée ?, les
réponses doivent être les mêmes que pour les macro-CMT
sporadiques. Pour y répondre, il paraît essentiel d’avoir une
information sur le deuxième côté en prenant les précautions
d’examen décrites dans la figure 15 et le compte-rendu
anatomopathologique décrit dans le tableau I. S’il s’agit d’une
lobectomie simple, il faut soigneusement documenter la lésion et en
particulier son caractère uni- ou multifocal, à ne pas confondre avec
de multiples invasions vasculaires qui peuvent constituer des
arguments péjoratifs. En cas d’HCC associée au micro-CMT sur les
documents histologiques initiaux, elle n’est pas plus informative que
14 Microcarcinome médullaire familial. Immunomarquage par la calcitonine
(Oxoïd, France), souvent hétérogène à l’inverse de l’immunomarquage rencontré dans dans les autres situations non liées au CMT déjà décrites. Quant au
les hyperplasies des cellules C. devenir potentiel, le risque métastatique n’est pas nul [9].

La question, devant ces thyroïdes normales, est de savoir s’il s’agit


RECHERCHE DE FACTEURS PRONOSTIQUES
de patients indemnes de pathologie des cellules C parce que la pièce
est insuffisamment documentée, parce qu’ils n’auront pas de Les paramètres cliniques sont en général beaucoup plus prédictifs
pathologie des cellules C ou plutôt parce qu’ils ont été opérés tôt et que les paramètres histologiques. C’est la raison pour laquelle parmi
n’ont pas eu le temps de développer de pathologie des cellules C. les études avec analyse multivariée intéressant un nombre de cas
suffisant, les paramètres histologiques ne figurent plus.
MICROCARCINOMES MÉDULLAIRES DE LA THYROÏDE Ce n’est pas pour autant que la recherche de facteurs histologiques
Les microcarcinomes médullaires thyroïdiens (micro-CMT) sont doive être interrompue. Parmi les facteurs péjoratifs retenus dans la
découverts soit du fait d’un dépistage génétique, soit d’une littérature [33] sur des séries qui restent beaucoup plus petites que les
anomalie biologique de la CT sérique avec ou sans test de séries cliniques publiées, nous citerons : la nécrose, la
stimulation à la pentagastrine, soit encore de découverte fortuite lors dédifférenciation [53], la perte du stroma amyloïde, la présence de
de l’examen d’un lobe thyroïdien ou d’une thyroïdectomie effectuée certains contingents particuliers (aspects squameux, modification
pour une autre pathologie. Leur pronostic est fonction des données des contingents cellulaires au profit de cellules oxyphiles [34], les
cliniques au moment du diagnostic initial et des résultats des anomalies de la ploïdie, la baisse de la réactivité de bcl2, une
dosages sériques de CT postopératoire [9]. immunoréactivité franche avec Leu-M1, la présence de certains
Un micro-CMT est un cancer de moins de 1 cm dans le plus grand oncogènes comme c-myc...). Les études, peu nombreuses, de la p53
axe (fig 13). Les plus petits CMT décrits sont de l’ordre du dixième n’ont pas été concluantes. Il en est de même pour les études d’indice
de millimètre. Le diagnostic en est alors difficile. Il se fait lorsqu’il de prolifération Ki-67, même si certaines tumeurs caricaturalement
existe une rupture de la basale vésiculaire [86], souvent la production agressives ont un indice de prolifération très élevé. Nous insistons
d’une fibrose, voire de substance amyloïde qui écarte les éléments en outre sur les CMT encapsulés que certains auteurs nomment
tumoraux. La CT au niveau de ces foyers carcinomateux est en « cancer médullaire encapsulé » et qui seraient d’évolution
général plus irrégulièrement distribuée (fig 14) et plus faiblement particulièrement favorable [26].

9
10-008-B-10 Cancer médullaire de la thyroïde Endocrinologie-Nutrition

Tableau I. – Compte-rendu anatomopathologique.

