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INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE :

CONTRIBUTION DU LABORATOIRE DE BIOLOGIE


AU DI PISTAGE ET/ , LA SURVEILLANCE CLINIQUE
Dominique Chauveau a

Quels s o n t les fails ?


1, Les outils biologiques ~ti~e~
IIs sont de deux ordres, run 6pidemiologique, I'autre bio-technique.
initiaiement Concernant I'epidemiologie, un travail mene aux I~tats-Unis dans la
population generale indique la grande frequence de I'abaissement du
,&.tout instant, la caracterisation d'une maladie renale repose sur un
debit de filtration glomerulaire en-dessous de 60 mL/mn/1,73 m2 au
marqueur clinique, la pression arterielle, et trois indices biologiques,
fur et & mesure du vieillissement : 1 O/oavant 50 ans, 2 O/oentre 50 et
la mesure de la creatininemie, la quantification de la proteinurie des
59ans, 5% entre 6 0 e t 6 9 a n s , 17% e n t r e ? 0 e t ? 9 a n s e t 3 ? ° / 0
24 h, et la recherche d'hematies dans I'urine.
au-det& de 80 ans. Dans I'interpretation de ces donnees, les inquiets
tirent argument de rincidence croissante de I'insuffisance renale ter-
I .t. Cr~.atininemie et classification d e s m a l a d i e s renale~
minale dans les pays developpes pour suggerer une epidemie de mala-
Le dosage de la concentration plasmatique de la creatinine represente die renale chronique, qu'il convient de depister et de traiter agressi-
I'approche la plus simple de I'evaluation de la fonction renale. La crea- vement. Les sereins retorquent que les donnees disponibles sugg6rent
tininemie resulte de deux facteurs principaux :la masse museulaire & la fort heureusement que la majorite des personnes &gees ayant une fil-
source de la production, et I'¢limination renale. Celle-ci r¢sulte princi- tration glomerulaire diminuee n'evolue pas vers I'insuffisance renale,
palement de la filtration glomerulaire de la creatinine, et accessoirement et que les donnees alarmantes sur la progression de I'insuffisance
d'une secretion tubulaire dont la contribution cro~ Iorsque la filtration dimi- renale sont biaisees par le fait que les cohortes de patients surveilles
nue. La creatinin~mie est egalement influencee par les apports proti- en nephrologie ont une 6volutivit6 plus grande que les patients sui-
diques alimentaires, et I'usage des medicaments qui interferent avec vis par leurs generalistes. En d'autres termes, la diminution du debit
son elimination renale. Ces considerations ont des consequences pra- de filtration glomerulaire ne doit pas ~tre syst~matiquement consideree
tiques : beaucoup de patients ayant une maladie renale chronique comme une maladie, mais plutet comme un facteur de risque, notam-
conservent une creatininemie dans les valeurs normales, bien que leur ment chez le sujet &ge de plus de 70 ans.
fonction r~nale soit significativement alteree. Si I'on choisit eomme seuil Ces donnees epidemiologiques ont deux consequences dans cette
de valeur normale de creatinine 125 i~mol/L, soit 14 mg/L, il faut que tranche d'&ge. Pour le medecin, Iorsque I'abaissement de la clairance
la reduction de filtration glom~rulaire depasse 50 O/opour que la crea- de la creatinine est isole - sans proteinurie, ni hematurie, ni diab~te,
tinin~mie s'eleve au-del& du seuil. ni maladie cardiovasculaire grave - et que la pression arterielle est nor-
Un progres notable a ere accompli depuis 10 ans pour sensibiliser bio- male ou que I'HTA est moderee, c'est davantage 1'evolutivit~ de la crea-
Iogistes et cliniciens aux nuances utiles & I'interpretation de la cr~atini- tininemie appr~ciee sur une periode de 3 & 6 mois qu'il convient de
nemie, et se familiariser avec les algorithmes utiles pour obtenir une esti- considerer, que la valeur absolue du deficit eventuel. Pour le biologiste,
mation de la clairance de la creatinine (par la formule de Cockcroft et il est judicieux de ne pas assortir la clairance de creatinine d'un com-
Gault), ou directement une approximation du d~bit de filtration glom~- mentaire evaluant le degre d'insuffisance renale, fussent-ils retenus par
rulaire (formule du M DRD chez radulte, eu de Schwartz chez renfant). I'ANAES (,, maladie renale chronique, ; <<insuffisance renale chronique
l'emploi regulier de I'une ou I'autre de ces formules est largement recom- moderee ~ ; << insuffisance renale severe >, ; , insuffisance renale ter-
mande, et depuis 2 ans les biologistes fran?ais sont sollicites pour assor- minale ,,), tant il est vrai que I'application de cette classification requiert
tir systematiquement les resultats de creatinininemie d'une estimation des nuances : I'interpretation des donn~es revient au medecin pres-
de la clairance de la creatinine calculee & I'aide de la formule de cripteur, et permet bien souvent d'eviter au patient une inquietude ille-
Cockcroft. Bien entendu, la fiabilite de ces equations depend etroite- gitime. Guidee par un souci de Sante publique, I'echelle de gravite a
ment de la precision de la mesure de la creatinininemie, et en premier une pertinence individuelle mediocre. Ceci ne retire rien & I'impact
lieu de la calibration du dosage. didactique de la formule de Cockcroft.
Une controverse vigoureuse a recemment secoue la communaute
nephrologique americaine autour de rimprecision de la mesure de la 1.2. C r e a t i n i n e m i e :
creatininemie et de son impact individuel et collectif. La probl~matique n e c e s s i t e d'u~e sta~da:'disation de l ' e t a l o n n a g e
est similalre en France. Quels sont les enjeux ? Individuellement, le depis- La fiabilit~ insuffisante de la mesure de la creatinine demeure une pierre
tage, puis le diagnostic et le traitement precoce des maladies renales, d'achoppement : si la variabilite n'a guere d'importance pratique
et I'adoption precoce d'une posologie appropriee des medicaments. Iorsque la fonetion renale est significativement deterioree (clairance
Colleetivement, l'estimation adequate du poids de I'insuffisance renale de creatinine < 30 mL/mn), la dispersion s'accrott au fur et & mesure
chronique dans la hierarchie des priorites de Sante publique. que I'on s'approche des valeurs plus elevees de la clairance. A titre
d'exemple, la difference de calibration atteignait 2,3 mg/L (20,3 Fmol/L)
entre les deux laboratoires nord-americains de reference dont sont
issues les donnees biologiques publi~es dans deux etudes majeures
concernant la frequence de I'insuffisance renale aux I~tats-Unis. En
aService de nephrologieet d'immunologieclinique France, la section Assurance qualite de la Societe franqaise de bio-
CHU de Rangueil
31059 Toulousecedex 9 Iogie clinique a evalu6 recemment la dispersion existant entre 17 tech-
niques de dosage, et montr~ que rinexactitude atteint 8 O/oIorsque la
© ElsevierSAS. creatininemie est superieure ~. 250 l~mol/I, et 14 % pour une ereati-