En cas de CMT manifeste Lobe opposé


1) Identifier et qualifier le CMT (simple, mixte, etc.) Même en l’absence de tumeur identifiable, il doit toujours être documenté sur le plan
des cellules C
2) Le situer dans le lobe, le mesurer, préciser s’il est uni- ou plurifocal, uni- ou bilatéral, Il faut répondre aux questions suivantes :
de quel côté.
3) Déterminer si le CMT est bien limité ou invasif, s’il reste intra-thyroïdien ou s’il 1) cellules C vues (si non vues, le mentionner)
déborde les limites de la capsule thyroïdienne, jusqu’où. Préciser si les limites extrêmes
sont en tissu sain ou non.
4) Analyser l’ensemble des chaînes ganglionnaires et préciser comme pour tout curage 2) hyperplasie des cellules C (HCC) : présente, absente
ganglionnaire : le nombre de ganglions examinés et le nombre de ganglions
métastatiques, leur situation, les micrométastases, les macrométastases et les métastases
avec dépassement capsulaire.
5) Préciser s’il existe ou non une hyperplasie à cellules C associée.
6) Immunomarquage : CT, ACE, TG (préciser si positif, inférieur à ou supérieur à 50 %,
négatif, indéterminé, ou non réalisé.)

Autre pathologie associée (à préciser en clair), autre cancer associé (à préciser en clair)

Circonstances de diagnostic nodule thyroïdien : ses performances sont excellentes (41,1 % de


CMT lorsque la CT de base est élevée, 0,17 % de CMT lorsque la CT
Les circonstances de diagnostic du CMT sont différentes selon qu’il de base est normale dans la série de 1 167 patients systématiquement
s’agit d’une forme sporadique, du cas index d’une forme familiale, opérés du GETC [76]), mais les CMT sont rares et il se pose le
ou d’un cancer dépisté par une enquête familiale. problème du rapport coût/efficacité. Dans les grandes séries
européennes de patients présentant un nodule thyroïdien exploré
par dosage systématique, la rentabilité du dosage a été faible
EXPLORATION D’UN NODULE THYROÏDIEN
(1 % ou moins), mais, en regard du coût des réinterventions
C’est le mode de révélation habituel des CMT sporadiques [57] et des nécessaires si le diagnostic préopératoire n’est pas fait ou, pire, de
cas princeps des formes familiales. celui de la prise en charge d’une tumeur évoluée et métastasée, les
auteurs de ces séries plaident en faveur du dépistage systématique
¶ Signes d’appel [76, 78, 84, 97]
. En France, l’ex-Agence nationale pour le développement
Il s’agit en général d’un nodule thyroïdien d’apparence isolée, de l’évaluation médicale (ANDEM) [5] n’a pas recommandé le dosage
parfois d’un nodule dominant dans une thyroïde multinodulaire. systématique, mais seulement dans les cas suivants :
Plusieurs éléments cliniques peuvent attirer l’attention :
– symptomatologie systémique évocatrice ;
– certains orientent vers le cancer, quel que soit son type : caractère
– contexte de NEM II personnel ou familial ;
dur, irrégulier, fixé du nodule, présence d’adénopathies cervicales ;
– antécédent familial de CMT ;
– d’autres orientent plus spécifiquement vers le CMT :
– anamnèse familiale retrouvant des interventions pour cancer de – aspect cytologique évocateur ;
la thyroïde, dont le type n’est souvent pas connu du patient ; – décision chirurgicale pour suspicion de malignité ;
notion de parathyroïdectomie, d’intervention sur les surrénales ; – nodule chez l’enfant ou l’adolescent ;
– situation du nodule à l’union tiers supérieur/tiers moyen du
– éventuellement en cas de situation médiolobaire ou de sensibilité
lobe ; son caractère sensible (classique) ;
du nodule.
– manifestations systémiques à type de flushes, de diarrhée Concernant le dosage de CT, quelques précautions et réserves
motrice (10,3 % des cas dans la série de Kebebew et al [57]) ; doivent être formulées [69] :
manifestations pouvant évoquer un phéochromocytome ;
exceptionnellement notalgia (lésions cutanées lichénoïdes et – seul le dosage immunoradiométrique (immunoradiometric assay
prurigineuses de la partie haute du dos) ou maladie de [IRMA]), habituellement utilisé en France, reconnaît exclusivement
Hirschsprung associées à certaines NEM IIa. la CT mature. Avec cette technique, le taux normal est inférieur à
Mais, le plus souvent, il s’agit d’un nodule banal. L’échographie, 10 pg/mL. Les autres techniques reconnaissent également les
montrant un nodule hypoéchogène, et la scintigraphie, montrant un précurseurs qui contaminent les résultats : la procalcitonine peut être
nodule hypofixant, n’ont rien de spécifique. très élevée en cas d’infection grave, d’autres cancers que médullaires
et de minimes élévations de la CT mature peuvent ne pas être
¶ Diagnostic détectés ;
Deux moyens permettent d’arriver au diagnostic de CMT avant – un taux élevé de CT n’est pas pathognomonique du CMT [76] et
l’intervention, ce qui est essentiel pour des raisons de tactique peut être constaté dans d’autres circonstances : autre tumeur
opératoire : la cytoponction et surtout le dosage de CT. neuroendocrine, notamment pancréatique ou pulmonaire ;
hypergastrinémie (traitement par oprémazole, maladie de Biermer,
Cytoponction gastrinome) ; dialysés chroniques ; HCC dans la thyroïdite de
La cytoponction à l’aiguille fine, nécessaire devant tout nodule Hashimoto ou adjacentes à des cancers thyroïdiens d’autre type [75].
hypofixant ou de principe devant tout nodule avec thyroid Une discrète élévation de la CT peut être observée physio-
stimulating hormone (TSH) normale (ou l’analyse anatomo- logiquement chez la femme enceinte. Elle est plus élevée chez
pathologique d’un ganglion) conduit parfois au diagnostic (à l’homme que chez la femme sans dépasser les limites de la normale ;
confirmer par dosage de CT) si les lames sont lues par un – une élévation de la CT de base doit toujours être confirmée par
pathologiste expérimenté. un deuxième prélèvement et une réponse anormale à la
pentagastrine, pathognomonique du CMT (tableau II), d’autant plus
Dosage de CT qu’elle est discrète. La limite supérieure de la CT sous stimulation
À quelques réserves près, le dosage de ce marqueur est le seul est de 50 pg/mL (entre 30 et 50 se situe une zone d’incertitude) et le
moyen certain de faire le diagnostic préopératoire. Le débat n’est diagnostic, très probable lorsqu’elle dépasse 100 pg/mL [76], est
pas clos sur la nécessité de réaliser en routine ce dosage devant tout certain lorsqu’elle dépasse 150 pg/mL [69] ;

10
Endocrinologie-Nutrition Cancer médullaire de la thyroïde 10-008-B-10

Tableau II. – Test à la pentagastrine (1). Bilan nécessaire


Principe
La découverte d’un CMT (au mieux avant l’intervention, sinon après
La pentagastrine est un puissant stimulant de la sécrétion de CT. si le diagnostic préopératoire n’a pas été fait) doit déclencher un
Une réponse excessive à la stimulation est pratiquement pathognomonique du CMT bilan bien codifié : recherche d’extension du cancer ; recherche de
(cf texte). Le pic est observé 3 minutes après le début de l’injection.
NEM ; analyse moléculaire chez le cas index à la recherche d’une
Précautions forme familiale ; enquête familiale.
Ce test est parfois mal supporté : troubles digestifs, hypotension artérielle, brady-
cardie ou tachycardie, malaise avec striction thoracique, contractions gastriques, sen- BILAN D’EXTENSION
sation de chaleur.
Le patient doit être prévenu des effets indésirables possibles. Il doit être réalisé lorsque la CT de base dépasse 100 pg/mL
La présence d’un médecin est indispensable. (recommandations du GETC, juin 2000). Les métastases du CMT
Les troubles cessent rapidement à la fin de la stimulation. sont ubiquitaires, mais elles atteignent préférentiellement les chaînes
Technique ganglionnaires cervicales et médiastinales, visualisées par
échographie cervicale (bon opérateur) et tomodensitométrie
Patient à jeun depuis 12 heures.
cervicomédiastinale. La tomodensitométrie recherche également des
Injection intraveineuse de 0,5 µg/kg de Peptavlont (analogue synthétique de la gas-
trine), en précisément 3 minutes. métastases pulmonaires (le plus souvent miliaires) ou hépatiques et
Prélèvements au bras opposé pour dosage de CT à t - 5 min, t0, +3, +5, +10 min. la scintigraphie des localisations osseuses. Les localisations
Recueil sur tube sec, centrifugation et congélation. cérébrales sont plus rares et ne sont pas recherchées en première
Étant donné la rapidité du test et l’importance de respecter les temps, deux opéra-
teurs sont nécessaires. intention. Les différentes scintigraphies plus ou moins spécifiques
dont l’intérêt est discuté ailleurs, n’ont pas leur place dans ce
(1) Pour l’interprétation du test, se reporter au texte.
CMT : cancer médullaire de la thyroïde. premier bilan.
Le dosage de l’ACE est important car son taux est corrélé au stade
– la CT de base (seule indiquée dans le dépistage systématique) de la maladie : pratiquement toujours normal lorsqu’il s’agit d’un
peut être normale en cas de tumeur de petite taille ; microcancer non invasif, il est presque constamment élevé lorsqu’il
existe une invasion locorégionale ou à distance [71].
– lorsque le nodule thyroïdien est volumineux et la CT à peine
élevée, le nodule n’est vraisemblablement pas responsable de cette BILAN À LA RECHERCHE D’UNE NEM II
élévation. Il s’agit possiblement d’un micro-CMT ou d’une HCC
adjacents. La recherche d’une NEM II doit être réalisée avant l’intervention,
même lorsqu’il s’agit d’une forme apparemment sporadique. Cette
étape est d’abord clinique : recherche de dysmorphie marfanoïde
MANIFESTATIONS SYSTÉMIQUES avec névromes muqueux (lèvres, paupières) évoquant une NEM IIb
– Il peut s’agir de flushes, de diarrhée de type moteur. Lorsque ces (très rare) ; de symptomatologie évocatrice de phéochromocytome ;
manifestations systémiques sont présentes et conduisent à la d’antécédents de coliques néphrétiques à répétition suggérant une
découverte du CMT par dosage systématique de CT, il existe hyperparathyroïdie ; recherche de notalgie.
généralement déjà des métastases (toujours dans la série de Même en l’absence de symptomatologie évocatrice, il est
Kebebew et al [57]). indispensable de pratiquer en préopératoire :
– Le CMT peut sécréter d’autres peptides que la CT : – un dosage de la calcémie et de la parathormone (PTH) 1-84 si la
– ACE surtout et l’enquête étiologique d’un ACE élevé doit calcémie est élevée ;
comporter un dosage de CT. Cet antigène, présent dans les – un dosage des catécholamines et métanéphrines urinaires des
cellules C normales, n’est pas spécifique du CMT, mais constitue
24 heures et/ou des métanéphrines et normétanéphrines
un autre marqueur de l’affection qui peut donner des indications
plasmatiques à la recherche d’un phéochromocytome qu’il est vital
pronostiques [38] ;
de dépister et de traiter avant d’anesthésier le patient pour
– une quantité d’autres peptides, sous forme mature ou l’intervention thyroïdienne.
immature, peuvent rarement être sécrétés par la tumeur comme
par toute tumeur neuroendocrine : ACTH (responsable de ANALYSE MOLÉCULAIRE CHEZ LE CAS INDEX
syndrome de Cushing), somatostatine, vasoactive intestinal
polypeptide (VIP), insuline, glucagon, sérotonine... [41]. Elle doit être réalisée impérativement, même en l’absence de tout
élément clinique en faveur d’une forme familiale : c’est son résultat
qui détermine la conduite à tenir chez les apparentés. Cette analyse
BILAN À LA RECHERCHE D’UNE NEM II génétique à la recherche de mutation du gène RET nécessite le
CHEZ UN CAS INDEX consentement éclairé et signé du patient (disposition légale). Elle ne
Un phéochromocytome, une hyperparathyroïdie récidivante doivent doit être proposée que lorsque le diagnostic de CMT est certain.
conduire au dosage de CT d’autant plus qu’il y a notion de Plusieurs centres en France sont désormais capables d’effectuer cette
pathologie familiale (mais il existe d’autres formes familiales analyse, mais il faut avertir le patient, légitimement anxieux, que le
d’hyperparathyroïdie que les NEM). résultat peut demander plusieurs semaines, voire plusieurs mois,
car tous les exons possiblement impliqués doivent être étudiés. De
plus, toute mutation identifiée doit être confirmée sur un deuxième
ENQUÊTE FAMILIALE prélèvement indépendant.
À côté de l’exploration d’un nodule thyroïdien, l’autre situation Dans le même temps, il est très souhaitable de demander au patient
habituelle de découverte d’un CMT est l’enquête familiale après la son autorisation écrite pour être inscrit au registre national des
mise en évidence du cas index dans une famille. Dans la moitié des
tumeurs à CT (sous forme codée)(2).
cas, les apparentés atteints sont porteurs de manifestations
évocatrices (nodules ou manifestations systémiques) ; dans l’autre
moitié, ils sont apparemment sains et le cancer – ou la prédisposition
au cancer – est découvert par l’étude biologique et/ou moléculaire (2)
Le livret et le dossier de recueil des données sont disponibles sur le site : http://www.sf-
systématique [57]. endocrino.net, rubrique « groupes de recherche ».