16 Supplementau N° 369, RevueFran?aisedes Laboratoires,janvier2005


ninemie comprise entre 48 et 150 t~mol/L. Les techniques enzyma- plexe intitulee ,, osteodystrophie renale ,,, or3 I'hyperparathyrdl'die secon-
tiques contribuent bien plus que les mesures colorimetriques & la dis- daire joue un rele important. Deux avancees cliniques notables ont ete
persion. Plusieurs pistes techniques doivent ¢tre explorees par bio- identifiees ces dernieres annees dans ce domaine :
Iogistes et industriels pour circonscrire ces difficultes, et le clinicien • d'une part, la coexistence possible d'une anomalie de la densite
se rejouirait d'etre debarasse des difficultes liees aux dosages dans osseuse (osteoporose),
ses tentatives pour depister I'insuffisance renale debutante. • d'autre part, I'identification de processus d'ossification extra-
osseuse, survenant electivement dans la media des arteres et contribuant
& des calcifications vasculaires.
2. Les outils biologiques utiles Une comprehension integree des relations liant metabolisme mineral, os
dans la surveillance : et vaisseaux s'ebauche. La biopsie osseuse reste I'examen de reference
pour evaluer le renouvellement osseux chez I'uremique, mais la
I'exemple de la parathormone standardisation imparfaite des parametres histomorphometriques et la
penibilite de I'examen rendent sa diffusion difficile, et sa repetition com-
pliques. S'appuyant sur les correlations entre histomorphometrie osseuse
2.1. Effets b i o l o g i q u e s des fragments de la p a r a t h o r m o n e et mesure de PTH intacte (iPTH), des Societes savantes nationales et
La parathormone (PTH 1-84) secretee par les cellules parathyrdl'diennes des Groupes de travail ont emis des recommandations distinctes mais
subit dans le foie une proteolyse rapide qui degrade I'extremite N-termi- & peu pres convergentes pour baliser les concentrations de parathor-
nale et genere une serie de fragments C-terminaux (CPTH). Ceux-ci retro- mone qu'il convenait d'avoir pour cible au cours de I'insuffisance renale
diffusent dans la circulation systemique, o~ ils constituent la forme pre- chronique : dans I'insuffisance renale moderee ou severe (clairance de
dominante de peptides parathyrdfdiens circulants, avant d'etre creatinine entre 15 et 60 mL/mn), les recommandations europeennes
principalement elimines par filtration glomerulaire. Les CPTH s'accumu- fixent une fourchette un peu plus eleves que la K/DOQI nord-ameficaine
lent donc dans I'insuffisance renale. Parallelement & la proteolyse hepa- (85 & 170 pg/mL et 35 a 110 pg/mL, respectivement). En insuffisance
tique, differents CPTH (PTHT-84, PTH24-84, PTH28-84) sont co-secre- renale terminale (clairance < 15 mL/mn), la fourchette de recomman-
tes par les cellules parathyrdidiennes, en meme temps que rhormone dation europeenne n'est pas modifiee, la K/DOQI recommande que la
native. Le rapport des formes secretees CPTH/PTH1-84 est regule, et concentration d'iPTH soit entre 150 et B00 pg/mL. Uemergence de nou-
s'eleve avec la calcemie. veaux dosages de parathormone a donc suscite un vif interet.
Les actions hormonales classiques de la PTH1-84 sur I'os et le rein sont La mesure de iPTH repose depuis deux decennies sur un dosage
mediees par le recepteur PTH1 R, qui est couple aux proteines G, et peut incluant I'emploi de deux anticorps, I'un dirige contre I'extremite C-ter-