11
10-008-B-10 Cancer médullaire de la thyroïde Endocrinologie-Nutrition

ENQUÊTE FAMILIALE
Le cadre des NEM et des F-CMT confronte le clinicien à l’existence I
de maladies familiales cancéreuses impliquant la détection d’autres
membres atteints dans la famille.
Les objectifs sont multiples : 1 CMT-index 2 pg +
ret + ret +
– cibler les individus porteurs de l’anomalie génomique associée II
avec la présence de la maladie dans une famille ; 52 ans 49 ans
– caractériser l’expression clinique initiale de la maladie pour
chaque individu atteint ; 1 2 3 4 5
– établir les modalités d’expression de la maladie dont on sait III
qu’elle est variable mais qui vont conditionner le suivi ultérieur. 28 ans 23 ans 23 ans 21 ans 18 ans
Les enjeux sont importants car cette démarche permet le diagnostic pg + pg ± pg - pg ± pg ±
ret + ret + ret - ret + ret +
et le traitement précoces de certaines affections, permettant à ces
patients de bénéficier d’un bien meilleur pronostic à long terme. CMT confirmé Phéochromocytome
CMT
Les difficultés sont nombreuses et liées :
Sujet sain Sujet non exploré
– au type de structure familiale, plus ou moins importante,
CMT probable
éventuellement éclatée et dispersée sur le territoire national ou dans
des pays étrangers ;
16 Enquête familiale avec indication de la présence d’une mutation du gène RET
– à l’existence de relations familiales parfois difficiles ; et d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) détectable selon le test à la
– au fait que la majorité des individus dans une famille sont et pentagastrine. NEM : néoplasie endocrinienne multiple ; pg : test à la pentagastrine ;
+ : positif ; ± : douteux ; RET + : mutation identifiée ; RET - : pas de mutation.
resteront des sujets sains exempts de cette affection et qu’il convient
d’éviter leur médicalisation ;
famille atteinte de NEM IIa avec indication de la présence d’une
– surtout, ces enquêtes s’adressent autant aux enfants qu’aux mutation du gène RET, le résultat des stimulations par la
adultes. pentagastrine.
Ces raisons font que sont impliqués les patients, leur entourage La mise en évidence d’une mutation sur le gène RET implique d’être
proche, les médecins traitants, qui peuvent éventuellement obtenir confirmée par un second prélèvement, car même si le risque d’une
le concours du réseau de coordination nationale. erreur est faible, la portée et les conséquences d’un tel diagnostic
font qu’il doit être établi avec une quasi-certitude. Actuellement, la
¶ Comment cibler les individus porteurs de l’anomalie négativité d’une recherche n’implique pas de confirmation
génomique ? systématique de l’absence de forme héréditaire cliniquement
Quand la mutation du gène RET est connue : l’étude génomique se patente. Toutefois, la même prudence est de mise et, en cas de doute,
limite à caractériser la mutation chez les membres de la famille. Tout une seconde détermination est requise. Actuellement, ces recherches
patient porteur de cette mutation est porteur d’un risque de 100 % mutationnelles ne sont pas prises en charge par les organismes de
de développer la maladie. La question est ensuite : quand et prestations sociales.
comment.
¶ Réglementation en vigueur
Quand la mutation sur le gène RET n’est pas identifiée alors qu’existe
un contexte familial évident (c’est le cas actuellement de quelques La loi n° 94-653 (article 16-10) du 29 juillet 1994 relative au respect
rares cas de NEM II ou de F-CMT isolés) : il est nécessaire d’assurer du corps humain implique :
une parfaite description de l’expression de la maladie chez les
– d’informer les patients de l’enquête génétique en leur remettant
patients atteints et connus d’une famille. C’est dans ces formes que
un document explicite ;
le séquençage du gène a permis la découverte de nouvelles
mutations. – d’obtenir leur consentement pour l’analyse de leur génome.

¶ Qui explorer ?
En théorie, tous les membres d’une famille doivent être explorés. En
Traitement
pratique, les études génétiques portent prioritairement sur la cellule
familiale au premier degré : parents, enfants, grands-parents, frères TRAITEMENT CHIRURGICAL
et sœurs de la personne atteinte.
L’extension ultérieure de l’enquête à d’autres branches de la famille ¶ CMT patent cliniquement et/ou biologiquement
est conditionnée par la certitude du caractère familial ou la
connaissance d’autres cas de pathologie surrénale ou thyroïdienne Le traitement de première intention d’un CMT est chirurgical et la
parmi d’autres membres de cette famille, et la résolution des qualité de la prise en charge initiale est un élément important du
problèmes d’organisation pratique que cela engendre. pronostic [57, 71] : il est essentiel de s’adresser à une équipe
connaissant bien cette pathologie et que le diagnostic ait été fait
¶ Comment faire l’exploration ? avant l’intervention car la tactique opératoire diffère de celle utilisée
pour les cancers dérivés des cellules vésiculaires [83]. L’intervention
Outre les examens cliniques, chaque personne doit faire l’objet d’un n’est programmée qu’après avoir éliminé un phéochromocytome
prélèvement sanguin pour recherche de mutation du gène RET, en associé, même dans les formes apparemment sporadiques. La
ciblant cette recherche sur le CMT ou les NEM II. Actuellement, chez thyroïdectomie doit être totale étant donné la bilatéralité constante
les enfants, cette seule recherche suffit dans la plupart des cas avant des lésions dans les formes familiales et dans 30 % des formes
de recourir à un test de stimulation par la pentagastrine. Chez les apparemment sporadiques [88], le caractère bilatéral des lésions
patients plus âgés, une évaluation des taux de base de la CT et sous amenant d’ailleurs à reconsidérer le caractère sporadique de la
stimulation par la pentagastrine reste utile en raison de la maladie. Elle doit être associée à une exérèse des compartiments
dissociation possible entre le statut génétique et l’expression de la ganglionnaires quel que soit le résultat du bilan préopératoire et, en
maladie au cours de la vie. La figure 16 illustre l’exploration d’une principe, quelle que soit la taille de la lésion, car l’envahissement