etre active par la PTH ou la PTHrR I 'activation de PTH1R et des deux minale, rautre contre I'extremite N-terminale ; on salt aujourd'hui que ce
voles de signalisation d'aval (adenylate cyclase/AM Pc/proteine kinase A test mesure egalement le fragment PTH7-84 qui ne stimule pas I'ade-
et phospholipase C/diacylglycerol/proteine kinase C) requiert la presence nylate cyclase et dont le r61e biologique est incertain. Tout recemment
d'une extremite N-terminale intacte, incluant la serine et la valine Iocali- ont ete developpes deux dosages specifiques pour la PTH1-84, Bio
sees respectivement en position 1 et 2. Une serie de travaux anciens s'ai- Intact PTH (Nichols Institute Diagnostics, Sante, Californie) et Whole
dant de la fixation competitive avait suggere rexistence de sites de liai- PTH (Scantibodies Inc, San Clemente, Californie). La correlation entre
son de la PTH35-84 distincts du PTH1R. Plus recemment, la culture de les deux dosages est excellente dans un tr~s vaste spectre de concen-
lignees cellulaires d'osteoblastes et d'osteocytes issues de souris inva- tration (15-700 pg/ml). Uun et I'autre n'ont pas de reaction croisee avec
lidees pour le PTH1R ont confirme I'existence d'un site de liaison pour les fragments CPTH. Dans I'hyperparathyrdidie primaire, il est possible
les CPTH, et identifie la region PTH24-27 comme un site capital pour raf- que ces tests augmentent la sensibilite pour le diagnostic. En revanche,
dans la surveillance de rhyperparathyrdidie secondaire chez I'insuffisant
finite & I'egard de ce site. Les recepteurs CPTHR sent couples & des
renal chronique, il est premature de recommander leur usage aussi long-
canaux calciques, et les voies de signalisation qu'ils activent sont inde-
temps que des correlations ne sont pas etablies entre le renouvellement
pendants des proteines G.
osseux evalue par biopsie osseuse et la concentration de PTH 1-84.
In vivo chez le rat, I'activation des CPTHR abaisse la calcemie et s'op-
pose puissamment & I'effet hypercalcemiant de la PTH. Cet antagonisme
est constate au cours de perfusion des fragments PTH7-84, PTH39-84
et PTH53-84. In vitro, la PTHT-84 inhibe la resorption osseuse induite par
la forme active de la vitamine D (1,25(OH)2D3) ou la PTH1-34, en inhi-
bant directement les precurseurs osteoclastiques d'origine hemato-
pd/etique.
En r~.sum~, les cellules osseuses expriment des recepteurs pour les frag-
ments C-terminaux de la PTH ; I'activation des CPTHR a une activite direc-
tement opposee & ractivation des recepteurs classiques PTH1 R. la resul-
tante biologique observee est donc une suppression de I'effet de la PTH
sur le renouvellement osseux et la calcemie. La secretion privilegiee de
CPTH observee Iorsque la calcemie s'eleve suggere que le systeme
CPTH/CPTHR joue un rele modulateur dans I'homeostasie du calcium
et de I'os. La concentration des fragments CPTH s'eleve au cours de I'in-
suffisance renale. Leur rele potentiellement plus important encore dans
cette situation reste & bien evaluer chez les patients uremiques. C'est avec
ces donnees hormonales recentes qu'il faut considerer la place et I'inter¢t
des nouvelles techniques de dosage de la parathormone.

2.2. M e s u r e de la p a r a t h o r m o n e " p r o g r e s et incertitudes


Le renouvellement osseux est considerablement modifie au ceurs de rin-
suffisance renale chronique, et expose le patient & une pathologie corn-

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