12
Endocrinologie-Nutrition Cancer médullaire de la thyroïde 10-008-B-10

des ganglions est très fréquent : plus de 50 % des cas dans les pas sa place ici sauf dans les formes mixtes). Des protocoles de
[30, 83]
macrocancers , 30,9 % des 55 microcancers ayant bénéficié d’un traitement ont été établis, dont les résultats ont été très partiels et
curage ganglionnaire dans la série de Beressi et al [9]. Vis-à-vis des dans l’ensemble décevants. Le traitement par anticorps
compartiments ganglionnaires, l’accord est unanime sur la nécessité monoclonaux marqués anti-ACE est en cours d’évaluation par un
de pratiquer une exérèse bilatérale et large du compartiment central, protocole européen.
étendu du dôme aortique à l’os hyoïde. La sternotomie n’est pas Les CMT sont chimiorésistants et les divers protocoles de chimiothérapie
indiquée en première intention et n’est discutée que si les ganglions n’ont obtenu que des résultats très partiels ou sont en cours
extrêmes sont envahis [83]. Vis-à-vis des compartiments latéraux, d’évaluation. Il en est de même avec les tentatives de traitement par
spinal et jugulocarotidien, les recommandations ont évolué. En 1991, interféron alpha isolé. Associé à l’octréotide, il peut cependant réduire
Proye et al [83], et d’autres ensuite [48, 57], proposaient une attitude le taux de CT et les manifestations systémiques [98].
éclectique, n’effectuant le curage qu’en cas de tumeur thyroïdienne La thérapie génique ayant pour but d’améliorer la chimiosensibilité
macroscopique ou lorsque les ganglions centraux ou latéraux est encore du domaine de la recherche [67].
prélevés étaient envahis. En 2000, ce même auteur et le GETC,
comme d’autres [30] , préconisent l’ablation systématique des
SURVEILLANCE
compartiments latéraux, du côté de la lésion en cas de forme
sporadique et des deux côtés en cas de forme familiale, en raison de ¶ Suivi postopératoire
l’extrême fréquence de leur envahissement [25, 30].
La vérification du taux de CT de base est effectuée 8 jours après la
Dans le cadre des NEM II, en cas de phéochromocytome associé, le thyroïdectomie, un dosage d’ACE (s’il était pathologique en
traitement de ce dernier doit précéder la thyroïdectomie étant donné préopératoire) et un test à la pentagastrine 6 semaines après. Des
le risque d’accident anesthésique si la tumeur surrénale est laissée résultats normaux sont de bon augure (pic de CT inférieur à
en place. La bilatéralité des lésions étant fréquente, certains prônent 10 pg/mL), mais le test à la pentagastrine doit être répété
la surrénalectomie bilatérale d’emblée, même si la lésion paraît annuellement pendant au moins 6 ans, puis plus espacé [69].
localisée d’un seul côté, suivie du traitement de remplacement
Dans les formes familiales apparemment isolées, la recherche d’un
hormonal [48] ; d’autres préfèrent traiter d’abord la surrénale malade,
phéochromocytome et d’une hyperparathyroïdie doit être répétée
une deuxième intervention pouvant être programmée
par des dosages annuels de métanéphrines et de calcémie, même si
ultérieurement si la surveillance montre une récidive
la mutation trouvée n’est pas celle habituellement rencontrée dans
controlatérale [8], d’autant plus que les possibilités d’intervention par
les NEM : ces affections peuvent se manifester des années après la
cœliochirurgie [19] rendent plus aisée cette deuxième attitude. Si le
thyroïdectomie et un F-CMT peut se trouver classé ultérieurement
phéochromocytome ne s’est pas encore manifesté, il n’y a pas lieu
parmi les NEM [69].
de proposer une surrénalectomie prophylactique car sa pénétrance
est incomplète [57], comme celle de l’hyperparathyroïdie. Lorsque Un taux de CT basal ou stimulé anormal témoigne de la persistance
cette dernière est présente, les avis sont partagés entre la ou de la récidive de la maladie. Si le premier geste chirurgical a été
parathyroïdectomie totale avec réimplantation d’un fragment d’une inadéquat (thyroïdectomie non totale, absence de curage), la
des glandes et la parathyroïdectomie subtotale avec conservation in localisation est probablement cervicale et il se pose alors la question
situ d’une portion bien vascularisée d’une d’entre elles [48]. d’une réintervention après avoir éliminé des métastases à distance
patentes. Il s’agit toutefois d’une chirurgie délicate obtenant des
¶ CMT dépisté par analyse moléculaire résultats médiocres [73].
Il se pose chez ces personnes, souvent des enfants, la question de la Si la chirurgie de première intention a été correcte, la recherche des
thyroïdectomie prophylactique. La pénétrance de la mutation est de localisations du cancer dépend du taux basal de CT. S’il est peu
100 %, mais il peut être difficile de prévoir le moment où le cancer élevé (< 50 ou 100 pg/mL), un bilan extensif est inutile car il n’y a
se manifestera. Les corrélations phénotype/génotype, établies grâce aucune chance de pouvoir localiser les lésions. Il faut alors se
aux groupes travaillant sur cette maladie, ont permis de mieux contenter d’une surveillance bisannuelle de la CT [69]. Si la CT est
établir les indications. Dans les NEM IIb, le CMT est extrêmement franchement augmentée ou augmente rapidement ainsi que l’ACE,
agressif et l’accord est unanime sur la nécessité de pratiquer une un bilan doit être entrepris :
thyroïdectomie totale avant l’âge de 1 an. Dans les NEM IIa, la – l’imagerie traditionnelle est systématique : échographie cervicale,
thyroïdectomie est proposée à partir de 5 ans [25, 74, 99]. En cas de tomodensitométrie médiastinale, pulmonaire et abdominale,
F-CMT, tous les porteurs de mutation développent virtuellement la scintigraphie osseuse ;
maladie, mais la date de son apparition n’est pas connue. Si une
– les scintigraphies par 1 3 1 I-MIBG ou 111 In-pentétréotide
mutation donnée se révèle être peu agressive, il peut être conseillé
(octréotide), tenues un temps pour plus spécifiques, ont donné des
d’attendre le moment où le test à la pentagastrine devient anormal
résultats décevants et ne sont plus préconisées [7, 73] ;
pour intervenir : ainsi, en cas de mutation dans l’exon 10 codon 611,
certaines personnes de plus de 70 ans peuvent être indemnes bien – l’immunoscintigraphie par anticorps monoclonaux anti-ACE
que porteuses de l’anomalie génétique, comme l’a montré une étude donne de meilleurs résultats, supérieurs à ceux de l’imagerie
danoise [43]. traditionnelle, et a même pu être utilisée en peropératoire, mais les
protocoles ne sont pas terminés [69, 73] ;
TRAITEMENTS NON CHIRURGICAUX [39]
– la tomographie par émission de fluorodéoxyglucose positron
Ils sont discutés en cas de dissémination métastatique, de récidive (positron emission tomography scan [PET-scan] est en cours d’étude.
non accessible chirurgicalement, voire à titre systématique, mais Elle paraît obtenir des résultats intéressants [14] ;
leurs résultats sont décevants. – le cathétérisme veineux avec dosages étagés de CT est une
La radiothérapie externe n’a pas démontré son efficacité en termes technique invasive qui peut orienter une réintervention lorsqu’un
de survie ou de prévention de récidives, sauf dans une étude seul gradient est détecté, au niveau cervical notamment. Lorsque les
canadienne où le contrôle à 10 ans de l’atteinte locorégionale chez gradients sont multiples, il est illusoire d’espérer une efficacité
les patients à haut risque (métastases ganglionnaires) a été de 86 % thérapeutique [73].
chez les patients traités par radiothérapie externe versus 52 % chez Les réinterventions pour tumeur résiduelle ou récidivante
ceux qui ne l’ont pas été [15]. La radiothérapie palliative peut, en obtiennent de toutes façons des résultats médiocres [30] et leur
revanche, être utile en cas de tumeur non curable chirurgicalement agressivité doit être mise en balance avec le pronostic spontané qui
(osseuse ou spinale, par exemple). peut être bon, malgré l’absence de rémission [48, 57, 71]. Les traitements
La radiothérapie métabolique a soulevé de l’intérêt étant donné la non chirurgicaux (radiothérapie externe palliative, chimiothérapie [cf
capacité de certains CMT à capter 1 3 1 I-MIBG (mono- supra]) doivent être discutés cas par cas par une équipe
iodobenzylguanidine) ou 111In-octréotide (le traitement par 131I n’a multidisciplinaire.

13
10-008-B-10 Cancer médullaire de la thyroïde Endocrinologie-Nutrition

Pronostic tumeur maligne ; N : nodes [ganglions] ; M : métastases) (taille du


cancer inférieure à 10 mm, absence d’envahissement ganglionnaire
Le pronostic global des CMT était considéré comme défavorable, ou systémique) [57, 71], des taux bas d’ACE en préopératoire et le fait
intermédiaire entre celui des cancers différenciés dérivés des cellules que le CMT ait été dépisté avant l’intervention par un dosage de
folliculaires et celui des cancers anaplasiques. Les chiffres publiés CT [71]. En analyse multivariée, seuls l’âge et le stade [57] ou le stade
par les études plus récentes sont meilleurs et cela tient en grande seul [71] demeurent des facteurs prédictifs indépendants. Le taux
partie au dépistage systématique, en particulier des formes préopératoire de CT est corrélé à la taille de la tumeur et est
familiales. Ainsi la statistique du GETC, en 1998, portant sur 899 également un facteur de bon pronostic s’il est faible (< 50 pg/mL),
patients, faisait état d’une survie globale ajustée à 5 ans de 85,7 %, à mais des taux élevés ne prédisent pas forcément l’absence de
10 ans de 78,4 % et à 15 ans de 70,1 % [71]. Des chiffres voisins ont été normalisation postopératoire [ 2 0 ] . Après l’intervention, la
donnés par Kebebew et al [57] : 86,5 % de survie à 10 ans. On peut normalisation de la CT basale et stimulée prédit un pronostic
néanmoins noter que dans ces deux séries la proportion de cancers excellent (97,7 % de survie à 10 ans dans la série du GETC [71]), mais
dépistés par analyse génétique était élevée de manière inhabituelle l’évolution peut être relativement favorable malgré la persistance de
(près de la moitié de la population) du fait d’un probable biais de la maladie : dans cette même série, chez les sujets non guéris
recrutement (mais aussi d’un dépistage génétique plus performant biologiquement (57 % de la population), la survie était encore de
que dans le passé). 80,2 % à 5 ans et de 70,3 % à 10 ans. Ces études récentes soulignent
En analyse univariée, les éléments prédisant un bon pronostic sont l’importance du traitement à une phase peu évoluée et justifient
l’âge jeune, le sexe féminin, le stade de classification TNM (T : pleinement le dépistage précoce de la maladie.

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